JPH07157496A - デオキシヌクレオシドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 毒性を有しない有機シランを用いたデオキシ
ヌクレオシド類の新規な製造法を提供することを目的と
する。 【構成】 デオキシ化したい部位の水酸基をチオカルボ
ニル基またはフォスフォニル基に変換したヌクレオシド
誘導体を原料化合物として用い、これをラジカルイニシ
エーター存在下、沸点が９０℃以上の有機シランを用い
たラジカル還元によりデオキシ化することを特徴とする
デオキシヌクレオシドの製造法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として、あるい
は医薬品合成の原料および中間体として有用なデオキシ
ヌクレオシド、より具体的には２’−デオキシヌクレオ
シド、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド及び２’−
デオキシ−２’−置換ヌクレオシドの新規な製造法に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】デオキシヌクレオシドの中でも、２’−
デオキシヌクレオシド、２’，３’−ジデオキシヌクレ
オシド及び２’−デオキシ−２’−置換ヌクレオシド
は、抗ガン作用、抗ウイルス作用等の医薬上有用な性質
を有し、医薬品として有用な物質であり、かつその他の
医薬品の原料としても有用なものである。例えば、５−
フルオロ−２’−デオキシウリジン、５−ヨード−２’
−デオキシウリジンなどの２’−デオキシヌクレオシド
は抗ガン活性、抗ウイルス活性を有することが報告され
ており、また、２’，３’−ジデオキシイノシン、
２’，３’−ジデオキシシチジンなどの２’，３’−ジ
デオキシヌクレオシド類は抗エイズウイルス剤として用
いられ、さらに、２’−Ｃ−シアノ−２’−デオキシ−
１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンに代表される
２’−デオキシ−２’−置換ヌクレオシドは抗ガン剤と
しての開発が進められている（J. Med. Chem., 34, 291
7,(1991)）。

【０００３】このようなデオキシヌクレオシドは、各々
の原料となるヌクレオシド原料の糖部水酸基をデオキシ
化することにより合成されている。ヌクレオシドのデオ
キシ化反応は、ヌクレオシド糖部のデオキシ化する水酸
基をハロゲン体あるいはチオカーボネート体に変換後、
これをトルエンなどの有機溶媒中ラジカルイニシエータ
ー存在下、水素化トリブチルチンを水素源とするラジカ
ル還元により行なわれている（J. Am. Chem. Soc., 10
3, 932 (1981)）。しかしながら、水素源として用いて
いる水素化トリブチルチンは環境上有害な物質であるた
め、反応後の反応系から水素化トリブチルチンを除去す
ることが重要であるが、水素化トリブチルチンの有効な
除去法は未だ報告されていない。したがって、水素化ト
リブチルチンを用いる上記方法を工業的な製造に応用す
ることは、事実上不可能である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】最近、水素化トリブチ
ルチンの代わりに毒性を有しないジフェニルシランを用
いたラジカル還元によるデオキシ化法が開発され（Tetr
ahedron Lett., 31, 4681 (1990)）、これを１，６−ア
ンヒドロ−Ｄ−グルコースのデオキシ化に応用した例
（Tetrahedron Lett., 33, 6629 (1992)）及び２’，
３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシ
ドの製造に応用した例（Tetrahedron Lett., 32, 2569
(1991)）が報告されている。しかしながら、上記文献に
は、デオキシ化と同時にデヒドロ化も行う２’，３’−
ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの製
造法が記載されているだけで、デヒドロ化を伴わない通
常のデオキシヌクレオシドの製造法については記載され
ていない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、シラン類
を用いるラジカル還元によるヌクレオシドのデオキシ化
法の工業的な規模での応用に関して研究を重ねた結果、
ある特定温度以上の沸点を有するシラン類を用いること
により、極めて効率よく、かつ簡便にデオキシヌクレオ
シドを製造できることを見いだし、本発明を完成させ
た。従って、本発明は、デオキシ化したい部位の水酸基
をチオカルボニル基またはフォスフォニル基に変換した
ヌクレオシド誘導体を原料化合物として用い、これをラ
ジカルイニシエーター存在下、沸点が９０℃以上の有機
シランを用いたラジカル還元によりデオキシ化すること
を特徴とするデオキシヌクレオシドの製造法に関するも
のである。

【０００６】以下、本発明について詳述する。原料化合
物として用いるヌクレオシド誘導体としては、デオキシ
化したい部位の水酸基をチオカルボニル基またはフォス
フォニル基に変換したものであれば特に制限されない。
具体的には、下記の式（Ｉ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）
で表されるものが例示される。

【０００７】

【化７】

【化８】

【化９】

【０００８】上記式中、Ｂは核酸塩基または核酸塩基誘
導体、Ｒ₁は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ₂はチオ
カルボニル基またはフォスフォニル基、Ｒ₃はシアノ
基、低級アルキル基または置換低級アルキル基を示す。
Ｂで表される核酸塩基または核酸塩基誘導体としては特
に限定されるものではないが、アデニン、グアニン、ヒ
ポキサンチン、６−メルカプトプリン、６−メチルチオ
プリン、６−クロロ−２−アミノプリン、２，６−ジア
ミノプリンなどのプリン塩基またはその誘導体、ウラシ
ル、シトシン、チミン、５−フルオロウラシル、５−ブ
ロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシ
ル、５−エチルウラシルなどのピリミジン塩基またはそ
の誘導体、さらにこれらのプリン塩基、ピリミジン塩基
およびそれらの誘導体に必要に応じてアシル基などの保
護基を導入したものを例示することができる。

【０００９】Ｒ₁で表される水酸基の保護基は同一であ
っても異なっていてもよく、ヌクレオシドの水酸基の保
護基として通常使用されるものが例示される。例えば、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベン
ゾイルなどのアシル系保護基、テトライソプロピルジシ
ロキシル（ＴＩＰＤＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリルな
どのシリル系保護基、トリフェニルメチル（トリチ
ル）、ジメトキシトリチルなどのトリチル系保護基、テ
トラヒドロピラニル、メトキシメチルなどのエーテル系
保護基などが例示され、特に、シリル系保護基が好適で
ある。

【００１０】Ｒ₂で表されるチオカルボニル基として
は、キサンチル、フェニルチオカルボニル、チオカルボ
ニルイミダゾイル、チオアセチル、チオベンゾイルなど
が挙げられ、フォスフォニル基としてはトリエチルフォ
スフォニル、チオトリエチルフォスフォニルなどが例示
される。反応の収率などの点から、チオカルボニル基を
用いるのが好ましい。Ｒ₃で表される低級アルキル基は
炭素数１〜５程度のアルキル基であり、具体的にはメチ
ル、エチル、プロピルなどが例示される。また、置換低
級アルキル基は置換基を有する炭素数１〜５程度のアル
キル基であり、具体例としてヒドロキシメチル、ハロゲ
ノメチル（フルオロメチルなど）、アジドメチル、シア
ノメチル、ニトロメチルなどが例示される。

【００１１】このような原料化合物は、ヌクレオシド誘
導体中のデオキシ化したい部位の水酸基をチオカルボニ
ル基またはフォスフォニル基に変換する方法により調製
することができる。水酸基のチオカルボニル基またはフ
ォスフォニル基への変換は常法により行うことができ
る。たとえば、式（Ｉ）で表わされる原料化合物は、以
下のようにして調製し得る。

【００１２】すなわち、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ピリジン、ピコリン、ジエチルアニリンなどの
塩基性溶媒中、プリンリボヌクレオシドまたはピリミジ
ンリボヌクレオシド１モルに対して１〜５倍モルのクロ
ロアルキルシランなどのハロゲン化アルキルシリルを用
い、これらを０〜５０℃で１〜２０時間反応させること
により糖部３’位及び５’位の水酸基がシリル基で保護
された化合物を得る。次いで、塩化メチレン、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミドなどの有機溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン、ピリジン、ピコリン、ジエチルアニリ
ン、トリブチルアミン、トリエチルアミンなどの塩基性
触媒存在下、上記の保護された化合物１モルに対して１
〜５倍モルのフェニルクロロチオノフォルメートを使用
し、これらを０−５０℃で１−２０時間反応させること
により式（Ｉ）で表わされる原料化合物を合成すること
ができる。なお、得られた化合物の単離精製は、通常の
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行うことが
できる。

【００１３】また、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の
調製も、式（Ｉ）で表わされる化合物の上記合成法に準
じて実施することができる。さらに、式（Ｖ）化合物の
調製は、既に報告されている公知の方法（J. Med. Che
m., 34, 234-239 (1991)）に準じて行うことができる。
このようにして得られた原料化合物を、ラジカルイニシ
エーター存在下、沸点が９０℃以上の有機シランを用い
たラジカル還元によりデオキシ化して目的とするデオキ
シヌクレオシドを取得する。ラジカル還元に使用するラ
ジカルイニシエーターとしては、アゾビスイソブチロニ
トリル、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、過酸化ベンゾイ
ル無水物などを例示することができる。

【００１４】また、ラジカル還元に使用する有機シラン
類としては、沸点が９０℃以上のものであれば特に限定
されない。具体的には、トリフェニルシラン、ジフェニ
ルシラン、ジメチルフェニルシラン、メチルフェニルシ
ラン、フェニルシラン、ジフェニルメチルシラン、メチ
ルフェニルビニルシラン、トリエチルシラン、トリプロ
ピルシラン、トリエトキシシラン、トリペンチルオキシ
シラン、オクチルシラン、トリス（トリメチルシロキ
シ）シランなどを例示することができる。このようなシ
ラン類の中でも、沸点が９０〜２００℃、より好ましく
は１００〜１５０℃の範囲内のものを用いることによ
り、反応の収率を極端に下げることなく、反応と同時
に、もしくは反応後に加温処理するだけで有機シラン類
を反応系から除去することができる。

【００１５】本発明のラジカル還元では、反応溶媒を特
別に用いる必要はなく、上記の有機シランが水素源と溶
媒を兼務している。ラジカル還元反応は、触媒量のラジ
カルイニシエーター存在下、原料化合物１モルに対して
有機シラン１〜５０倍モル、好ましくは２〜２０倍モル
使用し、９０〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃
で１〜１０時間程度反応させることにより実施すること
ができる。なお、反応はアルゴンあるいは窒素などの不
活性ガス気流下で行うのが望ましい。

【００１６】このようにして得られたデオキシヌクレオ
シド、具体的には、式（Ｉ）、式（ＩＩＩ）及び式
（Ｖ）で表わされる各化合物を原料化合物とした場合の
それぞれの目的化合物である下記式（ＩＩ）、式（Ｉ
Ｖ）及び式（ＶＩ）で表わされる化合物の単離精製は、
通常の単離精製法（たとえば、結晶化あるいはシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー等）にて行うことができ
る。また、さらに脱保護が必要とされる場合には、使用
した保護基に応じてフッ化テトラブチルアンモニウム処
理、酸性加水分解、アルカリ性加水分解、接触還元など
の通常の脱保護のための処理を適宜選択して行えばよ
い。

【００１７】

【化１０】

【化１１】

【化１２】 （式中、Ｂは核酸塩基または核酸塩基誘導体、Ｒ₁は水
素原子または水酸基の保護基、Ｒ₃はシアノ基、低級ア
ルキル基または置換された低級アルキル基を示す。）

【００１８】

【発明の効果】沸点が９０℃以上の有機シランを用いる
本発明の方法により、目的とするデオキシヌクレオシド
を収率よく調製することができる。また、沸点が９０〜
２００℃の範囲のものを用いれば、反応後の有機シラン
の除去操作を極めて簡素化することもできる。

【００１９】

【実施例】以下、実施例をあげて本発明を具体的に説明
するが、本発明は何らこれらによって限定されるもので
はない。実施例１：１−［２−デオキシ−３，５−Ｏ−
（１，１，３，３，−テトライソプロピルジシロクス−
１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボフラノシル］ウラシル
（式（ＩＩ），Ｂ＝ウラシル，Ｒ₁＝テトライソプロピ
ルジシロキシル（以後、ＴＩＰＤＳと略称する））の製
造

【００２０】（１）１−［２−フェノキシチオカルボニ
ルオキシ−３，５−Ｏ−（１，１，３，３，−テトライ
ソプロピルジシロクス−１，３−ジイル）−β−Ｄ−リ
ボフラノシル］−ウラシル（式（Ｉ），Ｂ＝ウラシル，
Ｒ₁＝ＴＩＰＤＳ，Ｒ₂＝ＰｈＯ（Ｓ）Ｃ）の合成 １−［３，５−Ｏ−（１，１，３，３，−テトライソプ
ロピルジシロクス−１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボフ
ラノシル］ウラシル３９７ｍｇを無水アセトニトリル１
１ｍｌに溶かし、アルゴン気流下、０℃でジメチルアミ
ノピリジン２７３ｍｇとフェノキシチオカルボニルクロ
リド０．２２ｍｌを加え、室温下で５時間攪拌した。反
応終了後、酢酸エチルを加え、イオン交換水で２回洗浄
した。有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（１５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１で溶出）で精製し、表記化合物を白色泡沫とし
て４３７ｍｇ（収率８６％）得た。

【００２１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５−
１．１１（２８Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｍ），４．
２４−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．５７（１
Ｈ，ｍ），５．７２−５．７４（１Ｈ，ｍ），５．９３
（１Ｈ，ｓ），６．０１−６．０２（１Ｈ，ｍ），７．
０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（１
Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）

【００２２】（２）１−［２−デオキシ−３，５−Ｏ−
（１，１，３，３，−テトライソプロピルジシロクス−
１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボフラノシル］ウラシル
（式（ＩＩ），Ｂ＝ウラシル，Ｒ₁＝ＴＩＰＤＳ）の合
成 方法１：アルゴン気流下、（１）で得られた化合物１８
７ｍｇとトリフェニルシラン３６１ｍｇ、アゾイソブチ
ロニトリル２０ｍｇを加え、１００℃で２時間攪拌し
た。反応液をそのまま２４ｇのシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（６ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１で
溶出）で精製して表記化合物を白色泡沫として１０７ｍ
ｇ（収率７６％）得た。 方法２：（１）で得られた化合物２２７ｍｇを用い、ト
リフェニルシランの変わりにトリエチルシラン０．５８
ｍｌを用いて方法１と同様の操作を行い表記化合物を白
色泡沫として１３３ｍｇ（収率７７％）得た。

【００２３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９１−
１．１８（２８Ｈ，ｍ），２．２３−２．２９（１Ｈ，
ｍ），２．４７−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．７５−
３．７８（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０５（１Ｈ，
ｍ），４．１２−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．４１−
４．４８（１Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．０３−６．０５（１Ｈ，ｍ），７．７７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）また、酸またはフッ素イオン処理などのシリル基を
除去する方法として常用されている方法で、Ｒ₁が水素
原子である化合物を合成することができる。

【００２４】実施例２：１−［２−デオキシ−３，５−
Ｏ−（１，１，３，３，−テトライソプロピルジシロク
ス−１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−Ｎ
⁴−ベンゾイルシトシン（式（ＩＩ），Ｂ＝Ｎ⁴ーベンゾ
イルシトシン，Ｒ₁＝ＴＩＰＤＳ）の製造 （１）１−［２−フェノキシチオカルボニルオキシ−
３，５−Ｏ−（１，１，３，３，−テトライソプロピル
ジシロクス−１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボフラノシ
ル］−Ｎ⁴−ベンゾイルシトシン（式（Ｉ），Ｂ＝Ｎ⁴−
ベンゾイルシトシン，Ｒ₁＝ＴＩＰＤＳ，Ｒ₂＝ＰｈＯ
（Ｓ）Ｃ））の合成 １−［３，５−Ｏ−（１，１，３，３，−テトライソプ
ロピルジシロクス−１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボフ
ラノシル］−Ｎ⁴−ベンゾイルシトシン２９４ｍｇを用
い実施例１の（１）と同様の操作を行い、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１で溶出）で精製し、表記化合物を淡黄色色泡沫
として２６４ｍｇ（収率７３％）得た。

【００２５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８−
１．１４（２８Ｈ，ｍ），４．０１−４．０８（１Ｈ，
ｍ），４．１８−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．３１−
４．３５（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．５４（１Ｈ，
ｍ），６．０９（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．６４（１
０Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．７２（１
Ｈ，ｓ）

【００２６】（２）１−［２−デオキシ−３，５−Ｏ−
（１，１，３，３，−テトライソプロピルジシロクス−
１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−Ｎ⁴−
ベンゾイルシトシン（式（ＩＩ），Ｂ＝Ｎ⁴−ベンゾイ
ルシトシン，Ｒ₁＝ＴＩＰＤＳ）の合成 方法１：（１）で得られた化合物１０９ｍｇを用いて実
施例１（２）の方法１と同様の操作を行い、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（３ｇ、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１で溶出）で精製して表記化合物を淡黄色粉末
として２５ｍｇ（収率２９％）得た。 方法２：（１）で得られた化合物１０９ｍｇを用いて実
施例１（２）の方法２と同様の操作を行い、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（３ｇ、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１で溶出）で精製して表記化合物を淡黄色粉末
として３０ｍｇ（収率３５％）得た。

【００２７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８８−
１．２６（２８Ｈ，ｍ），２．３６−２．４１（１Ｈ，
ｍ），２．５８−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．８３−
３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．０７（１Ｈ，
ｍ），４．２０−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．３８−
４．４４（１Ｈ，ｍ），６．０９−６．１１（１Ｈ，
ｍ），７．４６−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．８８−
７．９０（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）また、酸またはフ
ッ素イオン処理などのシリル基を除去する方法として常
用されている方法で、Ｒ₁が水素原子である化合物を合
成することができる。

【００２８】実施例３：１−［２−デオキシ−３，５−
Ｏ−（１，１，３，３，−テトライソプロピルジシロク
ス−１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−ア
デニン（式（ＩＩ），Ｂ＝アデニン，Ｒ₁＝ＴＩＰＤ
Ｓ）の製造 （１）１−［２−フェノキシチオカルボニルオキシ−
３，５−Ｏ−（１，１，３，３，−テトライソプロピル
ジシロクス−１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボフラノシ
ル］−アデニン（式（Ｉ），Ｂ＝アデニン，Ｒ₁＝ＴＩ
ＰＤＳ，Ｒ₂＝ＰｈＯ（Ｓ）Ｃ）の合成 １−［３，５−Ｏ−（１，１，３，３，−テトライソプ
ロピルジシロクス−１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボフ
ラノシル］−アデニン２５５ｍｇを用い実施例１の
（１）と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（９ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶
出）で精製して表記化合物を白色泡沫として２６３ｍｇ
（収率８２％）得た。

【００２９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９８−
１．１３（２８Ｈ，ｍ），４．０４−４．２０（３Ｈ，
ｍ），５．３５−５．３９（１Ｈ，ｍ），５．５９（２
Ｈ，ｂｒｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１
１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（１
Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．９７
（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）

【００３０】（２）１−［２−デオキシ−３，５−Ｏ−
（１，１，３，３，−テトライソプロピルジシロクス−
１，３−ジイル）−β−Ｄ−リボフラノシル］アデニン
（式（ＩＩ），Ｂ＝アデニン，Ｒ₁＝ＴＩＰＤＳ）の合
成 （１）で得られた化合物１１６ｍｇを用いて実施例１
（１）の方法１と同様の操作を行い、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（３ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１で溶出）で精製して表記化合物を白色粉末として
５６ｍｇ（収率６３％）得た。

【００３１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９４−
１．２６（２８Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（２Ｈ，
ｍ），３．８８−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．０５−
４．０６（２Ｈ，ｍ），４．９３−４．９９（１Ｈ，
ｍ），５．６１（２Ｈ，ｓ），６．２８−６．３０（１
Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，
ｓ）また、酸またはフッ素イオン処理などのシリル基を
除去する方法として常用されている方法でＲ₁が水素原
子である化合物を合成することができる。

【００３２】実施例４：１−［２，３−ジデオキシ−５
−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−
リボフラノシル］アデニン（式（ＩＶ），Ｂ＝アデニ
ン，Ｒ₁＝ｔ−Ｂｕ（Ｍｅ）₂Ｓｉ））の製造 （１）１−［２−デオキシ−３−フェノキシチオカルボ
ニルオキシ−５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−β−Ｄ−リボフラノシル］アデニン（式（ＩＩ
Ｉ）、Ｂ＝アデニン、Ｒ₁＝ｔ−Ｂｕ（Ｍｅ）₂Ｓｉ、Ｒ
₃＝ＰｈＯ（Ｓ）Ｃ））の合成 １−［２−デオキシ−５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−アデニン３
００ｍｇを用い実施例１の（１）と同様の操作を行い、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９ｇ、クロロホ
ルム：メタノール＝９９：１で溶出）で精製して表記化
合物を白色泡沫として２２６ｍｇ（収率５５％）得た。

【００３３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．１３
（３Ｈ，ｓ），０．１９（３Ｈ，ｓ），０．９３（９
Ｈ，ｓ），２．８４−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．９７
−４．０５（２Ｈ，ｍ），５．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），
５．８９−５．９０（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．６４
（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．
３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（２
Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，
ｓ）

【００３４】（２）１−［２，３−ジデオキシ−５−Ｏ
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボ
フラノシル］アデニン（式（ＩＶ），Ｂ＝アデニン，Ｒ
₁＝ｔ−Ｂｕ（Ｍｅ）₂Ｓｉ））の合成 方法１：（１）で得られた化合物１００ｍｇを用いて実
施例１（２）の方法１と同様の操作を行い、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（３ｇ、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２で溶出）で精製して表記化合物を白色粉末と
して３８ｍｇ（収率５４％）得た。 方法２：（１）で得られた化合物１００ｍｇを用いて実
施例１（２）の方法２と同様の操作を行い、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（３ｇ、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２で溶出）で精製して表記化合物を白色粉末と
して３０ｍｇ（収率４２％）得た。

【００３５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．１０
（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．９３（９
Ｈ，ｓ），２．０１−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．４１
−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８０（１Ｈ，
ｍ），３．９８−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．２２−
４．２８（１Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），
６．３２−６．３５（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，
ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ） また、酸またはフッ素イオン処理などのシリル基を除去
する方法として常用されている方法で、Ｒ₁が水素原子
である化合物を合成することができる。

【００３６】実施例５：１−［２−シアノ−２−デオキ
シ−３，５−Ｏ−（１，１，３，３，−テトライソプロ
ピルジシロクス−１，３−ジイル）−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル］−Ｎ⁴−アセチルシトシン（式（ＶＩ），
Ｂ＝Ｎ⁴−アセチルシトシン，Ｒ₁＝ＴＩＰＤＳ，Ｒ₃＝
ＣＮ）の製造 （１）１−［２−シアノ−２−フェノキシチオカルボニ
ルオキシ−３，５−Ｏ−（１，１，３，３，−テトライ
ソプロピルジシロクス−１，３−ジイル）−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル］−Ｎ⁴−アセチルシトシン（式
（Ｖ），Ｂ＝Ｎ⁴−アセチルシトシン，Ｒ₁＝ＴＩＰＤ
Ｓ，Ｒ₂＝ＰｈＯ（Ｓ）Ｃ，Ｒ₃＝ＣＮ））の合成

【００３７】１−［２−シアノ−３，５−Ｏ−（１，
１，３，３，−テトライソプロピルジシロクス−１，３
−ジイル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−Ｎ⁴−ア
セチルシトシン１．０８ｇと４−ジメチルアミノピリジ
ン２７ｍｇを無水アセトニトリル３０ｍｌに溶解し、ア
ルゴン気流下、０℃にてフェノキシチオカルボニルクロ
リド０．５４ｍｌおよびトリエチルアミン０．５４ｍｌ
を加え、室温下３時間攪拌した。反応終了後、ジエチル
エーテルを加え、イオン交換水にて２回洗浄した。有機
層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（３０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２で
溶出）で精製し、表記化合物を黄白色泡沫として１．１
６ｇ（収率８６％）得た。

【００３８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９４−
１．２８（２８Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），４．
０５−４．２５（３Ｈ，ｍ），５．０３−５．０７（１
Ｈ，ｍ），６．９９−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．７１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｂｒ
ｓ） また、酸またはフッ素イオン処理などのシリル基を除去
する方法として常用されている方法でＲ₁が水素原子で
ある化合物を合成することができる。

【００３９】（２）１−［２−シアノ−２−デオキシ−
３，５−Ｏ−（１，１，３，３，−テトライソプロピル
ジシロクス−１，３−ジイル）−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル］−Ｎ⁴−アセチルシトシン（式（ＶＩ），Ｂ＝
Ｎ⁴−アセチルシトシン，Ｒ₁＝ＴＩＰＤＳ，Ｒ₃＝Ｃ
Ｎ）の合成 方法１：（１）で得られた化合物８００ｍｇを用いて実
施例１（２）の方法１と同様の操作を行い、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（２４ｇ、ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：３で溶出）で精製してヘキサンと酢酸エチル
で結晶化し、表記化合物を白色結晶として２２１ｍｇ
（収率３５％）得た。 方法２：（１）で得られた化合物８００ｍｇを用いて実
施例１（２）の方法２と同様の操作を行い、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（２４ｇ、ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：３で溶出）で精製してヘキサンと酢酸エチル
で結晶化し、表記化合物を白色結晶として２３１ｍｇ
（収率３７％）得た。

【００４０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９６−
１．２７（２８Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．
７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ），３．８
７−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１９（２
Ｈ，ｍ），４．６１−４．６６（１Ｈ，ｍ），６．３３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），９．４
３（１Ｈ，ｂｒｓ）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 デオキシ化したい部位の水酸基をチオカ
   ルボニル基またはフォスフォニル基に変換したヌクレオ
   シド誘導体を原料化合物として用い、これをラジカルイ
   ニシエーター存在下、沸点が９０℃以上の有機シランを
   用いたラジカル還元によりデオキシ化することを特徴と
   するデオキシヌクレオシドの製造法。
2. 【請求項２】 原料化合物として、式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｂは核酸塩基または核酸塩基誘導体、Ｒ₁は水
   素原子または水酸基の保護基、Ｒ₂はチオカルボニル基
   またはフォスフォニル基を示す。）で表されるヌクレオ
   シド誘導体を用い、式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｂは核酸塩基または核酸塩基誘導体、Ｒ₁は水
   素原子または水酸基の保護基を示す。）で表される２’
   −デオキシヌクレオシドを取得する、請求項１記載の製
   造法。
3. 【請求項３】 原料化合物として、式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｂは核酸塩基または核酸塩基誘導体、Ｒ₁は水
   素原子または水酸基の保護基、Ｒ₂はチオカルボニル基
   またはフォスフォニル基を示す。）で表されるヌクレオ
   シド誘導体を用い、式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｂは核酸塩基または核酸塩基誘導体、Ｒ₁は水
   素原子または水酸基の保護基を示す。）で表される
   ２’，３’−ジデオキシヌクレオシドを取得する、請求
   項１記載の製造法。
4. 【請求項４】 原料化合物として、式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｂは核酸塩基または核酸塩基誘導体、Ｒ₁は水
   素原子または水酸基の保護基、Ｒ₂はチオカルボニル基
   またはフォスフォニル基、Ｒ₃はシアノ基、低級アルキ
   ル基または置換低級アルキル基を示す。）で表されるヌ
   クレオシド誘導体を用い、式（ＶＩ） 【化６】 （式中、Ｂは核酸塩基または核酸塩基誘導体、Ｒ₁は水
   素原子または水酸基の保護基、Ｒ₃はシアノ基、低級ア
   ルキル基または置換された低級アルキル基を示す。）で
   表される２’−デオキシ−２’−置換ヌクレオシドを取
   得する、請求項１記載の製造法。