JPH029867A - フタラジン酢酸エステル誘導体の製造方法および新規な中間体 - Google Patents
フタラジン酢酸エステル誘導体の製造方法および新規な中間体Info
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- JPH029867A JPH029867A JP1046349A JP4634989A JPH029867A JP H029867 A JPH029867 A JP H029867A JP 1046349 A JP1046349 A JP 1046349A JP 4634989 A JP4634989 A JP 4634989A JP H029867 A JPH029867 A JP H029867A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式：
つ式（ＩＶ）のフタラジン酢酸エステル誘導体を製造す
るのに有用である。式（ｒＶ）の化合物は、成る種の複
素環式オキソフタラジニル酢酸およびそのエステルの製
造に有用である。
るのに有用である。式（ｒＶ）の化合物は、成る種の複
素環式オキソフタラジニル酢酸およびそのエステルの製
造に有用である。
一般式：
〔式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである〕のフタラ
ジン酢酸エステル誘導体の製造方法に関する。
ジン酢酸エステル誘導体の製造方法に関する。
さらに本発明は、式：
の新規な化合物１−ヒドラジノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸に関し、この化
合物は本発明の方法で生成される中間体でありか〔式中
、Ｘは酸素もしくは硫黄であり；Ｚは共有結合、Ｏ，Ｓ
、ＮＨもしくはＣ１１２であり；１り。
ラヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸に関し、この化
合物は本発明の方法で生成される中間体でありか〔式中
、Ｘは酸素もしくは硫黄であり；Ｚは共有結合、Ｏ，Ｓ
、ＮＨもしくはＣ１１２であり；１り。
はヒドロキシもしくはプロトラグ基であり；Ｒ２は複素
環式基であり；Ｒ３およびＲ４は水素または同一もしく
は異なる置換基であり：さらにＲ５は水素もしくはメチ
ルである〕 の成る種の複素環式オキソフタラジニル酢酸およびエス
テル、並びに成る種のその医薬と許容しろる塩、さらに
アルドースレダクターゼの阻止剤としてのその有用性は
、昭和６２年５月２６日公開の時間１）Ｈ６２１１４９
８８号に開示されている。その教示を参考のためここに
引用する。この特許出願は、さらに成る種の無水２タル
酸をウィティッヒ反応にて（カルボエトキシメチレン）
トリフェニルホスホランまたは（カルボメトキシメチレ
ン）トリフェニルホスホランのいずれかと反応させ、次
いで得られた酢酸エステル誘導体を好ましくは水性溶剤
中にてとドラジンと４０〜１２０℃で反応させることか
らなる成る種のフタラジン酢酸エステルの製造方法をも
開示している。
環式基であり；Ｒ３およびＲ４は水素または同一もしく
は異なる置換基であり：さらにＲ５は水素もしくはメチ
ルである〕 の成る種の複素環式オキソフタラジニル酢酸およびエス
テル、並びに成る種のその医薬と許容しろる塩、さらに
アルドースレダクターゼの阻止剤としてのその有用性は
、昭和６２年５月２６日公開の時間１）Ｈ６２１１４９
８８号に開示されている。その教示を参考のためここに
引用する。この特許出願は、さらに成る種の無水２タル
酸をウィティッヒ反応にて（カルボエトキシメチレン）
トリフェニルホスホランまたは（カルボメトキシメチレ
ン）トリフェニルホスホランのいずれかと反応させ、次
いで得られた酢酸エステル誘導体を好ましくは水性溶剤
中にてとドラジンと４０〜１２０℃で反応させることか
らなる成る種のフタラジン酢酸エステルの製造方法をも
開示している。
無水フタル酸を酢酸カリウムおよび無水酢酸と反応さけ
ることによる無水フタル酸からの（Ｚ）−３−オキソ−
１（３Ｈ）−イソベンゾフラニリデン酢酸の製造方法が
ｌ−１，Ｅ、シュレーダー等によりジャーナル・アメリ
カン・ケミカル・ソザエテイー、第１８巻、第４４６頁
（１９５６）に開示されている。
ることによる無水フタル酸からの（Ｚ）−３−オキソ−
１（３Ｈ）−イソベンゾフラニリデン酢酸の製造方法が
ｌ−１，Ｅ、シュレーダー等によりジャーナル・アメリ
カン・ケミカル・ソザエテイー、第１８巻、第４４６頁
（１９５６）に開示されている。
オルトフタルアルデヒド酸もしくはフタロニン酸をヒド
ラジンと反応させる成る種の７タノゾンの製造方法が、
Ｗ、Ｒ，ボーガンおよびＳ、Ｌ。
ラジンと反応させる成る種の７タノゾンの製造方法が、
Ｗ、Ｒ，ボーガンおよびＳ、Ｌ。
ベアド・ジュニア−によりジャーノール・アメリカン・
ケミカル・ソサエティー、第６８巻、第１３１４頁（１
９４６）に開示されている。
ケミカル・ソサエティー、第６８巻、第１３１４頁（１
９４６）に開示されている。
Ｓ、フォルデアツク等（ケミカル・アブストラクト ７
２ ： １００６２６ｐ （１９７０）、キームーファ
ーム。
２ ： １００６２６ｐ （１９７０）、キームーファ
ーム。
２ｈ ３（１２Ｌ ５（１９６９） ） ハ、特許（Ｚ
）−３−オキ’／ −１（３Ｈ）−イソベンゾフラニリ
デンｒｆｆ ＭをＫＨＣＯ３水溶液中にてＮ２１」４−
Ｈ２ＢＯ３と共に２時間加熱することによる４（３Ｈ）
−フタラジン−１−酢酸の製造方法を開示している。
）−３−オキ’／ −１（３Ｈ）−イソベンゾフラニリ
デンｒｆｆ ＭをＫＨＣＯ３水溶液中にてＮ２１」４−
Ｈ２ＢＯ３と共に２時間加熱することによる４（３Ｈ）
−フタラジン−１−酢酸の製造方法を開示している。
本発明は、式：
〔式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである〕のフタラ
ジン酢酸エステル誘導体の製造方法に関し、この方法は
式： の（Ｚ）−３−オキソ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラニ
リデン酢酸を溶剤の存在Ｆにヒドラジンと反応させて式
：の新規な中間体１−ヒドラジノ−１，２，３，４−テ
トラヒト０−４−オキソ−フタラジン酢酸および式：の
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸からな
る混合物を生成さけ；得られた混合物を溶剤の存在１マ
に酸と反応させで１−ヒドラジノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸を３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソーノタラジン酢酸まで変換させ；か
つ３，４−ジヒド０−４−オキソーフタラジン酢酸を式
ＲＯＨＣ式中Ｒは上記の意味を有する〕のアルコールの
存在下に酸と反応さゼて式ＩＶの化合物を生成させるこ
とを特徴とする。
ジン酢酸エステル誘導体の製造方法に関し、この方法は
式： の（Ｚ）−３−オキソ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラニ
リデン酢酸を溶剤の存在Ｆにヒドラジンと反応させて式
：の新規な中間体１−ヒドラジノ−１，２，３，４−テ
トラヒト０−４−オキソ−フタラジン酢酸および式：の
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸からな
る混合物を生成さけ；得られた混合物を溶剤の存在１マ
に酸と反応させで１−ヒドラジノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸を３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソーノタラジン酢酸まで変換させ；か
つ３，４−ジヒド０−４−オキソーフタラジン酢酸を式
ＲＯＨＣ式中Ｒは上記の意味を有する〕のアルコールの
存在下に酸と反応さゼて式ＩＶの化合物を生成させるこ
とを特徴とする。
さらに本発明は式■の新規な中間体の製造方法１こも関
し、この方法は弐■の（２）−３−オキソ−１（３１＋
）〜イソベンゾフラニリデン酢酸を溶剤の存在下にヒド
ラジンと反応させることを特徴とする。
し、この方法は弐■の（２）−３−オキソ−１（３１＋
）〜イソベンゾフラニリデン酢酸を溶剤の存在下にヒド
ラジンと反応させることを特徴とする。
さらに、本発明は式■の３，４−ジヒドロ−４−オキソ
−フタラジン酢酸の製造方法にも関し、この方法は （
ａ１式■の（７）−３−オキソ−１（３旧−イソベンゾ
フラニリデン酢酸を溶剤の存在■・にヒドラジンと反応
させるか、或いは （ｂ）式１および■の化合物の混合
物を酸と反応さけることを特徴とする。
−フタラジン酢酸の製造方法にも関し、この方法は （
ａ１式■の（７）−３−オキソ−１（３旧−イソベンゾ
フラニリデン酢酸を溶剤の存在■・にヒドラジンと反応
させるか、或いは （ｂ）式１および■の化合物の混合
物を酸と反応さけることを特徴とする。
本発明の方法により製造されるフタラジン酢酸エステル
は、成る種の複素環式オキソフタラジニル酸Ｋ Ｊ５よ
びたとえば上記式Ｖのような成る種のエステルを製造す
る際の中間体として有用である。
は、成る種の複素環式オキソフタラジニル酸Ｋ Ｊ５よ
びたとえば上記式Ｖのような成る種のエステルを製造す
る際の中間体として有用である。
本発明の全工程は、後記反応図式へに反応工程（１〜４
）として示した数工程からなっている。
）として示した数工程からなっている。
出発化合物（ＩＩＩ＞は無水フタル酸と無水酢酸と酢酸
カリウムとからシュレーダー等によりジャーナル・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティー、第７８巻、第４４６
頁（１９５６）に記載された反応にしたがって製造され
る。反応工程１においては、式■の（１）−３−オキソ
−１（３１１）−イソベンゾフラニリアン酢酸を溶剤の
存在下にスラリーとしてヒドラジンと反応させる。適す
る溶剤は、反応体が少なくとも部分的に溶解するもので
ある。好ましくは、使用する溶剤は低級アルキルアルコ
ールであり、将に好適％’＜８剤はエタノールである。
カリウムとからシュレーダー等によりジャーナル・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティー、第７８巻、第４４６
頁（１９５６）に記載された反応にしたがって製造され
る。反応工程１においては、式■の（１）−３−オキソ
−１（３１１）−イソベンゾフラニリアン酢酸を溶剤の
存在下にスラリーとしてヒドラジンと反応させる。適す
る溶剤は、反応体が少なくとも部分的に溶解するもので
ある。好ましくは、使用する溶剤は低級アルキルアルコ
ールであり、将に好適％’＜８剤はエタノールである。
しかしながら、当業者に周知された他の適する反応不活
性溶剤も使用しうろことを了解すべきである。さらに、
２モル５呈のヒドラジンを反応に使用することが好適で
ある。この反応の温度は発熱により上昇する。
性溶剤も使用しうろことを了解すべきである。さらに、
２モル５呈のヒドラジンを反応に使用することが好適で
ある。この反応の温度は発熱により上昇する。
したがって、望ましくないピラゾロンヒドラジドの生成
を酸受させ、かつヒドラジンが爆発性しヤ）ケいことを
も考えれば反応の温度を約４０℃以下に制御することが
望ましい。より好ましくは、反応）湯度は約２０へ・約
３０℃に制御され、−層好適な温度１０は約２５〜約３
０°Ｃの範囲である。工程１の反応は式■の３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸と式１の新規な化
合物１−ヒドラジノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
４−オキソ−フタラジン酢酸との混合物を生成させ、こ
の混合物は濾過により回収１ノ、洗浄しかつ乾燥さける
ことができ、これらは全て当業者に周知された常法によ
り行なって混合物を固体どして１ｎる。
を酸受させ、かつヒドラジンが爆発性しヤ）ケいことを
も考えれば反応の温度を約４０℃以下に制御することが
望ましい。より好ましくは、反応）湯度は約２０へ・約
３０℃に制御され、−層好適な温度１０は約２５〜約３
０°Ｃの範囲である。工程１の反応は式■の３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸と式１の新規な化
合物１−ヒドラジノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
４−オキソ−フタラジン酢酸との混合物を生成させ、こ
の混合物は濾過により回収１ノ、洗浄しかつ乾燥さける
ことができ、これらは全て当業者に周知された常法によ
り行なって混合物を固体どして１ｎる。
成る種の単離条件の下でヒドラジンは式■の化合物から
除去されて式■の化合物を形成するが、新規な化合物１
−ヒドラジノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オ
キソ−フタラジン酢酸（１）はそれにも拘らず上記式Ｉ
Ｖの所望エステルを製造するのに有用である。何故なら
、混合物の３，４−ジヒドロ−４−第１＝ソーフタラジ
ン酢ｇ（ＩＩ）からのこの化合物の単離は式１の化合物
の使用Ｊ３よび／または本発明の新規な方法に必要でな
く或いは好適でないからである。上記条件にしたがえば
、（Ｚｌ−３−オキソ−１（３＋１）−イソベンゾフラ
ニリデン酢酸（Ｉ［Ｉ）をヒドラジンと反応させれば、
〉８０％の式■の化合物と＜２０％の式■の化合物との
混合物がＮＭＲ分析に基づき高収率で回収される。
除去されて式■の化合物を形成するが、新規な化合物１
−ヒドラジノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オ
キソ−フタラジン酢酸（１）はそれにも拘らず上記式Ｉ
Ｖの所望エステルを製造するのに有用である。何故なら
、混合物の３，４−ジヒドロ−４−第１＝ソーフタラジ
ン酢ｇ（ＩＩ）からのこの化合物の単離は式１の化合物
の使用Ｊ３よび／または本発明の新規な方法に必要でな
く或いは好適でないからである。上記条件にしたがえば
、（Ｚｌ−３−オキソ−１（３＋１）−イソベンゾフラ
ニリデン酢酸（Ｉ［Ｉ）をヒドラジンと反応させれば、
〉８０％の式■の化合物と＜２０％の式■の化合物との
混合物がＮＭＲ分析に基づき高収率で回収される。
式Ｉ Ｊ５よび■の化合物が反応工程１にしたかって製
造された後、本発明の方法に関する反応は反応図式へに
て工程２おにび４または工程３ ｄ３よび４として示し
た２つの選択的経路に分れる。
造された後、本発明の方法に関する反応は反応図式へに
て工程２おにび４または工程３ ｄ３よび４として示し
た２つの選択的経路に分れる。
工程２および４を含む経路によれば、３４−ジヒドロ−
４−オキソ−フタラジン酢酸（Ｉ）と１−ヒドラジノ−
１，２，３，４−テトラじド〔］−］４−オキソーフタ
ラジン酢Ｍｉ）との混合物を水またはＮ ａ ＯＨ水溶
液に溶解させ、約４０℃まで加熱し、竿部まで冷却しか
つ好ましくは塩酸で酸性化してヒドラジノ付加物を３．
４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸（Ｉｔ ）
まで変換させる。酸の添加に際して始よる粒状化の後、
固体としての生成物をたとえば濾過のような標準技術に
より回収し、次いで洗浄しかつ乾燥させる。次いで得ら
れた３、４−ジヒド［］−］４−オキソーフタラジン酢
１ＩＩ）を溶剤ＲＯ）−１〔ここでＲは（Ｃ〜Ｃ４）ア
ルキルである〕の存在下に酸と反応させて式■のエステ
ルを生成させる。好ましくは、使用する酸は無水塩酸で
ある。
４−オキソ−フタラジン酢酸（Ｉ）と１−ヒドラジノ−
１，２，３，４−テトラじド〔］−］４−オキソーフタ
ラジン酢Ｍｉ）との混合物を水またはＮ ａ ＯＨ水溶
液に溶解させ、約４０℃まで加熱し、竿部まで冷却しか
つ好ましくは塩酸で酸性化してヒドラジノ付加物を３．
４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸（Ｉｔ ）
まで変換させる。酸の添加に際して始よる粒状化の後、
固体としての生成物をたとえば濾過のような標準技術に
より回収し、次いで洗浄しかつ乾燥させる。次いで得ら
れた３、４−ジヒド［］−］４−オキソーフタラジン酢
１ＩＩ）を溶剤ＲＯ）−１〔ここでＲは（Ｃ〜Ｃ４）ア
ルキルである〕の存在下に酸と反応させて式■のエステ
ルを生成させる。好ましくは、使用する酸は無水塩酸で
ある。
さらに好ましくは、反応物をアルコール溶剤の還流温度
まで加熱しかつ約１．０モル当量の無水塩酸を使用する
。さらに好ましくは、溶剤はメタノールもしくはエタノ
ールである。本明細書金体にわたり使用する「エタノー
ル」という用語は、無水エタノール並びにその他の市販
エタノール、たとえば２Ｂエタノールをも包含する。
まで加熱しかつ約１．０モル当量の無水塩酸を使用する
。さらに好ましくは、溶剤はメタノールもしくはエタノ
ールである。本明細書金体にわたり使用する「エタノー
ル」という用語は、無水エタノール並びにその他の市販
エタノール、たとえば２Ｂエタノールをも包含する。
代案として好ましくは、１−ヒドラジノ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸（Ｉ）
と３．４−ジヒドロ−４−オキソーフタラジン酢Ｍ（Ｉ
Ｉ）との混合物を溶剤Ｒ’ＯＨ（ここで［（′ は（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキルである〕の存在下に酸と反応させる
。反応図式Ａに工程３として示されたこの反応は、３，
４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸（ＩＩ＞と
式■′のエステルとの混合物を生成させる。
４−テトラヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸（Ｉ）
と３．４−ジヒドロ−４−オキソーフタラジン酢Ｍ（Ｉ
Ｉ）との混合物を溶剤Ｒ’ＯＨ（ここで［（′ は（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキルである〕の存在下に酸と反応させる
。反応図式Ａに工程３として示されたこの反応は、３，
４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸（ＩＩ＞と
式■′のエステルとの混合物を生成させる。
式ＩＶ ’ の成る種のエステルがこの反応の結果とし
て生成されるので、式ＩＶの所望のニスデルが生成され
るよう適当な溶剤を選択するのが好ましい。
て生成されるので、式ＩＶの所望のニスデルが生成され
るよう適当な溶剤を選択するのが好ましい。
したがって、この反応には溶剤Ｒ’ ＯＨを使用し、こ
こで［り′ は式ＩＶの最終エステル生成物におけるＲ
の意味と等しくするのが好適である。このようにして、
弐■′のエステルから３．４−ジヒドロ−４−オギソー
フタラジン酢酸（ＩＩ）を精製するだめの追加工程が必
要でなくなる。さらに、工Ｐｉ！３にも無水酢酸を使用
することが好ましい。ずっと好適には、約０．１モル当
量の無水塩酸を使用しかつ反応物を溶剤の還流温度まで
加熱する。−層好適には、溶剤としてメタノールもしく
はエタノールを使用する。Ｒ′がＲと等しければ、反応
工程３の結果として生成される化合物■と化合物ＩＶ’
との混合物はＩｉ離づる必要がなく、寧ろ同じ溶剤に
で追加の酸と反応させる。ここでも無水塩酸を使用する
のが好適である。さらに好ましくは、約１．０モル当貫
の追加の無水塩酸を添加しかつ反応物を溶剤の還流温度
まで加熱する。次いで、エステルをたとえば濾過のよう
な標準技術により回収し、次いで洗浄しかつ乾燥させる
。必要に応じ或いは望ましくは、得られた固体をさらに
標準技術により精製することができる。たとえば固体生
成物を水中でほぐし、濾過により回収すると共に、水性
濾液をクロロホルム抽出しかつ抽出物を濾過ケーキとク
ロロホルム中で合する。次いで、クロロホルム溶液をダ
ルコ処理にかけ、約６０〜６４℃にて蒸留すると共に、
ヘキサンを追加してスラリーを生成させる。次いで、こ
のスラリーを約２５℃まで冷却しかつ粒状化させる。固
体をたとえば濾過のような標準技術により回収し、次い
で洗浄しかつ乾燥させて、エステルを固体として得る。
こで［り′ は式ＩＶの最終エステル生成物におけるＲ
の意味と等しくするのが好適である。このようにして、
弐■′のエステルから３．４−ジヒドロ−４−オギソー
フタラジン酢酸（ＩＩ）を精製するだめの追加工程が必
要でなくなる。さらに、工Ｐｉ！３にも無水酢酸を使用
することが好ましい。ずっと好適には、約０．１モル当
量の無水塩酸を使用しかつ反応物を溶剤の還流温度まで
加熱する。−層好適には、溶剤としてメタノールもしく
はエタノールを使用する。Ｒ′がＲと等しければ、反応
工程３の結果として生成される化合物■と化合物ＩＶ’
との混合物はＩｉ離づる必要がなく、寧ろ同じ溶剤に
で追加の酸と反応させる。ここでも無水塩酸を使用する
のが好適である。さらに好ましくは、約１．０モル当貫
の追加の無水塩酸を添加しかつ反応物を溶剤の還流温度
まで加熱する。次いで、エステルをたとえば濾過のよう
な標準技術により回収し、次いで洗浄しかつ乾燥させる
。必要に応じ或いは望ましくは、得られた固体をさらに
標準技術により精製することができる。たとえば固体生
成物を水中でほぐし、濾過により回収すると共に、水性
濾液をクロロホルム抽出しかつ抽出物を濾過ケーキとク
ロロホルム中で合する。次いで、クロロホルム溶液をダ
ルコ処理にかけ、約６０〜６４℃にて蒸留すると共に、
ヘキサンを追加してスラリーを生成させる。次いで、こ
のスラリーを約２５℃まで冷却しかつ粒状化させる。固
体をたとえば濾過のような標準技術により回収し、次い
で洗浄しかつ乾燥させて、エステルを固体として得る。
１（′ がＲと等しくなければ、化合物■およびＩＶ
’ を分離せねばならず、この分離は当業者に周知され
た方法により達成することかできる。次いで、単離され
た３、４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸（Ｉ
Ｉ）を上記のように溶剤ＲＯＨの存在下で酸と反応さけ
て対応のエステルＩＶを得る。
’ を分離せねばならず、この分離は当業者に周知され
た方法により達成することかできる。次いで、単離され
た３、４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸（Ｉ
Ｉ）を上記のように溶剤ＲＯＨの存在下で酸と反応さけ
て対応のエステルＩＶを得る。
以下、実施例により本発明を説明するが、水元にお（プ
る溶液につき核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を測定し
、かつピーク位置をテトラメチルシランからのｐｐｍダ
ウンフィールドとして表わす。
る溶液につき核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を測定し
、かつピーク位置をテトラメチルシランからのｐｐｍダ
ウンフィールドとして表わす。
ピーク形状については次のように示ｔ：ｓ、シングレッ
ト；シ、トリブレット；ｑ、クワルテット；ｍ、マチル
ブレット。
ト；シ、トリブレット；ｑ、クワルテット；ｍ、マチル
ブレット。
贅ＩＬ−Δ
７、−３−オキソ−１３１１）−イソベンゾフラニリデ
ン乳Ｍ ４０２ｄ （４，２６モル）の無水酢酸に、２ｇの３つ
首フラスコ中で１ｓｏ、ｏｇ（１，０１モル）の無水フ
タル酸と１２４ＳＪ（１，２６モル）の酢酸カリウムと
を添加した。得られたスラリーを１３０へ・１３５℃ま
で１時間２０分にわたり加熱し、次いで７５〜８０℃ま
で冷却し、そして１５００７のトルエンを添加した。こ
のスラリーを３０℃まで冷却しかつ１時間粒状化させた
。固体を濾過により回収し、３００ｄの塩化メチレンで
洗浄しかつ空気乾燥させた。乾燥した固体を１５００−
の２０〜２５℃のＨ２Ｏ中でほぐし、１時間にわたり粒
状化させ、かつ５０℃にて１晩空気を吹込みながらオー
ブン乾燥して、収率５２％（１００，Ｏｇ’）の標記化
合物を得た： ｍ、ｐ、 ２４５〜２５０℃； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ 、 ６０ｍＨｚ）：δγ、６
８〜８．５（ｍ、 ４． Ａ Ｒ−Ｈ） ：６．３３（
ｓ、 １． Ｃ＝Ｃ） 。
ン乳Ｍ ４０２ｄ （４，２６モル）の無水酢酸に、２ｇの３つ
首フラスコ中で１ｓｏ、ｏｇ（１，０１モル）の無水フ
タル酸と１２４ＳＪ（１，２６モル）の酢酸カリウムと
を添加した。得られたスラリーを１３０へ・１３５℃ま
で１時間２０分にわたり加熱し、次いで７５〜８０℃ま
で冷却し、そして１５００７のトルエンを添加した。こ
のスラリーを３０℃まで冷却しかつ１時間粒状化させた
。固体を濾過により回収し、３００ｄの塩化メチレンで
洗浄しかつ空気乾燥させた。乾燥した固体を１５００−
の２０〜２５℃のＨ２Ｏ中でほぐし、１時間にわたり粒
状化させ、かつ５０℃にて１晩空気を吹込みながらオー
ブン乾燥して、収率５２％（１００，Ｏｇ’）の標記化
合物を得た： ｍ、ｐ、 ２４５〜２５０℃； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ 、 ６０ｍＨｚ）：δγ、６
８〜８．５（ｍ、 ４． Ａ Ｒ−Ｈ） ：６．３３（
ｓ、 １． Ｃ＝Ｃ） 。
／
実施例 １
Ａ、 （ｉ） ５００ ｍＲの丸底フラスコにおける２
５ｈ＋ｆ！のエタノール（２Ｂ）へ２５ｇ（１３２ミリ
モル）の（Ｚ）−３−オキソ−１（３１１）−イソベン
ゾフラニリヂン酢酸を添加した。得られたスラリーにエ
タノール（２Ｂ）におけるヒドラジン（１３２ミリモル
）の５４％溶液１１．８７を２５℃にて１０分間かけて
添加した。反応物を３０分間撹拌しかつ扱取った試料を
４二１：２のクロロホルム／メタノール／酢酸系を用い
る薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）にかけ、これは２
種の生成物が得られたことを示した。反応スラリーを濾
過し、５０成のエタノール（２Ｂ）で洗浄しかつ減圧オ
ーブン内で４０℃にて窒素を吹込みながら乾燥させて、
２５．２ｇの固体混合物を得た。４：１：０．１のクロ
ロホルム／メタノール／酢酸系を用いる薄層クロマトグ
ラフィーは、この固体混合物が２種の極めて極性の高い
化合物で構成されることを示した。より極性の高い化合
物は、エチルエステル誘導体の鹸化により作成された標
準試料と比較することにより、３．４−ジヒドロ−４−
オキソ−フタラジン酢酸であると同定された。混合物に
おける極性の低い方の化合物は次の実験により確認され
た：Ａ、 （ｉｉ）様械撹拌機と温度計と還流凝縮器と
を装着した１２５ｄの３つ首丸底フラスコにおける５０
ｄの塩化メチレンに、上記Ａ （ｉ）で得られた１０７
の固体混合物を添加した。フラスコを還流温度（約４０
℃）まで加熱しかつ１時間還流させ、室温まで冷却し、
そして内容物を迅速にブフナー漏斗でε過した。固体を
洗浄１回当り２５厩の塩化メチレンで２回洗浄し、かつ
約４０°Ｃの減圧オーブン内で窒素を吹込みながら２時
間乾燥さｌ！’ＵＪ／（回収率９０％）の固体混合物を
殆んど未変化のまま得／こ 。
５ｈ＋ｆ！のエタノール（２Ｂ）へ２５ｇ（１３２ミリ
モル）の（Ｚ）−３−オキソ−１（３１１）−イソベン
ゾフラニリヂン酢酸を添加した。得られたスラリーにエ
タノール（２Ｂ）におけるヒドラジン（１３２ミリモル
）の５４％溶液１１．８７を２５℃にて１０分間かけて
添加した。反応物を３０分間撹拌しかつ扱取った試料を
４二１：２のクロロホルム／メタノール／酢酸系を用い
る薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）にかけ、これは２
種の生成物が得られたことを示した。反応スラリーを濾
過し、５０成のエタノール（２Ｂ）で洗浄しかつ減圧オ
ーブン内で４０℃にて窒素を吹込みながら乾燥させて、
２５．２ｇの固体混合物を得た。４：１：０．１のクロ
ロホルム／メタノール／酢酸系を用いる薄層クロマトグ
ラフィーは、この固体混合物が２種の極めて極性の高い
化合物で構成されることを示した。より極性の高い化合
物は、エチルエステル誘導体の鹸化により作成された標
準試料と比較することにより、３．４−ジヒドロ−４−
オキソ−フタラジン酢酸であると同定された。混合物に
おける極性の低い方の化合物は次の実験により確認され
た：Ａ、 （ｉｉ）様械撹拌機と温度計と還流凝縮器と
を装着した１２５ｄの３つ首丸底フラスコにおける５０
ｄの塩化メチレンに、上記Ａ （ｉ）で得られた１０７
の固体混合物を添加した。フラスコを還流温度（約４０
℃）まで加熱しかつ１時間還流させ、室温まで冷却し、
そして内容物を迅速にブフナー漏斗でε過した。固体を
洗浄１回当り２５厩の塩化メチレンで２回洗浄し、かつ
約４０°Ｃの減圧オーブン内で窒素を吹込みながら２時
間乾燥さｌ！’ＵＪ／（回収率９０％）の固体混合物を
殆んど未変化のまま得／こ 。
Ａ、 （ｉｉｉ）機械撹拌機と温度計と連流凝縮器とを
装着した１５０成の３つ首丸底フラスコにおける４２．
５ｍｌの塩化メチレンに、上記Ａ （ｉｉ）で１ｑられ
た８、５ｇの固体混合物を添加した。フラスコを還流温
度（約４０℃）まで加熱しかつ１時間還流させ、次いで
徐々にｖ温まで冷却させた。内容物を１時間粒状化させ
、次いでブフナー漏斗で濾過し、洗浄１回当り２１．２
５戒の塩化メチレン′Ｃ−２回洗浄しかつ約４０℃の減
圧オーブン内で窒素を吹込みながら乾燥させて８．０６
ＳＪ（回収率９４８％）のトビ色固体を得た。４：１：
０．１のクロロホルム／メタノール／酢酸を用いるＴＬ
Ｃは、ここでもこの固体が２種の化合物の醍合物であり
、より低い極性の化合物が上記と同じ主成分であること
を示した。ＤＭＳ〇−ｄ６における混合物につき３００
ｍｌｔｚＮＭＲを１！７た場合、６３．６４における３
、４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸のメチレ
ンプロトンに相当するシングレットに加え２つの均等で
ないメチレンプロトンが６２．７４と６２．２７とに観
察され、これは当該メチレンが不整炭素原子並びに酸礪
能に隣接していることを示している。燃焼分析によれば
固体混合物は２３，７％の窒素を含有し、これは第２の
ヒドラジン分子が組込まれたことを示す。
装着した１５０成の３つ首丸底フラスコにおける４２．
５ｍｌの塩化メチレンに、上記Ａ （ｉｉ）で１ｑられ
た８、５ｇの固体混合物を添加した。フラスコを還流温
度（約４０℃）まで加熱しかつ１時間還流させ、次いで
徐々にｖ温まで冷却させた。内容物を１時間粒状化させ
、次いでブフナー漏斗で濾過し、洗浄１回当り２１．２
５戒の塩化メチレン′Ｃ−２回洗浄しかつ約４０℃の減
圧オーブン内で窒素を吹込みながら乾燥させて８．０６
ＳＪ（回収率９４８％）のトビ色固体を得た。４：１：
０．１のクロロホルム／メタノール／酢酸を用いるＴＬ
Ｃは、ここでもこの固体が２種の化合物の醍合物であり
、より低い極性の化合物が上記と同じ主成分であること
を示した。ＤＭＳ〇−ｄ６における混合物につき３００
ｍｌｔｚＮＭＲを１！７た場合、６３．６４における３
、４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸のメチレ
ンプロトンに相当するシングレットに加え２つの均等で
ないメチレンプロトンが６２．７４と６２．２７とに観
察され、これは当該メチレンが不整炭素原子並びに酸礪
能に隣接していることを示している。燃焼分析によれば
固体混合物は２３，７％の窒素を含有し、これは第２の
ヒドラジン分子が組込まれたことを示す。
第２の新規な化合物、すなわち１−ヒドラジノ−１゜２
３４−テトラヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸（１
）の構造がこの分析データから決定された。
３４−テトラヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸（１
）の構造がこの分析データから決定された。
実施例 ２
３４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸および１
−ヒドラジノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オ
キソ−フタラジン酢酸 １１の３つ首フラスコにおける５００ｄのエタノール（
２Ｂ）に、５０．０９ （２６３ミリモル）の（Ｚ３−
３−オキソ−＋（３Ｈ）−イソベンゾフノニリデン酢酸
を添加した。次いで、エタノール（２Ｂ）における５４
．４％ヒドラジン溶液３１ｄ （５２６ミリモル、２当
値）をフレスー」に１０〜１５分間かけて添加し、その
際反応の温度は発熱により４１℃まで上昇した。このス
ラリーを２５〜３０℃にて、１．５時間撹拌し、ａ過し
、１００１７１ｅのエタノール（２Ｂ）で洗浄しかつ４
０℃にて減圧および窒素吹込しながら１晩オーブン乾燥
して、５７．７９ ｇの標記化合物の混合物を得た。
−ヒドラジノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オ
キソ−フタラジン酢酸 １１の３つ首フラスコにおける５００ｄのエタノール（
２Ｂ）に、５０．０９ （２６３ミリモル）の（Ｚ３−
３−オキソ−＋（３Ｈ）−イソベンゾフノニリデン酢酸
を添加した。次いで、エタノール（２Ｂ）における５４
．４％ヒドラジン溶液３１ｄ （５２６ミリモル、２当
値）をフレスー」に１０〜１５分間かけて添加し、その
際反応の温度は発熱により４１℃まで上昇した。このス
ラリーを２５〜３０℃にて、１．５時間撹拌し、ａ過し
、１００１７１ｅのエタノール（２Ｂ）で洗浄しかつ４
０℃にて減圧および窒素吹込しながら１晩オーブン乾燥
して、５７．７９ ｇの標記化合物の混合物を得た。
実施例 ３
１９の３つ首フラスコにおける５００ｍ１のエタノール
（２Ｂ）に、５０．０９ （２６３ミリモル）の（Ｚ）
−３−オキソ−１（３Ｎ）−イソベンゾフラニリデン酢
酸を添加した。次いで、エタノール（２Ｂ）におけるヒ
ドラジン（３９５ミリモル）の５４％溶液２３ｄを１０
分間かけて徐々に添加した。反応温度は発熱により４２
℃まで一ヒ賢し、これを室温まで冷却させかつ １．５
時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、１（
１０ｄのエタノール（２Ｂ）で洗浄し、減圧オーブン内
で４０℃にて窒素を吹込みながら乾燥することにより、
４７．１４ ！７の標記化合物の混合物を固体として得
た。
（２Ｂ）に、５０．０９ （２６３ミリモル）の（Ｚ）
−３−オキソ−１（３Ｎ）−イソベンゾフラニリデン酢
酸を添加した。次いで、エタノール（２Ｂ）におけるヒ
ドラジン（３９５ミリモル）の５４％溶液２３ｄを１０
分間かけて徐々に添加した。反応温度は発熱により４２
℃まで一ヒ賢し、これを室温まで冷却させかつ １．５
時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、１（
１０ｄのエタノール（２Ｂ）で洗浄し、減圧オーブン内
で４０℃にて窒素を吹込みながら乾燥することにより、
４７．１４ ！７の標記化合物の混合物を固体として得
た。
実施例 ４
３．４−ジヒドロ−４−オキソ−・フタラジン酢実施例
１の部Ａ （ｉ）に記載したように作成した３、４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸と４−ヒドラジノ
−３，４−ジヒドロフタラジン酢酸との混合物４．５０
！Ｊからなる水溶液のｐＨを１２Ｈ水性ＨＣΩでｐｌ＋
６．０から １．５に調整した。数分間以内に結晶化
が起こり、１ｑられたスラリーを窄）易にて１時間粒状
化さＶた。固体をｄμ過によって集め、水洗しかつ乾燥
ざぽて１．０１！７の純粋な化合物■を（ｑた。
１の部Ａ （ｉ）に記載したように作成した３、４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸と４−ヒドラジノ
−３，４−ジヒドロフタラジン酢酸との混合物４．５０
！Ｊからなる水溶液のｐＨを１２Ｈ水性ＨＣΩでｐｌ＋
６．０から １．５に調整した。数分間以内に結晶化
が起こり、１ｑられたスラリーを窄）易にて１時間粒状
化さＶた。固体をｄμ過によって集め、水洗しかつ乾燥
ざぽて１．０１！７の純粋な化合物■を（ｑた。
ｍ、ｐ１７９〜１８１℃
分析値：Ｃ１ｏＨ８Ｎ２０３に対する
計眞１値： Ｃ，５８，８２： Ｈ，３，９５： Ｎ、
１３．７２゜実測値： Ｃ，５９，２３： ｌ−１，
３，９２： Ｎ、 １３．５６゜実施例 ５ ３４−ジヒド［コー４−オキソーフタラジン酢酸磁気撹
拌機と加熱器とを備えた三角フラスコにおける１２ｒｎ
１のＨ２Ｏおよび６ｄの１２，５％Ｎａ０ｔ−（へ、実
施例１の部Ａ （ｉ）で得られた３、４−ジヒドロ−４
〜オギソーフタラジン酢酸および１−ヒドラジノ−１，
２，３４−テトラヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸
の混合物０．３９を添加した。この溶液を濾過し、４０
℃まで加熱し、室温まで冷却し、次いで２０威の３Ｎ
ＨＣρで酸性化させ、その際固体が形成し始めた。０
、５０’ｉ間の粒状化の後、固体をブノナー漏斗で濾
過し、Ｈ２Ｏで２回洗浄しかつ４０℃の減Ｌ［オーブン
内で窒県を吹込みながら乾燥させた。上記反応からの母
液を１晩貯蔵し、その際薄い白色結晶が形成された。結
晶を２過により回収しかつ水洗した。薄層クロマトグラ
フィーは、第１生成り［］ツブが式（Ｉ）の対応のヒド
ラジンアダクトの微量を含む主として３，４−ジヒド［
」−４−オキソ−フタラジン酢酸である一方、第２クロ
ツプとして単離された結晶が２−Ｈ−７タラジンー１−
オン−４−酢酸のみであることを示した。
１３．７２゜実測値： Ｃ，５９，２３： ｌ−１，
３，９２： Ｎ、 １３．５６゜実施例 ５ ３４−ジヒド［コー４−オキソーフタラジン酢酸磁気撹
拌機と加熱器とを備えた三角フラスコにおける１２ｒｎ
１のＨ２Ｏおよび６ｄの１２，５％Ｎａ０ｔ−（へ、実
施例１の部Ａ （ｉ）で得られた３、４−ジヒドロ−４
〜オギソーフタラジン酢酸および１−ヒドラジノ−１，
２，３４−テトラヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸
の混合物０．３９を添加した。この溶液を濾過し、４０
℃まで加熱し、室温まで冷却し、次いで２０威の３Ｎ
ＨＣρで酸性化させ、その際固体が形成し始めた。０
、５０’ｉ間の粒状化の後、固体をブノナー漏斗で濾
過し、Ｈ２Ｏで２回洗浄しかつ４０℃の減Ｌ［オーブン
内で窒県を吹込みながら乾燥させた。上記反応からの母
液を１晩貯蔵し、その際薄い白色結晶が形成された。結
晶を２過により回収しかつ水洗した。薄層クロマトグラ
フィーは、第１生成り［］ツブが式（Ｉ）の対応のヒド
ラジンアダクトの微量を含む主として３，４−ジヒド［
」−４−オキソ−フタラジン酢酸である一方、第２クロ
ツプとして単離された結晶が２−Ｈ−７タラジンー１−
オン−４−酢酸のみであることを示した。
実施例 ６
３４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸窒素雰囲
気を有しかつ驕械攬Ｉ！ｌｌ−殿と温度計と恒温装置と
加熱外套とを装着した５００ｄの３つ首丸底フラスコ中
に、２５０ｍのエタノール（２Ｂ）と２５！７（０，１
０６モル）の３．４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジ
ン酢酸および１−ヒドラジノ−１，２，３，４−テトラ
ヒト１コー４−オキソ−フタラジン酢酸の混合物とを入
れた。次いで、１．９２９！Ｊ （０，０５３モル、０
．５当冶）のｌ−Ｉ Ｃρを５０７のエタノール（２Ｂ
）中にバブリングさｕｌかつこの溶液をフラスコに添加
した。フラスコを６０℃まで加熱しかつ反応を約２２時
間通行させ、この時点で試料を採取しかつ２５４ｎｍに
て薄層クロマトグラフィー（ｒＬＣ）により分析した（
１２：３°１のクロロホルム／メタノール／酢Ｂ）。
気を有しかつ驕械攬Ｉ！ｌｌ−殿と温度計と恒温装置と
加熱外套とを装着した５００ｄの３つ首丸底フラスコ中
に、２５０ｍのエタノール（２Ｂ）と２５！７（０，１
０６モル）の３．４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジ
ン酢酸および１−ヒドラジノ−１，２，３，４−テトラ
ヒト１コー４−オキソ−フタラジン酢酸の混合物とを入
れた。次いで、１．９２９！Ｊ （０，０５３モル、０
．５当冶）のｌ−Ｉ Ｃρを５０７のエタノール（２Ｂ
）中にバブリングさｕｌかつこの溶液をフラスコに添加
した。フラスコを６０℃まで加熱しかつ反応を約２２時
間通行させ、この時点で試料を採取しかつ２５４ｎｍに
て薄層クロマトグラフィー（ｒＬＣ）により分析した（
１２：３°１のクロロホルム／メタノール／酢Ｂ）。
Ｔ Ｌ Ｃは、１−ヒドラジノ−１，２，３４−テトラ
ヒドロ４−オキソ−フタラジン酢酸が残存せず、主とし
て３，４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸がそ
のエチルエステルと共に存在することを示した。
ヒドロ４−オキソ−フタラジン酢酸が残存せず、主とし
て３，４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸がそ
のエチルエステルと共に存在することを示した。
実施例 ７
３．４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸エチル
エステル 窒素雰囲気を有しかつ機械撹拌機と温度計と恒温装置と
加熱外套とを装着した５ ００ ｍＱの３つ首丸底フラ
スコ中に、２５０ｄのエタノール（２Ｂ）と２５３（０
，１０６モル）の３．４−ジヒドロ−４−オキソ−゛フ
タラジン酢酸および１−ヒドラジノ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸の混合物と
を入れた。次いで、０．３８６ｇ（０，０１０６モル、
０．１当け）のＨＣＪＩを５０ｍ１のエタノール（２Ｂ
）中にバブリングさせ、かつこの溶液をフラスコに添加
した。反応混合物を還流温度（７８℃）まで約３時間に
わたり加熱し、次いで３９℃まで冷却した。３峙間後の
反応混合物から得られた試料のＴ Ｌ Ｃ（１２：３：
１のクロロホルム／メタノール／酢酸）は、ＴＬＣで検
出しうる１−ヒドラジノ−１，２，３，４−テ（−ラヒ
ドロー４−オキンーフタラジン酢酸が残存せず、主とし
て３．４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸がそ
のエチルエステルと共に存在することを示した。次イテ
、３．８５ ａ （０，１０６モ）Ｌｔ、１当場）のＨ
（ｌを反応混合物中にバブリングさせ、かつ反応物を再
び還流温度まで約４７５時間にわたり加熱し、次いで反
応混合物を冷却さけかつ２３℃にて１晩１党拝した。固
体をａｌ過しかつ５０７のエタノール（２Ｂ）で１回洗
浄し、そして４０℃の減口−乾燥器で乾燥さけて２６１
７の淡黄色固体を得た。次いで、試料を☆ １−１１１ Ｌ Ｃ（ツバパック Ｃ１８カラム；５５
％の０．０５Ｍ Ｋｌ−（２ＰＯ２（ｐ１１３）、２
５％のＣｌ−１３ＯＮ、２０％のＣＨ３０Ｈ：流速：
０．３５ｒｄ、／ｍ＋ｎ ：モニターＵ Ｖ −２２９
ｎｍ）により分析し、これは固体がその面積％により、
１．７４％の３，４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジ
ン酢酸と、２．０９％の４−メチル−１（２Ｈ）−フタ
ラジノンと９５．９９％の３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソフタラジン酢酸エチルエステルとであること２．８６
ｍ１ｎ 、 ４．１３ｍ１ｎおよび５．６６ｍ１ｎであ
った。全部で２６．１ＬＪの上記で得られた淡黄色固体
を２１０ｄの２３℃の水に添加し、かつ約３０分間にわ
たってほぐした。次いで、固体を急速濾過により本綿布
で濾過し、４０ｍＱの［」２０で１回洗浄した。Ｈ２０
濾液をクロロホルム（２ｘ ｅｎｍ ）で抽出し、り１
」［］ホルム抽出物を固体の湿潤ケーキと合し、かつク
ロロホルムを追加して仝容積を５００ｍｆ！にした。こ
の溶液を撹拌し、次いで２つの層に分離させた。水房を
５０Ｉｄのクロ［１ホルムで１回抽出し、かつりＩＩロ
ホルム層を上記クロロホルム溶液と合した。
エステル 窒素雰囲気を有しかつ機械撹拌機と温度計と恒温装置と
加熱外套とを装着した５ ００ ｍＱの３つ首丸底フラ
スコ中に、２５０ｄのエタノール（２Ｂ）と２５３（０
，１０６モル）の３．４−ジヒドロ−４−オキソ−゛フ
タラジン酢酸および１−ヒドラジノ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸の混合物と
を入れた。次いで、０．３８６ｇ（０，０１０６モル、
０．１当け）のＨＣＪＩを５０ｍ１のエタノール（２Ｂ
）中にバブリングさせ、かつこの溶液をフラスコに添加
した。反応混合物を還流温度（７８℃）まで約３時間に
わたり加熱し、次いで３９℃まで冷却した。３峙間後の
反応混合物から得られた試料のＴ Ｌ Ｃ（１２：３：
１のクロロホルム／メタノール／酢酸）は、ＴＬＣで検
出しうる１−ヒドラジノ−１，２，３，４−テ（−ラヒ
ドロー４−オキンーフタラジン酢酸が残存せず、主とし
て３．４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジン酢酸がそ
のエチルエステルと共に存在することを示した。次イテ
、３．８５ ａ （０，１０６モ）Ｌｔ、１当場）のＨ
（ｌを反応混合物中にバブリングさせ、かつ反応物を再
び還流温度まで約４７５時間にわたり加熱し、次いで反
応混合物を冷却さけかつ２３℃にて１晩１党拝した。固
体をａｌ過しかつ５０７のエタノール（２Ｂ）で１回洗
浄し、そして４０℃の減口−乾燥器で乾燥さけて２６１
７の淡黄色固体を得た。次いで、試料を☆ １−１１１ Ｌ Ｃ（ツバパック Ｃ１８カラム；５５
％の０．０５Ｍ Ｋｌ−（２ＰＯ２（ｐ１１３）、２
５％のＣｌ−１３ＯＮ、２０％のＣＨ３０Ｈ：流速：
０．３５ｒｄ、／ｍ＋ｎ ：モニターＵ Ｖ −２２９
ｎｍ）により分析し、これは固体がその面積％により、
１．７４％の３，４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジ
ン酢酸と、２．０９％の４−メチル−１（２Ｈ）−フタ
ラジノンと９５．９９％の３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソフタラジン酢酸エチルエステルとであること２．８６
ｍ１ｎ 、 ４．１３ｍ１ｎおよび５．６６ｍ１ｎであ
った。全部で２６．１ＬＪの上記で得られた淡黄色固体
を２１０ｄの２３℃の水に添加し、かつ約３０分間にわ
たってほぐした。次いで、固体を急速濾過により本綿布
で濾過し、４０ｍＱの［」２０で１回洗浄した。Ｈ２０
濾液をクロロホルム（２ｘ ｅｎｍ ）で抽出し、り１
」［］ホルム抽出物を固体の湿潤ケーキと合し、かつク
ロロホルムを追加して仝容積を５００ｍｆ！にした。こ
の溶液を撹拌し、次いで２つの層に分離させた。水房を
５０Ｉｄのクロ［１ホルムで１回抽出し、かつりＩＩロ
ホルム層を上記クロロホルム溶液と合した。
このクロロホルム溶液に １，２ｇのダルコＧ −６０
と２．５ｇのＭ Ｑ Ｓ Ｏ４と２．５ｇのフィルター
セルとを添加した。次いで、混合物を本綿布で濾過しか
つ１００ ｍのクロロホルムで１回洗浄した。
と２．５ｇのＭ Ｑ Ｓ Ｏ４と２．５ｇのフィルター
セルとを添加した。次いで、混合物を本綿布で濾過しか
つ１００ ｍのクロロホルムで１回洗浄した。
☆ ミリボア・コーポレーション社の登録商標であって
米国、マサチューセッツ州０１７５７．ミルフォード、
メープルストリート３４番地、ミリボア・」−ボレーシ
ョン社、ウォータース・クロマｌ−グラフィー・デビジ
］ンにより製造。
米国、マサチューセッツ州０１７５７．ミルフォード、
メープルストリート３４番地、ミリボア・」−ボレーシ
ョン社、ウォータース・クロマｌ−グラフィー・デビジ
］ンにより製造。
濾液および洗液を合しかつ約６０〜６４℃にて大気圧Ｆ
ｒ約３０分間蒸留すると共に、それぞれ約２０分間、２
５分間および２７分間後に１００ｍ！、１５０ｄおよび
１５０戒のへキサンを滴下した。得られたスラリーを２
５℃まで冷却しかつ２時間粒状化させた。固体を濾過に
より除去し、１２５ｒｄ、のベキ１ナンで洗浄し、かつ
減圧オーブン内にて４０℃で乾燥させて標記化合物をオ
フホワイト色の固体として得た；ｍ、 ｐ、１７７〜１
７９℃。
ｒ約３０分間蒸留すると共に、それぞれ約２０分間、２
５分間および２７分間後に１００ｍ！、１５０ｄおよび
１５０戒のへキサンを滴下した。得られたスラリーを２
５℃まで冷却しかつ２時間粒状化させた。固体を濾過に
より除去し、１２５ｒｄ、のベキ１ナンで洗浄し、かつ
減圧オーブン内にて４０℃で乾燥させて標記化合物をオ
フホワイト色の固体として得た；ｍ、 ｐ、１７７〜１
７９℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ 、 ３００ｍＨｚ） ：δ
１２．６８（ｓ、 １． Ｎ−Ｈ） ：８２４〜７．８
９（ｍ、 ４．ＡＲ−・ＨＩ３．０８（Ｓ、 ２．−Ｎ
−Ｃ−Ｃ旦、）；４．１０（Ｑ、 ２、−０ＣＨ２−’
）；１．１３（ｔ、 ３． ＣＨ３）。
１２．６８（ｓ、 １． Ｎ−Ｈ） ：８２４〜７．８
９（ｍ、 ４．ＡＲ−・ＨＩ３．０８（Ｓ、 ２．−Ｎ
−Ｃ−Ｃ旦、）；４．１０（Ｑ、 ２、−０ＣＨ２−’
）；１．１３（ｔ、 ３． ＣＨ３）。
Claims (22)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−（ I ） の化合物。
- （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−（III） の化合物を溶剤の存在下にヒドラジンと反応させること
を特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）および▲数
式、化学式、表等があります▼（II） の化合物の製造方法。 - （３）約２モル当量のヒドラジンを使用する請求項２記
載の方法。 - （４）溶剤がメタノールもしくはエタノールである請求
項３記載の方法。 - （５）反応の温度を約４０℃以下に調節する請求項４記
載の方法。 - （６）反応の温度を約２５〜約３０℃に調節する請求項
５記載の方法。 - （７）式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−（ I ） の化合物を水もしくはＮａＯＨ水溶液に溶解させかつ酸
と反応させることを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−（II） の化合物の製造方法。 - （８）酸が塩酸である請求項７記載の方法。
- （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−（ I ） の化合物を溶剤の存在下に酸と反応させることを特徴と
する式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−（II） の化合物の製造方法。 - （１０）酸が無水塩酸である請求項９記載の方法。
- （１１）無水塩酸の使用量が約０．１モル当量であり、
かつ反応物を溶剤の還流温度まで加熱する請求項１０記
載の方法。 - （１２）溶剤がメタノールもしくはエタノールである請
求項１１記載の方法。 - （１３）請求項２記載の方法からなり、未反応ヒドラジ
ンを除去しかつ混合物を溶剤の存在下に酸と反応させる
ことを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−（II） の化合物の製造方法。 - （１４）約２モル当量のヒドラジンを使用し、かつ酸が
無水塩酸である請求項１３記載の方法。 - （１５）無水塩酸の使用量が約０．１モル当量であり、
かつ反応物を溶剤の還流温度まで加熱する請求項１４記
載の方法。 - （１６）溶剤がメタノールもしくはエタノールである請
求項１５記載の方法。 - （１７）式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−（IV） 〔式中、Ｒは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルである〕の化
合物を製造するに際し、請求項１３記載の方法からなり
、溶剤をＲＯＨ〔Ｒは上記の意味〕であり、さらに酸を
追加することを特徴とする上記式（VI）の化合物の製造
方法。 - （１８）約２モル当量のヒドラジンを使用し、かつ酸が
無水塩酸である請求項１７記載の方法。 - （１９）無水塩酸の初期使用量が約０．１モル当量であ
り、かつ酸との反応物を溶剤の還流温度まで加熱する請
求項１８記載の方法。 - （２０）ＲがＣＨ＿３もしくはＣＨ＿２ＣＨ＿３である
請求項１９記載の方法。 - （２１）追加する無水塩酸の量が約１．０モル当量であ
る請求項１９記載の方法。 - （２２）追加する無水塩酸の量が約１．０モル当量であ
る請求項２０記載の方法。
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| US07/161,540 US4904782A (en) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel intermediate |
| US161540 | 1988-02-29 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH029867A true JPH029867A (ja) | 1990-01-12 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP1046349A Pending JPH029867A (ja) | 1988-02-29 | 1989-02-27 | フタラジン酢酸エステル誘導体の製造方法および新規な中間体 |
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