JPS6117580A - ２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５，６−非置換−１，３−ジオキシン−４−オ
ン誘導体の製造法に関する。２，２−ジ置換−１，３−
ジオキシン−４−オンは、血圧降下、抗潰瘍、気管支拡
張、胃酸分泌抑制、分娩誘起その他多くの薬理作用を・
有する生理活性物質であるグロスタグランジン類の出発
原料の一つとなり得る化合物であり、全合成工程の確立
とともに極めて重要な化合物である。

５．６−非置換−１，３−ジオキシン−４−オン誘導体
は従来まったく知られていなかったが、本発明者等はこ
の化合物に属するものとして初めて２，２−ジメチル−
１，３−ジオキシン−４−オンの合成方法を発明してい
る。すなわち、Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　３１．−　（６）　１８９６
　（１９８３）に本発明者等の発表した方法によれば、
２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オンはト
ルエンモジくはキシレンを溶媒としてアセトンの存在下
にホルミルメルトラム酸から収率３１チで得られている
。ホルミルメルトラム酸は類似のアセチルメルドラム酸
に比べて反応性が大きいらしく、後者の熱分解により２
，２．６−ドリメチルー１，３−ジオキシン−４−オン
が得られるのに対して、前者は単に加熱しただけでは２
，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オンは得ら
れず、アセトンを加えたキシレン溶媒中で初めて得られ
たが、低収率であるうえ、原料の回収もできない砥どレ
ジン生成による損失が大きかった。

本発明の目的は合成化学上重要な原料物質である２、２
−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オンを高収率で
得られる製造方法を提供することにある。

すなわち本発明は、ホルミルメルトラム酸を炭化水素溶
媒中で、アセトンを含む溶媒の還流下に反応させる２、
２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オンの製造に
おいて、溶媒１ｌ当９０．２モル以下のホルミルメルト
ラム酸を分割添加して反応させることを特徴とする２、
２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オンの製造法
である。

本発明に用いる溶媒は非プロトン性の溶媒で反応温度に
おいて原料のホルミルメルトラム酸を溶解する物ならば
何でも用いうるが、常圧における沸点および原料の溶解
性の点からトルエンが最もｄ尾い。

本発明の製造法の化学反応を式で示すととなυ、本発明
の製造法は化学反応の形式上からはホルミルメルトラム
酸の脱二酸化炭素反応でおる。反応温度は１００〜１２
０℃が適当である。１００℃未満では反応の進行が極め
て遅く、長時間を要するために生成物の損失をまねくの
で好ましく表い。１２０℃を越えるとレジン質の副生物
が増して収率が低下するので好ましく桑い。本発明のｉ
進法においては、溶媒のトルエンに対して５モルチ以下
のアセトンを添加し、その加熱還流下にアセトンに対し
て２倍モル以下のホルミルメルトラム酸を分割添加して
反応せしめるという極めて反応原料が稀釈された溶液中
で反応を行うことにより、レジン質の副生物の生成を抑
制している。

稀釈下の反応によってレジン生成が減少できる理論的な
解明は不充分であるが、次のように考えることもできる
。すなわち、脱二酸化炭素反応の機構は不詳だが、反応
の中間段階として、ホルミルメルトラム酸から二酸化炭
素、アセトンおよびホルミルケテンの中間体を経て後の
二者が再結合して目的物を構成するという過程が想定さ
れ、ホルミルケテン中間体が極めて反不性に富むが故に
１２０℃を越えた反応温度のもとに反応原料の濃度を大
きくするとレジン生成が促進されると考えられる。また
ホルミルケテン中間体と反応するアセトンは反応系中に
多い方が望ましいが、反応温度すなわちリフラックス液
温度が低下しないように上限を設けである。

反応を加圧下に行なうならば、アセトンの添加量を増加
できるが、加圧反応は二酸化炭素め除去およびホルミル
メルトラム酸の分割添加を考慮すると実用的ではない。

減圧系での反応についでも同様の理由から実施可能だが
実用的とは言えない。

ホルミルメルトラム酸を分割して添加する理由は、前述
めホルミルケテン中間体の濃度をできるだけ小さくして
レジ／生成を抑制するためである。

以下に実施例によシ本発明の製造法を詳細に説明する。

また比較例に従前の製造例を、参考例として原料のホル
ミルメルトラム酸の製造例を示した。

実施例に示すように本発明により２，２−ジ置換−１，
３−ジオキシン−４−オンの収率を著しく改善できるこ
とが判る。

実施例１ 充分に脱水した試薬特級のトルエン４００ｄに試薬特級
のアセトン２．９１　（ｓ　ｏ　ｒｔｖｎｏｌ　）を加
え、還流冷却器をつけた反応フラスコ中で加熱し、リフ
ラックスを続けながらホルミルメルトラム酸８．６１　
（５０ｒｔｖｎｏｌ　）　ＩＤ結晶を少量スツ、約２時
間かけて添加した。更に１時間還流をつづけた後、水浴
温を３０℃以下に保ちつつ溶媒を減圧下に溜去した。残
った油状物を減圧蓋部して沸点５９℃（４７ＸＦｌｌ）
（ｇ　）の溜分として目的物３、９５　＃を得た（収率
６２チ）。

このものの高分解能質量分光分析結果は分子量１２　ｓ
、ｏ　４　ｓ　３（Ｃ６Ｈ３Ｏ，（Ｍ”）としての計算
値１２８．０４７３）であった。また、赤外吸収スペク
トル及び”ＨＮＭＲスペクトルをそれぞれ第１図および
第２図に示す。

ＩＲ（ＣＨＣＡ！３）　：　１７３０．１６２０３　”
ＮＭＲ（ＣＣ１４）　’　１．７０　（６Ｈ，ａ、　Ｃ
ｔ　（ＣＨｓ）ｔ　）５．２８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ”６
Ｈｚ　、　ＣＢ　−Ｈ）７．０７　１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６
Ｈｚ、　Ｃ６−Ｈ）実施例２ 充分に脱水したトルエン５００−にアセトン２．９９を
加え、還流冷却器をつけた反応フラスコ中で加熱還流を
続ける中へ、ホルミルメルトラム酸８．６ｇをトルエン
５００ｍｌに加熱溶解した温溶液を約２時間で満願した
。更に１時間加熱還流させた。この反応液から実施例１
と同様の精製操作を行ない、２，２−ジメチル−１，３
−シオキシンー４−オン５．３１を得た（収率８２チ）
。

比較例 アセトン１．７４　ｇ　（３ｉ）ｍｒｒｗＡりとホルミ
ルメルトラム酸２．５８１　（１５ｍｒｒｗｌ　）とを
キシレン６０−中に加え、還流冷却器をつけたフラスコ
中で加熱し、３０分間還流させた。反応混合液から、シ
リカゲルを充填剤とするカラムクロマトグラフィーにて
ルーへキサン−ジエチルエーテル混合溶媒（８：１）を
展開、剤として目的物を分離し展開溶媒を減圧留去して
油状物０．６０ｇを得た（収率３１％）。

参考例 ホルミルメルトラム酸の合成 メルドラム酸２８．４１　（０，２ｖｎｏｌ　）をオル
トギ酸トリメチル１０６　（１ｍｏｌ　）と８５〜９５
℃で３時間加熱反応させた。冷却後大部分のメトキシメ
チレン体が析出し、さらに石油エーテルを加えて析出さ
せた結晶を戸別し、クロロホルム−石油エーテル混合溶
媒から再結晶させた。収量２８ｇ（収率７５％）。

このものを１２０℃、０．０　Ｏ２Ｔｏｒｒ、で昇華さ
せて得た結晶の融点は１３６−１３７℃であった。

次にこのメトキシメチレン体２　ｓ　Ｉ　（ｏ、ｔａｙ
Ｍ／　）をクロロホルム２００ｄに溶解し、２　Ｎ　−
ＨＣｌ５９ａ／を加えて室温下に撹拌し、静置後、クロ
ロホルム層を分液した。水層を食塩で飽和させた後、さ
らにクロロホルムで抽出し、抽出液を先のクロロホルム
溶液と合せて、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥
剤を戸別後、クロロホルムを減圧下に溜去して残渣とし
て粗製のホルミル体を得た。これにエーテルを加えて戸
別した後、さらにエーテルで洗滌し１残るエーテルを蒸
発させて得た結晶をジクロロメタン−へキサ゛ン混合溶
媒から再結晶させて無色の結晶としてホルミルメルトラ
ム酸２０．５　ＩＩを得た（収率８９％）。このものの
融点は９５−９６℃であった。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キシン−４−オンのそれぞれＩＲスペクトル図および’
ＨＮＭＲスペクトル図である。 以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）ホルミルメルトラム酸を炭化水素溶媒中で、アセ
   トンを含む溶媒の還流下に反応させる２，２−ジメチル
   −１，３−ジオキシン−４−オンの製造において、溶媒
   １ｌ当り０．２モル以下のホルミルメルトラム酸を分割
   添加して反応させることを特徴とする２，２−ジメチル
   −１，３−ジオキシン−４−オンの製造方法。