JPH029879A - ２，６‐メタノ‐１，３‐ベンゾジアゾシン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２．６−メタノ−１，６−ペンゾジアゾシ／
に関するものである。更に詳しくは、本〔式中、Ｒ１は
、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級
アルキルアミノ力ルボニル、シクロアルキルアミノカル
ボニル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカ
ルボニルおよびアリールアミノカルボニルからなる群か
ら選択されたものであり、Ｒ２およびＲ５は、独立して
、水素低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、ア
リール低級アルキルおよび低級アルケニルからなる群か
ら選択されたものであり、Ｒ４およびＲ５は、独立して
、水素または低級アルキルであり、Ｙはハロゲン、低級
アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキルカルボニルア
ミノ、アリールカルボニルアミノ、ホルミルまたは低級
アルキルアミノカルボニルでありそしてｎは０または１
の値を有する整数である〕の２．６−メタノ−１，３−
ベンゾジアゾシン、その幾何異性体、光学的対掌体また
は薬学的（二許容し得る酸付加塩（二関するものである
。本発明の化合物は、単独でまたは不活性補助剤と組み
合せて苦痛を軽減および記憶を強化するのに有用である
。

特に重要な化合物は、式１ａ （式中　Ｒ１は水素または低級アルキルでありそしてＲ
２およびＲ６は独立して水素、低級アルキル、シクロア
ルキル低級アルキルおよびアリール低級アルキルからな
る群から選択されたものである）の２．６−メタノ−１
，６−ベンゾジアゾシンである。

本発明の２．６−メタノ−１，３−ベンゾジアジンの下
位概念の化合物は、 （ａ）　　Ｒ１が水素であり。

（ｂ）　　Ｒ１が低級アルキルであり （ｃ）　　Ｒ’が式−〇（０）Ｒ６（式中Ｈ６は低級ア
ルキル、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノお
よびアリールアミノからなる群から選択されたものであ
る）の基であり、 （ａ）　　１１が低級アルコキシカルボニルまたはアリ
ールオキシカルボニルであり、 （ｅ）　　Ｒ２が水素であり。

（ｆ）　　Ｒ２が低級アルキルであり。

（ｇ）　　Ｒ２がシクロアルキル低級アルキルであり、
（ｈ）　　Ｒ２がアリール低級アルキルであり、（ｉ）
　　Ｒ３が水素であり。

（ｊ）　　Ｒ’が低級アルキルであり。

（ｋ）　　Ｒ５がアリール低級アルキルであり、（１）
　　Ｙが塩素または臭素であり、（→　Ｙがアミノまた
はニトロであり、（ｎ）　　Ｙが低級アルキルカルボニ
ルアミノまたはアリールカルボニルアミノでアリ。

＜Ｏ）　　Ｙがホルミルまたは低級アルキルアミノカル
ボニルであり。

（ｐ）　　ｎが０でありそして （ｑ）　　ｎが１である式■の化合物である。

他の実施態様においては、本発明は式■（式中　Ｒ１は
低級アルキルであり　Ｒ２およびＲ３は独立して水素、
低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アル
ケニルまたはアリール低級アルキルであり、そしてＲ４
およびＲ５は独立して水素または低級アルキルである）
の中間体に関するものである。

発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通じて、次の
定義が適用される。

１低級アルキル”−不飽和を含有せずしかも式−ＣｘＨ
２ｘ＋１（式中、Ｘは１〜７の値を有する整数である）
を有する直鎖状または分校状の非環式炭化水素基であり
、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−
ブチル、１−はメチル、２−ぼメチル、３−ヘキシル％
４−ヘプチルのような基が包含される。

”低級アルコキシ”−式一〇〇ＸＨ２Ｘ＋１　（式中、
Ｘは１〜７の値を有する整数である）の非環式有機基で
あり、メトキシ、エトキシ、１−および２−プロポキシ
、１１２−：）メチルエトキシ、１−ブトキシ、１−お
よび２−はブトキシ、３−ヘキソキシ、４−へブトキシ
基を包含する。

１低級アルケニル”−１個のオレフィン結合を有しそし
て式−ＣｘＨ２ｘ−１（式中Ｘは３〜７の値を有する整
数である）によって示される直鎖状または分校状の非環
式炭化水素基であり２−プロはニル、３−ファーニル、
６−はンテニル、３−へキセニル、６−へブテニル基ヲ
包含スル。

シクロアルキル”−式−〇ＸＨ２Ｍ−１（式中Ｘは３〜
７の値を有する整数である）の環式炭化水素基でありシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルおよびシクロへブチル基を包含する。

”アリール”−場合によっては独立して低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニト
ロまたはシアノである３個までの置換基によって置換さ
れていてもよいフェニル基。未置換および七ノー置換さ
れたフェニル基が好適である。

ハロゲン”−弗素、塩素、臭素および沃素からなる群の
１種。

”アリール低級アルキル”−アリール置換基を有する低
級アルキル基。

１シクロアルキル低級アルキル”−シクロアルキル置換
基を有する低級アルキル基。

６低級アルキルカルボニル”−Ｅ−Ｃ（０）ＣＸＨ２Ｘ
＋１（式中、Ｘは１〜７の値を有する整数である）の基
。

１低級アルコキシカルボニル　−式一〇（０）ＯＡＪｋ
（式中、ＡＪｋは前述したような低級アルキル置換基で
ある）の基。

０アミノ”−弐ＮＨ２の基。

“アミノカルボニル”−式−Ｃ’（０）ＮＨ２の基。

”低級アルキルアミノ”−低級アルキル置換基を有する
アミノ基。

”低級アルキルアミノカルボニル　−窒素原子（二おい
て低級アルキル基により置換されたアミノカルボニル基
。

”低級アルキルカルボニルアミノ”−式−ＮＨＣ（０）
ＡＪｋ　（Ａｒｋは前述したような低級アルキル置換基
である）の基。

”シクロアルキルアミノ”−シクロアルキル置換基を有
するアミノ基。

”シクロアルキルアミノカルボニル”−窒素原子におい
てシクロアルキル基により置換されているアミノカルボ
ニル基。

１アリールアミノ”−アリール置換基を有するアミノ基
。

１アリールアミノカルボニル”−窒素原子においてアリ
ル基により置換されているアミノカルボニル基。

１アリールカルボニルアミノ （式中，Ａｒは前述したようなアリール置換基である）
の基。

”アリールオキシカルボニル”−式Ｃ（０）○Ａｒ（式
中，Ａｒは前述したようなアリール置換基である）の基
。

２、６−メタノ−１．６−ベンゾジアゾシンは。

以下の反応スキームに示した方法によって合成される。

↑ 上記式中　Ｒ２は低級アルキル、シクロアルキル低級ア
ルキル、アリール低級アルキルまたは低級アルケニルで
あり、Ｒ４およびＲ５は独立して水素または低級アルキ
ルでありセしてＡｌｋは低級アルキルである。

上記式中　Ｒ２は低級アルキル、シクロアルキル低級ア
ルキル、アリール低級アルキルまたは低級アルケニルで
ありそしてＲ５、Ｒ４およびＲ５は明細書に記載した通
りである。

上記式中　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｙおよびｎ
は、明細書（＝記載した通りである。

反応スキームＤ Ａ１に 上記式中　ＨＡは明剛書中に記載した通りでありセして
Ｍｅはメチルでありモしてｋｌｋは低級アルキルである
。

反応スキームＡには、アルキルエステルキノリノン７の
失透方法を詳述した。図示されるよつ（＝、５−ヒドロ
キシ−２−ニトロベンズアルデヒド１をマロン酸と反応
させて３−（５−ヒドロキシ−２−二トロ）フェニル−
２−プロにン酸２を生成させ、これを３−（５−メトキ
シ−２−ニトロフェニル）−２−プロはン酸メチルエス
テル６に変換し、そして次に還元する。

次に得られたアニリン誘導体４をマロンアミドエステル
５に変換し、これを環化してキノリノンジエステル６を
得そしてその後脱カルボキシル化して相当するモノエス
テル誘導体ｌを得る。

プロはン酸２を生成させる５−ヒドロキシ−２−ニトロ
ベンズアルデヒド１とマロン酸トノ反応は、当該技術に
おいて知られている。典型的（二は、反応は、ピペリジ
ンの存在下において、約室温乃至溶剤媒質の還流温度で
行われる。例えば、米国特許第４，４２４，１５０号を
参照されたい。

得られた酸２をアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなど。炭酸カリウムが好適）の存在
下で硫酸ジメチルで処理すること（二よってエステル乙
に変換する。エステル化は、普通、例えばアセトン、２
−ブタノンまたはジメチルホルムアミドのような非反応
性有機溶剤中において約室温乃至溶剤媒質の還流温度で
行われる。好適には、反応は、還流条件下アセトン中で
行われる。アニリン誘導体４ン与えるエステル６のニト
ロ基の還元は、適当な還元剤（例えばジテオナイト、鉄
、亜鉛などまたは酢酸アンモニウムの存在下水性三塩化
チタン）（二よる処理によって達成される。望ましくは
、還元は、適当な有機溶剤の存在下において約り℃〜反
応媒質の還流温度の温度で実施される。

更に、反応スキームＡ（＝示されるよう（＝、ニトロば
ンズアルデヒド１を相当するケトン１ａに変換しそして
その後前述した反応順序により処理することによって低
級アルキル官能をプロペン酸エステル３の６−位（二導
入することかできる。ケトン形成は、ニトロベンズアル
デヒド１をグリニヤール試薬（例えばメチルマグネシウ
ムブロマイド、エチルマグネシウムクロライド、メチル
マグネシウムクロライド、エチルマグネシウムクロライ
ドなど）で処理してアルコール中間体を形成させ、その
後これをケトン１ａに酸化することによって行うことが
できる。グリニヤール反応は、一般に、有機溶剤の存在
下において無水の条件下で約０℃〜１００℃の温度で行
われる。適当な溶剤は、ジオキチン、テトラヒドロフラ
ンなどのようなエーテルを包含する。

アルコール中間体の酸化は、適当な酸化剤例えばピリジ
ニウムクロロクロメートで処理することによって達成さ
れる。

マロンアミドエステル５へのアミノ−置換されたプロペ
ン酸エステル４の変換は、適当な塩基（例えば、ポリビ
ニルピリジン、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存
在下でエチルマロニルクロライドで処理すること（二よ
って達成される。反応は、普通、約ＯＣ〜２５℃好適に
は約０℃で非反応性有機溶剤中で実施される。適当な溶
剤は１例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１
．１−ジクロロエタン、１．２−’）クロロエタンなど
のような含ハロゲン炭素化合物を包含する。ジクロロメ
タンが好適な溶剤である。得られたマロンアミドエステ
ル５を環化するとキノリノンジエステル６が得られ、こ
れは約り０℃〜溶剤媒質の還流温度の温度で適当なアル
カノール（例えばメタノール、エタノール、ｎ−ブタノ
ールなど。メタノールが好適）の存在下においてアルカ
リ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドなど。ナト
リウムメトキシドが好適）と反応させること（＝よって
達成される。好適には、還流温度が、環化反応（＝使用
される。約１５０℃〜１６０℃の温度でキノリノンジエ
ステル６を脱カルボキシル化するとモノエステル誘導体
７を与える。この脱カルボキシル化は、典型的には、ア
ルカリ金属ハロゲン化物（例えば塩化カリウム、塩化ナ
トリウム、臭化ナトリウムなど。塩化ナトリウムが好適
）の存在下において湿潤二極性の非プロトン性有機溶剤
（例えば、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミドなど）中で行われる。

アルカリ金属の水素化物（水素化カリウム、水素化ナト
リウムなど。水素化ナトリウムが好適）次いで低級アル
キルのハロゲン化物（例えば臭化メチル、沃化メチル、
臭化エチルなど）で処理することによって低級アルキル
官能をモノ−エステル７の窒素原子（：導入して低級ア
ルキル−置換された誘導体８を得ることができる。

アルキル化は、普通、約０℃〜２５℃の温度で適当な溶
剤（例えばジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ラミド、ジブチルスルホキシドなどのような極性溶剤。

ジメチルホルムアミドが好適）の存在下で行われる。

また、キノリノンの窒素原子における置換は、アミノフ
ェニル−置換誘導体４のアルキル化を先に行なうこと（
二よって達成してもよい。得らステル５ａに変換し次い
で環化してジエステル６ａとするのは、前述した通りで
ある。ジエステル６ａを適当な塩基（例えば水素化ナト
リウムのようなアルカリ金属水素化物）で処理し次いで
低級アルキルハロゲン化物（例えば沃化メチル）でアル
キル化すると相当する低級アルキル誘導体６ｂが得られ
これを前述したように脱カルボキシル化するとキノリノ
ン８ａを得ることができる。

反応スキームＢ（＝示されたように、本発明の式■の化
合物のもとの系、即ち、２．６−メタノ−１，６−ベン
ゾジアゾシン１１は、１−置換キノリノン１ヱをアルデ
ヒド誘導体ヱに変換し、これを還元条件下において第１
級アミンと反応させて４−〔（アミノ）エチル］−２（
ＩＨ）−キノリノン１０を得そして次（二環化してベン
ゾジれたプロにン酸エステル４ａをマロンアミドエステ
ルン１１を得ることによって製造される。

相当するアルデヒド誘導体９へのモノ−エステル誘導体
８ａの変換は、モルホリンおよびナトリウムビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物の錯化合物に
よる処理（二よって達成することができる。反応は、普
通、約−２５℃〜０℃好適には約−２０℃〜−２５℃の
温度で適当な溶剤（例えば、ベンゼン、トルエン、キ’
ｉレンなどのような芳香族炭化水素。トルエンが好適）
の存在下で行われる。

また、アルデヒド誘導体９は、エステル８ａを還元して
アルコール誘導体９ａとなし、そして次に得られた化合
物を酸化してアルデヒド９を得ること（＝よって製造す
ることができる。例えばナトリウムビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウム水素化物、硼水素化リチウムな
ど（硼水素化リチウムが好適である）のような適当な還
元剤によるエステル８ａの処理は、アルコール誘導体９
ａを形成する有利な手段を提供する０還元は、典型的（
二は、約り５℃〜溶剤媒質の還流温度の温度で非反応性
有機溶剤中で行われる。適当な溶剤は、例えばジエチル
エーテル、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフランなど（テトラヒドロフランが好適であ
る）のようなエーテル性溶剤を包含する。アルデヒド誘
導体９へのアルコール誘導体９ａの酸化は、当該技術に
おいてよく知られている多数の合成操作によって達成さ
れる。例えば、塩化メチレンまたはジクロロエタンのよ
うなハロゲン化炭化水素中において室温で酸化クロム（
Ｖｌ）およびピリジンの錯化合物体（即ちＣｒＯ３−２
Ｃ５Ｈ５Ｎ　）でアルコール誘導体９ａを処理する。

アルデヒド誘導体９の還元的アミノ化は、式Ｒ５ＮＨ２
・Ｈ（Ｊ　（式中Ｒ５は前述したような低級アルキル、
シクロアルキル低級アルキルおよびアリール低級アルキ
ルからなる群から選択されたものである）の化合物およ
び適当な還元剤（例えばシアノ硼水素化カリウム、シア
ノ硼水素化ナトリウムなど。シアノ硼水素化ナトリウム
が好適）で処理することによって達成される。反応は、
一般に、アルカノール溶剤（例えばメタノール、エタノ
ール、ｎ−ブタノールなど。メタノールが好適）中にお
いて約室温で行われる。

８−メトキシ−２，６−メタノ−１，３・−ベンゾジア
ゾシン１１へのアミン１０の環化は、アルカリ金属（例
えば、カリウム、ナトリウムなど。

ナトリウムが好適）（−よる処理によって達成される。

環化け、一般に、アルカノール溶剤（例えば、メタノー
ル、エタノール、ｎ−ブタノールなど。ｎ−ブタノール
が好適）の存在下において還流温度で行われる。

反応スキームＣに示したように、２，６−メタノ−１，
６−ベンゾジアゾシン１１は、その８−位（＝稽々な官
能基を供給することができる。例えば、８−メトキシ−
１，３−ベンゾジアゾシン１１を相当する８−ヒドロキ
シ−置換誘導体１２に変換し次いで弐〇＝Ｃ＝ＮＲ（式
中Ｒは低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールで
ある）のインシアネートで処理して２．６−メタノ−１
，！Ｉ−ベンゾジアゾシン１３（式中　Ｈｌは低級アル
キルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニ
ルまたはアリールアミノカルボニルである）を得る。ヒ
ドロキシ−置換誘導体１２への８−メトキシ−２，６−
メタノ−１，５−ベンゾジアゾシン１１の変換は、例え
ば三臭化硼素、三塩化硼素、塩化アルミニウムなどのよ
うな脱アルキル化剤で処理することによって達成できる
。一般に、脱アルキル化は、適当な溶剤（例えばりａσ
ホルム、ジクロロメタンなどのようなハロケ゛ン化炭化
水素）の存在下において約−２０℃〜室温で行われる。

ヒドロキシ−置換誘導体１２とイソシアネートとの反応
は、普通、適当な溶剤（例えばり００ホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素）中で約０℃〜８０℃の温度で実施さ
れる。また、フェノールと１．１′−カルボニルジイミ
ダゾールとの反応次いで式ＲＮＨＲ７（式中Ｒは前述し
た通りでありそしてＲ７は水素または低級アルキルであ
る）の第１または第２アミンを添加することにより所望
のカルバメートを与える。

Ｒ１が低級アルキルカルボニルである式Ｉの化合物は、
８−ヒドロキシ−置換誘導体１ユを式Ｒ”　Ｃ（０）Ｑ
Ｃ（０）Ｒ６の無水物（例えば酢酸無水物）と反応させ
ることによって製造される。アシル化は、一般に、ハロ
ゲン含有炭素化合物溶剤（例えば塩化メチレン、ジクロ
ロエタン、クロロホルムなど。塩化メチレンが好適）中
において約０℃〜５５℃好適には約Ｏ℃〜３０℃の温度
で行われる。望ましくは、反応は、適当な塩基性触媒（
例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ルチジン、
コリジンなど。Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンが好適
）の存在下で行われる０８−ヒドロキシ−置換誘導体１
２とアルキル−またはアリールカーボネート（例えば炭
酸メチル、炭酸フェニルなど）との反応は　Ｒ１が低級
アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル
である式Ｉの化合物を与える手段を提供する。反応は、
普通１例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
ようなアルカリ金属水素化物の存在下において、エーテ
ル性溶剤テトラヒドロフランが好適）中で行われる。

Ｒ１が低級アルキル（メチル以外）である式■の２．６
−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシンを得るためには、
５−ヒドロキシ−２−二トロ（ンズアルデヒド１を低級
アルキルハロゲン化物（例えば沃化イソプロピル、塩化
エチルなど）と反応させて５−アルコキシ−２−二トロ
ベンズアルデヒドを形成させ、次にこの化合物を前述し
たように反応させて８−位にアルコキシ基を有する２、
６−メタノ−１，３−−＜ンゾジアゾシンを得ることが
すすめられる。

本発明の化合物に対する置換基Ｙの導入は。

関係する特定の官能基を与える種々な機構によって行う
ことができる。例えば、２，６−メタノ−１，３−ベン
ゾジアゾシン１３とハロゲン化剤（例えばＮ−ブロモス
クシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドなど）との反
応が、Ｙがハロゲンである式Ｉの化合物１４を形成する
手段としてすすめられる。ハロゲン化反応のための溶剤
は、アルカノールおよびハロケ゛ン化炭化水素（例えば
メタノール、クロロホルム、ジクロロエタンなど。メタ
ノールが好適）を包含する。

８−ヒドロキシ−２，６−メタノ−１，３−ベンゾジア
ゾシン１２のエステル誘導体のハロゲン化を行ない次い
でこのハロゲン化エステルを相当する８−オール誘導体
に変換することは、本発明の化合物の１０−位における
ハロゲン化を行なわせるのに便利な手段である。

適当な溶剤（例えばアセトニトリル）中でニトロピリジ
ニウム−またはニトロニウムテトラフルオロボレートと
ベンゾジアゾシン１５のアセテートまたはカルバメート
誘導体を処理することによりＹがニトロである式Ｉの化
合物を得る手段を提供する。得られたニトロ誘導体を還
元することにより、相当するアミンが得られる。

酸無水物（例えば酢酸無水物、安息香酸無水物など）お
よび適当なアシル化触媒（例えば４−ジメチルアミノピ
リジン）とともにアミンを処理すると低級アルキルカル
ボニルアミノまたはアリールカルボニルアミノ誘導体１
４を形成する手段が示唆される。

Ｙがホルミルまたは低級アルキルアミノカルボニルであ
る式■の化合物を与えるために、１〇−ブロモ−１，２
，３，４，５，６−へキサヒドロ−１−メチル−２，６
−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシン−８−オール１５
をトリイソプロビルシリルトリフンートで処理してシリ
ルエーテル銹導体１６を形成し、次（＝これを適尚な有
機リチウム化合物（例えばｔ−ブチルリチウム）で処理
して有機リチウム誘導体１７を得そしてこのものから所
望のホルミル誘導体１８または低級アルキルアミノカル
ボニル誘導体１９を得る。反応スキームＤを参照された
い。

１０−ブロモ−１，２，５，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１−メチル−２，６−メタノ−１，３−ベンゾジアゾ
シン−８−オール１５とトリイソプロピルトリフレート
との反応は、典型的（二は、２．６−シメチルピリジン
の存在下においてハロゲン化炭化水素溶剤（ジグロロメ
タンが好適である）中で行われる。反応は、一般に、約
０〜２５℃の温度で行われる。この反応によって形成さ
れたシリルエーテル誘導体１夕をｔ−ブチルリチウムの
ような有機リチウム誘導体で処理する反応は、一般（二
、エーテル性溶剤（例えばテトラヒドロフラン）中にお
いて低温度で行われる。ホルミルおよび低級アルキルア
ミノカルボニル誘導体は、得られた有機リチウム誘導体
１７をそれぞれジメチルホルムアミドまたは低級アルキ
ルイソシアネートで処理することによって製造さ、れる
。得られたホルミル−および低級アルキルアミノカルボ
ニル置換シリルエーテル１８および１９を例えばテトラ
ブチルアンモニウムフルオライドで処理することによっ
て脱保護して相当するフェノール２０および２１を得る
。

本発明の化合物は、例えば次のような化合物を包含する
。

１．２，３．４，５．６−へキナヒドロ−８−メトキシ
−２，６−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシン、Ｌ２，
３，４．５．６−へキサヒドロ−１，３−ジメチル−２
，６−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシン−８−オール
、 １．２，５．４，５．６−へキサヒドロ−１，３−ジメ
チル−２，６−メタ／　−１，３−ペンツジアゾシン−
８−オールアセテート、 １．２，３．４．５．６−ヘキサヒドＯ−１，３−ジメ
チル−２，６−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシン−８
−オールメチルカルバメート、 １．２，５．４．５．６−へキサヒドロ−１，３−ジメ
チル−２，６−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシン−８
−オールシクロプロピルカルバメート、１．２，３，４
，５．６−ヘキサヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−
メタノ−１，３−ベンゾジアゾシン−８−オールフェニ
ルカルバメート、 １．２．３．４．５．６−へキサヒドロ−１，３−ジメ
チル−２，６−メタノ−１，′５−ベンゾジアゾシンー
８−オール４−フルオロフェニルカルバメート、３−ベ
ンジル−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ−８−
メトキシ−１−メチル−２，６−メタノ−１，３−ベン
ゾジアゾシン、 ６−（シクロプロピルメチル）　−１，２，５，４，５
，６−へキサヒドロ−８−メトキシ−１−メチル−２，
６−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシン、１．２．５．
４，５．６−へキサヒドロ−８−メトキシ−１−メチル
−３−（６−メチル−２−ブテニル）　−２，６−メタ
ノ−１，３−ベンゾジアゾシン、１，２，３，４，５．
＋５−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−１，３，６，１１
−テトラメチル−２，６−メタノ−１，３−ベンゾジア
ゾシン、 ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ−
８−メトキシ−１，３−ジメチル−２，６−メタノ−１
，３−ベンゾジアジン、 １０−クロｃｙ　−Ｌ２＊３，４１５１＜Ｓ−ヘキサヒ
ドロ−１，３−：５メチル−２，６−メタノ−１，５−
ベンゾジアゾシン−８−オール、 ９−ブロモー１．２．５．４．５．６−ヘキサヒドロ−
１，３−ジメチル−２，６−メタノ−１，ｓ−−？ンゾ
ジアゾシンー８−オール、 １０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ
−８−メトキシ−１，３−ジメチル−２，６−メタノ−
１，３−ベンゾジアゾシン、 １０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−へキサヒト、
ロー１．３−ジメチル−２，６−メタノ−１，３−ベン
ゾジアゾシン−８−オール、 ３−（シクロプロピルメチル）　−１，２，３，４，５
，６−へキサヒドロ−１−メチル−２，６−メタノ−１
，５−ベンゾジアゾシン−８−オール、１．２，３．４
．５．＜５−へキサヒドロ−１−メチル−３−（２−フ
ェニルエチル）　−２，６−メタノ−１，３−ベンゾジ
アゾシン−８−オール、１．２，３．４，５．６−ヘキ
サヒドロ−８−メトキシ−１−メチル−３−（２−フェ
ニルエチル）−２，６−メタノ−１，３−ベンゾジアゾ
シン、１．２，３，４，５，６−へキサヒトａ−６−メ
ドキシー１，３−ジメチル−１０−ニトロ−２，６−メ
タノ−１，３−ベンゾジアゾシン、 １０−アミノ−１，２，３，４，５，６−へギザヒドロ
−８−メトキシ−１，３−ジメチル−２，６−メタノ−
１，３−ベンゾジアゾシン、 １０−ホルミル−１，２，３，４，５，６−へキサヒド
ロ−１，３−ジメチル−２，６−メタノ−１，３−ベン
ゾジアゾシン−８−オール、 １．２，３，４，５．６−ヘキサヒドロ−８−メトキシ
−１，３，１０−）ジメチル−２，６−メタノ−１，６
−ベンゾジアゾシン、 １．２，３，４，５．６−へキナヒドロ−１，３−ジメ
チル−１０−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニル−２，６
−メタノ−１，Ｓ−（ンゾジアゾンンー８−オール、１
．２．３，４，５．６−へキサヒドロ−１，３−ジメチ
ル−２，６−ノタノー１．３−ペンツジアゾシン−８−
オールエチルカーボネートル置換 ル−２，６−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシン−８−
オールエチルカーボネート、 １０−ベンズアミド−１，２，３，４，５，６−へキサ
ヒドロ−８−メトキシ−１，３−ジメチル−２，６−メ
タノ−１，３−ベンゾジアゾシン、１．２，３．４．５
．６−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−Ｌ３−：）メチル
−２，６−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシンおよび １０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，３−ジメチル−２，６−メタノ−１，３−ベンゾ
ジアゾシン−８−オールアセテート。

本発明の２．６−メタノ−１，６−ベンゾジアゾシンは
、覗孔動物の苦痛を軽減する能力のために鎮痛剤として
有用である。鎮痛有効性を測定するために使用された操
作は、無痛覚に対する標準試験であるマウスにおけるフ
ェニル−ｐ−キノン苦悶試験（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　
Ｅｘｐｔｌ、　Ｂｉｏ、　Ｍｅｄ。

９５巻７２９頁（１９５７年）〕の変形法である。

この変形操作によって、フェニル−ｐ−ベンゾキノｙ　
（Ｅａｓｔｍａｎ、　１１５４１９）を９５チェタノー
ル５−に溶層しそして溶液を蒸留水で１００４の全容量
にうすめる。この溶液を、体重１　ｋｙ当り１０ｒｎｔ
の投与量で腹腔内的に被試験動物マウスに投与する。１
またはそれ以上の足を内部へ回転して、胛のよじれおよ
び屈曲、腹部壁の縮小、を柱前彎および背中の弓なりを
引起す特有の１苦悶”を示す。

体ｉ１８〜３０？の全体で２８匹の雄のマウス（Ｃｈａ
ｒｌｓｓ　Ｒｌｖｅｒ　ＣＤ−１）を、時間応答に対し
て使用する。被試験動物（＝、自由に餌および水を与え
る。試験化合物は蒸留水に溶解するがまたはＴｗｅｅｎ
　−８０のような適当な表面活性剤１滴を含有する蒸留
水に懸濁する。

５匹の動物からなる４つの群（２０匹の動物）に、フェ
ニル−ｐ−キノン投与の１５．５０，４５および６０分
前に、試験化合物を皮下的（ａ、ａ、）または経口的（
ｐ、ｏ、）に投与する。比較対照鰍１群当り２匹の動物
）に、等容量のベヒクルを与える。フェニル−ｐ−キノ
ンの投与後、マウスを別々に１１のビーカーに入れそし
て５分後に、１０分観察する。それぞれの動物の苦悶回
数を記録する。次の式を使用して、阻止チを計算する。

もっとも大なる阻止チを有する時間を、ピーク時間とみ
なす。一般にスクリーニング投与量において６５〜７０
％以上苦悶を阻止するよう化合物の投与量の範囲を決定
し保持する。投与量範囲決定は、１群当り１０匹の動物
を試験薬剤活性度のピーク時間で試験する以外は、時間
応答と同じ方法で行う。４つの試験薬剤群およびベヒク
ル比較対照に対して５０匹の動物を使用する。動物に投
与しそして無作為的方法で試験する。計算ＥＤ５０即ち
苦悶の５０％阻止を与える計算投与量を、コンピュター
ー次回帰分析によって決定する。この試験において生ぜ
しめたマウスの苦悶の約５０％阻止を示す計算皮下（ｓ
、ｃ、）投与ｔ（ＥＤ５ｏ）は、以下の通りである。

−ベンゾジアゾシン １．２．３，４．５．６−へキサヒドロ−１，３−ジメ
チル−２，６−メタノ−１，３−ペンゾジアゾンンー８
−オール １．２．５．４，５．６−へキサヒドロ−１，６−シメ
チルー２．６−メタノ−１，６−ペンゾジアゾシンー８
−オールアセテート １０．２ ０．７０ ０．７４ 一ベンゾジアゾシンー８−オール　　　　　　　　　　
１．９ベンタゾシン　　　　　　　　　　　　　１．３
鎮痛作用は、本発明の２．６−メタノ−１，３−ベンゾ
ジアゾシンを、１日につき体重１ｋｙ当り０．１〜５０
ｑの有効な経口的、非経口的または静脈内的投与量で、
治療を必要とする患者に投与した場合に達成される。し
かしながら、特定の患者に対しては、特定の投与量範囲
は、側々の必要性および前述した化合物の投与を管理ま
たは監督する者の専門的判断によって調節しなければな
らないということは理解されるべきである。更に、前述
した投与量は単に例示でありそしてこれらは、如何なる
程度においても本発明の範囲または実施を限定するもの
でないということは理解されるべきである。

本発明の２．６−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシンは
、それ自体で有効であるけれども、安定性、便利さ、増
大された可溶性などのために薬学的に許容し得る酸付加
塩の形態で処方および投与することができる。好適な薬
学的に許容し得る酸付加塩としては、鉱酸例えば塩酸、
硫酸、硝酸などの塩；例えば酢酸、プロピオン酸などの
ような一塩基カルボン酸の塩；例えばカルボキシコハク
酸、クエン酸などのような二項基カルボン酸の塩が挙げ
られる。

本発明の化合物の有効ｉは、例えば、不活性希釈剤また
は可食担体とともに経口的に投与することができる。こ
れらは、ゼラチンカプセルに封入するかまたは錠剤に圧
縮することができる。経口的治療投与のために、前述し
た化合物な賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプ
セル、エリキサ−１懸濁液、シロップ、ウエノ１−ス、
チューインガムなどの形態で使用することができる。こ
れらの製剤は、活性化合物少なくとも０．５９１ｙ含有
しなければならないけれども、特定の形態によって変化
することができそして有利には単位の重量の約４〜７０
％の間にある。

このような組成物中における活性化合物の量は、適当な
投与量が得られるような世である。本発明による好適な
組成物および製剤は、経口的投与単位形態が活性化合物
１．０〜り　ＯＯＱを含有するように、製造され、る。

錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また、次の成
分を含有することができる。微小結晶性セルロース、ト
ラガカントゴムまたはゼラチンのような結合剤、殿粉ま
たはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲ
ル″゛とうもろこし殿粉などのような崩壊剤、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはステロテックスのような潤滑剤
、コロイド二酸化珪素のような滑走剤およびシュクロー
スまたはサッカリンのような甘味剤またはハツカ、サリ
チル酸メチルまたはオレンジ風味料のような風味剤。投
与、単・位［形態がカプセルである場合は、それは、前
述した型の物質のほかに、脂肪油のような液状担体を含
有することができる。池の投与単位形態は、例えば被膜
のような投与単位の物理的形態を変性する他の種々な物
質を含むことができる。このように、錠剤またはピルは
、塘、シェラツクまたは他のエンデリック被覆剤で被覆
することができる。シロップは、活性化合物のほかに、
シュクロースおよび（または）他の甘味剤、防腐剤、染
料、着色剤および（または）風味料を含有するこセがで
きる。これらの種々な組成物の製造（二使用される物質
は、薬学的に純粋でありそして使用される童で非毒性で
なければならない。

非経口的治療投与のために、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液に混合することができる。これらの製剤は
、活性化合物少なくとも０、１％を含有しなければなら
ないけれども、そのＸｔの０．５〜約５０チの間に変化
することができる。このような組成物中の活性化合物の
量は、適当な投与量が得られるような量である。

本発明による好適な組成物および製剤は、非経口的投与
単位が活性化合物α５〜ｉｏｏ＃ｉを含有するように、
製造される。

溶液または懸濁液は、また、次の成分を含有することが
できる。注射用の水、生理学的食塩溶液、不揮発性油、
ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリ
コールまたは他の合成溶剤のような滅菌希釈剤、ベンジ
ルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤、ア
スコルビン酸または亜硫酸ナト’Ｊウムのような酸化防
止剤、エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤、ア
セテート、シトレートまたはフォスフェートのような緩
衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースのよ
うな張度調整剤。非経口的製剤は、ガラスまたはプラス
チツりからつくられたアンプル、使用捨て注射器または
多数回投与バイアル中に封入することができる。

′Ａ施例 以下の実施例は、説明のためにのみ示すものであってそ
して本発明を限定するものとして解釈されるべきではな
い。モルを基にして計算される収率な除いては、特に説
明しない限り、これらの実施例に示した部およびチはす
べて容量による。

実施例　１ １．２．３，４，５．６−へキサヒドロ−８−メトキシ
−１，６−シメチルー２，６−メタノ−１，３−ベンゾ
ジアゾシン 工程　１ おだやかな還流アセトン１．６１中の炭酸カリウム１７
２ｆおよび６−（５−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル
）プロペン酸５１．９　ｆの攪拌懸濁液（＝、硫酸ジメ
チル６５．５？を請訓する。得られた混合物を一夜還流
し、冷却し、戸通しそして濃縮する。この漉縮物を冷メ
タノールで洗浄しそして乾燥して３−（５−メトキシ−
２−ニトロフェニル）−１−プロペン酸メチルエステル
を得る。

工程　２ テトラヒドロフラン７０〇−中の３−（５−ヒドロキシ
−２−ニトロフェニル）フロはン颯メチルエステル′５
２．７ｆおよび酢酸アンモニウム３００１の攪拌冷却（
水浴）溶液に、三塩化チタン溶液（水中２０％）８４０
ｔ１１ｔを加える。得られた混合物を、５０％水酸化ナ
トリウム溶液約１ｋｙの添加によって塩基性にしそして
酢酸エチルでうすめる。水性相を分離しそして酢酸エチ
ルで抽出する。合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、−過し次に濃縮し
て３−（５−メトキシ−２−アミノフェニル）−１−プ
ロはン酸メチルエステルを得る。

工程　６ ジクロロメタン４７５ｄ中の５−（５−ヒドロキシ−２
−アミノフェニル）フロはン酸メチルエステル４９．　
［１？およびポリビニルピリジン４Ｚ４１の攪拌冷却（
０℃）懸濁液に、エチルマロニルクロライド６９２２を
請訓する。０℃で０．５時間攪拌した後、混合物をデ過
しそして濃縮してｘ−（［２−（（メトキシカルボニル
）エチニルツー４−メトキシフエニル〕アミノ〕−６−
オキソプロパン酸エチルエステルを得るａ 工程　４ メタノール７０〇−中の工程５からの粗製の３−０２−
（（メ）　キシカルボニル）エチニルツー４−メトキシ
フエニル〕アミノ〕−３−オキソプロパン酸エチルエス
テルの攪拌冷却（０℃）懸濁液に、メタノール２５〇−
中のナトリウムメトキシド（メタノール中２５％）６６
．５ｆの溶液を請訓する。得られた混合物を、０．７５
時間にわたって加熱還流し、０℃に冷却しそして冷たい
飽和塩化アンモニウム溶液に庄原する。水性層をジクロ
ロメタンで抽出しそして合した有機層を１０チ塩酸溶液
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、戸遇しそして濃縮して１．２，
３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−３−（メトキシ
カルボニル）−２−オキソ−４−キノリン酢酸メチルエ
ステルを得る。

工程　５ 水２５−およびジメチルスルホキシド３００−中の１．
２．．５．４−テトラヒトａ−６−メトキシ−５−（）
トキシカルボニル）−２−−ｉキシ−４−キノリン酢酸
メチルエステル６７０２および塩化ナトリウム１３ｆ’
の混合物を、１５５℃で６時間加熱し、冷却しそして酢
酸エチルおよび水の１：１の混合物１．２１でうすめる
。水性相を分離しそして酢酸エチルで抽出し、そして合
した有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、戸遇しそして濃
縮して１，２．！１．４−テトラヒドロ−６−メトキシ
−２−オキソ−４−キノリン酢酸メチルエステルを得る
。

工程　６ ジメチルホルムアミ１５００ｗｔ中の１．２，３．４−
テトラヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−４−キノリ
ン酢酸メチルエステル４０．８　ｔの溶液を、１時間に
わたって、ジメチルホルムアミド５０〇−中の水素化ナ
トリウム４．６２の冷（０℃）懸濁液（二加える。周囲
温度で１時間攪拌した後に、沃化メチル２１５ｖを加え
そして混合物を更に１時間攪拌する。次に混合物を飽和
塩化アンモニウム溶液で反応停止しそして酢酸エブール
で抽出する。合した有機層を、水および食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮して油
を得る。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチルで溶離）によって、１．２．３．４
−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−２−オキ
シ−４−キノリン酢酸メチルエステルを４６゜工程　７ 硼水素化リチウム（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ溶
液１ｏａｔｘｔ）を、テトラヒドロフラン６３〇−中の
１．２．３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ−１−メ
チル−２−オキソ−４−キノリン酢酸、／チルエステル
３４．６ｆの溶液に加える。

混合物を、室温で８４時間攪拌し、０℃に冷却し、１０
チ水性塩酸で反応中止しそして濃縮する。水性層を炭酸
カリウムで塩基性となしそして抽出エチルで抽出する。

合した有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し次に濃縮して６．４−ジヒドロ−
４−（２−ヒドロキシエチル）−６−メ）キシ−１−メ
チル−２（ＩＨ）−キノリノンを得る。

工程　８ ジ中ロコノタン６００ｒｎｔ中のピリジン６９ゴの冷却
（０℃）溶液に、三酸化クロム４２．！Ｍを加える。得
られた混合物を、室温で０．５時間攪拌しそしてジクロ
ロメタン１００　ｉ／中の３．４−ジヒドロ−４−（２
−ヒドロキシエチル）−６−メドキシー１−メチル−２
（ＩＨ）−キノリノン１０、（ｌの溶液を請訓する。反
応混合物を、０．５時間攪拌し、溶剤を傾瀉分離しそし
て得られた残留物をジクロロメタンで洗浄する。合した
有機層を５チ水酸化ナトリウム溶液、１０％塩酸溶液、
水および食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥し、−過し次に濃縮する。

得られた油状物をシリカ（酢酸エチルで溶離）を通して
濾過しそして濃縮して１．２，３．４−テトラヒドロ−
６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４−キノリン
アセトアルデヒドを得る。

工程　９ シアノ硼水素化ナトリウム（１，２Ｆ）を、メタノール
１４２ゴ中のメチルアミン塩酸基ｉｏ、。

２および１，２，３．４−テトラヒドロ−６−メトキシ
−１−メチル−２−オキソ−４−キノリンアセトアルデ
ヒド４．６２の溶液に加える。溶液を室温で１９時間攪
拌し、１０チ塩酸溶液で反応停止しそして酢酸エチルで
抽出する。水性層を水酸化カリウムで塩基性となしそし
て生成物を酢酸エチルに抽出する。合した有機層を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過しそして次に濃縮して油状物を得る。

シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（トリエチル
アミン−メタノール−酢酸エチルで溶離）により−Ｃ１
固体として３，４−ジヒドロ−６−メドキシー１−メチ
ル−４−〔２−（メチルアミノ）エチル）　−２（１Ｈ
）−キノリノンを得る。メタノール中のこのアミンの溶
液にエーテル性塩酸を加えて≠１（ニする。溶剤を除去
しそして残留物をインプロパノールージエチルエーテル
から再結晶して融点１７５〜１７７℃の塩酸塩を得る。

ｃｌ　４Ｈ２Ｎ２００２・ＨＣｌとしての分析値：計算
値：Ｃ５９，０５チ　Ｈ７，４３チ　Ｎ　９８４チ実測
値：０５８．９０％　Ｈ７３８チ　Ｎ９．７８多工程　
１０ 還流ｎ−ブタメール４５０ｍｔ中の６．４−ジヒドロ−
６−メドキシー１−メチル−４−（２−（メチルアミノ
）エチル〕−２（ＩＨ）−キノリノン４．５Ｃ１の攪拌
溶液（＝、１．５時間にわたって、ナトリウム２７Ｏｆ
なすこ−しずっ加える。得られた混合物を、すべてのナ
トリウムが消費されるまで、還流下で攪拌する。次にそ
れを冷却しそして水でうすめる。水性相を分離しそして
酢酸エチルで抽出する。合した有機層を水および塩化ナ
トリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し次に濃縮する。この濃縮物を、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミン／
メタノール／酢酸エチルで溶離）（二よって精製し次い
でジエチルエーテル−ペンタ／から再結晶して融点７２
〜７　′５．５℃の１．２，５，４，５．６−へキサヒ
ドロ−８−メトキシ−１，３−ジメチル−２，６−メタ
ノ−１，３−ベンゾジアゾシン２．２０ｆ（５２％）を
得る。

Ｃ１４）７２ＯＮ２０としての分析値：計算値：Ｃ７２
，３８チＨ８，６８俤Ｎ１２．０５％実測値：ｃ７２．
３ｏチＨ＆８７％Ｎ１２．１６チ実施例　２ １．２，３，４．５．６−へキサヒドロ−８−メトキシ
−１−メチル−３−（１−フェニルエチル）　−２，６
−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシンフマレート実施例
１の工程１〜９に記載した操作と同様な方法で３．４−
ジヒドロ−６−メドキシー１−メチル−４−（２−Ｃ（
１−フェニルエチル１／）アミノ〕エチル’ｌ−２（Ｉ
Ｈ）−キノリノンを製造スる。

還＊ｎ−ブタノール２７０ｒｎｔ中の６．４−ジヒドコ
ー６−メトキシー１−メチル−４−［２−（：（１−フ
ェニルエチル）アミノコエテル］　−２（ＩＨ）−キノ
リノン１６５ｆの攪拌Ｉ８腋に、１．５時間（二わたっ
て、ナトリウム７、４　Ｏｒを漸増的（二加える。

得られた混合物を、すべてのナトリウムが消費されるま
で、還流下で攪拌しそして次に冷却しそして水でうすめ
る。水性相を分離しそして酢酸エチルで抽出する。合し
た有機相を水および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、炉遇し次に濃
縮する。この濃縮物をシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィー（トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル
で溶離）（＝よって精製して油状物として１．２．５，
４，５．６−へキサヒドロ−８−メトキシ−１−メチル
−２−（１−フェニルエチル）　−２，６−メタノ−１
，３−ベンゾジアゾシン２．０４ｔＣ５９％）を得る。

ジエチルエーテル中の油状物１８３Ｆの溶液に、メタノ
ール中のフマル酸０−６９１を加える。溶剤を真空除去
しそして残留固体をメタノール−ジエチルエーテルから
再結晶させて融点１４８〜１５１℃（分離）の１．２．
５．４，５．６−へキサヒトｃ！−８−メトキシー１−
メチル−６−（１−フェニルエチル）−２，６−メタノ
−１，５−ベンゾジアゾシンフマレート１．９６１を得
た。

Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２０としての分析値： 計算値：Ｃ６８，４７チ　Ｈ６，８９％Ｎ６．３９チ実
測値：ｃ６８．２４チ　Ｈ６，８９％Ｎ６．２８チ実施
例　３ １．２．３．４，５．（Ｓ−へギザヒドロ−１，３−ジ
メチル−２，６−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシン−
８−オールフマレート 三臭化硼素溶液（ジクロロメタン中１．０Ｍ。

０．１０モル、１００ｍｇ）を、１時間にわたって、ジ
クロロメタン２２０−中の１．２，３．４，５．＜Ｓ−
へキサヒドロ−８−メトキシ−１１３−：）メチル−２
，６−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシン７、４５２の
冷（−７８℃）脱気溶液に請訓する。反応混合物を、１
時間にわたって０℃に加温しそして次に０℃で更に１時
間攪拌する。次に混合物を、炭酸ナトリウムの飽和水溶
液で反応停止する。

水性層を、更（＝炭酸カリウムで塩基性となしそして生
成物をジクロロメタンに抽出する。合した有機層を、塩
化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、炭酸カリウム上で
乾燥し、濾過し次に濃縮して固体として１，２．３，４
，５．５−へキサヒトロー１，３−ジメチル−２，６−
メタノ−１，３−ベンゾジアゾシン−８−オール５．６
８ｆを得る。

この固体をメタノール２５−に懇濁しそして熱メタノー
ル２５ｄ中のフマル酸３．６１の溶液で処理して相当す
るフマレート塩を沈殿させる。

この沈殿を熱メタノールとともにすりつぶして融点１６
０〜１６６℃（分解）の１．２，３，４，５．６−へキ
サヒドロ−１，６−ジメテルー２．６−メタノ−１，３
−ベンゾジアゾシン−８−オールフマレー）　４．３　
ｔを得た。

Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２０・Ｃ４Ｈ４０４としての分析値：計
算値：Ｃ６１，０７％　Ｈ６，６５チＮ８．３８％実測
値：Ｃ６０，８２％　Ｈ６，６９％ＭＢ、２６チ実施例
　４ ６−（シクロプロピルメチル）　−１，２，３，４，５
，６−へキサヒドロ−８−メトキシ−１−メチル−２，
６−メタノ−１，６−ベンゾジアゾシン実施例１の工程
１〜９に記載した操作と同様な方法で４−［：２−［：
（シクロプロピルメチル）アミノコエチル）　−５，４
−ジヒドａ−６−メドキシー１−メチル−２（１Ｈ）−
キノリノンな製造する。

還流ｎ−ブタノール４００１Ｒ１中の４−［２−〔（シ
クロプロピルメチル）アミノコエチル〕−６，４−ジヒ
ドロ−６−メドキシー１−メチル−２（１Ｈ）−キノリ
ノン５．３ｇ″の攪拌溶液（二、１時間にわたって、す
１１クム１２．７Ｆを漸増的に加える。得られた混合物
を、すべてのナトリウムが、消費されるまで、還流下で
攪拌しそして次に冷却しそして水でうすめる。水性相を
分離しそして酢酸エチルで抽出する。合した有機相を、
水および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥し、−過し次に濃縮する。濃
縮物をシリカゲル上のカラムグロマトグラフイー（トリ
エチルアミン／ヘキナン／酢酸エチルで溶離）により精
製して油状物として３−（シクロプロピルメチル）−１
，２，３，４，５，６−へキサヒドロ−８−メトキシ−
１−メチル−２，６−メタノ−１，６−ベンゾジアゾシ
ンを得る。

油状物のクーゲルロール蒸留（Ｋｕｇｅｌｈｒｏｈｒｄ
ｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）　ｌ二よ・つて分析上純粋な
生成物２．２２を得た。

Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２０としての分析値： 計算値：　Ｃ７４，９６％　　Ｈ８，８８％　Ｎ１０．
２８％実測値：　Ｃ’　　７４．７９％　Ｈ８，８２チ
Ｎ１０．０８チ実施例　５ １．２，３，４，５．６−へキサヒドロ−１，３−ジメ
チル−２，６−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシン−８
−オールアセテートフマレート Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンの触媒ｉ（０，０１９
７）を、ジクロロスタフ２フ０ ６−へキサヒドロ−１，６−シメチルー２．６−メタノ
−１．３−ベンゾジアゾシン−８−オール５、８２およ
び酢酸無水物５．４２の脱酸素溶液に加える。１５分攪
拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処
理する。水性層を、分離しそしてジクロロメタンで抽出
する。合した有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し，濾過し次に濃
縮して油状物（　７．１　Ｆ　）を得る。油状物の一部
３．５ｆをカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル
、トリエチルアミン−メタノール−酢酸エチルで溶離）
して固体として１，２，！＋．４，５．６−へキサヒド
ロ−１．３ージメチル−２．６−メタノ−１−一ペンゾ
ジアゾシンー８ーオールアセテート２．２２を得る。

この固体生成物を熱メタノールに溶解し、フマル酸（ｔ
ｏｓｌで処理しそして濃縮する。濃縮物をジエチルエー
テルで処理して相当するフマレー）　２．　５　Ｆを沈
殿させる。融点１８３〜１８４℃（分解）。

０１　５Ｈ２ＯＮ２０２”Ｃ４Ｈ４０４としての分析値
：計算値：　Ｃ　　６ｏ．６３＊　Ｈ　６．４３ＣＩＩ
Ｎ　″１４４％実測値：　Ｃ　　６Ｑ．５１％　Ｈ　６
．４７Ｓ　Ｎ　７．４７％実施例　６ １０−ブロモ−１．２．３，４，５．６−へキサヒドロ
−１、３−ジメチル−２．６−メタノ−１．３−ベンゾ
ジアゾシン−８−オールアセテートサリチレート Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４０ｒ）を、脱酸素メ
タノール１３５−中の粗製の１．２．５，４．５．６−
へキサヒドロ−１．３−’）メチル−２，６−メタノ−
１，′５ーベンゾジアゾシンー８ーオールアセテート５
．　５　Ｏ　ｆの溶液（−１６回４二分けて加える。

得られた溶液を室温で５分攪拌しそして次にジクロロメ
タンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液でうすめる。水性
相を分離しそしてジクロロメタンで抽出しそして合した
有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に濃縮して油状物を
得る。この油のカラムクロマトグラフィー処理（シリカ
ゲル、トリエチルアミン−メタノール−酢酸エチルで溶
離））二よって、固体として１〇−ブロモ−１．２，３
，４，５．６−ヘキサヒドロ−１．３ージメチル−２．
６−メタノ−１．６−ペンゾジアゾシンー８−オールア
セ７−　−　トｔ８ｏｆ（３３ｃＩｂ）を得る。

この固体生成物をメタノール（二溶解しそしてジエチル
エーテル中でサリチル酸ＣＪ−７２１で処理する。濃縮
して泡状物を得、これをジクロロメタン−ペンタンから
結晶させそしてメタノールから再結晶して融点１６８〜
１６９℃の１０−ブロモー１　、２，５．４．５．６−
ヘキサヒドロ−１，３−ジメチル−２．６−メタノ−１
．６−ペンゾジアゾシンー８−オールアセテートサリテ
レ−１４２４Ｆを得た。

Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ２０２・Ｃ７Ｈ６０３としての分析
値：計算イ直　：　　Ｃ　　　５５．３６％　Ｈ５．２
８％　Ｎ　　５．８７％実測値：Ｃ５５．４５チＨ５．
２４チＮ５．＋３１チ実施例　７ １０−ブロモ−１．２．３．４．５．６−〜キサヒドロ
−１．３−ジメチル−２，６−メタノ−１，３−ベンゾ
ジアゾシン−８−オールへミーフマレート２０％水性メ
タノール５０ｒｎｔ中の１０−ブロモ−’１．２．５．
４．５．６−へキサヒドロ−１，３−ジメチル−２，６
−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシン−８−オールアセ
テート３．５９　ｒおよび炭酸カリウム２．９Ｏｒの脱
酸素懸濁液を、周囲温度で１５分攪拌しそして次に水お
よびジクロロメタンでうすめる。水性層を分離しそして
ジクロロメタンで抽出する。合した有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、Ｆ遇
し次に濃縮する。この濃縮物をメタノール３０−に懸濁
し、熱メタノール２５−中のフマル酸０．８７　ｔの溶
液で処理しそして簡単に加熱する。周囲温度（二冷却し
て融点１９５〜２００℃（分解）の１０−プロモー１．
２，３．４，５．６−へキサヒドロ−１，３−ジメチル
−２，６−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシン−８−オ
ールへミーマレ−ｈｔ２ｒ（３２％）を沈殿させた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物、その幾何異性体、光学的対掌体または薬学的
   に許容し得る酸付加塩。 上記式中、 Ｒ＾１は水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル
   、低級アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミ
   ノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アリールオ
   キシカルボニルまたはアリールアミノカルボニルであり
   、Ｒ＾２およびＲ＾３は独立して、水素低級アルキル、
   シクロアルキル低級アルキル、アリール低級アルキルま
   たは低級アルケニルであり、Ｒ＾４およびＲ＾５は独立
   して、水素または低級アルキルであり、 Ｙはハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アミノ、低級ア
   ルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、
   ホルミルまたは低級アルキルアミノカルボニルでありそ
   して ｎは０または１の値を有する整数である。 ２）Ｒ＾２が低級アルキルであり、Ｒ＾４およびＲ＾５
   がそれぞれ水素であり、Ｙがハロゲンでありそしてｎが
   ０または１である請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＾１が水素、低級アルキルまたは低級アルキルカ
   ルボニルである請求項２記載の化合物。 ４）Ｒ＾２がメチルである請求項３記載の化合物。 ５）１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，３−
   ジメチル−２，６−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシン
   −８−オールである請求項１記載の化合物またはその薬
   学的に許容し得る酸付加塩。 ６）１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，３−
   ジメチル−２，６−メタノ−１，３−ベンゾジアゾシン
   −８−オールアセテートである請求項１記載の化合物ま
   たはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ７）１０−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
   ドロ−１，３−ジメチル−２，６−メタノ−１，３−ベ
   ンゾジアゾシン−８−オールである請求項１記載の化合
   物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ８）活性成分として請求項１記載の化合物およびそのた
   めの適当な担体からなる薬学的組成物。 ９）鎮痛活性を有する医薬の製造のための請求項１記載
   の化合物の使用。 １０）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾１は低級アルキルであり、Ｒ＾２およびＲ
   ＾３は独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル低
   級アルキル、低級アルケニル またはアリール低級アルキルであり、そしてＲ＾４およ
   びＲ＾５は独立して水素または低級アルキルである）の
   化合物。 １１）（ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル、シクロアルキル低級ア
   ルキル、低級アルケニルまたはアリール低級アルキルで
   あり、Ｒ＾２およびＲ＾３は独立して水素、低級アルキ
   ル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニルまた
   はアリール低級アルキルでありそしてＲ＾４およびＲ＾
   ５は独立して水素または低級アルキルである）の化合物
   を環化して式 I （式中、Ｒ＾１は低級アルキル、シク
   ロアルキル低級アルキル、低級アルケニルまたはアリー
   ル低級アルキルでありそしてＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４お
   よびＲ＾５は前述した通りである）の化合物を得、 （ｂ）場合によつては、工程（ａ）で得られた式 I の
   化合物を脱アルキル化して式 I （式中Ｒ＾１は水素で
   ありそしてＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は前述
   した通りである）の化合物を得、 （ｃ）場合によつては、式 I （式中Ｒ＾１は水素であ
   りそしてＲ＾２〜Ｒ＾５は前述した通りである）の化合
   物を式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ（式中、Ｒは低級アルキル、シク
   ロアルキルまたはアリールである）のイソシアネートと
   反応させて式 I （式中、Ｒ＾１は低級アルキルアミノ
   カルボニル、シクロアルキルアミノカルボニルまたはア
   リールアミノカルボニルである）の化合物を得、 （ｄ）場合によつては、式 I （式中Ｒ＾１は水素であ
   りそしてＲ＾２〜Ｒ＾５は前述した通りである）の化合
   物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６は低級アルキルである）の無水物と反応
   させて式 I （式中、Ｒ＾１は低級アルキルカルボニル
   である）の化合物を得、 （ｅ）場合によっては、式 I （式中Ｒ＾１は水素であ
   りそしてＲ＾２〜Ｒ＾５は前述した通りである）の化合
   物を低級アルキルカーボネートまたはアリールカーボネ
   ートと反応させて式 I （式中、Ｒ＾１は低級アルコキ
   シカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである）
   の化合物を得、（ｆ）場合によつては、式 I （式中、
   Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は前述し
   た通りでありそしてｎは０である）の化合物をハロゲン
   化して式 I （式中、Ｙはハロゲンでありそしてｎは１
   である）の化合物を得、 （ｇ）場合によつては、式 I （式中、Ｒ＾１は低級ア
   ルキルカルボニルでありそしてＲ＾２〜Ｒ＾５は前述し
   た通りである）の化合物をニトロピリジニウム−または
   ニトロニウムテトラフルオロボレートと反応させて式
   I （式中、Ｒ＾１は低級アルキルカルボニルであり、Ｒ
   ＾２〜Ｒ＾５は前述した通りであり、Ｙは−ＮＯ＿２で
   ありそしてｎは１である）の化合物を得、 （ｈ）場合によつては、上記工程（ｇ）で得られた式
   I の化合物を還元して式 I （式中、Ｒ＾１は低級アル
   キルカルボニルであり、Ｒ＾２〜Ｒ＾５は前述した通り
   であり、Ｙは−ＮＨ＿２でありそしてｎは１である）の
   化合物を得、 （ｉ）場合によつては、上記工程（ｈ）で得られた式
   I の化合物を低級アルカン酸無水物またはアロイリック
   酸無水物と反応させて式 I （式中、Ｒ＾１は低級アル
   キルカルボニルであり、Ｒ＾２〜Ｒ＾５は前述した通り
   であり、Ｙは低級アルキルカルボニルアミノまたはアリ
   ールカルボニルアミノでありそしてｎは１である）の化
   合物を得、 （ｊ）場合によつては、式 I （式中、Ｒ＾１は水素で
   あり、Ｒ＾２はメチルであり、Ｒ＾３は前述した通りで
   あり、Ｒ＾４およびＲ＾５は水素であり、ｎは１であり
   そしてＹは１０−位の臭素である）の化合物をトリイソ
   プロピルシリルトリフレートと反応させて式￥１６￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１６￥ の化合物を得、得られた化合物を有機リチウム化合物で
   処理して式￥１７￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１７￥ の化合物を得、式￥１７￥の化合物をジメチルホルムア
   ミドと反応させ次いで得られた１０−ホルミル８−シリ
   ルエーテル誘導体を脱保護して式 I （式中、Ｒ＾１は
   水素であり、Ｒ＾２はメチルであり、Ｒ＾３は前述した
   通りであり、ｎは１でありそしてＹはホルミルである）
   の化合物を得、または （ｋ）上記式￥１７￥の化合物を低級アルキルイソシア
   ネートと反応させ次いで得られた１０−低級アルキルア
   ミノカルボニル８−シリルエーテル誘導体を脱保護して
   式 I （式中、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２はメチルで
   あり、Ｒ＾３は前述した通りであり、ｎは１でありそし
   てＹは低級アルキルアミノカルボニルである）の化合物
   を得そして場合によつてはその薬学的に許容し得る酸付
   加塩を製造することからなる請求項１記載の化合物の製
   法。