JPH082783B2 - 新規な投与形態 - Google Patents

新規な投与形態

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JPH082783B2
JPH082783B2 JP1276203A JP27620389A JPH082783B2 JP H082783 B2 JPH082783 B2 JP H082783B2 JP 1276203 A JP1276203 A JP 1276203A JP 27620389 A JP27620389 A JP 27620389A JP H082783 B2 JPH082783 B2 JP H082783B2
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core
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カリン・マルムクヴイスト‐グランルンド
クリステル・ヘルマンソン
シヨーレン・クルスタード
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ガーセル・ラボラトリーズ・アクチエボラーグ
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、活性物質を含有する個々の単位が、活性物
質を拡散によって放出させるコーテイングによって囲ま
れている経口投与医薬の、制御放出性多重単位剤形に関
する。
技術的背景 「制御放出性多重単位製剤」（Bechgaard ＆ Hegerma
nn Nielsen,1978）の語は、それを摂取した動物（ヒト
を含む）の胃内においてその剤形の崩壊により、剤形か
らの個々の単位が利用可能となるような形態で剤形中に
多数の（通常、少なくとも100個）、個々に被覆された
（または「マイクロカプセル化」された）単位からなる
医薬製剤を指す。典型的な多重単位製剤は、胃内で崩壊
して多数の被覆単位を利用可能にするゼラチンカプセル
剤または錠剤とすることができる。
制御放出性多重単位製剤は、予め定められたパターン
での活性物質の放出を制御することを目的とし、薬剤の
利用性の程度に影響を及ぼすことなく最高血漿濃度を低
下させ、遅延させるものである。最高血漿濃度の低下に
よって望ましくない副作用の発現頻度は低下し、また最
高血漿濃度に到達する時間の遅延および治療有効血漿濃
度以上の濃度が維持される時間の長期化により投与回数
は１日２回または１回のみの投与に低減できて患者のコ
ンプライアンスは改善される。
制御放出性多重単位剤形の他の利点としては、この単
位が胃腸管内全体に自由に分布されるので胃腸系におい
て活性物質の局所的な高濃度の生成は回避されることで
ある。
制御放出性剤形からの薬剤の放出は一般的に、活性核
の外側のコーテイングによって制御される。放出は、以
下のａ、ｂ、ｃにより達成することができる。
ａ） 拡散：コーテイングが水性環境中で膨潤し、その
結果、活性物質はコーテイング重合体の内側に含まれる
停滞液相を介して拡散できる。
ｂ） 浸透圧：コーテイングは半透過性、すなわち水だ
けがコーテイング重合体を貫通することができて、活性
物質を溶解する。これによってコーテイングの内側の圧
力増加を生じる。単位からの活性物質の放出を可能にす
るためには明確に画定された面積を有する孔部または導
管をコーテイング中に形成させなければならない。これ
はレーザー光による穿孔（SE特許435,897−US特許4,25
6,108、Alza）または摂取後の腐食によって導管を形成
する物質の導入（US特許4,687,660およびヨーロツパ特
許出願0,171,457、Wellcome）によって達成することが
できるが、コーテイング内に脆い点や割れ目があると放
出面積が増大し、その結果、各単位ごとの溶出速度の変
動を生じ、すなわち小孔部分の投与に０次の放出は達成
されない。または ｃ） 腐食：コーテイングはたとえば酵素もしくはpH依
存性の過程によって崩壊して、活性物質を含む核が急速
な溶出に曝される。再現性のある利用速度を取得し、個
人内および個人間の変動を最小とすることに関してはpH
に依存しない拡散が重要なことは知られている（GB特許
1,468,172およびBechgaard ＆ Baggesen,1980）。
また、生体内での制御された薬剤の放出が多重単位剤
形の腸溶性コーテイングによる腐食過程を介して達成で
きることも知られている（Green,1966,McDonaldら、197
7;Bogentoffら、1978）。
本発明は、拡散膜によって制御される多重単位剤形に
関する。多重単位剤形に用いられる従来公知の拡散膜と
は異なり、本発明における膜は水および胃腸液中で膨潤
しない。さらに、使用される重合体は水に対して不溶
性、非透過性でなければならず、摂取後にpH非依存性腐
食過程によって膜内に小孔部が形成される。この小孔部
がコーテイングにスポンジ様の外観を与え、小孔部は停
滞した液に満たされ、活性物質が核から拡散放出され
る。
発明の開示 医薬の制御放出性多重単位製剤に関連して用いられる
多くのコーテイングは、経時的にその放出特性が変化す
るという欠点をもつことが認められている。これは、こ
のようなコーテイングでは放出速度の変動が認められて
いるように、多重単位製剤中に含まれる活性物質の再現
性ある放出速度は維持できないことを意味している。本
発明は、多重単位製剤について用いられたことも開示さ
れたこともない特殊なタイプの制御放出系を選択するこ
とにより、多重単位製剤に関連する多くの問題点が回避
できることを、全く予期せずに見出したものである。
錠剤のような大きな規模では、小孔部形成物質を含有
するコーテイングに基づく制御放出系は、たとえばGB特
許1,186,990、US特許3,538,214およびUS特許4,557,925
に開示されている。本発明の放出系は、活性物質を包含
する核を水および胃腸液に不溶性で水および胃腸液を透
過しない重合体を主成分とし水溶性の小孔部形成物質が
ランダムに分布されているフイルムで被覆するという原
理に基づくものである。重合体は水および胃腸液中で膨
潤しないことも要求される。この制御放出系を多重単位
製剤に適用すると重大な利点がもたらされることが予想
外にも見出されたのである。
すなわち、様々な種類の粒子たとえば結晶を、通常の
コーテイング装置すなわち製薬工業で通常用いられる様
々な種類の標準的装置中で被覆できることが明らかにさ
れた。したがって、製造過程は比較的容易で、安価であ
る。さらに、比較的均一性のない粒子を核として使用し
た場合にも、均一な実質的に０次の制御放出速度を達成
できることも明らかにされた。これは慣用されている多
重単位制御放出性製剤には通常認められなかったもので
ある。たとえば、重合体が膨潤する多重単位からの拡散
制御放出は拡散層の厚さに依存するが、この厚さは、重
合体が活性物質を放出している間にも膨潤は継続してい
るので、経時的に変化する。このため放出期間の最初と
終わりでは放出速度に差を生じ、その結果、放出は０次
というよりも１次放出に類似してくる。一方、浸透圧制
御多重単位は、核内の物質が水を核内に吸引する能力と
コーテイングの品質の両者に依存する点が大きい。前者
については、浸透圧活性および薬剤活性物質が同一でな
いと、放出期間の末期には放出速度の低下を招くことに
なり、後者については、コーテイングに脆い部分や割れ
目があると放出領域が増大する。このような欠点は各単
位間の溶出速度に変動を生じ、すなわち一回用量中に含
まれる多数の単位について０次の放出は達成されないこ
とになる。
本発明の他の利点はフイルム厚を変えることによって
放出速度の調整できる可能性があることである。現在、
市販品に用いられている多重単位系では、この可能性は
予測が難しく、またあるフイルム厚までに限られるよう
に思われる。本発明の系においてはこれに反し、放出速
度とフィルム厚との間にはほぼ直線の相関が存在する。
これは、与えられた種類のフイルムについて、フイルム
厚を大きくすればFickの拡散の第一法則に従い、それに
比例して放出速度は低下することを意味する。
放出速度はまた、小孔部形成物質とコーテイング重合
体の割合を変動させることによって、変化させることも
できる。これは、著しく溶解度の異なる活性物質を利用
可能にする独特の可能性を本発明の系に付与するもので
あり、現存する多重単位制御放出系に比べてきわめて顕
著な利点である。
すなわち、本発明の一態様は、活性物質を含有する個
々の単位からなり、この単位には、水および胃腸液に対
して不溶性、非透過性かつ非膨潤性である重合体を主成
分としこの重合体中に水溶性の小孔部形成物質をランダ
ムに分散させた外部コーテイングが施されていることを
特徴とする経口投与医薬の制御放出性多重単位製剤に関
する。本発明の他の態様としては、上述した種類の単位
に加えて、同一もしくは他の活性物質を含有しその即時
放出のためにコーテイングを施していない単位、および
／または、単位に所望の性質たとえば酸もしくはアルカ
リ抵抗性、保存安定性、味覚遮蔽、光安定性、着色、処
理性の改善等を付与するため親水性コーテイング、疎水
性コーテイング、水性基剤コーテイングおよび有機性コ
ーテイングから選ばれるコーテイングを施した非拡散性
に被覆された単位の製剤がある。この場合、組成物中の
拡散性のコーテイングが施された単位と非被覆単位また
は非拡散性に被覆された単位の割合は、たとえば組成物
に所望の放出特性に応じて調整できるが、拡散性のコー
テイングを施した単位と非被覆単位または非拡散性に被
覆された単位の割合は約10:90〜90:10の範囲とすること
が好ましい。
本発明の経口投与医薬制御放出性多重単位製剤は典型
的には、多数の通常は100個以上の単位を含有するゼラ
チンカプセル剤、多数の通常は500個以上の単位を含有
する分包剤、または多数の通常は100個以上の単位を含
有する錠剤とする。たとえば錠剤は摂取後、胃内で多数
の個々の単位に崩壊する。上述の３種の製剤ではいずれ
も、摂取後直ちに、単位は胃腸管内全体を自由に分布す
る。
発明の詳細の記述 コーテイング コーテイング重合体は良好なフイルム形成性と付着性
をもたねばならず、また有機溶媒たとえばアセトン、メ
チレンクロリド、メチルエチルケトンまたはアセオンと
エタノールもしくはメチレンクロリドの混合物に容易に
溶解することが必要である。適当な重合体は非膨潤性の
ビニル重合体である。コーテイング重合体は85〜95重量
／重量％の塩化ビニル、１〜16重量／重量％の酢酸ビニ
ルおよび０〜10重量／重量％のビニルアルコールを含有
する重合体であることが好ましい。88〜94重量／重量％
の塩化ビニル、２〜５重量／重量％の酢酸ビニルおよび
３〜５重量／重量％のビニルアルコールを含有すること
が好ましい。
コーテイング中には可塑剤も添加することが好まし
い。その量はコーテイング重合体の重量に対し１〜50重
量％とすることができ、10〜40％とすることが好まし
い。適当な可塑剤の例としては、アセチルクエン酸トリ
ブチルエステル、ポリエチレングリコール、ブローンヒ
マシ油およびグリセリルトリアセテートがある。さら
に、コーテイングには安定剤として炭酸水素ナトリウム
を、コーテイング重合体に対して１〜20重量／重量％、
好ましくはコーテイング重合体に対して５〜15重量／重
量％添加することができる。
本発明に用いられる小孔部形成物質は、高い水溶性を
示し、コーテイングに使用される溶媒に不溶で、薬理学
的に許容されるものであり、使用される量でそれ自体は
実質的に薬理作用を示さないものでなければならない。
蔗糖や乳糖のような糖類および塩化ナトリウムのような
塩類がとくに好ましい。
小孔部形成物質の粒子径は0.1〜100μｍ、好ましくは
0.5〜50μｍの範囲とすることができる。小孔部形成物
質とコーテイング重合体の量の割合は所望の溶出速度に
よって決定される。一般的には0.05〜５、好ましくは0.
1〜２とすることができる。
コーテイングの厚さも所望の溶出速度に依存する。５
〜300μｍ、好ましくは10〜150μｍの範囲とすることが
できる。
核 本発明による多重単位製剤の個々の単位は結晶または
ペレツトからなるコーテイングされた核である。結晶単
位は実質的に単一結晶である。ペレツトは活性物質と賦
形剤の配合物によって構成される。ペレツトの主要な型
のひとつとしては、賦型剤を種子としてその表面に活性
物質を適用した粒子がある。この種類の代表的ペレツト
は、種子として球状粒子の形の蔗糖を用いたいわゆる
「ノンパレイユ」ペレツトである。この種の他のペレツ
ト製剤の製造には、種子として結晶の形の蔗糖が用いら
れる。他の主要な刑のペレツトとしては、たとえば湿式
顆粒化または押出し法で製造される断面が実質的に均一
な粒子がある。
核の径は通常約0.1〜1.5mm、好ましくは0.4〜1.2mmで
あり、特定の製剤内では約0.4mmの範囲内にあることが
好ましい。
活性物質 本発明の製剤における活性物質は、制御放出性多重単
位製剤として投与して有利であれば任意の活性物質であ
ってよい。適当な活性物質の例はほとんどすべての治療
群から挙げることができ、利尿剤、抗てんかん剤、鎮静
剤、抗不整脈剤、抗リウマチ剤、β−遮断剤、血管拡張
剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、ホルモン剤、ビタミン剤、
経口糖尿病薬、抗生物質、降圧剤、抗炎症剤、抗菌剤お
よび抗うつ剤、ポリペプチド、酵素ならびにムコ多糖が
包含される。
活性物質の例としては、フエニルプロパノールアミ
ン、塩化カリウム、キニジン塩、炭酸リチウム、アセチ
ルシステイン、デピリダモール、テオフイリン、コリン
テオフイリン塩、デキストロプロポキシフエン、デキス
トロメトロフアン、サルブタモール、テルブタリン、ジ
ゴキシン、フロセミド、プロプラノロール、イブプロフ
エン、リドカイン、メピラミン、モルフイン、ニトログ
リセリン、クロニジン、ジソピラミド、ベラパミール、
カプトプリル、プラゾシン、ニフェジピン、ジルチアゼ
ム、パラセタモール、インドメタシン、チクロペジン、
オキシブチニンおよびノスカピンを挙げることができ
る。
これらの物質の中には、pH非依存性の溶解性を示すも
のと、pH依存性の溶解性を示すものとがある。pH依存性
の溶解性を示す活性物質は、単位が通過する胃腸管内の
pHの変動に実質的に無関係に活性物質の溶出を実現させ
るために、緩衝物質たとえば炭酸水素ナトリウム、クエ
ン酸、コハク酸または酒石酸と配合して核内に加えるこ
とが好ましい。
方法 本発明のコーテイングされた多重単位製剤の一般的な
製造方法は、重合体を溶媒に溶解し、小孔部形成物質の
懸濁液を調製し、小孔部形成物質の懸濁液と重合体の溶
媒溶液を混合してコーテイング液を生成させ、活性物質
を結晶またはペレツトの形で含有する多重単位の核を製
造し、この核単位にコーテイング液を塗布し、溶媒を蒸
発させるために単位を乾燥させて、コーテイング内にラ
ンダムに分布された水溶性の小孔部形成物質を有する重
合体被覆多重単位を得る各工程からなる。
重合体の溶媒は、たとえばアセトン、メチレンクロリ
ド、メチルエチルケトンまたはアセトンとエタノールも
しくはメチレンクロリドの混合物から選択できる。
小孔部形成物質は乾燥粉砕または湿式粉砕のいずれか
によって定められた粒子径、好ましくは0.5μｍ〜50μ
ｍに微粉化される。この粒は上述したような溶媒中に分
散させ、ターポリマ溶液と混合する。
コーテイング液は前述したように、可塑剤および炭酸
水素ナトリウムを含有させることができる。
着色剤をコーテイング液中に加えることもできる。こ
の場合、不溶性の着色物質が好ましい。
懸濁液の形のコーテイング液を次に、薬剤を含有する
核に塗布する。とくに有利な特徴は、コーテイング過程
が通常のコーテイング装置、すなわち製薬工業において
通常用いられている様々な型の標準的装置内で実施でき
ることである。これはコーテイング材料の良好なフイル
ム形成性および付着性、ならびに系からの溶媒蒸発の容
易性による。このようなコーテイング装置の例にはシユ
ガーコーテイングパンまたは穿孔フイルムコーテイング
パンにおけるパンコーテイング、Ｗrsterコーテイン
グおよび他の流動床コーテイング操作がある。これか
ら、製造過程は比較的に容易で低コストになる。
以下の実施例によって本発明をさらに例示するが、こ
れは本発明を限定するものではない。
実施例 １ テオフイリンは水に難溶性の弱酸（pKa＝8.7）であ
る。この実施例に使用した核はノンパレイユ上に60％の
テオフイリンを含有し、粒子径は0.8〜1.0mmである。こ
れらの核（1.0kg）を下記の組成のコーテイング懸濁液
で被覆する。
92％塩化ビニル、４％酢酸ビニルおよび４％ビニルアル
コール（重量／重量）含有ターポリマ 390g 微粉化蔗糖（粒子径１〜10μｍ） 930g アセチルクエン酸トリブチルエステル 89g ブローンヒマシ油 68g 炭酸水素ナトリウム 34g アセトン 全量10,000gとする コーテイング懸濁液はコーテイングパン内でエアレス
スプレーコーテイング装置によって核に塗布する。懸濁
液1.0、2.0および3.0kgを塗布後にサンプルを取る。
第１表にはテオフイリン90mgに相当する薬量の溶出速
度を示す。溶出試験は米国第21薬局方のバスケツト法
（100rpm）に従って行う。放出速度とコーテイングの厚
さの間には直線性の相関があり、放出速度はpHとはほと
んど無関係である。放出期間の大部分で均一な０次の放
出速度が認められる。
実施例 ２ コリンテオフイリンはテオフイリンの水易溶性塩であ
る。この実施例で用いる核は砂糖結晶上に30％のコリン
テオフイリンを含有し、粒子径は0.7〜1.0mmである。こ
れらの核（1.0kg）を以下の組成の懸濁液で被覆する。
92％塩化ビニル、４％酢酸ビニルおよび４％ビニルアル
コール（重量／重量）含有ターポリマ 295g 微粉化蔗糖（粒子径１〜10μｍ） 930g アセチルクエン酸トリブチルエステル 30g ブローンヒマシ油 23g 炭酸水素ナトリウム 34g 二酸化チタン 59g アセトン 全量10,000gとする コーテイング懸濁液はコーテイングパン内でエアレス
スプレーコーテイング装置によって核に塗布する。懸濁
液2.0、2.5、3.0kgを塗布後にサンプルを採取する。
第２表にはテオフイリン90mgに相当する薬量の溶出速
度を示す。溶出速度試験は米国第21薬局方のバスケツト
法（100rpm）による。テオフイリンコリン塩の溶解度が
純粋なテオフイリンの場合よりもはるかに高いことによ
り、この例の溶出速度は実施例１の場合よりかなり速
い。溶出速度が速くなっても、放出速度とコーテイング
の厚さの間の直線性の相関はなお維持されている。
実施例 ３ ジルチアゼム塩酸塩は水に易溶性のアンモニウム塩で
ある。この例で使用される核はノンパレイユ上に44％の
ジルチアゼム塩酸塩を含有し、粒子径は0.7〜1.1mmであ
る。これらの核（0.9kg）は以下の組成のコーテイング
懸濁液で被覆する。
92％塩化ビニル、４％酢酸ビニルおよび４％ビニルアル
コール（重量／重量）含有ターポリマ 409g 微粉化蔗糖（粒子径１〜10μｍ） 930g アセチルクエン酸トリブチルエステル 70g ブローンヒマシ油 52g 炭酸水素ナトリウム 34g アセトン 全量10,000gとする コーテイング懸濁液はコーテイングパン内でエアレス
スプレーコーテイング装置によって核に塗布する。懸濁
液1.6、2.3および3.0kgを塗布後にサンプルを採取す
る。
第３表はジルチアゼム塩酸塩120mgに相当する薬量の
溶出速度を示す。溶出試験は米国第21薬局方のバスケツ
ト法（100rpm）に従って行う。このアンモニウム塩の溶
解度は実施例２における塩の場合に類似している。した
がって、溶出速度も類似している。この場合も放出速度
とコーテイングの厚さの間の直線性の相関が明らかであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−56419（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−53214（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−112013（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】医薬活性物質を含有する個々の核からな
    り、この核には水および胃腸液に対して不溶性、非透過
    性かつ非膨潤性である主成分としての重合体およびこの
    重合体中にランダムに分散させた水溶性の小孔部形成物
    質を含むコーテイングが施され、上記重合体は塩化ビニ
    ル80〜95重量／重量％、酢酸ビニル１〜19重量／重量％
    およびビニルアルコール０〜10重量／重量％を含有する
    ものであり、上記被覆された核によって上記活性物質の
    実質的に０次の拡散制御放出速度を与える単位が形成さ
    れている経口投与医薬の多重単位製剤。
  2. 【請求項２】重合体は塩化ビニル88〜94重量／重量％、
    酢酸ビニル２〜５重量／重量％およびビニルアルコール
    ３〜５重量／重量％を含有するターポリマであることを
    特徴とする請求項１記載の製剤。
  3. 【請求項３】小孔部形成物質は糖および塩からなる群よ
    り選ばれることを特徴とする請求項１または２に記載の
    製剤。
  4. 【請求項４】同一または他の活性物質を即時放出するた
    めの該活性物質を含む被覆されていない核をも包含する
    ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製
    剤。
  5. 【請求項５】親水性、疎水性、水性基剤または有機性の
    コーテイングから選ばれるコーテイングを施した非拡散
    性の被覆された核も包含することを特徴とする請求項１
    〜４記載の製剤。
  6. 【請求項６】医薬活性物質を含有する個々の核からな
    り、この核には水および胃腸液に対して不溶性、非透過
    性かつ非膨張性である主成分としての重合体およびこの
    重合体中にランダムに分散させた水溶性の小孔部形成物
    質を含むコーテイングが施され、上記重合体は塩化ビニ
    ル80〜95重量／重量％、酢酸ビニル１〜19重量／重量％
    およびビニルアルコール０〜10重量／重量％を含有する
    ものであり、上記被覆された核によって上記活性物質の
    実質的に０次の拡散制御放出速度を与える単位が形成さ
    れている経口投与医薬の多重単位製造を製造するにあた
    り、重合体を溶媒に溶解し、小孔部形成物質の懸濁液を
    調製し、小孔部形成物質の懸濁液と重合体の溶媒溶液を
    混合してコーテイング液を生成させ、活性物質を結晶ま
    たはペレットの形で含有する多重単位の核を製造し、こ
    の核単位にコーテイング液を塗布し、溶媒を蒸発させる
    ために単位を乾燥させてコーテイング内にランダムに分
    布された水溶性の小孔部形成物質を有する重合体被覆多
    重単位を得る各工程からなる方法。
  7. 【請求項７】重合体は塩化ビニル88〜94重量／重量％、
    酢酸ビニル２〜５重量／重量％およびビニルアルコール
    ３〜５重量／重量％を含有するターポリマであることを
    特徴とする請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】小孔部形成物質は糖および塩からなる群よ
    り選ばれることを特徴とする請求孔６または７に記載の
    方法。
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