JPH03101620A - 抗癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は他の抗癌性化合物と俳用することによって、当
該抗癌性化合物の抗癌作用を相乗的に増強させる抗癌剤
に関する． 一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子またはニトロ基を、Ｙは水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチ
ル基を、ｚＩはハロゲン原子またはトリフルオロメチル
基を、Ｚ８は水素原子またはハロゲン原子を、ＡはＣＨ
または窒素原子を示す）で表されるペンゾイルウレア系
化合物（Ｉ）は、実質的に公知の化合物であり、優れた
抗癌作用を有することが知られている（特開昭５　７　
−１０９７２１号公報、特開昭６　１−１６７０号公報
、特開昭６１９３１６３号公報、他）． 本発明は、ペンゾイルウレア系化合物（１）の新しい用
途を提供することを目的とするものである． 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らはペンゾイルウレア系化合物（１）の薬理作
用について、さらに検討を重ねた結果、ペンゾイルウレ
ア系化合物（１）の存在下に、他種の抗癌性化合物を投
与することによって、当該抗癌性化合物の抗癌作用が顕
著に増強されることを見出し、本発明を完成した． 即ち、本発明はペンゾイルウレア系化合物（１）を有効
威分とし、他種の抗癌性化合物と併用するための抗癌剤
するに関する． 一７Ｇ式（１）に関して、ハロゲン原子としてはミ塩素
、臭素、沃素が挙げられる． 本発明の有効成分であるペンゾイルウレア系化合物（１
）としては、たとえば次式で示される化合物が例示され
る． ベンゾイルウレア系化合物（１）は一般に公知化合物で
あり、たとえば特開昭５　７　−１０９７２１号公報に
記載の方法またはこれに準ずる方法によって製造される
． ところで、ペンゾイルウレア系化合物（１）は一般的に
水に難溶性であり、血中への吸収性に劣るところから、
各種の製剤上の工夫が提案されており　（特開昭６　１
−２７９６５号公報、特開昭６１−１９１６２３号公報
、特開昭６　１−２０５２５７号公報、特開昭６　２−
１８５０１３号公報、ＥＰ公開２６４９０４号明細１ｇ
）、当該方法に従うことが好ましい。

抗恵性化合物はペンゾイルウレア系化合物（１）以外の
化合物であり、抗癌作用を有し、臨床上用いられうるも
のであれば特に限定されない．具体的には、例えばアル
キル化剤〔例、シクロホスファミド（商品名エンドキザ
ン、塩野義製薬）、ナイトロジェンマスタードーＮ一オ
キサイド（商品名ナイトロミン、吉富製薬）、ニムスチ
ン（商品名二ドラン、三共）、代謝拮抗剤〔例、フルオ
ロウラシル（商品名５−ＦＵ，協和醗酵、その他）、メ
トトレキサート（商品名メソトレキセート、日本レダリ
一一武田薬品）、シタラビン（商品名キロサイド、日本
新薬、その他）、メルカブトプリン（商品名口イケリン
、武田薬品、その他）、抗生＊ＭＣ例、ドキソルビシン
（商品名アドリアシン、協和醗酵）、マイトマイシンＣ
（商品名マイトマイシン、協和醜酵）、プレオマイシン
（商品名ブレオ、日本新薬）、ネオカルチノスタチン（
商品名ネオカルチノスタチン、科薬製薬一山之内製薬）
、植物アルカロイド〔例、ピンクリスチン（商品名オン
コビン、塩野ｉ製薬）、ビンデシン（商品名フィルデシ
ン、塩野義製薬）、エトボシド（商品名ベブシド、プリ
ストルマイヤーズ、その他）等〕、免疫療法剤〔例、ビ
シバニール（商品名ヒシバニール、中外製薬）、クレス
チン（商品名クレスチン、呉羽化学一三共）、シゾフィ
ラン（商品名ソニフィラン（科研製薬）、レンチナン（
商晶名レンチナン（山之内製薬他）等〕、その他の抗癌
剤〔例、シスプラチン（商品名ブリブラチン、その他）
等〕等が挙げられる．抗癌性化合物はいずれも、市販製
剤を利用できる． 本発明の抗癌剤であるペンゾイルウレア系化合物（１）
は、ヒトを含む噛乳動物（ウシ、ウマ、イヌ、ラット、
マウスなど）において、他種抗癌性化合物の抗癌作用を
顕著に、相乗的に増強する作用を有する． ペンゾイルウレア系化合物（１）は、他種抗癌性化合物
と共に、または他種抗癌性化合物とは別個に投与される
が、他種抗癌性化合物の作用時にペンゾイルウレア系化
合物（１）が体内に存在していることが必要である。従
って、ペンゾイルウレア系化合物（１）とともに製剤化
してもよく、また別個に製剤化してもよい． ペンゾイルウレア系化合物（１）は、通常経口投与され
るが、静注投与、直腸投与などの他の投与経路による投
与も可能である．ペンゾイルウレア系化合物（１）は、
自体既知の製剤化手段によって製剤化され、その際使用
される賦形剤、担体などの添加剤は自体既知のものを使
用すればよい．ペンゾイルウレア系化合物（１）の投与
量は症状、性別、体重、剤形などによって変わりうるが
、経口投与する場合、ペンゾイルウレア系化合物（Ｉ）
として、通常成人１日当たり１〜１００　ｍｇ／ｋｇ体
重程度を、１週間に１〜３回程度投与される．上記他種
の抗癌性化合物の剤型としては、各々の抗癌剤の従来の
剤型を採用すればよく、その投与量についても、各々の
抗癌剤の従来の投与量に準ずることができる．また、本
発明に関するペンゾイルウレア系化合物（１）との併用
によって、その抗癌作用が増強されるので、その投与量
を適宜低減することもできる．投与経路についても、各
々の化合物の従来の投与方法に準じて、経口的、静注的
等の投与経路によって投与すればよい．〔効果〕 本発明の有効成分であるペンゾイルウレア系化合物（１
）は、従来既知の抗癌活性化合物とは全く異なる作用機
序を有する化合物であり、他種の抗癌性化合物と併用す
ることによって顕著に、相乗的に抗癌作用が増強される
．従って、本発明は癌化学療法における多剤療法という
点からみてＣ＝床上極めて有用と考えられる． 〔実施例〕 本発明をより詳細に説明するために、実施例をあげるが
、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない
． 実施例！ 化合物３　（２０ｇ）を５　ｗ　／　ｖ％ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）水溶液５〇一に悲
濁し、ガラスビーズ（０．２５〜０．５間φ）５０ｇを
使用し、ダイノミルによる湿式粉砕（３０００ｒｐｍ　
、４　５分間）を行った．＄５３砕終了後、篩にてガラ
スビーズを除去し、化合物３の湿式粉砕製剤を得た． この液状製剤５０ＩｄにシｇＩ１脂肪酸エステル（ＰＩ
６７０、三菱化底社製）２０ｇを加え、ドライアイス・
メタノールで凍結後、２４時間真空乾燥し、水を除去し
て凍結乾燥製剤を製造した．当該製剤をカプセルに充填
し、カプセル製剤とした．実施例２ 化合物３　（１５ｇ）を５　ｗ　／　ｖ％ボリオキシエ
チレンボリオキシプロピレングリコール（ブルロニック
Ｆ６８〉水溶液５０一に懸濁し、ガラスビーズ（０．２
５〜Ｏ、５ｍφ）５０ｇを使用し、ダイノ壽ルによる湿
式粉砕（３０００ｒｐｓｉ、４５分間）を行った．粉砕
終了後、篩にてガラスビーズを除去し、化合物３の湿式
粉砕製剤を得た．この液状製剤５０一にシーＩｌ！脂肪
酸エステル（Ｐ１６７０、三菱化戊社製）３０ｇを加え
、ドライアイス・メタノールで凍結後、２４時間真空乾
燥し、水を除去して凍結乾燥製剤を製造した．当該製剤
をカプセルに充填し、カプセル製剤とした．実施例３ ボリオキシエチレンボリオキシプロピレングリコールの
代わりに、デカグリセリンモノラウレート（デカグリン
ＩＬ、日光ケミカル社製）を使川する以外は実施例２に
準して処理し、乾燥製剤を得た． 実施例４ 化合物３（１．８＋ａｇ）をポリエチレングリコール１
０００を９０％、ポリエチレングリコール４０００を４
％、ポリエチレングリコール４００を６％含む坐剤基剤
に加熱分散し、坐剤威型金型により坐剤を調製した． 実施例５ 化合物３（１．８ｍ）を１２．５％（　ｗ　／　ｖ　）
ジメチルβ型シクロデキストリンを含むウィテブゾルＷ
−３５坐剤用基剤（約４５■）に加熱分散し、坐剤を調
製した． 実施例６ 化合物３を２０■／ｓｌの濃度となるようにポリエチレ
ングリコール４００　（ＰＥＧ４００）に溶解し、常法
〔津田共介他編、医薬開発基礎講座Ｘ■薬剤製造法（上
）ｐ．３４７、地人書館）に従って、軟ゼラチンカプセ
ル（平均重１６００■）を調製した． 実施例７ 実施例６のＰＥＧ４００の代わりに、５％（Ｗ／Ｖ）の
プルロニックＦ３１を含む精製大豆油、稍製ゴマ泊また
は精製サフラワー油を用い、同様に操作し、軟ゼラチン
カプセルを調製した。

実施例８ 化合物３（４ｇ）とジメチルβ型シクロデキストリン１
２５ｇに少量の水を加えて練合し、押し出し造粒法によ
り造粒し、硬ゼラチンカプセルに充填し、経口用カプセ
ル剤をＡＪ！製した。

実施例９ 実施例８で得た造粒物にステアリン酸マグネシウムを１
％加えて圧縮打錠し、経口用錠剤を調製した。

実施例１０ 化合物３（５０■）、精製卵黄リン脂１Ｋ５００■オヨ
ヒα一トコフエロール０．　５　ｍｇをクロロホルム１
（１＋１に溶解した後、ロータリーエバボレータを用い
て減圧で加温してクロロホルムを留去し、化合物３を含
んだリン脂質の薄膜を形成させた。

この薄膜に生理食塩液１０州１を添加し、直ちに室温で
２０分間激しく振盪させた後、ソニケータ（Ｂｒａｎｓ
ｏｎ　Ｓｏｎｉｃ　Ｐｏｗｅｒ社製、Ｃｅｌｌ　Ｄｉｓ
ｒｕｔｏｒ　１３５０、出力６０Ｗ）を用いて、氷冷し
ながら１時間超音波処理を行った．さらに室温で遠心分
Ｍ　（２５．０００ｇ、１時間）を行って得られた最下
層沈渣を回収し、上述の生理食塩液を用いて数回遠心洗
浄したのち、除菌濾過を行い、懸濁状のリン脂質複合体
を得た。

実施例１ｌ 実施例１０で得られた悲濁状製剤を凍結乾燥することに
より、リン脂質複合体の乾燥製剤５２０■を得た。

実施例１２ ペンゾイルウレア系化合物（化合物３）と人血清アルブ
ごンの複合体の調製． 人血清アルプミンＩｇをあらかしめ脱水芒硝で乾燥した
５％氷酢酸一イソオクタン溶液の１００ｄでおおい振盪
することなく０゜Ｃに６時間以上静置して抽出し、抽出
液を傾斜して除き、イソオクタンの抽出の操作を更に２
回繰り返す、引き続いて真空乾燥してイソオクタンと氷
酢酸を除去し、乾燥人血清アルブ４ンを精製水に溶解し
、精製水に対して１　’Ｃで３日間透析して後凍結乾燥
によって脂肪酸を含まない大血清アルブごンを得る。こ
れをリン酸塩緩Ｉｉ液ｐｌ１７．４、イオン強度０．１
６に溶かし、１％溶液にする．この溶液１０ｍ２に化合
物３の１　４．　７　９■をＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　０．　２
　ｍに溶かしたものを加えて混合する。この混合液を室
温で２時間攪拌し、次いで４゜Ｃで６時間以上放置する
．このようにして得られた溶液を１゜Ｃで２日間リン酸
塩緩衝液ｐＨ７．４、イオン強度０．１６に対して透析
し、遊離の上記化合物３およびＤＭＳＯを除去し、得ら
れた複合体の溶液を０．５％塩化ナトリウム−１％グリ
コース熔液に対し１゜Ｃで２日間透析することにより安
定化し得る．かくして得られた溶液を凍結乾燥して目的
の複合体を得る．複合体の構戒比は、アルブミン１分子
当たりペンゾイルウレア系化合物（化合物３）２０分子
であった．実験例１ ｛ハ試動物としては、ＢＤＦ，マウス（雄、体重１　８
−２　２　ｇ，ｎ＝６）を用いた．マウスの腹腔内にＬ
ｌ２１０細胞ＩＸＩＯ’個を移植し、移植後１日目に薬
剤投与を行った．６種の抗癌性化合物は腹腔内投与を、
またペンゾイルウレア系化合物（化合物３）は経口投与
を行った．　ＩＩ瘍移植後６０日まで経過観察を行った
．抗ＩＩ瘍効果は、生理食塩液投与群との比較による延
命率より求め、その結果を表１に示した．表１　延命率
（％） 実験例２ 供試動物としては、ＢＤＦ，マウス（ｍ、体重１８〜２
２ｇ，ｎ＝６）を用いた． マウスの腹腔内にＬ１２１０細胞ＩＸＩＯ’個を移植し
、移植後１日目から薬剤投与を行った．６種の抗癌性化
合物は４日間連続腹腔内に、ペンゾイルウレア系化合物
（化合物３）は一日目のみ経口で同時投与した．抗腫瘍
効果は、生理食塩液投与群との比較による延命率より求
め、その結果を表２に示した． 表２　延命率（％） ２．発明の名称 抗癌剤 ３．補正をする者 事件との関係　特許出願人 氏名（名称）　株式会社ミドリ十字 石原産業株式会社 ４，代理人■５４１ 住所　大阪市中央区平野町三丁目３番９号（湯本ビル） −（０６）　２２７−１１５６ 実験例２ 供試動物としては、ＢＤＦＩマウス（雄、体重１８〜２
２ｇ，ｎ＝６）を用いた． マウスの腹腔内にＬ１２１０細胞ＩＸＩＯ’個を移植し
、移植後ｌ日目から薬剤投与を行なった．６種の抗癌性
化合物は４日間連続腹腔内に、ペンゾイルウレア系化合
物（化合物３）は１日目のみ経口で同時投与した．抗腫
瘍効果は、生理食塩液投与群との比較による延命率より
求め、その結果を表２に示した． 表２　延命率（％）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはハロゲン原子またはニトロ基を、Ｙは水素
   原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチ
   ル基を、Ｚ＿１はハロゲン原子またはトリフルオロメチ
   ル基を、Ｚ＿２は水素原子またはハロゲン原子を、Ａは
   ＣＨまたは窒素原子を示す）で表されるベンゾイルウレ
   ア系化合物を有効成分とし、他種の抗癌性化合物と併用
   するための抗癌剤。