JPH03101660A - ピリジン‐２，３‐ジカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般式（１） （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素
原子、アルキル基、アルケニル基、了りール基、シクロ
アルキル基もしくはアラルキル基を表わす） （式中、Ｒ２、Ｒ″及びＲ４は前記定義のとおりで示さ
れるビリジン−２，３−ジヵルボン酸誘導体の製造方法
に関する。

本発明によって提供される一般式（Ｉ）で示されるピリ
ジン−２，３−ジカルボン酸誘導体は、除草剤、２−（
２−イξダゾリン−２−イル）ピリジン類の合成中間体
として有用である。

［従来の技術及び発明が解決しようとする課Ｂ］従来、
一般式（１）で示されるビリジン−２．３−ジカルボン
酸誘導体は次に示すような方法により製造されることが
知られている。

（１１ （式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を
表わす） Ｎ−ｉ換−１−アザジエンと親電子性オレフィンとを反
応させて５一置換ピリジン−２．３−ジカルボン酸誘導
体を製造する方法（ヨーロッパ特許出願公開第０１６１
２２１号明細書（１９８５）参照）。

（２） キノリン又はその誘導体をオゾンあるいは過マンガン酸
カリウムなどの酸化剤で酸化してベンゼン環を開裂させ
ピリジン−２．３−ジカルボン酸誘導体を合或する方法
（Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．７４＋　２４１（１９
５５）　）。

しかしながら、これらの方法はいずれも原料が高価でそ
の合威が困難であり、また取扱いに危険を伴うことから
、人手の点で難点があること、最終物質の収率が低く、
また副生戒物が多量に副生ずるため、純度の高い製品を
うるために多大の労力を必要とすること、など多くの問
題点がある。

しかして、本発明は除草剤の合戒中間体として有用な一
般式（１）で示されるピリジン−２，３ジカルボン酸誘
導体を安価にかつ容易に入手できる工業原料から高収率
でかつ容易に製造できる方法を提供することを目的とす
る。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ′は水素元素、アルキル基、アルケニル基、
シクロアルキル基、アラルキル基又はアシル基を表わし
、Ｒ２、Ｒ’ｌ及びＲ４は前記定義のとおりである） で示される化合物とアンモニアとを溶媒の存在下又は不
存在下に反応させ、生成する一般式（Ｉ［［）（式中、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記定義のとおりである） で示される化合物を脱水素することにより一般式（１）
で示されるピリジン−２．３−ジカルボン酸誘導体を工
業的に有利に製造しうろことを見出し、本発明に至った
。

一般式（ＩＩ）におけるＲｌ　、Ｒ２　、Ｒ３およびＲ
４を詳しく説明する。Ｒｌ　は水素原子；メチル基、エ
チル基、ｎ−プロビル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒ　ｔ−ブチル基、３−メチルブチル基、ペ
ンチル基、オクチル基などのアルキル基；ビニル基、１
−プロペニル基、アリル基、イソプロベニル基、２−メ
チルアリル基、■−ブテニル基、２−ブテニル基、プレ
ニル基、３−メチル−３−プテニル基、２．３−ジメチ
ル−２−ブテニル基などのアルケニル基；シクロプロペ
ニル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシ
クロアルキル基；ベンジル基、■−フエニルエチル基、
２−フェニルエチル基などのアラルキル基；又はフォル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イ
ソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基などのアシ
ル基などを例示することができる。Ｒ２、Ｒ３およびＲ
４は同一又は異なり、水素原子；メチル基、エチル基、
ｎ−プロビル基、イソプロビル基、ｎ−プチル基、イソ
ブチル基、Ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペ
ンチル基、オクチル基、３．７−ジメチルオクチル基な
どのアルキル基；ビニル基、１−ブロペニル基、アリル
基、イソプロベニル基、２−メチルアリル基、１−ブテ
ニル基、２−ブテニル基、ブレニル基、３−メチル−３
−ブテニル基、２．３−ジメチル−２−ブテニル基、３
−メチル−２−ベンテニル基、３−メチル−３−ベンテ
ニル基、３，７−ジメチル−２−オクテニル基、３．７
−ジメチル−６−オクテニル基などのアルケニル基；フ
ェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基などのア
リール基；シクロプ口ビル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、メンチル基などのシクロアルキル基；ベ
ンジル基、■−フエニルエチル基、２−フエニルエチル
基、■−フェニルプロビル基、３−フエニルプロピル基
、２−メチルーｌ〜フェニルブロビル基、２−ナフチル
エチル基などのアラルキル基を例示することができる。

本発明において用いられるアンモニアはアンモニアガス
又はアンモニア水のどちらであってもよい。アンモニア
の使用量は一般式（Ｉ［）で示される化合物Ｉモルに対
し０．８〜２モルの量が好ましい。この反応は無溶媒で
も実施可能であるが、好ましくは収率、操作性を考慮し
て有機溶媒を用いて行なう。有機溶媒としては、一般的
な有機溶媒が使用可能であり、とくに限定されないが例
えば、メタノール、エタノール、プタノールなどのアル
コール類；ジエチルエーテル、イソプロビルエーテル、
ｎ−プチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド口フラン
、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル
類；トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族化合物
類を例示できる。有機溶媒の使用量は一般式（Ｈ）で示
される化合物の濃度が約０．１〜５モル／ｌとなる程度
が好ましい。

反応は約１０〜１００℃の温度範囲で行なうのが好まし
い。

上記反応で生或する一般式（１）で示される化合物は反
応液のまま、又は蒸留などの手段により反応液から単離
したのち脱水素反応に付される。

この反応には脱水素触媒もしくは酸化剤が用いられる。

使用しうる脱水素触媒はｐ一トルエンスルホン酸、バラ
ベンゾキノン、クロラニル、ジシアノジクロロキノンな
どであり、酸化剤としては亜硝酸ナトリウムと酢酸、又
は亜硝酸ナトリウムと硫酸などが挙げられ、また空気は
反応剤に吹き込むことによりこれらの化合物と同様の酸
化作用をもたらすので、酸化剤として有効に用いうる。

得られた反応液を通常の手段、例えば、蒸留することに
より一般式（Ｉ）で示されるピリジン−２．３−ジカル
ボン酸誘導体を単離することができる。

原料として使用する一般式（ＩＩ）で示される化合物は
下記ルートにしたがって合戒することができる。

Ｒ２一Ｃｌ，ＣＨＯ α置換もしくは無置換のアセトアルデヒド４位置換もし
くは無置換の４−ホルミル醋酸エステル１ ４位置換もしくは無置換の４−ジメトキシメチル５位置
換もしくは無置換５−ジメトキシメチル＝３−アルコキ
シカルボニル−２−オキサペンタン５位Ｋ換もしくは無
置換の６−ヒドロキシ２，３−ジアルコキシ力ルボニル
−５，６−ジヒドロ４Ｈピラン 上記反応において４位置換もしくは無置換の４ＦＩＯＣ
　　ＣＨ　　ＣＨ２　　ＣＨ２　　ＣＯＯＲ’ホルミル
酪酸エステルまでは公知のルート（Ｊ．Ｏｒｇ．　Ｃｈ
ｅｍ．１９８８．　５３．３３７０参照）に準じてその
合威を行なうことができる。すなわち、２級アミン例え
ば、ピペリジン中、脱水剤例えば無水炭酸カリウム、モ
レキュラーシュブス、無水硫酸マグネシウム存在下、窒
素雰囲気下−５〜１０℃に冷却し、α位置換もしくは無
置換のア七トアルデヒドを滴下する。更に１〜５時間−
５〜１０℃で反応させて２位置換もしくは無置換の１−
（Ｎ−ピペリジニル）一エチレンを合成する。精製は、
′固体を濾別し、エーテル洗浄、エーテル留去ついで蒸
留することにより得られる。ついでこの化合物をＭｉｃ
ｈａｅ＋付加反応によってアクリル酸エステルと反応さ
せて４位置換もしくは無置換の４−ホルミル酪酸エステ
ルを合或する。このとき、反応条件はエナミンとα、β
不飽和エステルとＭｉｃｈａｅｌ付加反応の通常用いら
れる条件でよく、例えば、２位置換もしくは無置換の１
−（Ｎ−ビベリジニル）一エチレンと有機溶媒例えばア
セトニトリルの混合溶液を０〜１０℃以下に冷却し、そ
こにアクリル酸エステルとアセトニトリルの混合溶液を
滴下する。更に室温でｌ〜２０時間、還流下１０〜５０
時間反応させる。その後、酢酸と水を添加し、１〜２０
時間還流することによって合威される。精製は反応終了
後室温まで冷却し、水層を塩化ナトリウムで飽和させ、
エーテル抽出する。エーテル層を５％塩酸、５％炭酸水
素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥ついで蒸留することによって
得られる。

ついでこの化合物を例えばオルト酢酸メチルでアセター
ル化することによって、４位置換もしくは無置換の４−
ジメトキシメチル酪酸エステルを合或する。反応条件は
、４位置換もしくは無置換の４−ホルミル酪酸エステル
、オルト酢酸メチル、メタノールの混合溶液に、硫酸の
メタノール溶液を内温が６０℃を越えないように滴下す
る。４位置換もしくは無置換の４−ホルミル酪酸エステ
ルの転化率がｌＯＯ％になるまで反応させ、４位置換も
しくは無置換の４−ジメトキシメチル酪酸エステルを合
或する。精製は反応終了後ナトリウムメトキサイドで中
和し、蒸留することにより４位置換もしくは無置換の４
−ジメトキシメチル醋酸エステルを得る。この化合物を
Ｃｌａｉｓｅｎ縮合反応によってシュウ酸ジエステルと
反応させて５位置換もしくは無置換５−ジメトキシメチ
ル−３−アルコキシカルボニルー２−オキサペンクン酸
エステルを得る。反応条件はＣｌａｉｓｅｎ反応の通常
の条件でよく、例えば塩基として、ナトリウムメトキシ
ドを用い、溶媒としてイソプロビルエーテルを用いて懸
濁液とし、還流下４位置換もしくは無置換の４−ジメト
キシ酪酸エステルとシュウ酸ジエステルのイソプロビル
エーテル混合溶液を滴下し、留出するメタノールを抜き
ながら反応させ、５位置換もしくは無置換の５−ジメト
キシメチル−３−アルコキシカルポニルー２−オキサペ
ンタン酸エステルを得る。この化合物を酸加水分解する
ことにより、５位置換もしくは無置換の６−ヒドロキシ
−２，３−ジアルコキシカルボニル−５、６ジヒドロ−
４Ｈビランを得る。反応条件としては、５位置換もしく
は無置換の５−ジメトキシメチルー３−アルコキシ力ル
ボニルー２−オキサペンタン酸エステルを合威した反応
溶液を溶媒を除去した後に、ＩＮ硫酸を当モル程度加え
て、１０〜１００℃で１〜１０時間撹拌しイソブロビル
エーテルを加えて分液し水層を除去し有機層側の低沸物
を留去することにより得られる。

一般式（１）で示されるピリジン−２．３−ジカルボン
酸誘導体は塩基の存在下に加水分解することにより容易
に置換ピリジン−２，３−ジカルボン酸に誘導できる。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムなどが使用される。塩基の使用量は
、一般式（１）で示されるビリジン−２．３−ジカルボ
ン酸誘導体１モルに対して２〜１０モルの量が好ましい
。

この反応は、水溶液中でも実施可能ではあるが、収率及
び操作性を考慮して、好ましくは有機溶媒と水との二層
系混合液中または単独の有機溶媒中で行う。二層系で用
いる有機溶媒としては、一般的は溶媒が使用可能であり
特に限定されないが例えば、ジエチルエーテル、イソプ
ロビルエーテル、ｎ−プチルエーテルなどのエーテル頻
；トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族化合物類
を例示でき、単独に用いる有機溶媒としては、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類を例示できる。

有機溶媒の使用量は一般式（１）で示されるピリジン−
２．３−ジカルボン酸誘導体の濃度が約０．１〜１，５
モル／Ｅとなる程度が好ましい．反応は約１０〜１００
℃の温度範囲で行うことが好ましい。

反応終了後、反応混合液を用いた塩基と当モル量の鉱酸
で中和する。用いる鉱酸としては、塩酸、硫酸、硝酸が
好ましい。中和反応の反応温度は５０〜１００℃が好ま
しい。溶媒を除去し、得られる残渣を通常の手段、例え
ば再結晶することにより置換ピリジン−２，３−ジカル
ボン酸を単離することができる。

以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

参考例１　（原料合戒） 撹拌機付き２！！容のフラスコに１−（Ｎ−ピペリジニ
ル）−１−ブテンＬ５０ｇ＜１．０６モル）とアセトニ
トリル７　５　０　ｃｃを入れ、５℃に冷却後、アクリ
ル酸メチル１１６ｇ（１．３５モル）とア七トニトリル
３　０　０　ｃｃをポンプにより３０分でフィードした
。その後室温で８時間撹拌し、さらに４時間還流した。

その後、水４　０　０　ｃｃと酢酸６４．３ｇ（１．０
７モル）を加え４時間還流した。室温まで冷却後水層に
塩化ナトリウムを飽和させ、さらに、水層をエーテルで
抽出し有機層と合わせる。有機層を５％ＨＣＩ、５％Ｎ
ａＨＣＯ，及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシュウ
ムで乾燥後蒸留により精製し、４−ホルξルヘキサン酸
メチル１４１．７ｇ　（０．８９７モル）を得た。（収
率８４．５％、純度９９．６％、ｂｐ６１　〜６２℃／
　０，　３　ｗＨｇ減圧）参考例２　（合威原料） 撹拌機付き５　０　０　ｃｃ容のガラス製フラスコに参
考例１で得られた４−ホルξルヘキサン酸メチル１２９
．４ｇ　（０．　８　２モル）とオルト酢酸メチル１０
８ｇ（０．９０モル）及びメタノール４５ｇを入れ、硫
酸０．　１　２　ｇとメタノール２５ｇの混合液を１時
間で滴下し、さらに２時間反応させた。反応終了後、ナ
トリウムメトキサイドで中和し、蒸留精製により４−ホ
ル稟ルヘキサン酸メチルジメチルアセクール１６０．２
ｇ　（０．７８５モル）を得た。（収率９６，Ｏ％、純
度９９．７％、ｂｐ８２　〜８３℃／１ｍＨｇ減圧）参
考例３　（原料合或） 撹拌機付き２Ｎ容のガラス製フラスコにナトリウムメト
キサイド５　０．７　ｇ　（０．８　９モル）とイソプ
ロビルエーテル３　０　０　ｃｃを入れ、滴下ロ一トに
参考例２で得られた４−ホルくルヘキサン酸メチルジメ
チルアセタール１５１．６ｇ　（０．　７　４モル）、
シュウ酸ジメチル１３１．６ｇ　（１．　１　２モル）
、イソプロビルエーテル４　０　０　ｃｃを入れ加熱溶
解後、還流下２時間で滴下した。さらに７時間反応し生
戒するメタノールをイソブロビルエーテルと共沸により
留去させた。反応終了後、水ＩＪと酢酸５３．５ｇ（０
．８９モル）を加え中和後分液した。有機層を水洗した
のち、イソプロビルエーテルを留去したところ黄色油状
物質が１８４．４　ｇ得られた。ガスクロマトグラフィ
ーにより定量（内部標準法）したところ、メチル５−（
ジメトキシメチル）−３−メトキシ力ルボニル−２−オ
キサヘプクネートが１７１．３ｇ　（０．　５　９モル
、収率７９．５％、純度９２．９％）生戒していた。

参考例（原料合或） 撹拌機付き３００ｃｃ容のガラス製フラスコに参考例３
で得られたメチル５−（ジメトキシメチル）−３−メト
キシ力ルボニル−２−オキサヘプタネ−　｝　１５０．
４ｇ　（０．４８２モル、純度９２．９％）とＩＮ硫酸
４０ｃｃを入れ、室温で５時間撹拌した。その後イソブ
ロビルエーテルを１　５　０　ｃｃ入れ水層を分液し、
有機層を水洗しさらにイソプロビルエーテルを留去した
ところ、黄色油状物資１２６．５ｇを得た。ガスクロマ
トグラフィーにより定量（内部標準法）したところ５−
エチル−６−ヒドロキシー２，３−ジメトキシカルボニ
ル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピランが１１７．５ｇ　
（０．４８２モル、純度９２．９％）であった。

実施例Ｉ 撹拌機付き１００ｃｃ容のガラス製フラスコに上記参考
例４で得られた５−エチル−６−ヒドロキ：＞−２．３
−ジメトキシカルボニル−５．６−ジヒドロ−４Ｈ−ビ
ラン１　０．　１　ｇ　（　０．０３８モル）とメタノ
ール２　０　ｃｃを入れ室温で撹拌する。滴下ロートよ
り２５％アンモニア水４．４ｇを２０分間で滴下し、そ
のままさらに４０分間撹拌を続けた。

反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析し
たところ、５−エチル−２．３−ジメトキシカルボニル
−４．５−ジヒドロビリジンが４９．２％の収率で、ま
た、５〜エチル−２．３−ジメトキシ力ルボニルビリジ
ンが１７．０％の収率で得られた。

実施例２〜５ 上記、実施例１の反応を種々の溶媒を用いて行なった。

溶媒の種類および反応条件と、目的化合物の収率とを表
１に示す。表１記載以外の反応条件は実施例１と同しで
行なった。

実施例６ 撹拌機付き１　０　０　ｃｃ容のガラス製フラスコに前
記参考例４で得られた５−エチル−６−ヒドロキシ−２
．３−ジメトキシカルボニル−５．６−ジヒドロ−４Ｈ
−ビラン１　０．　Ｏ　ｇ　（０．０３８モル）と１，
４−ジオキサン２０ｃｃを入れ室温で撹拌し、滴下ロー
トより２５％アンモニア水３．　１　ｇを２０分間で滴
下し、さらに、そのまま４０分間撹拌を続けた。反応終
了後、パラトルエンスルホン酸を１．０ｇ加え、温度を
５０℃とし８．０時間撹拌した。

反応終了後、室温まで冷却し中和後ガスクロマトグラフ
ィーで分析したところ、５−エチル−２，３−ジメトキ
シカルボニルビリジンが８２．４％の収率で得られた。

５−エチル−２．３−ジメトキシカルボニル−４．５−
ジヒドロビリジンは存在しなかった。

実施例７〜８ 実施例６の反応をパラトルエンスルホン酸のかわりに酸
化剤として亜硝酸ナトリウムと酢酸及び空気を用いて行
なった。酸化剤の種類および使用量と、５−エチル−２
，３−ジメトキシ力ルボニルピリジンの収率を表２に示
す。表２に記載以外の反応条件は実施例６と同しで行な
った。

表２ 実施例８の反応液を溶媒留去後、蒸留したところ黄色油
状物質が７．　７　３　ｇ得られた。ガスクロマトグラ
フィーで分析したところ５−エチル−２，３−ジメトキ
シカルボニルピリジンが７．４９ｇ含まれており、単離
収率は９２．４％であった。

実施例９ 撹拌機付き１００ｃｃ容のガラス製フラスコに実施例８
で得られた５−エチル−２，３−ジメトキシ力ルボニル
ピリジン１２．９７ｇ　（０．０５８モル）とトルエン
１　０　０　ｃｃを入れ室温で撹拌する。そこに、水酸
化ナトリウム水溶液（２　５．２　ｇ／　８　０．３ｃ
ｃ）を加えた。そのまま８６℃で３時間還流下反応させ
た。そこに、硫酸３０．８７　ｇを添加中和しさらに１
時間還流させた。反応終了後室温まで冷却し、有機層を
分液し水層を減圧下水を除去した。残液にメタノール７
０ｇを加えて、不溶物を除去しメタノールを留去した。

そこにアセトン１　２　０　ｃｃを加えて残渣を溶解し
濾過した後、アセトンを６０ｃｃまで濃縮し再結晶した
ところ５−エチルピリジン−２，３−ジカルボン酸が９
．７９ｇ（収率８４．５％、純度９７．６％、ｍ．ｐ１
５６〜１５８℃）得られた。

［発明の効果］ 本発明の方法によれば上記の実施例から明らかなとおり
、安価にかつ容易に入手できる工業原料から好収率でか
つ容易にピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体を製造
することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は水素原子、アルキル基、アルケニル基
   、シクロアルキル基、アラルキル基もしくはアシル基を
   表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なって
   、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、
   シクロアルキル基もしくはアラルキル基を表わす） で示される化合物とアンモニアとを溶媒の存在下又は不
   存在下に反応させ、生成する一般式（III）▲数式、化
   学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記定義のとおり
   である） で示される化合物を脱水素することを特徴とする一般式
   （ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記定義のとおり
   である） で示されるピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製
   造方法。