MC1549A1 - Anthracycline-glycosides,procede pour leur preparation et medicaments les contenant - Google Patents

Description

1

La .présente invention concerne des anthracycline-glycosides, un procédé pour leur préparation, les médicaments contenant lesdits glycosides et l'application desdits glycosides.

Les anthracycline-glycosides fournies par l'invention sont des composés de formule générale

— 0 —C

\

NH— R

10

où R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-( alcoyle inférieur), un groupe hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons où 1•hétéroatome est un azote, un oxygène ou un soufre ou un groupe de formule

Of

2

(ch.,) -cor* < n

(a)

ou

>

-nh

'(CH2)n'*

(b)

R* représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino,

alcoyle inférieur-amino, di(alcoyle inférieur)-amino ou arylamino, n représente un nombre entier allant de

1 à 4, n' représente un nombre entier allant de 2 à 10, 1 2

R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou

12,

l'un des radicaux R et R représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou benzyloxy et X représente un groupe de formule

-ch2-,

ch.

I

-ch-

OU

-ch2-ch2-,

(i)

(ii)

(iii)

3

et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement i

acceptables.

L'expression "alcoyle inférieur" utilisée dans la présente description, seule ou dans des combinaisons telles que aryl-(alcoyle inférieur), alcoyle inférieur-5 amino et ditalcoyle inférieur)amino, désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 atomes de carbone tel,-que méthyle, éthyle, n-propyle, isorpopyle, n-butyle, tert-butyle, n-pentyle, etc. Le terme "aryle", seul ou dans des combinaisons telles 10 que aryl-(alcoyle inférieur) et arylamino, désigne le groupe phényle ou un groupe phényle substitué, c'est-à-dire un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis entre, par exemple, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène, nitro, amino, carboxy, 15 hydroxy, cyano et trifluorométhyle. Comme exemples de groupes phényle substitués on peut ainsi citer p-tôlyle, p-méthoxyphényle, m-hydroxyphényle, o-nitro-phényle, p-nitrophényle, p-chlorophényle, 2,4-dichloro-phényle, etc. Benzyle, p-chlorobenzyle,et 2-phényléthyle 20 peuvent être mentionnés comme exemples de groupes aryl-(alcoyle inférieur) et anilino peut être mentionné comme exemple de groupe arylamino. Comme exemples de groupes hétéroaromatiques à 5 ou 6 chaînons dénotés par R on peut citer pyridyle, thiényle, etc. L'expression 25 "alcoxy inférieur" désigne un groupe alcoyle inférieur-éther où la fraction alcoyle inférieur est telle que définie plus haut, les exemples de tels groupes alcoxy inférieur étant le méthoxy, l'éthoxy, le n-propoxy, 1'isopropoxy, etc. Comme exemples de groupes alcoyle 30 inférieur-amino on peut citer méthylamino, éthylamino, n-propylamino, etc et comme exemples de groupes di(alcoyle inférieur)amino on peut citer diméthylamino,

4

diéthylamino, etc. Le terme "halogène" désigne le fluor,

le chlore, le brome ou 1'*iode.

Une classe intéressante de composés de formule I

comprend ceux où R représente un groupe alcoyle inférieur,

5 aryle ou aryl-(alcoyle inférieur), un groupe hétéro-

aromatique à 5 ou 6 chaînons où 1•hétéroatome est un azote, un oxygène ou un soufre ou un groupe de formule 1 2

(a) et R et R représentent chacun un atome d'hydrogène

1 2

ou l'un des radicaux R et R représente un atome 10 d'hydrogène et l'autre représente un groupe hydroxy ou méthoxy.

Une classe préférée de composés de formule I comprend ceux où R représente un groupe aryle, en particulier un phényle. On préfère également les composés de

12

15 formule I où l'un des radicaux R et R représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe hydroxy, ainsi que les composés de formule I où X représente un groupe de formule (i) ou (ii) ci-dessus. Les composés particulièrement préférés fournis 20 par l'invention sont les suivants:

(1S)-cis-1-[(3-ami no-2,3,6-trid%5xy-a-L-lyxohexo-pyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy--6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnapht. acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-tridçSDxy-a-L-arabino-hexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4/6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy--6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy) me thylnapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-tridà^xy-a-L-lyxohexo-pyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12—trihydroxy--6,ll-dioxo-3-[1(R)-phénylcarbamoyloxy)éthyl]napht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-ami no-2,3,6-tridè^xy-a-L-arabino-hexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-

- 6,ll-dioxo-3-[1(R)-(phénylcarbamoyloxy)ethyl]napht- acène,

et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

Comme exemples d'autres composes intéressants fournis par l'invention, on peut citer:

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-tridç£>xy-a-L-lyxohexo-pyranosyl)oxy]-3-(4-chlorophenylcarbamoyloxy)methyl-l,2,3,4, 6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht. acène, (1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid^Dxy-a-L-lyxohexo-pyranosyl) oxy] -1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy--3-(4-nitrophenylcarbamoyloxy) méthyl-6,11-dioxonapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid|£>xy-a-L-lyxohexo-pyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy--3-(4-méthoxyphenylcarbamoyloxy)méthyl-6 ,11-dioxonapht acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-tride53xy-a-L-lyxohexo-

i pyranosy1)oxy] -1,2,3,4/6, ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-

- (3-hydroxyphénylcarbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonapht. acène,

(1S) -cis-1- [ ( 3-amino-2,3,6-triâ^oxy-a-L-lyxohexo-pyranosyl) oxy ] -1,2,3,4,6, ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy--3- (méthylcarbamoyloxy)methyl-6,11-dioxonapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-tridâbxy-a-L-lyxohexo-pyranosy 1) oxy] -1,2,3,4,6, ll-hexahydro-3 , 5,12-trihydroxy-3-

- (2-thiénylcarbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonapht- acène,

( 1S) -cis-1-[(3-amino-2,3,4,6-tétradâ3xy-a-L-thréo-hexopyranosyl) oxy] -1,2,3,4,6, ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy -6-, ll-dioxo-3- (phénylcarbamoyloxy) me thylnapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,4,6-tétrad|jjoxy-a-L-thréo-hexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy -6,ll-dioxo-3- (3-pyridylcarbamoyloxy)méthylnapht- acène, (1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid^oxy-4-0-methyl-a--L-lyxohexopyranosyl)oxy]-3-(benzylcarbamoyloxy)methyl-1,2, 3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht- acène,

(1S) -ci"s-l-1 ( 3-amino-2,3,6-tridgJoxy-a-L-lyxohexo-pyranosyl)oxy]-3-[(2-carboxyéthyl)carbamoyloxy]méthyl-l,2,3 4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht. acène,

( 1S)-cis-1-[(3-ami no-2,3,6-trid^bxy-a-L-lyxohexo-pyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3--[12-(méthoxycarbony1)éthyl]carbamoyloxy]methy1-6,11-dioxonapht- acène,

( 1S) -cis-1- [ (3-amino-2,3,6-tridejoxy-a-L-lyxohexo-pyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-

-6 , ll-dioxo-3-1 [2- (propylcarbamoyl) éthyl] carbamoyloxy] -me thylnapht- acène,

(1S)-cis-1-[ (3-amino-2,3,6-trid§Jbxy-a-L-arabino-hexopyranosyl ) oxy] -1,2,3,4,6, ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy--6, ll-dioxo-3-[ [2- (propylcarbamoyl)éthyl] carbamoyloxy] -. me thylnapht. acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid^bxy-4-0-méthyl-a-L--lyxohexopyranosyl) oxy] -1,2,3,4,6, ll-hexahydro-3,5,12--trihydroxy-6,ll-dioxo-3-[2- (phénylcarbamoyloxy)éthyl] -napht-acène et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

Autres exemples de composés intéressants fournis par l'invention:

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-tridéfîxy-a-L-arabinohexo-pyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11--dioxo-3- (p-tolylcarbamoyloxy) méthylnapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-tride$bxy-4-0-méthyl-a-L--lyxohexopyranosyl)oxy]-3-(carbamoyloxy)methy1-1,2,3,4,6,11--hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht- acène,

(1S) -cis-1- [ (3-amino-2,3,6-triddfc>xy-4-0-methyl-cr-L--lyxohexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-tri-hydroxy-6, ll-dioxo-3- (phénylcarbamoyloxy ) me thylnapht acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid^bxy-4-0-méthyl-a-L--lyxohexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6, ll-hexahydro-3,5,12-tri-hydroxy-3-[ (o-nitrobenzylcarbamoyloxy)méthyl] -6,11-dioxonapht- acene,

( 1S) -cis-1- [ ( 3-amino-2,3,6-trid^xy-a-L-arabino-hexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy--3-(2-thiénylcarbamoyloxy)methyl-6,11-dioxonapht- acène, ® (1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid|ibxy-a-L-arabinohexo-

pyranosy1)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy--3-(3-thiénylcarbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid$bxy-4-0-méthyl-a-L--arabinohexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12--trihydroxy-6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)methylnapht- a-

cène,

(1S) -cis-1- [ (3-amino-2, 3,6-tride$bxy-4-0-éthyl-cc-L--lyxohexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12--trihydroxy-6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnapht- a-15 cène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-4-0-benzy1-2,3,6-trid^pxy-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-tri-hydroxy-6 , ll-dioxo-3- (phénylcarbamoyloxy) méthylnapht- acène, 3,3' - [tétraméthylènebis (carbamoyloxyméthylène) ]bis-20 -(lS)-cis-[(3-amino-2,3,4,6-tétradâbxy-a-L-thréohexopyran-osyl) oxy] -1,2, i3,4,6, ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6 ,11--dioxonapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid^oxy-a-L-arabinohexo-pyranosyl) oxy] -3- (4-chlorophenylcarbamoyloxy)méthyl-l ,2,3,4, 25 6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-ami no-2,3,6-trid^pxy-a-L-arabinohexo-pyranosyl)oxy]-3-(carbamoyloxy)methy1-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3 , 5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht- acene,

9

( 1S ) -cis-1- [ ( 3-amino-2,3,6-trid§£>xy-a-L-arabinohexo-pyranosyl)oxy] -1,2,3,4,6, ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6, ll-âioxo-3- [1 (S) - (phénylcarbamoyloxy) ethyl] napht acène.

( 1S) -cis-1- [ ( 3-amino-2,3,6-tride£>xy-4-0-methyl-a-5 -L-lyxohexopyranosyl)oxy] -1,2,3,4,6, ll-hexahydro-3,5,12--trihydroxy-6, ll-dioxo-3- [1 (R) - (phénylcarbamoyloxy) éthyl] -napht- acène et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

10 Selon le procédé fourni par l'invention, on pré

pare les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables (a) pour préparer les composés de formule I où R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, 15 aryle ou aryl-(alcoyle inférieur), un groupe hétérocycli-que à 5 ou 6 chaînons où 1'hétéroatome est un oxygène ou un soufre ou un groupe de formule (a) ou (b), en faisant réagir un composé de formule générale

O OH o

X—0—

NH—Ra II

OH

O OH OH

ot

10

où Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe tri-

è

chloracétyle, alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur), un groupe hétéroaromatique à 5ou 6 chaînons où 1•hétéroatome est un oxygène ou un soufre, un groupe de formule (a) ci-dessus ou un groupe de formule

O OH ÔH

et n* et X ont la signification donnée ci-dessus, avec la précision que tout groupe carboxy, hydroxy ou amino présent sur un substituant aryle est sous forme protégée et qu'un groupe carboxy présent sur le groupe (a) est sous forme protégée,

avec un composé de formule générale

Cl

3 , 11

où R représente un groupe protecteur d'amino et R

21

et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou l'un 11 21

des radicaux R et R représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe alcoxy inférieur, benzoyloxy ou hydroxy protégé.

11

et en séparant le ou les,groupe(s) protecteur(s) présent(s) dans, le produit de la réaction, ou

(b) en faisant réagir un composé de formule générale

3 11 21

où R , R , R et X ont la signification donnée ci-5 dessus, avec un isocyanate de formule générale

0=C=N—Rb Va où Rb représente un groupe trichloracétyle, alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur), un groupe hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons où 1 ' hétér'oatome 10 est un azote, un oxygène ou un soufre ou un groupe de formule (a) ci-dessus, avec la précision que tout groupe carboxy, hydroxy ou amino éventuellement présent sur un substituant aryle est sous forme protégée et qu'un groupe carboxy présent sur le groupe (a) est sous 15 forme protégée,

ou avec un diisocyanate de formule générale

0=C =N-(CH2) n-rN= C = 0

Vb

12

où n' a la signification donnée ci-dessus,

et en séparant le ou les 'groupe(s) protecteur ( s ) présent (s) dans le produit de la réaction,

ou

5 (c) pour préparer un composé de formule I où R* représente un groupe alcoxy inférieur, en estérifiant de façon appropriée un composé correspondant de formule I où R' représente un groupe hydroxy,

et

10 (d) si on le désire, en transformant un composé de formule I en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

Un groupe carboxy ou hydroxy présent dans Ra dans un composé de formule II peut être protégé sous la 15 forme de n'importe quel ester classique facilement hydrolysable. De préférence, pour la protection d'un groupe hydroxy un ester provient d'un acide alcane inférieur-carboxylique comme l'acide acétique, etc. Un groupe amino présent dans Ra peut être protégé de 20 façon classique; par exemple au moyen d'un groupe acyle approprié.

Le groupe protecteur d*amino dénoté par R^ dans un composé de formule II peut être n'importe quel groupe protecteur d*amino classiquement utilisé en

3

25 chimie des sucres. Ainsi, R peut représente^ un groupe chloracétyle, trifluoracétyle, etc. Lorsqu'un groupe hydroxy protégé est présent dans un composé de formule II, il peut s'agir de n'importe quel groupe hydroxy protégé connu en soit en chimie des sucres; par exemple 30 un p-nitrobenzoyloxy, etc.

La réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III selon le mode de réalisation (a) du procédé peut être conduite de façon classique. Dans un mode de réalisation préféré, la réaction est conduite

2

13

dans un solvanr organique inerte et en présence d'un i

sel d'argent soluble. Comme exemples de solvants organiques inertes que l'on peut utiliser on peut citer le dichlorométhane, le diméthylformamide, le tétrahydro-5 furanne, etc. On préfère le tétrahydrofuranne et les mélanges de tétrahydrofuranne avec le diméthylformamide. Le trifluorométhanesulfonate d'argent est un sel d'argent soluble particulièrement approprié pour application dans la présente réaction. La réaction est commodément 10 conduite à basse température (p. ex. à environ -5°C) et à la pression atmosphérique.

La réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III donne un composé de formule générale

X—O—C

^NH—Ra

Via

15 où Ra , R"^ , R^ , R^* et X ont la signification donnée ci-dessus,

que l'on transforme en un composé de formule I désiré en séparant le ou les groupe(s) protecteur(s) présent(s).

14

La séparation du ou des groupe(s) protecteur(s) d'un composé de formule V'Ia peut s'effectuer de façon a

classique. Ainsi, lorsque R représente un groupe trichloracétyle, on peut séparer ce groupe par traitement

5 avec une base aqueuse comme l'hydroxyde de sodium aqueux.

3

Là encore, par exemple, lorsque R représente un groupe trifluoracétyle, ce groupe peut également être séparé

par traitement avec une base aqueuse comme l'hydroxyde de sodium aqueux. Lorsque R représente un groupe

10 chloracétyle, ce groupe peut être séparé en utilisant de la thiourée dans des conditions essentiellement

11 21

neutres. Lorsqu'un des groupes R et R représente un groupe p-nitrobenzoyloxy, ce groupe peut être transformé en un groupe hydroxy par traitement avec une base 15 aqueuse comme l'hydroxyde de sodium aqueux. On appréciera que lorsque deux ou plusieurs groupes protecteurs sont présents dans un composé de formule Via, le clivage de ces groupes peut s'effectuer en une ou plusieurs étapes par un choix approprié des réactifs et/ou des 20 conditions de clivage.

Un groupe carboxy, hydroxy ou amino présent dans R dans un isocyanate de formule Va peut être protégé de la même manière qu'il est dit ci-dessus en liaison avec la protection de ces groupes dans Ra dans un compo-25 sé de formule II.

La réaction d'un composé de formule IV avec un isocyanate de formule Va ou un diisocyanate de formule Vb selon le mode de réalisation (b) du procédé est commodément conduite dans une aminé organique tertiaire 30 (p. ex. la pyridine, etc). Lorsqu'on utilise un isocyanate de formule Va, la réaction peut être commodément conduite à une température élevée, par exemple une température allant d'environ 60°C à environ 80°C. L'isocyanate de formule Va peut être formé in situ

15

en utilisant un azide correspondant de formule R^-CO-N^ et en conduisant la réaction à une température à laquelle 1'azide libère de l'azote et se transpose pour former 1'isocyanate. Lorsqu'on utilise un diisocyanate de formule Vb, il peut être commode de conduire la réaction aux environs de la température ambiante, commodément sur une longue période.

La réaction d'un composé de formule IV avec un isocyanate de formule Va ou un diisocyanate de formule Vb donne un composé de formule générale

X—0—Cl

'NH—R

NH—R"

VIb où R représente un groupe trichloracétyle, alcoyle inférieur, ou aryl-{alcoyle inférieur), un groupe hétéro-aromatique à 5 ou 6 chaînons où 1'hétéro-atome est un azote, un oxygène ou un soufre, un groupe de formule (a) ci-dessus ou un groupe de formule

16

et R^ , R** , -R^* , n' et X ont la signification donnée ci-dessus, avec la précision que tout groupe carboxy, hydroxy ou amino éventuellement présent sur un substituant aryle est sous forme protégée et qu'un groupe carboxy éventuellement présent sur le groupe (a) est sous forme protégée,

que l'on transforme en le composé de formule I désiré en séparant le ou les groupe(s) protecteur(s) présent(s).

La séparation du ou des groupe(s) protecteur(s) d'un composé de formule VIb peut s'effectuer de la même manière que ce qui est dit ci-dessus en liaison avec la séparation du ou des groupe(s) protecteur(s ) d'un composé de formule Via.

L'estérification d'un composé de formule I où R' représente un groupe hydroxy selon le mode de réalisation (c) du présent procédé pour donner un composé correspondant de formule I où R* représente un groupe alcoxy inférieur peut s'effectuer de façon classique; par exemple, par traitement avec un diazoalcane approprié comme le diazométhane ou avec une solution appropriée

17

d'acide chlorhydrique alcanolique inférieur comme l'acide chlorhydrique méthanolique.

Les composés de formule I peuvent être transformés en sels d'addition d'acides pharmaceutiquement accep-5 tables selon le mode de réalisation (d) du présent procédé par traitement avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables (p. ex. l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc) et avec des acides organiques pharma-10 ceutiquement acceptables (p. ex. l'acide acétique,

l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide méthane-suif onique, l'acide toluène-4-sulfonique, etc).

Les composés de formule I contiennent deux 15 atomes de carbone asymétriques dans le noyau A de la fraction aglycone et on appréciera que l'invention comprend dans sa portée aussi bien les composés (lS)-cis que les composés llR)-cis.

Les composés de formule II utilisés comme pro-20 duits de départ dans le mode de réalisation (a) du procédé fournit par l'invention sont des composés nouveaux et font également partie de l'invention.

On peut préparer les composés de formule II par exemple en faisant réagir un composé de formule générale

25 où X a la signification donnée plus haut et Ar représente

18

un groupe aryle, avec un isocyanate de formule générale i

o-c-n—ra' viii a I g où R possède toutes les valeurs de R ci-dessus en-dehors de l'atome d'hydrogène,

ou avec un diisocyanate de formule Vb ci-dessus et en soumettant le produit réactionnel de formule générale

3 I #

où R , X et Ar ont la signification donnée plus haut, à un échange d'ester avec un 1,3-diol et, si on le désire, en séparant du produit un groupe trichloracétyle dénoté par Ra .

La réaction d'un composé de formule VII avec un isocyanate de formule VIII ou un diisocyanate de formule Vb peut être conduite de manière analogue à ce qui est décrit plus haut en liaison, avec la réaction d'un composé de formule IV avec un isocyanate de formule Va ou un diisocyanate de formule Vb. On peut préparer les isocyanates de formule VIII in situ à partir des azides correspondants de la manière décrite plus haut.

On soumet alors le produit réactionnel de

19

formule IX à un échange d'ester avec un 1,3-diol. Ceci s'effectue commodément en faisant réagir un composé de formule IX avec un excès de 1,3-diol en présence d'un acide. Un 1,3-diol particulièrement apprécié est le 2-méthyl-2,4-pentanediol. Parmi les acides que l'on peut utiliser on préfère les acides alcane inférieur-carboxy-liques comme l'acide acétique, etc. Cette réaction est commodément conduite en présence d'un solvant organique inerte comme un hydrocarbure halogéné (p. ex. le dichlorométhane, etc) et aux environs de la température ambiante.

Le clivage éventuel du groupe trichloracétyle a I ^

dénoté par R d'un compose de formule II peut s'effectuer comme il est dit plus haut en liaison avec le clivage du groupe trichloracétyle d'un composé de formule Via.

On peut préparer les composés de formule VII ci-dessus par exemple comme il est dit dans les exemples ci-dessous ou par analogie avec ces procédés.

Les composés de formule IV utilisés comme produits de départ dans le mode de réalisation (b) du procédé fourni par l'invention sont des composés nouveaux et font également partie de l'invention.

On peut préparer les composés de formule IV, par exemple, en faisant réagir un composé de for-mule générale

20

où X a la signification donnée plus haut et R représente un groupe acyle, de préférence acétyle,

avec un composé de formule III ci-dessus et en désacy-lant le produit réactionnel de formule générale

XI

.11

,21

5 où R , R , R"1"1" , R" et X ont la signification donnée plus haut.

La réaction d'un composé de formule X avec un composé de formule III peut être conduite de manière analogue à ce qui est décrit ci-dessus en liaison avec 10 la réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III.

La désacylation d'un composé de formule XI peut être conduite de façon classique; par exemple par traitement avec une base appropriée.

15 On peut préparer les composés de formule X ci-

dessus comme il est dit dans les exemples ci-dessous ou par analogie avec ces procédés.

Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables possèdent 20 une activité antitumorale.

21

On peut mettre en évidence l'activité anti-

i tumorale des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en utilisant des tests pharmacologiques classiques. Ainsi, on 5 peut mettre en évidence l'activité anti-tumorale in vivo en utilisant le test suivant:

On conduit l'expérience en utilisant des souris de laboratoire. On dissout les substances expérimentales dans l'eau ou , si elles sont insolubles, on les met 10 en suspension dans le propylèneglycol. On utilise les solutions et suspensions pendant 2 jours seulement et on les conserve à l'obscurité à 4°C. On injecte aux souris 10"* cellules tumorales de leucémie lymphocytaire viables et on commence le traitement le même jour avec 15 5 injections intrapéritonéales quotidiennes de la substance expérimentale par semaine. Les animaux témoin

* 6 6

non traités meurent entre le 9 et le 12 jour. L'efficacité du traitement s'exprime par le quotient T/C qui dénote le temps moyen de survie des animaux traités 20 rapporté au temps moyen de survie des animaux témoins. Le tableau suivant donne les résultats obtenus dans cette expérience en utilisant des composés représentais fournis par l'invention:

Tableau

Composé

Dos e (mg/kg i.p.)

T/C

A

0,5

O

CN

B

0,5

2,8

C

1»0

2,7

D

1,0

2,5

E

2,0

3,3

22

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-tridéfcxy-a-L--lyxohexopyranosyl)oxy]-1# 2,3 #4, 6,11-hexahy-

dro-3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-phényl-carbamoyloxy)méthylnapht- acène (chlorhydrate) (1S) -cis-1- [ ( 3-amino-2,3,6-trid^>xy-cc-L--arabinohexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,11-hexa-hydro-3,5,12-trihydro«y-6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy) méthylnapht- acene (chlorhydrate) (1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid^bxy-a-L--lyxohexopyranosy1)oxy]-1,2,3,4,6,11-hexa-hydro-3,5,12-trihydroxy-3-(2—thienylcarbamoyl-

t .

oxy)methyl-6,11-dioxonapht- acene (chlorhydrate)

(1S)-cis-1-[ (3-amino-2,3,ô-tridâjbxy-a-L-

-lyxohexopyranosyl)oxy]-3-(4-chlorophenyl-

carbamoyloxy)méthyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-

-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht acène (chlorhydrate)

(1S ) -cis-1- [ ( 3-amino-2,3,6-tridëJbxy-4-0--methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-3-(benzyl-carbamoyloxy)méthyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro--3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht acène (chlorhydrate)

23

Les composés de formule I et leurs sels d'addi-

i tion d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme médicaments; par exemple, sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent 5 associés à un support pharmaceutiquement compatible.

Ce support peut être un support organique ou inorganique inerte approprié à l'administration entérale (p. ex. orale) ou parentérale. Comme exemples de tels supports on peut citer l'eau, la gélatine, le talc, l'amidon, 10 le stéarate de magnésium, la gomme arabique, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent être produires de façon classique et les formes posologiques finies peuvent être des formes posologiques solides (p. ex. 15 comprimés, dragées, suppositoires, capsules, etc) ou des formes posologiques liquides (p. ex. solutions, suspension,émulsions, etc). Les préparations pharmaceutiques peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques comme une stérilisation et/ou 20 peuvent contenir des adjuvants classiques comme des agents de conservation, des stabilisateurs, des agents mouillants, des tampons, des sels pour faire varier la pression osmotique, etc. Elles peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement intéressantes. 25 Les composés de formule I et leurs sels d'addi tion d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme agents anti-tumoraux en régime continu (p. ex. administration quotidienne) ou en régime périodique (p. ex. administration mensuelle).

30 En général, la dose totale par traitement est dans

2 2

un intervalle d'environ 25 mg/m - 700 mg/m (milligrammes par mètre carré de surface de peau).

24

On appréciera cependant que cet intervalle posalogique i

est donné à titre d'exemple seulement et qu'on peut le faire varier vers le haut ou vers le bas d'après des facteurs tels que la puissance du composé de formule I ou sel particulier administré, le mode d'administration et la gravité de l'état traité.

Les exemples suivants précisent l'invention.

25

Exemple 1

(a) On refroidit à -5°C une solution de 1,3 g de (1S)— cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnaphtacène dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on y ajoute 1,3 g de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trifluoroacétamido-o<-L-lyxohexopyranosyle dans 10 ml de dichlorométhane.

On agite le mélange tout en ajoutant une solution de 0,65 g de trifluorométhanesulfonate d'argent dans 15 ml de diéthyléther sec pendant une période de 20 minutes. Lorsque l'addition est terminée, on ajoute encore 1,3 g du chlorosucre mentionné ci-dessus dans 10 ml de dichlorométhane, puis encore 0,65 g de trifluorométhanesulf onate d'argent dans 15 ml de diéthyléther sec pendant une période de 20 minutes. On agite le mélange à -5°C pendant 30 minutes, puis on le verse dans 300 ml de solution de carbonate acide de potassium à 10%

et on extrait avec 4 fractions de 100 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits de dichlorométhane sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner une gomme rouge que l'on purifie par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant du n-hexane/ acétate d'éthyle (1:1, vol/vol) pour l'élution. Outre 400 mg de produit de départ dioxonaphtacène n'ayant pas réagi, on obtient 1,16 g de (1S)-cis-l-[(2 , 3, 6-tridéso-xy-3-trifluoroacétamido-4-0-p-nitrobenzoyl-«-L-lyxohexo-pyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylanphtacène sous forme de cristaux rouges après cristallisation à partir du dichlorométhane/diéthyléther.

(b) On dissout 1,7 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) dans un mélange de 100 ml de dichlorométhane et 100 ml de méthanol et on refroidit à 0°C la solution obtenue. On ajoute goutte de l'hydroxyde de sodium

26

aqueux 0,1 M pour produire une couleur brun violet et on agite le mélange à 0°C pendant 1 h On éteint la réaction en ajoutant de l'acide acétique pour rétablir la couleur orange, et on dilue le mélange avec 250 ml

5 d'eau et on extrait avec 4 fractions de 100 ml de dichlorométhane^ On sèche les extraits de dichlorométhane réunis sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer

à un faible volume. L'addition de diéthyléther tout en faisant tourbillonner amène la précipitation de (1S)-

10 cis-l-[ (2,3,6-tridésoxy-3-trif luoroacétamido-o<-L-lyxo-

hexopyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-

trihydroxy-6,ll-dioxo-3-( phénylcarbamoyloxy)méthyl-

naphtacène qui, après filtration, s'obtient sous la forme d'une poudre orange de 160-170°C;

on r

15 to<]D = +136,9° (c = 0,1% dans le chloroforme).

(c) On ajoute une solution de 680 mg du composé obtenu selon le paragraphe (b) dans 10 ml de tétrahydrofuranne à 60 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 M glacée. On agite le mélange à 0°C pendant 45 minu-20 tes puis à la température ambiante pendant 30 Minutes. On ajuste la solution à pH 8-9 par addition d'acide chlorhydrique aqueux 0,1 M puis on l'extrait de façon répétée avec du dichlorométhane contenant 10% d'éthanol jusqu'à ce que les extraits soient pratiquement incolores. 25 On lave les extraits réunis avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner une gomme rouge. On dissout cette gomme dans 15 ml de dichlorométhane contenant 3 ml de méthanol et on filtre. On ajoute alors 4 ml d'acide chlorhydrique 30 méthanolique 0,25 M puis 250 ml de diéthyléther sec tout en brassant. On recueille par filtration le produit précipité, on le lave avec du diéthyléther sec et on sèche sous vide pour donner 0,54 g de (1S)-cis-l-[(3-

27

-amino-2,3,6-tridésoxy]-K-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-

1,2,3,4,6, ll-hexahydro-3-, 5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-

3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnaphtacène (chlorhydrate)

sous la forme rouge orange de Pf 175-177°C (décomposi-70

tion); = +158,9° (c = 0,05% dans le méthanol).

On prépare le (lS)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)-méthylnaphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) de la façon suivante:

(i) On dissout 0,8 g de (1S)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxo-

1,3-naphtacène-diyl-benzèneborate dans 100 ml de pyridine et on ajoute 0,9 g de phénylisocyanate. On chauffe le mélange à 60°C pendant 45 minutes, on refroidit et on retire le solvant par évaporation. On absorbe le résidu dans 100 ml de dichlorométhane, on retire par filtration une certaine quantité de matière insoluble incolore, on lave le filtrat avec 50 ml d'acide chlorhydrique 5 M et 2 fois avec 50 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner le (1S)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthyl-1,3-naphtacènediyl-benzèneborate brut sous la forme d'un solide rouge que l'on utilise sans plus de purification.

(ii) On dissout le benzèneborate obtenu selon le paragraphe (i) dans un mélange de 30 ml de dichlorométhane, 30 ml de 2-méthyl-2,4-pentanediol et 3 ml d'acide acétique et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant la nuit. On dilue la solution avec 100 ml de dichlorométhane, on lave avec

3 fractions de 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer. La trituration du

28

résidu avec de l'acétate d'éthyle/diéthyléther donne

0,82 g de (1S)-cis-l,2,3)4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-

tétrahydroxy-6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)-méthyl-

naphtacène sous forme de cristaux rouges de P 225-70

5 226°C; = +136,0° (c = 0,05% dans le dioxanne).

On prépare le (1S)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate utilisé comme produit de départ au paragraphe (i) selon le procédé (A) ou (B) décrit ci-10 dessous:

(A) On dissout 2,0 g de (lS)-cis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxonaphtacène dans un mélange de 250 ml de dichlorométhane et 250 ml de méthanol. On agite le mélange à 15 la température ambiante et on ajoute une quantité suffisante de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 M pour maintenir une couleur violet foncé. On agite le mélange pendant 5 h. On éteint la réaction par addition d'acide acétique pour rétablir la couleur orange et on 20 retire par évaporation la plus grande partie du solvant. On ajoute au résidu 100 ml d'eau et on recueille par filtration le précipité rouge orange produit et on le sèche sous vide. On obtient 1,7 g de (1S)-cis-1,2,3 ,4, 6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydro-3-hydroxyméthyl-25 6,11-dioxonaphtacène sous forme de cristaux rouge orange de Pf 212-214°C; [<*]£ = +131,3° (c = 0,1% dans le dioxanne).

On met en suspension 4,0 g du composé obtenu selon le paragraphe précédent dans 1000 ml de tétrahydrofuranne 30 et on traite avec 2,5 g d'acide benzèneborique et 0,1 g d'acide acétique. On chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes, on refroidit et on retire le solvant par évaporation pour donner un résidu rouge. Après trituration avec du méthanol, on obtient 4,65 g de

29

( 1S ) —cis—1, 2,3,4,6, ll-hex,ahydro-5,12-dihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous forme de cristaux rouge orange de Pf 258-259°C;

= +355,0° (c = 0,1% dans le dioxanne).

(B) On dissout 1,0 g de (lS)-cis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate dans un mélange de 100 ml de dichlorométhane et 100 ml de méthanol. On agite le mélange à la température ambiante et on ajoute une quantité suffisante d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 M pour produire une couleur violet foncé. On agite le mélange pendant 4 h puis on l'éteint par addition d'acide acétique pour rétablir la couleur orange. On retire le solvant par évaporation et on triture le résidu avec du méthanol pour donner 0,7 g de (1S)-cis-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-5 ,12-dihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous forme de cristaux rouge orange qui sont identiques au composé préparé selon le procédé (A).

Exemple 2

(a) On refroidit à -5°C une solution de 2,0 g de (lS)-cis-3-(4-chlorophénylcarbamoyloxy)méthyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l ,3,5,12-tétrahydroxy-'6,11-dioxonaphtacène dans 200 ml de tétrahydrofuranne et 14 ml de diméthylformamide et on traite avec 2,0 g de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-tri-f luoroacétamido-ôf-L-lyxohexopyranosyle dans 20 ml de dichlorométhane. On verse ensuite goutte à goutte 1,0 g de trifluorométhanesulfonate d'argent dans 25 ml de diéthyléther sec pendant une période de 20 minutes. Lorsque l'addition est terminée, on effectue dans des conditions semblables deux autres additions du chloro-

30

sucre en utilisant 2,0 g, et 1,0 g , et de trifluorométhane-sulfonate d'argent en utilisant 1,0 g et 0,5 g , respectivement. On agite alors le mélange à -5°C pendant 30 minutes, puis on le verse dans 400 ml de solution 5 de carbonate acide de potassium à 10% et on extrait avec 4 fractions de 200 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits de dichlorométhane sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner une gomme rouge que l'on purifie par chromatographie sur colonne sur gel 10 de silice en utilisant de 1•acétone/dichlorométhane

(1:5 vol/vol) pour l'élution. Outre 575 mg de produit de départ dioxonaphtacène n'ayant pas réagi, on obtient 1,51 g de (lS)-cis-3-(4-chlorophénylcarbamoyloxy)méthyl-l-[(2 , 3,6-tridésoxy-3-trifluoroacétamido-4-O-p-nitro-15 benzoyl-fi<-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-l,2,3,6,11-hexahydro-

3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous forme de

20

cristaux rouge orange de 220-222°C; t«<3D = -60,1° (c = 0,05% dans le dioxanne).

(b) On traite le composé obtenu selon le para-20 graphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple l(b)

pour donner le (lS)-cis-3-(4-chlorophénylcarbamoyloxy)-méthyl-l-[ (2,3, 6-tridésoxy-3-trif luoroacétamido-«(-L-lyxohexo-pyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la formé de cris-25 taux rouge orange que l'on utilise sans autre purification .

(c) On traite le composé obtenu selon le paragraphe (b) selon le procédé décrit dans l'exemple l(c)

pour donner le chlorhydrate de (lS)-cis-l-[(3-amino-

30 2, 3, 6-tridésoxy-ot-L-lyxohexopyranosyl )oxy 3-3-( 4-chlorophénylcarbamoyloxy )-méthyl-l ,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre rouge orange de Pf 177-179°C;

31

[•Op^ ■ +159,9* (c •= 0,05% dans le méthanol).

i

On peut préparer le (lS)-cis-3-(4-chlorophénylcarbamoyloxy )méthyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxo-naphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit;

On fait réagir 1,0 g de (lS)-cis-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-5, 12-dihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyl-benzèneborate avec 0,5 g de 4-chloro-phénylisocyanate dans 100 ml de pyridine selon le procédé décrit dans l'exemple l(i). Un traitement analogue donne le (lS)-cis-3-(4-chlorophénylcarbamoyloxy)méthyl-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous la forme d'un solide rouge que l'on utilise sans autre purification.

(ii) On traite le benzèneborate obtenu selon le paragraphe (i) selon le procédé décrit dans l'exemple l(ii) pour donner le (lS)-cis-3-(4-chlorophénylcarbamoyloxy ) méthyl-1 ,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxonaphtacène que l'on obtient sous forme de cristaux rouge orange de P.. 264-165°C;

20

[*]D = +125,1° (c = 0,05% dans le dioxanne).

Exemple 3

(a) On traite 1,2 g de (1S)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-l, 3,5,12-tétrahydroxy-3-(4-nitrophénylcarba-moyloxy )méthyl-6 ,11-dioxonaphtacène avec du chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trifluoroacétamido-«-L-lyxohexopyranosyle selon le procédé décrit dans l'exemple 2(a). Après chromatographie, outre 254 mg de produit de départ dioxonaphtacène n'ayant pas réagi, on obtient 959 mg de (1S)-cis-1-[(2,3,6-tridésoxy-3-tri-f luoroacétamido-4-0-p-nitrobenzoyl-A(-L-lyxohexopyranosyl ) oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-{4-

32

nitrophényl+carbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous forme de cristaux rouge orange de 208-210°C; [VJD = -60,1* ( c = 0,05% dans le dioxanne).

(b) On traite le composé obtenu selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple l(b)

pour donner le (lS)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoro-acétamido-ot-L-lyxohexopyranosyl )oxy 3-1,2,3,4,6, ll-hexahydro-3 ,5,12-trihydroxy-3-(4-nitrophénylcarbamoyl-oxy)-méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous forme de cristaux rouge orange que l'on utilise sans autre purification.

(c) On traite le composé obtenu selon le paragraphe (b) selon le procédé décrit dans l'exemple Hc) pour donner le chlorhydrate de (lS)-cis-l-[3-amino-2,3, 6-tridésoxy-«(-L-lyxohexopyranosyl )oxy 3-1, 2, 3, 4, 6, ll-hexahydro-3, 5,12-trihydroxy-3-(4-nitrophénylcarbamoyl-oxy)méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre rouge orange de P.. 175-178°C (déc.);

70

[<X]D = -151,80 (c = 0,05% dans le méthanol).

On prépare le (lS)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydrox-1,3,5,12-tétrahydroxy-3-(4-nitrophénylcarbamoyloxy)-méthyl-6,11-dioxonaphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit:

(i) On chauffe à 75°C pendant 1 h h une solution de 1,0 g de (1S)-cis-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate et 1,0 g d'azide de 4-nitrobenzoyle dans 100 ml de pyridine , on refroidit puis on retire la pyri-rine par évaporation. On absorbe le résidu rouge dans 200 ml de dichlorométhane, on retire la matière insoluble par filtration et on lave la solution avec 50 ml d'acide chlorhydrique 5 M et avec 2 fractions de 100 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on

33

retire le solvant par évaporation pour donner le

(1S)-cis-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-3-(4-

nitrophénylcarbamoyloxy)méthyl-6,ll-dioxo-l,3-naphtacène-

diyl-benzèneborate sous la forme d'une gomme rouge que

5 l'on utilise sans autre purification.

(ii) On traite le benzèneborate obtenu selon le paragraphe (i) selon le procédé décrit dans l'exemple l(ii). On obtient 950 mg de (1S)-cis-l,2,3,4,6,11-

hexahydro-l , 3,5,12-tétrahydroxy-3-(4-nitrophénylcarbamoyl-

10 oxy)méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux

?0

rouge orange de 237-239°C; [°é3d = +117,4°

(c = 0,05% dans le dioxanne).

Exemple 4

(a) On traite 1,0 g de (lS)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-15 1,3,5,12-tétrahydroxy-3-(4-méthoxyphénylcarbamoyloxy)-méthyl-6,11-dioxonaphtacène avec du chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-O-p-nitrobenzoy 1-3-trif luoracétamido-of-L-lyxohexopyranosyle selon le procédé décrit dans l'exemple l(a). Après chromatographie, outre 60 mg de dioxo-20 naphtacène de départ n'ayant pas réagi, on obtient

897 mg de (lS)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoracéta-mido-4-0-p-nitrobenzoyl-o<-L-lyxohexopyr anosyl ) oxy ]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(4-méthoxyphénylcarbamoyloxy )-méthyl-6, 11-dioxonaphtacène sous 25 forme de cristaux rouge orange de P.. 241-242°C; [©0D = -69,1° (c = 0,05% dans le dioxanne).

(b) On traite le composé obtenu selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple l(b) pour donner le (lS)-cis-l-[(2T3,6-tridésoxy-30 3-trifluoro-acétamido-o<-L-lyxohexopyranosyl )oxy ]-l, 2,

3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(4-méthoxyphénylcarbamoyloxy )méthyl-6 , 11-dioxonaphtacène sous forme de a

34

cristaux oranges que l'on utilise sans autre purification.

(c) On traite le composé obtenu selon le paragraphe (b) selon le procédé décrit dans l'exemple l(c) 5 pour donner le chlorhydrate de (lS)-cis-l-[(3-amino-

2, 3,6-tridésoxy-û(-L-lyxohexopyranosyl )oxy ]-l, 2, 3,4,6, ll-hexahydro-3 ,5,12-trihydroxy-3-(4-méthoxyphénylcarbamoyloxy )méthyl-6,ll-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre rouge orange de 183-185°C (déc.).

10 [0C]p° = +152-159° (c = 0,05% dans le méthanol).

On prépare le (1S)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-3-(4-méthoxyphénylcarbamoyloxy)-méthyl-6,11-dioxo-naphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit:

15 (i) On traite 0,7 g .de (1S)-cis-l,2,3,4,6,ll-

hexahydro-5 ,12-dihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyl-benzèneborate avec 2,0 g d'azide de 4-méthoxybenzoyle dans la pyridine selon le procédé décrit dans l'exemple 3(i) pour donner le (lS)-cis-20 1,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-3-(4-méthoxyphénylcarbamoyloxy ) méthyl-6 , ll-dioxo-l,3-naphtacène-diyl-benzèneborate sous la forme d'une gomme rouge que l'on utilise sans autre purification.

(ii) On traite le benzène-borate obtenu selon le 25 paragraphe (i) selon le procédé décrit dans l'exemple l(ii). On obtient 675 mg de (1S)-cis-l,2,3,4 , 6,11-hexahydro-l ,3,5,12-tétrahydroxy-3-(4-méthoxyphénylcarbamoyloxy ) méthyl-6 , 11-dioxonaphtacène sous forme de cristaux

70

rouge orange de Pf 196-197°C; [°*3D = +156,6° 30 (c = 0,05% dans le dioxanne).

35

Exemple 5

(a) On traite 1,4 g de (1S)-cis-3-(3-acétoxy-phénylcarbamoyloxy)méthyl-l,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxonaphtacène avec du 5 chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-tri-

fluoroacétamido-tf-L-lyxohexopyranosyle selon le procédé décrit dans l'exemple l(a). Après chromatographie, outre 191 mg de dioxonaphtacène de départ n'ayant pas réagi, on obtient 806 mg de (lS)-cis-3-(acétoxyphénylcarbamoyl-10 oxy)méthyl-1-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoroacétamido-4-

O-p-nitrobenzoyl-OC-L-lyxohexopyranosyl )oxy ]-l ,2,3,4,6, ll-hexahydro-3 ,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous forme de cristaux rouge orange de P.. 175-177°C;

90

[e<]D = -62,8° (c = 0,05% dans le dioxanne).

15 (b) On dissout 0,95 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) dans un mélange de 100 ml de dichlorométhane et 100 ml de méthanol. On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 M pour produire une couleur violet foncé et on agite la solution à la tem-20 pérature ambiante pendant 3 h On ajoute de l'acide acétique pour rétablir la couleur orange, on dilue le mélange avec 250 ml d'eau et on extrait le solvant avec 4 fractions de 100 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits de dichlorométhane réunis sur sulfate de sodium 25 anhydre et on fait évaporer pour donner une gomme rouge. La trituration avec du diéthyléther donne 710 mg de (1S)-cis-1-[(2,3, 6-tridésoxy- 3-tr if luoroacétamido-«(-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydro-3-(3-hydroxyphénylcarbamoyloxy)méthyl-6,11-30 dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre orange.

(c) On traite 690 mg du composé obtenu selon le paragraphe (b) selon le procédé décrit dans l'exemple l(c) pour donner 575 mg de chlorhydrate de (lS)-cis-l-

36

[ ( 3-amino-2 , 3 ,6-tridésoxy-c*-L-lyxohexopyranosyl )oxy ]-

1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3, 5,12-trihydroxy-3-(3-hydroxy-

phénylcarbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre rouge orange de P 178-180°C (déc.);

?o

C<V]p = +135,5° (c = 0,05% dans le méthanol).

On prépare le (lS)-cis-3-(3-acétoxyphénylcarba-moyloxy)méthyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétra-hydroxy-6,11-dioxo-naphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit:

(i) On chauffe à 80°C pendant 35 minutes un mélange de 0,6 g de (lS)-cis-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate et 0,6 g d'azide de 3-acétoxybenzoyle dans la pyridine, puis on ajoute encore 0,7 g d'azide de 3-acétoxybenzoyle. On continue de chauffer pendant encore 45 minutes, on retire le solvant par évaporation, on absorbe le résidu dans 200 ml de dichlorométhane et on retire la matière insoluble par filtration. On lave le filtrat avec 50 ml d'acide chlorhydrique 5 M et avec deux fractions de 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner le (1S)-cis-3-(3-acétoxyphénylcarbamoyloxy)méthyl-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-5 , 12-dihydroxy-6 , ll-dioxo-l , 3-naphtacènediyl-benzèneborate brut sous la forme d'une gomme rouge orange que l'on utilise sans autre purification.

(ii) On traite le benzèneborate obtenu selon le paragraphe (i) selon le procédé décrit dans l'exemple l(ii). On obtient 0,71 g de (1S)-cis-3-(3-acétoxyphényl-carbamoyloxy)méthyl-l,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une gomme rouge que l'on utilise sans autre purification.

37

Exemple 6

(a) On traite 1,1 g de (1S)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l, 3,5,12-tétrahydroxy-3-(méthylcarbamoyloxy)-méthyl-6,11-dioxonaphtacène avec du chlorure de 2,3,6-

5 tridésoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trifluoroacétamido-tt-L-lyxohexopyranosyle selon le procédé décrit dans l'exemple 1(a). Après chromatographie, on obtient le (lS)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoroacétamido-4-0-p-nitrobenzoyl-û<-L-lyxohexopyranosyl )-oxy 3-1, 2,3,4,6,11-10 hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(méthylcarbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une gomme rouge que l'on utilise sans autre purification.

(b) On traite le composé obtenu selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple l(b)

15 pour donner le (lS)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoro-acétamido-o<-L-lyxohexopyranosyl )oxy 3-1,2,3, 4, 6, ll-hexahydro-3 ,5,12-trihydroxy-3-(méthylcarbamoyloxy)-méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre orange que l'on utilise sans autre purification.

20 (c) On traite 650 mg du composé obtenu selon le paragraphe (b) selon le procédé décrit dans l'exemple Me) pour donner le chlorhydrate de (1S)-cis-l-[(3-amino-2 , 3, 6-tridésoxy-o^-L-lyxohexopyranosyl )oxy 3-1,2,3,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(méthyl-25 carbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre rouge orange de P 170-173°C (déc.);

20

C°C3jj = +143,8° ( c = 0,05% dans le méthanol).

On prépare le (lS)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-3-(méthylcarbamoyloxy)méthyl-30 6,11-dioxonaphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit:

(i) On chauffe à 70°C pendant 3 h un mélange de

38

1,0 g de (lS)-cis-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate et 2,5 g de méthylisocyanate dans 100 ml de pyri-dine. On retire le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans le dichlorométhane et on lave la solution avec 50 ml d'acide chlorhydrique 5 M et avec deux fractions de 50 ml d'eau. On sèche la solution sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner le (1S)-cis-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-3-(méthylcarbamoyloxy ) méthyl-6 ,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate brut sous la forme d'une gomme rouge que l'on utilise sans autre purification.

(ii) On traite le benzèneborate obtenu selon le paragraphe (i) selon le procédé décrit dans l'exemple l(ii) pour donner 0,6 g de (lS)-cis-l,2,3,4,6,11-hexa-

hydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-3-(méthylcarbamoyloxy)-

méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous forme de cristaux rouge orange de P_ 216-218°C;

on

[&Gd = +130° (c = 0,05% dans le dioxanne).

Exemple 7

(a) On traite 0,9 g de (1S)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l, 3,5,12-tétrahydroxy-3-(2-thiénylcarbamoyl-oxy)méthyl-6,11-dioxo-naphtacène avec 2 fractions de 1,8 g de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trifluoroacétamido-oc-L-lyxohexopyranosyle selon le procédé décrit dans l'exemple 1(a). Après chromatographie, outre 80 mg de dioxonaphtacène de départ n'ayant pas réagi, on obtient 800 mg de (1S)-cis-1-[(2,3,6-tridésoxy-3-trif luoroacétamido-4-O-p-nitrobenzoyl-^c-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(2-théinyl-carbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouge orange de Pf 210-212°C.

39

(b) On traite le composé obtenu selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple l(b) pour donner le (lS)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoroacéta-mido-oi-L-lyxohexopyranosyl )oxy 3-1, 2,3,4,6,11-hexahydro-5 3,5,12-trihydroxy-3-(2-thiénylearbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre orange de

P 154-157°C;

?o

[o<]D = +142,3° (c = 0,05% dans le dioxanne).

10 (c) On traite le composé obtenu selon le para graphe (b) selon le procédé décrit dans l'exemple l(c) pour donner le chlorhydrate de (1S)-cis-l-[l3-amino-2,3, 6-tridésoxy-c<-L-lyxohexopyranosyl )oxy3-l,2, 3,4,6,ll-hexahydro-3, 5,12-trihydroxy-3-(2-thiénylcarbamoyloxy)-

15 méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre

?0

rouge orange de Pf 178-180°C (déc.); C°UD = + 123,8° (c = 0,05% dans le méthanol).

On prépare le (lS)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-3-(2-thiénylcarbamoyloxy)méthyl-20 6,11-dioxonaphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit:

(i) On chauffe à 75°C pendant 1 h h une solution de 1,0 g de (1S)-cis-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydro-xy-3-hydroxyméthyl-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzène-25 borate et 3,0 g d'azide de l'acide thiophène-2-carbo-xylique dans 100 ml de pyridinej on refroidit et on laisse reposer à la température ambiante pendant encore 16 h. On retire la pyridine par évaporation et on absorbe le résidu rouge dans 200 ml de dichlorométhane. On 30 retire la matière insoluble par filtration et on lave la solution avec 50 ml d'acide chlorhydrique 5 M et les deux fractions de 100 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on retire le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de

40

silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/n-hexane pour l'élution, on obtient 1,0>35 g de ( 1S ) -cis-1, 2, 3, 4 , 6, ll-

hexahydro-5, 12-dihydroxy-3-(2-thiénylcarbamoyloxy)-

méthyl-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate

5 sous la forme de cristaux rouge orange de 243-245°C

(à partir d'acétate d'éthyle);

?n

[oOD = + 271,5° (c = 0,05% dans le dioxanne).

(ii) On traite le benzèneborate obtenu selon le paragraphe (i) selon le procédé décrit dans l'exemple 10 l(ii) pour donner le (lS)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-3-(2-thiénylcarbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre orange amorphe de Pf 144°-146°C.

Exemple 8

15 (a) On refroidit à -5°C une solution de 1,5 g de (lS)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnaphtacène dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on y ajoute 2,5 g de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-0-p-nitro-benzoyl-3-20 trifluoroacétamido-ot-L-arabinohexopyranosyle dans 30 ml de dichlorométhane. On agite le mélange tout en ajoutant pendant une période de 30 minutes une solution de 1,25 g de trifluorométhanesulfonate d'argent dans 30 ml de diéthyléther sec. Lorsque l'addition est terminée, 25 on ajoute encore 1,0 g du chlorosucre mentionné ci-dessus dans 15 ml de dichlorométhane puis on ajoute encore 0,5 g de trifluorométhanesulfonate d'argent dans 15 ml de diéthyléther sec pendant une période de 15 minutes. On agite le mélange à -5°C pendant 30 minutes, puis on le 30 verse dans 500 ml de solution à 10% de carbonate acide de potassium et on extrait avec 4 fractions de 150 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits de dichloro-

41

méthane sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner une gomme rouge que l'on purifie par cristallisation à partir du dichlorométhane. On obtient

1,016 g de (lS)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoro-

acétamido-4-0-p-nitrobenzoyl-o(-L-arabinohexopyranosyl )-

oxy 3-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-

dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnaphtacène sous la forme de cristaux rouges de P_ 270-272°C;

9(1

[©<3d = +262, 9° (c = 0,05% dans le dioxanne). La chromatographie des liqueurs mères à partir de la cristallisation ci-dessus sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/hexane (1:1) pour l'élution donne encore 0,16 g du même produit et 0,18 g de dioxonaphtacène de départ n'ayant pas réagi.

(b) On traite 1,05 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple l(b) pour donner 0,79 g de (ls)-cis-l-L(2,3,6-tridésoxy-3-trif luoroacétamido-o<-L-arabinohexopyranosyl )-oxy 3-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-

3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnaphtacène sous forme de cristaux oranges de P,. 222°-224°C,

90

[°0D = +186,0° (c = 0,049% dans le dioxanne).

(c) On traite 0,68 g du composé obtenu selon le paragraphe (b) selon le procédé décrit dans 1/exemple l(c) pour donner 0,59 g de chlorhydrate de (lS)-cis-l-

[ ( 3-amino-2, 3, 6-tridésoxy-«<-L-arabinohexopyranosyl )-

oxy3-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-

dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnaphtacène sous la forme d'une poudre rouge orange de P^ 183-185°C

(déc.);

90

[<V3d = +206,6° (c = 0,05% dans le méthanol).

42

Exemple 9

(a) On traite 1,37 g de (lS)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-l , 3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy )méthyl-naphtacène avec 1,75 g de chlorure

5 de 2, 3, 4, 6, tétradésoxy-3-trif luoroacétamido-0<-L-thréo-hexopyranosyle et 1,25 g de trifluorométhanesulfonate d'argent selon le procédé décrit dans l'exemple l(a). Après chromatographie sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane contenant 5% d'acétone pour l'élution, 10 outre 462 mg de dioxonaphtacène de départ n'ayant pas réagi, on obtient 585 mg de (lS)-cis-l-[(2,3,4,6-tétradésoxy-3-trif luoroacétamido-o<-L-thréohexopyranosyl ) oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3- ( phénylcarbamoyloxy )méthylnaphtacène sous la

15 forme de cristaux rouge orange de 155-160°C;

70

[©^]D = +184,6° (c = 0,05% dans le dioxanne).

(b) On dissout 0,60 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute la solution à 60 ml d'hydroxyde de sodium aqueux

20 0,1 M glacé. On agite le mélange à 0°C pendant 3 h puis on ajuste le pH de la solution à 8-9 par addition d'acide chlorhydrique aqueux 0,1 M. On extrait la solution de façon répétée avec du dichlorométhane contenant 10% d'éthanol jusqu'à ce que les extraits soient prati-25 quement incolores. On lave les extraits réunis avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner une gomme rouge. On dissout cette gomme dans 20 ml de dichlorométhane, on filtre et on ajoute 4 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 0,25 M 30 On ajoute 200 ml de diéthyléther sec tout en brassant pour donner le produit sous la forme d'un précipité oran ge. Après filtration et séchage sous vide, on obtient 440 mg de chlorhydrate de (lS)-cis-l-[(3-amino-2,3,4,6-

43

tétradésoxy-ût-L-thréohexopyranosyl ) oxy 3-1, 2 , 3,4 ,6, ll-hexahydro-3 ,5,12-trihydroky-6,11-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy )méthylnaphtacène (chlorhydrate) sous la forme d'une poudre rouge orange de Pf 173-175°C (déc.);

5 [t><3^0 s +205,1° (c = 0,05% dans le méthanol.

Exemple 10

(a) On dissout 50 mg de (1S)-cis-1-[(2,3,4,6-tétradésoxy-3-trif luoroacétamido-o^-L-thréohexopyranosyl ) oxy3-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-hydroxy-

10 méthyl-6,11-dioxonaphtacène dans 5 ml de pyridine sèche et on ajoute 100 mg de phénylisocyanate. On chauffe le mélange à 70°C pendant 30 minutes, on refroidit et on retire le solvant par évaporation. On absorbe le résidu dans 30 ml de dichlorométhane, on retire une 15 certaine quantité de matière insoluble par filtration et on purifie le filtrat par chromatographie, et on obtient 52 mg de (1S)-cis-l-[(2,3,4,6-tétradésoxy-3-trif luoroacétamido-o^-L-thréohexopyranosyl ) oxy 3-1,2,3,4,6 ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-(phényl-20 carbamoyloxy)méthylnaphtacène qui est identique au composé obtenu selon l'exemple 9(a).

(b) On traite le composé obtenu selon le paragraphe (a) de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 9( b ) pour donner le chlorhydrate de (lS)-cis-

25 1— C ( 3-amino-2, 3,4, 6-tétradésoxy-û(-L-thréohexopyranosyl )-oxy 3-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthyl-naphtacène qui est identique au produit obtenu selon l'exemple 9(b).

On prépare le (1S)-cis-1-[(2,3,4,6-tétradésoxy-30 3-trif luoroacétamido-û<-L-thréohexopyranosyl ) oxy 3-

1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-hydroxyméthyl 6,11-dioxonaphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit:

44

(i) On refroidit à -5°C une solution de 1,0 g de (1S)-cis-3-acétoxyméthyl-1, 2,3,4,6,11-hexahydro-

1,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxonaphtacène dans 80 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 0,7 g de chlorure de 5 2,3,4,6-tétradésoxy-3-trifluoroacétamido-ctf-L-

thréohexopyranosyle dans 10 ml de dichlorométhane. On agite le mélange en ajoutant goutte à goutte une solution de 0,5 g de trifluorométhanesulfonate d'argent dans 15 ml de tétrahydrofuranne pendant une période de 10 20 minutes. On agite le mélange à -5°C pendant \ h,

puis on le verse dans 300 ml d'une solution à 10% de carbonate acide de potassium et on extrait avec 4 fractions de 100 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits de dichlorométhane sur sulfate de sodium 15 anhydre et on fait évaporer pour donner une gomme rouge que l'on purifie par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/n-hexane (1:1, vol/vol) pour l'élution. Outre 300 mg de dioxonaphtacène de départ n'ayant pas réagi, on 20 obtient 500 mg de (1S)-cis-3-acétoxyméthyl-l-[(2,3,4,6-

tétradésoxy-3-trifluoroacétamido-x-L-thréohexopyranosyl)-oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous forme de cristaux oranges de

P 210-212°C;

70

25 = +206,9° ( c = 0,05% dans le dioxanne).

(ii) On dissout 0,5 g du composé obtenu selon le paragraphe précédent dans un mélange de 200 ml de dichlorométhane et 200 ml de méthanol, et on ajoute suffisamment d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 M pour

30 produire une couleur violet foncé. On agite la solution à la température ambiante pendant 6 h et on éteint la réaction par addition d'acide acétique pour rétablir la couleur rouge orange. On dilue la solution obtenue avec 250 ml d'eau et on extrait avec 4 fractions de

45

100 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits de i

dichlorométhane réunis sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner un solide cristallin orange.

La trituration avec du diéthyléther donne 0,36 g de

5 ( lS)-cis-l-[(2,3,4,6-tétradésoxy-3-trifluoroacétamido-

o<-L-thréohexopyranosyl)oxy]-l ,2,3,4,6,11-hexahydro-

3,5,12-trihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux oranges de P,. 240-242°C;

90

[oGD = +228,1° (c = 0,05% dans le dioxanne).

10 Exemple 11

(a) On dissout 0,5 g de ( 1S)-cis-1-[(2,3,4,6-tétradésoxy-3-trifluoroacétamido-tf<-L-thréohexopyranosyl)-oxy ]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-hydroxy-méthyl-6,11-dioxonaphtacène dans 75 ml de pyridine 15 sèche et on ajoute 1,0 g d'azide de l'acide pyridine-3-carboxylique. On chauffe le mélange à 70°C pendant 1 h, on refroidit et onenlève le solvant par évaporation. On dissout le résidu rouge dans 150 ml de dichlorométhane et on lave la solution avec 2 fractions de 100 ml 20 d'acide acétique.2 M, avec 100 ml d'eau et avec une solution de carbonate acide de potassium à 15% jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'effervescence. On sèche la solution sur sulfate de sodium anhydre,on fait évaporer et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de 25 silice en utilisant pour l'élution tout d'abord de l'acétone à 10% dans le dichlorométhane pour éluer les impuretés, puis du méthanol à 5% dans l'acétate d'éthyle pour éluer le produit. On fait évaporer les fractions contenant le produit et on cristallise le résidu rouge 30 à partir du méthanol/diéthyléther pour donner 0,25 g de (1S)-cis-l-[(2,3,4,6-tétradésoxy-3-trifluoroacétamido-ûf-L-thréohexopyranosyl)oxy 3-1,2,3,4,6,11-hexahydro-

46

3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-(3-pyridylcarbamoyloxy)-méthyl-naphtacène sous la 'forme de cristaux oranges de Pf 165-167°C ;

= +199,5° (c = 0,05% dans le diocanne).

5 (b) On traite 0,5 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple 9(b) sauf qu'on ajoute 7 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 0,25 M pour assurer la formation du sel dichlorhydrique. On obtient 430 mg de dichlorhydrate de 10 ( ls )-cis-l-[ ( 3-amino-2, 3,4, 6-tétradésoxy-oc-L-thréohexo-pyranosyl)-oxy 3-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6, ll-dioxo-3-(3-pyridylcarbamoyloxy)méthylnaphtacène sous la forme d'une poudre orange de 177-179°C 70

(déc.); C°f3D = +146,1° (c = 0,05% dans le méthanol).

15 Exemple 12

(a) On dissout 0,55 g de (1S)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-trif luoroacétamido-4-0-méthyl-b<i-L-lyxohexo-pyranosyl)oxy 3-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxonaphtacène dans 50 ml de 20 pyridine sèche et on ajoute 1,0 g de benzylisocyanate. (h chauffe le mélange à 65°C pendant 45 minutes. On ajoute encore 0,3 g de benzylisocyanate et on continue de chauffer à 65° pendant encore 1 h On refroidit alors le mélange et on enlève la pyridine par évapora-25 tion. Qi purifie le résidu rouge par chromatographie sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane contenant 20% d'acétone pour l'élution. Après précipitation à partir du dichlorométhane par une lente addition d'hexa-ne, on obtient 0,5 g de (lS)-cis-3-(benzylcarbamoyloxy)-30 méthyl-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoroacétamido-4-O-méthyl-o(-L-lyxohexopyranosyl )oxy 3-1, 2,3,4,6,11-hexa-hydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre orange de Pf 110-115°C.

4.7

(b) On traite 0,55 g du composé obtenu selon le t

paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple

9(b) pour donner 0,484 g de chlorhydrate de (lS)-cis-

l-[(3-amino-2,3,6-tridésoxy-4-0-méthyl-A-L-lyxohexo-

5 pyranosyl)oxy]-3-(benzylcarbamoyloxy)méthyl-1,2,3,4,6, ll-

hexahydro-3, 5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre rouge orange de 167-170°C 70

(déc.); = + 162,3° (c = 0,05% dans le méthanol).

On prépare le (lS)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-10 trif luoroacétamido-4-0-méthyl-ot-L-lyxohexopyranosyl ) -

oxy3-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-hydroxy-méthyl-6,11-dioxonaphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit:

(i) On traite une solution de 4,0 g de (lS)-cis-15 3-acétoxyméthyl-l,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétra-

hydroxy-6,11-dioxonaphtacène dans 320 ml de tétrahydrofuranne avec 3,2 g de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-3-trifluoroacétamido-4-0-méthyl-û(-L-lyxohexopyranosyle et 2,0 g de trifluorométhanesulfonate d'argent selon 20 le procédé décrit dans l'exemple 10(i). Après purifi-cationdu produit par chromatographie, outre 2,0 g de dioxonaphtacène de départ n'ayant pas réagi, on obtient 2,42 g de (lS)-cis-3-acétoxyméthyl-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-trif luoroacétamido-4-0-méthyl-û(-L-lyxohexopyr'anosyl ) oxy ]-25 1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux orange de 210-211°C;

]2(

'D

(ii) On traite 1,5 g du composé obtenu selon le 30 paragraphe (i) selon le procédé décrit dans l'exemple

10(ii) pour donner 1,11 g de (ls)-cis-1-[(2,3,6-tridésoxy-3-trif luoroacétamido-4-0-méthyl-C<-L-lyxohexo-

20

[o(3n = +161,2° (c = 0,05% dans le dioxanne).

Or,

48

pyranosyl)oxy-l,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-

2-hydroxyméthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux oranges de Pf 262-263°C;

70

[<X]D = +181,3° (c = 0,05% dans le dioxanne).

5 Exemple 13

(a) On traite 1,0 g de (1S)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l , 3,5,12-tétrahydroxy-3-C(2-(méthoxycarbonyl)-éthyl]carbamoyloxy]-méthyl-6,11-dioxonaphtacène avec 1,7 g de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-

10 3-trifluoroacétamido-ot-L-lyxohexopyranosyle selon le procédé décrit dans l'exemple l(a). Après chromatographie, outre 0,2 g de dioxonaphtacène de départ n'ayant pas réagi, on obtient 1,0 g de (lS)-cis-l-[(2,3,6-tridéso-xy-3-trifluoroacétamido-4-0-p-nitrobenzoyl-e<-L-lyxohexo-15 pyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,13-trihydroxy-

3— C(2-(méthoxycarbonyl)éthyl]carbamoyloxy]méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une mousse rouge que l'on utilise sans autre purification.

(b) On traite 1,0 g du composé obtenu selon le 20 paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple l(b) pour donner 0,55 g de (1S)-cis-l-[(2,3,6-tridé-soxy-3-trif luoroacétamido-Wj-L-lyxohexopyranosyl )oxy ]-1,2,3,4,6,11-hexahydro- 3,5,12-trihydroxy- 3- [ ['2- ( méthoxycarbonyl )éthyljcarbamoyloxy]méthyl-6,11-dioxo-

25

naphtacène sous la forme d'une poudre orange de P_ 135-70

145°C; Co(]D = +155,3° (c = 0,05% dans le dioxanne).

(c) On dissout 0,5 g du composé obtenu selon le paragraphe (b) dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on l'ajoute à 70 mg d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 M. On 30 agite le mélange à la température ambiante pendant

45 minutes puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2 M jusqu'à ce que le pH de la solution soit d'environ 7.

On ajoute 175 ml d'eau et on extrait la solution avec i

3 fractions de 350 ml de n-butanol. On lave les extraits de n-butanol réunis avec 3 fractions de 200 ml d'çau distillée et on fait évaporer la couche de n-butanol sous vide pour donner un solide orange. On met ce solide en suspension dans 25 ml de méthanol et on ajoute

2,5 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 0,175 M.

Lorsque la plus grande partie du solide s'est dissoute,

on filtre la solution et on la concentre à 15 ml. On ajoute 250 ml de diéthyléther anhydre tout en brassant et on sépare par filtration le produit précipité et on sèche sous vide, et on obtient 0,25 g de chlorhydrate de

( 1S ) -cis-[ ( 3-amino-2, 3, 6-tridésoxy-ô(-L-lyxohexopyranosyl )

oxy]-3-C(2-carboxyéthyl)carbamoyloxy 3-méthyl-1,2,3,4,6,11

hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre rouge orange de P.. 155-163°C ?0

(déc.); £°<3d = +125,6° (c = 0,05% dans le méthanol).

On prépare le (lS)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-3-[[2-(méthoxycarbonyl)éthyl3-carbamoyloxy3méthyl-6,11-dioxonaphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit:

On agite à la température ambiante pendant 4 jours une solution de 1,0 g de (1S)-cis-l,2,3,4,6,11-hexa-hydro-5,12-dihydroxy-3-hydroxyméthyl-6, ll-dio,xo-l, 3-naphtacènediyl-benzèneborate et 0,88 g de méthyl-3-isocyanatopropionate dans 12 ml de pyridène sèche. On retire la pyridine par évaporation sous une pression réduite et on dissout le résidu rouge dans 60 ml de dichlorométhane, 1,33 ml de 2-méthyl-2,4-pentanediol et 0,66 ml d'acide acétique glacial. On agite alors le mélange à la température ambiante pendant 40 h. On dilue la solution avec 500 ml de dichlorométhane et on let lave

50

avec 4 fractions de 150 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on retire le solvant par évaporation pour donner un produit cristallin rouge. La trituration avec du diéthyléther donne 0,84 g de (1S)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-

3-[[2-(méthoxycarbonyl)-éthylJcarbamoyloxy]méthyl-

6,11-dioxonaphtacène sous forme de cristaux rouge

70

orange de Pf 146-149°C; = +113,9° (c = 0,05% dans le dioxanne). .

Exemple 14

(a) On traite 0,526 g de (1S)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-l , 3,5,12-tétrahydroxy-3-[[2-(méthoxycarbonyl)-éthyl]carbamoyl-oxy]méthyl-6,11-dioxonaphtacène avec 0,9 g de chlorure de 3-chloroacétamido-2,3,6-tridésoxy-

4-O-p-nitrobenzoyl-OC-L-lyxohexopyranosyle selon le procédé décrit selon l'exemple l(a). Après chromatographie, outre 0,146 g de dioxonaphtacène de départ n'ayant pas réagi, on obtient 0,355 g de (1S)-cis-l-[(3-chloroacétamido-2, 3, 6-tridésoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-û(-L-lyxohexopyranosyl)oxy-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-tridésoxy-3—[[2—(méthoxycarbonyl)éthyl]carbamoyloxy]-méthyl-6,11-dioxo-naphtacène sous la forme d'une poudre orange que l'on utilise sans autre purification.

(b) On traite 0,35 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple l(b) pour donner 0,177 g de (1S)-cis-l-[(3-chloroacé-tamido-2, 3, 6-tridésoxy-û(-L-lyxohexopyranosyl )oxy ]-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-tridésoxy-3-[[2-(méthoxycarbonyl )éthyljcarbamoyloxy]méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre orange de P_ 135-145°C;

20

C^Gd = +135,9° (c = 0,05% dans le dioxanne).

51

(c) On met en suspension 0,1 g du composé obtenu i

selonle paragraphe (b) dans 100 ml d'éthanol contenant 50 mg de thiourée. On chauffe le mélange au reflux pendant 26 h, puis on refroidit et on retire le solvant par 5 évaporation. On dissout le résidu dans 100 ml d'eau et on ajuste le pH à 3 avec de l'acide chlorhydrique. On extrait la solution avec 3 fractions de 50 ml de dichlorométhane et on jette ces extraits. On ajuste le pH de la phase aqueuse à neutralité par addition d'une 10 solution diluée de bicarbonate de sodium puis on extrait avec 3 fractions de 50 ml de dichlorométhane contenant 10% de méthanol. On sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer. On dissout le résidu dans 20 ml de méthanol et on filtre 15 la solution. On traite ie filtrat avec 1 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 0,175 M puis on ajoute 250 ml de diéthyléther sec et 100 ml de N-hexane. On sépare par filtration le produit précipité et on le sèche sous vide, et on obtient 57 mg de chlorhydrate de 20 ( lS)-cis-[ ( 3-amino-2, 3, 6-tridésoxy-6<-L-lyxohexopyranosyl ] oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-[[2-(méthoxycarbonyl)éthyl]carbamoyloxy]méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre orange de 145-

150°C (déc.);

90

25 = +146,8° ( c = 0,05% dans le méthanol).

Exemple 15

On dissout 10 mg de chlorhydrate de (lS)-cis-[ ( 3-amino-2, 3, 6-tridésoxy-o^-L-lyxohexopyranosyl )oxy ]-3-[(2-carboxyéthyl)carbamoyloxy]méthyl-l,2,3,4,6,11-30 hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène dans

5 ml de méthanol et on ajoute 0,5 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 0,175 M. On laisse reposer la solution à 4°C dans l'obscurité pendant 48 h puis on la verse

52

dans 50 ml d'eau. On extrait la solution aqueuse acide avec 2 fractions de 20 ml de dichlorométhane et on jette ces extraits. On ajuste la solution aqueuse à pH neutre par addition de carbonate acide de sodium puis 5 on extrait avec 3 fractions de 30 ml de dichlorométhane contenant 10% de méthanol. On sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner un résidu rouge que l'on dissout dans 2 ml de méthanol et que l'on filtre. On traite le filtrat avec 10 0,1 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 0,175 M puis on ajoute 25 ml de diéthyléther et 10 ml de n-hexane. On enlève par filtration le produit précipité et on sèche sous vide pour donner 6 mg de chlorhydrate de ( lS)-cis-l-[ ( 3-amino-2, 3, 6-tridésoxy-6<-L-lyxohexo-15 pyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-[(2-(méthoxycarbonyl)éthyl]carbamoyloxy jméthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre orange qui est identique au produit obtenu selon l'exemple 14.

Exemple 16

20 (a) On traite 0,405 g de (lS)-cis-l,2,3,4,6,11-

hexahydro-l, 3,5,12-tétrahydroxy-6,ll-dioxo-3-[[2-(propylcarbamoyl )éthyl ]-carbamoyloxy ) méthylnaphtacène dans un mélange de 25 ml de tétrahydrofuranne et 15 ml de dioxanne avec un total de 0,7 g de chlorure de 2,3,6-25 tridésoxy-4-0-p-nitrobenzoy 1-3-trif luoroacétamido-C^-L-

lyxohexopyranosyle selon le procédé décrit dans l'exemple l(a). Après chromatographie, outre 0,12 g de dioxonaphtacène de départ n'ayant pas réagi, on obtient 0,291 g de (1S)-cis-1-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoroacétamido-30 4-O-p-nitrobenzoyl-o^-L-lysohexopyranosyl )oxy ]-l, 2,3,4, 6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-[(2-(propylcarbamoyl)éthyl]-carbamoyloxy]méthylnaphtacène sous la forme d'une gomme rouge orange.

53

(b) On traite le composé obtenu selon le para-

t graphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple 1(b) pour donner le (lS)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoro-acétamido-o(-L-lyxohexopyranosyl )oxy ]-l,2,3,4,6,11-hexa-5 hydro-3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-[[2-(propylcarbamoyl )éthyl]-carbamoyloxyjméthylnaphtacène sous la forme d'une poudre orange de Pf 127-136°C (déc.);

90

C°C3D = +133,3° (c = 0,05% dans le dioxanne).

(c) On traite le composé obtenu selon le para-10 graphe (b) selon le procédé décrit dans l'exemple l(c)

pour donner le chlorhydrate de (1S)-cis-l-[(3-amino-2,3, 6-tridésoxy-0<- L-lyxohexopyranosyl )oxy ]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3, 5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-C C 2-(propylcarbamoyl )éthyl]carbamoyloxy]méthylnaphtacène sous la

15 forme d'une poudre rouge orange de Pf 152-162°C (déc.). 70

[c*]p = +169,5° (c = 0,05% dans le méthanol).

On prépare le (lS)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-6,ll-dioxo-3-[[2-(propylcarbamoyl )éthyl]carbamoy1-oxy]methylnaphtacène utilisé 20 comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit:

(i) On chauffe à 80°C pendant 2 h 0,2 g de (ls)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-3— C C2-(méthoxycarbonyl)éthyl]carbamoyloxy]méthyl-6,11-dioxonaphtacène avec 0,05 g d'acide benzèneborique 25 dans 60 ml de tétrahydrofuranne contenant 4 gouttes d'acide acétique glacial. On retire le solvant par évaporation pour donner un volume résiduel de 8 ml et on ajoute 32 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 M. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 2 h h puis on acidifie à pH 2 en ajoutant goutte à

goutte de l'acide chlorhydrique concentré. On dilue le mélange avec 200 ml d'eau et on extrait le produit avec 100 ml de n-butanol puis avec 50 ml de n-butanol. On

54

combine et on fait évaporer les extraits de n-butanol. On triture le résidu cristallin rouge avec du diéthyléther et on filtre pour donner 0,2 g de (1S )-cis-3-[(2-carboxyéthyl)carbamoyloxy]-méthyl-l,2,3,4,6,11-hexahydro-5 5,12-dihydroxy-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous la forme d'une poudre orange que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.

(ii) On met en suspension 0,2 g du composé obtenu selon le paragraphe (i) dans 44 ml de dichlorométhane et 10 on ajoute 0,2 g de chlorure d'oxalyle et 2 gouttes de diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h dans une atmosphère dépourvue d'humidité, et on obtient une solution rouge. On refroidit cette solution à 0°C et on obtient 0,4 g de n-propylamine, 15 Au bout de 2 h on dilue la solution avec 100 ml de dichlorométhane et on lave la solution obtenue avec 50 ml d'acide chlorhydrique à 10% puis avec 50 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on concentre la solution à 20 ml et on ajoute 2 ml de 20 2-méthyl-2,4-pentanediol et 5 gouttes d'acide acétique glacial. On laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 52 h puis on la dilue avec 100 ml de dichlorométhane, on lave avec 4 fractions de 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait 25 évaporer pour donner un solide cristallin rouge. La trituration avec du diéthyléther donne 0,14 g de (1S)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-6,ll-dioxo-3- [ [2-(propylcarbamoyl)éthyl]carbamoy1]oxy]méthyl-naphtacène sous la forme de cristaux rouge orange de >f 120-125°C ; [o<]2(

30 P 120-125°C ; [o<]^0 = +86,9° (c = 0,05% dans le dioxanne).

55

Exemple 17

(a) On dissout 0,5 g de (1S)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l, 3,5,12-tétrahydroxy-6,ll-dioxo-3-[[2-(propylcarbamoyl )éthylj-carbamoyloxy]méthylnaphtacène dans un

5 mélange de 30 ml de tétrahydrofuranne et 15 ml de dioxanne et on traite la solution avec un total de 1,0 g de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trifluoroacétamido-0(-L-arabinohexopyranosyle selon le procédé décrit dans l'exemple 8(a). Après chromato-10 graphie sur gel de silice en utilisant pour l'élution de l'acétate d'éthyle suivi par de l'acétate d'éthyle contenant 5% de méthanol, outre 0,165 g de dioxonaphtacène de départ n'ayant pas réagi, on obtient 0,173 g d'un mélange de (1S)-cis-l[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoro-15 acétamido-4-O-p-nitrobenzoyl- -L-arabinohexopyranosyl)-oxy]-l, 2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-[ [2-(propylcarbamoyl)éthyl]carbamoyloxy]-méthyl-naphtacène et de l'isomère (3 correspondant.

(b) On traite le mélange de glycosides obtenu 20 selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple l(b) pour donner un mélange des hydroxygly-

cosides correspondants. On sépare le mélange par chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle pour l'élution, et on obtient le

25 ( lS)-cis-l-[ (2,3, 6-tridésoxy-3-trifluoroacétamido-ôO-L-

arabinohexopyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,11-hexahydro-

3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-[C 2-(propylcarbamoyl)-

éthyl]carbamoyloxyjméthylnaphtacène sous la forme de

20

cristaux oranges de Pf 232-235°C (déc.); [û<3d = +186,0° 30 (c = 0,05% dans le dioxanne); et le (1S)-cis-l-C(2,3,6-

tridésoxy-3-trif luoroacétamido-[i-L-arabinohexopyr anosyl ) -oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3- [[2-(propylcarbamoyl)éthyl]carbamoyloxyjméthylnaphtacène sous la forme de cristaux oranges de

56

90

Pf 200°-209°C (déc.); = +202,0° (c = 0,05% dans le dioxanne).

(c) On traite 1 'ô(-glycoside obtenu selon le paragraphe (b) selon le procédé décrit dans l'exemple l(c) 5 pour donner le chlorhydrate de {lS)-cis-l-[(3-amino-

2,3, 6-tridésoxy-ot-L-arabinohexopyranosyl )oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3, 5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-[12-(propylcarbamoyl )éthyl]carbamoyloxy]méthylnaphtacène sous la forme d'une poudre orange de P_ 158-165°C (déc.);

90

10 tOC]D = +198,8° (c = 0,05% dans le méthanol).

Exemple 18

(a) On agite à -2°C dans une atmosphère d'azote une solution de 690 mg de (1S)-cis-l,2,3,4,6 ,11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxo-3-[1(R)-(phénylcarbamoy1-15 oxy)éthyl]naphtacène dans 69 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute simultanément pendant une période d'I h des solutions de 698 mg de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trif luoroacétamido-Or-L-lyxohexo-pyranosyle dans 11,5 ml de tétrahydrofuranne et 614 mg de 20 trifluorométhanesulfonate d'argent dans 19 ml de diéthyléther. Après avoir agité le mélange pendant encore 1 h à -2°C, on ajoute encore au mélange pendant une période de 30 minutes 698 mg du chlorosucre mentionné ci-dessus dans 11,5 ml de tétrahydrofuranne et encore 614 mg 25 de trifluorométhanesulfonate d'argent dans 19 ml de diéthyléther. On agite le mélange à -2°C pendant encore 2 h h puis on le verse dans un mélange de 365 ml de solution à 10% de carbonate acide de potassium et 154 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange, on 30 transfère le filtrat dans un entonnoir de séparation et on sépare les couches. On lave l'extrait organique avec 2 fractions de 518 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner une

57

huile rouge. On purifie cette huile par chromatographie sur une colonne de 200 g c3e gel de silice en utilisant pour l'élution 1,4 1 d'acétate d'éthyle/éther de pétrole à 60-80°C (1:2 vol/vol) et 300 ml d'acétate 5 d'éthyle/éther de pétrole à 60-80°C (2:1 vol/vol). On obtient 710 mg de (lS)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-tri-f luoro-acétamido-4-0-p-nitrobenzoyl-6<-L-lyxohexopyranosyl )oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-[1(R)-(phénylcarbamoyloxy)éthylJnaphtacène

10 sous la forme de cristaux oranges brillants de Pf 198-

70

204°C; =0° (c = 0,1% dans le dioxanne) après cristallisation à partir du dichlorométhane.

(b) On dissout 690 mg du composé obtenu selon le paragraphe (a) dans 5 ml de dichlorométhane et on 15 dilue la solution avec 525 ml de méthanol. On refroidit

à 0°C la solution obtenue et on ajoute 8,5 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 M. On agite le mélange violet foncé à 0°C pendant 30 minutes puis on ajoute goutte à goutte de l'acide acétique glacial jusqu'à ce que la 20 solution devienne d'un rouge brillant. On concentre la solution à environ 100 ml sous vide, puis on la verse dans 900 ml d'eau et on extrait avec 2 fractions de 200 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium anhydre et on fait 25 évaporer. On purifie le produit brut par chromatographie sur une colonne de 125 g de gel de silice en utilisant pour l'élution 1,5 1 de dichlorométhane, 1 1 d'acétone/ dichlorométhane (5:95 vol/vol) et 1 1 d'acétone/dichloro-méthane (10:90, vol/vol). On obtient 240 mg de 30 ( ls ) -cis-1-[ (2,3, 6-tridésoxy-3-trif luoroacétamido-e^-L-lyxohexopyranosyl )oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy- 6,ll-dioxo-3-[1(R)-(phénylcarbamoyloxy)-éthylJnaphtacène sous la forme d'un solide rouge brillant

58

20

de 158-162°C; t°<JD = +216 (c = 0,1% dans le dioxanne

(c) On ajoute une solution de 350 mg du composé obtenu selon le paragraphe (b) dans 7 ml de tétrahydrofuranne à 55 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 M 5 et on agite le mélange violet foncé à la température ambiante sous azote pendant 30 minutes. On ajuste la solution à pH 8 en ajoutant de l'acide chlorhydrique 5 M et on extrait le mélange avec 5 fractions de 80 ml de dichlorométhane. On lave les extraits réunis avec 10 80 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner une gomme rouge. On dissout cette gomme dans un mélange de 10 ml de dichlorométhane et 1 ml de méthanol. On ajoute 2,1 ml d'acide chlorhydri que méthanolique 0,25 M puis 63 ml de diéthyléther. 15 On laisse le mélange reposer à 0°C pendant la nuit. On sépare le produit par filtration, on le lave avec du diéthyléther et on sèche sous vide, et on obtient 215 mg de chlorhydrate de (1S)-cis-l-[(3-amino-2,3,6-tridésoxy-û<-L-lyxohexopyranosyl )oxy 3-1,2,3,4,6,11-20 hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-[1(R)-(phénylcarbamoyloxy )éthyl3naphtacène sous la forme d'une poudre

?o orange brillante de Pf 169-171°C; [°<3D = +217° (c = 0,1% dans le méthanol).

On prépare le (1S)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-25 1,3,5,12-tétrahydroxy-6,ll-dioxo-3-[1(R)-(phénylcarbamoyloxy ) éthyl 3naphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit:

(i) On dissout 0,70 g de (1S)-cis-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-5 , 12-dihydroxy-3-C1(R)—(hydroxy)éthyl3-6,11-30 dioxo-1,3-naphtacènediyl-benzèneborate dans 80 ml de pyridine et on ajoute 510 mg de phénylisocyanate. On chauffe le mélange à 60°C pendant 3 h, on refroidit et on retire le solvant par évaporation. On absorbe le

résidu dans 16 ml de dichlorométhane, on enlève par fil-

i tration une certaine quantité de matière insoluble incolore et on dilue le filtrat avec encore 144 ml de dichlorométhane. On lave la solution obtenue avec 80 ml d'acide chlorhydrique 2 M et 80 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner 900 mg de (1S)-cis-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-3-[1(R)-(phénylcarbamoyloxy)éthyl]-1,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous la forme d'un solide rouge que l'on utilise sans autre purification.

(ii) On dissout le benzèneborate obtenu selon le paragraphe (i) dans un mélange de 70 ml de dichlorométhane, 13 ml de 2-méthyl-2,4-pentanediol et 3,5 ml d'acide acétique glacial et on chauffe la solution au reflux pendant 2 h On refroidit alors la solution et on la lave avec 4 fractions de 170 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer. On triture le résidu avec 20 ml de diéthyléther et on filtre, et on obtient 610 mg de (1S)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l, 3,5,12-tétrahydroxy-6,ll-dioxo-3-[l(R)-(phénylcarbamoyloxy)éthyl]naphtacène sous la forme de cristaux rouges de 229,5-234°C,

90

C«]D = +205° (c = 0,1% dans le dioxanne).

On prépare le (1 S)-cis-1, 2, 3,4,6, ll-he>jahydro-5,12-dihydroxy-3-[1(R)-(hydroxy)éthyl]-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate utilisé comme produit de départ au paragraphe (i) comme suit:

On refroidit à -78°C une solution de 10,0 g de (S)-3'-acétyl-1',2',3',4'-tétrahydro-3'-hydroxy-5',81 -diméthoxyspiroC1,3-dithiolane-2,1'-naphtalêne] dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec et on ajoute une solution de 1,12 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 75 ml de diéthyléther pendant une période de quelques minutes.

60

On agite le mélange à -78°C sous azote pendant 30 minutes i

puis on ajoute encore 1,2 g d'hydrure de lithiumaluminium dans 75 ml de diéthyléther. Après une durée totale de réaction de 45 minutes, on ajoute avec précaution 250 ml 5 d'acide chlorhydrique 2 M au mélange puis on ajoute 750 ml d'eau. On extrait le mélange avec 3 fractions de 600 ml de dichlorométhane et on lave les extraits réunis avec 300 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer pour donner le (3'S)-l',2',3',4'-tétrahydro-10 3'-hydroxy-3'-[l-(hydroxy)éthyl]-5', 8'-diméthoxyspiro-

[1,3-dithiolane-2,1'-naphtacène] sous la forme d'un mélange d'isomères, gomme incolore que l'on utilise sans autre purification.

On dissout le produit obtenu selon le paragraphe 15 précédent dans 100 ml de pyridine et on ajoute à la solution 15 ml d'anhydride acétique. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant la nuit. On ajoute au mélange 200 g de glace puis 200 ml d'acide chlorhydrique 6 M. On extrait alors le mélange obtenu 20 avec 3 fractions de 200 ml de dichlorométhane. On lave les extraits réunis avec 200 ml d'acide chlorhydrique 2 M et 200 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer pour donner 11,6 g de (3'S)-3'-[l-(acétoxy)éthyl]-l,2,3,4-tétrahydro-3'-hydroxy-5',8'-25 diméthoxyspiro[1,3-dithiolane-2,1'-naphtacène] comme mélange d'isomères sous la forme d'une gomme incolore que l'on utilise sans autre purification.

On dissout le produit obtenu selon le paragraphe précédent dans 115 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 30 la solution pendant une période de 10 minutes à une suspension agitée de 36,7 g d'oxyde mercurique et 36,7 g de chlorure mercurique dans un mélange de 1,15 1 de méthanol et 100 ml d'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h 3/4 puis on concentre

61

sous vide à environ la moitié de son volume. On dilue le mélange obtenu avec 1,57 1 de dichlorométhane puis on filtre. On lave le filtrat avec 3 fractions de 1 1 d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer 5 pour donner 8,2 g de (3S)-3-[l-( acétoxy)éthyl]-l,2 , 3,4-tétrahydro-3-hydroxy-5,8-diméthoxy-l-oxo-naphtalène comme mélange d'isomères sous la forme d'une huile incolore que l'on utilise sans autre purification.

On dissout le produit obtenu selon le paragraphe 10 précédent dans 425 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à la solution 1,9 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange à la température ambiante sous azote pendant 2 h. On ajoute encore 1,9 g de borohydrure de sodium au mélange et on continue d'agiter pendant encore 1 h. 15 On ajoute graduellement 160 ml d'acide chlorhydrique

2 M au mélange, que l'on extrait alors avec 3 fractions de 160 ml de dichlorométhane. On lave les extraits réunis avec 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer. On dissout le résidu 20 dans 500 ml de toluène et on ajoute 4,56 g d'acide benzèneborique, 0,16 g d'acide p-toluènesulfonique et 0,5 ml d'acide acétique glacial. On agite le mélange à la température ambiante sous azote pendant la nuit et on lave avec 2 fractions de 100 ml de solution à 25 10% de carbonate acide de potassium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer pour donner une huile incolore pesant 9,5 g. On dissout le produit brut obtenu dans 100 ml de diéthyléther et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h. Après fil-30 tration, on obtient 4,07 g de (1S)-cis-3-[1(R)-(acétoxy)-éthyl]-l,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxy-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous forme de cristaux blancs de

90

176-179°C; = +65,5° (c = 0,1% dans le chloro forme). On concentre la liqueur-mère à 20 ml et on

filtre pour donner une seconde récolte pesant 2,10 g.

i

L'évaporation de la seconde liqueur-mère donne 3,4 g de résidu qui, après séparation partielle par chromatographie sur colonne puis cristallisation fractionnée donne le (lS)-cis-3-[(lS)-(acétoxy)éthyl3-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxy-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous la forme de cristaux blancs de P.. 148-149°C;

20

[©<]D = +22,8° (c = 0,1% dans le chloroforme).

On ajoute une solution de 11,94 g de nitrate cérique d'ammonium dans 200 ml d'eau pendant une période de 5 minutre à une solution agitée de 4,32 g du (1S)-cis-3-[(1R)-(acétoxy)éthyl]-l,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxy-1,3-naphtacènediyl-benzèneborate ci-dessus dans 200 ml d'acétonitrile. On agite le mélange à la température ambiante pendant encore 5 minutes puis on le verse dans 1 litre d'eau. On extrait 3e mélange obtenu avec 4 fractions de 270 ml de dichlorométhane et on lave les extraits réunis avec 270 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer pour donner le (1S)-cis-3-C(1R)-(acétoxy)éthyl]-l,2,3,4,5,8-hexa-hydro-5,8-dioxo-l,3-naphtalènediyl-benzèneborate sous la forme d'une huile jaune que l'on utilise sans autre purification.

On ajoute 2,40 g de trans-1,2-diacétoxy-l,2-dihydrobenzocyclobutène à une solution du benzèneborate préparé selon le paragraphe précédent dans 214 ml de xylène et on chauffe le mélange à 140°C sous une atmosphère d'azote pendant 3 h. On refroidit la solution et on retire le solvant par évaporation pour donner un produit cristallin jaune que l'on lave avec du diéthyléther et que l'on filtre, et on obtient 3,6 g de (1S)-cis-3-[(lR)-(acétoxy)éthyl3-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous la

63

20

forme de cristaux jaunes de Pf 175-184°C; = +147,5°

(c = 0,1% dans le chloroforme).

On dissout 3,6 g du composé obtenu selon le paragraphe précédent dans un mélange de 175 ml de 5 pyridine sèche et 90 ml d'anhydride acétique. On ajoute 175 mg de palladium à 10% sur charbon et on hydrogène le mélange à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 1 h. On retire le catalyseur par filtration et on lave le tourteau de filtration avec 10 du dichlorométhane. On fait évaporer les filtrats réunis et on triture le résidu avec 50 ml de diéthyléther et on filtre pour donner 3,71 g de (1S)-cis-5,12-diacétoxy-3-[(1r)-(acétoxy)éthyl3-1,2,3,4-tétrahydro-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous la forme d'un solide 15 brun pâle de 256-259°C.

On dissout le composé préparé selon le paragraphe précédent dans un mélange de 216 ml d'acide acétique glacial et de 68 ml d'anhydride acétique. On ajoute 2,88 g de trioxyde de chrome finement broyé et on agite 20 le mélange à la température ambiante pendant 18 h.

On verse le mélange dans 620 ml d'eau et on extrait la suspension obtenue avec 4 fractions de 320 ml de dichlorométhane. On lave les extraits réunis avec 4 fractions de 450 ml d'eau, on sèche sur sulfate de ma-25 gnésium et on fait évaporer. On triture le résidu avec 50 ml de diéthyléther et on filtre, et on obtient 1,77 g de (lS)-cis-5,12-diacétoxy-3-[(1R)-(acétoxy)-éthyl3-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-6,ll-dioxo-l,3-naphtacène-diyl-benzèneborate sous la forme d'un solide jaune pâle 30 de Pf 221°-223,5°C.

On refroidit à -78°C. une solution du composé obtenu selon le paragraphe précédent dans 340 ml de dichlorométhane. On ajoute une solution de 7 g de

64

trichlorure de bore dans 28 ml de dichlorométhane et on agite le mélange et on le laisse se réchauffer à 0°C pendant une période de 2 h ij. On verse le mélange dans 340 ml d'acide chlorhydrique 2 M glacé et on sépare les 5 couches. On extrait la couche aqueuse avec 2 fractions de 280 ml de dichlorométhane et on lave les solutions organiques réunies avec 2 fractions de 250 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer pour donner 1,7 g de (lS)-cis-3-[(lR)-(acétoxy)-éthyl]-10 1,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate brut sous la forme d'un solide rouge que l'on utilise sans autre purification.

On dissout 1,2 g du composé prépare selon le paragraphe précédent dans un mélange de 120 ml de 15 dichlorométhane et 120 ml de méthanol. On ajoute 48 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 M et on chauffe au reflux pendant 3 h la solution violet foncé obtenue. On laisse le mélange refroidir et on ajoute de l'acide acétique glacial jusqu'à ce que la solution devienne 20 rouge brillant. On verse la solution dans 480 ml d'eau et on extrait le mélange obtenu avec 2 fractions de 240 ml de dichlorométhane. On lave les extraits réunis avec 360 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner 0,70 g de 25 (1S)-cis-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-3-

[1(R)-(hydroxy)éthyl3-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous la forme d'une gomme rouge que l'on utilise sans autre purification.

Exemple 19

30 (a) On agite à -20°C dans une atmosphère d'azote une solution de 489 mg de (1S)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxo-3-[1(R)-(phénylcarbamoyloxy )éthyl3naphtacène dans 50 ml de tétrahydro-

65

furanne et on ajoute simultanément pendant une période i

d'I h des solutions de 492 mg de chlorure de 2,3,6-

tridésoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trif luoro-acétamido-«(-

L-arabinohexopyranosyle dans 12 ml de tétrahydrofuranne

5 et 282 mg de trifluorométhanesulfonate d'argent dans

8 ml de diéthyléther. Après avoir agité le mélange pendant encore 2 h à -2°C, on ajoute encore pendant une période de 40 minutes 247 mg du chlorosucre mentionné ci-dessus dans 12 ml de tétrahydrofuranne.et 141 mg de trifluoro-

10 méthanesulfonate d'argent dans 4 ml de diéthyléther.

On agite le mélange à -2°C pendant encore 30 minutes puis on le verse dans un mélange de 260 ml de solution

à 10% de carbonate acide de sodium et 125 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange, on transfère le filtrat

15 dans un entonnoir de séparation et on sépare.les couches. On lave l'extrait organique avec 2 fractions de 350 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer. On purifie le produit brut par chromatographie sur une colonne de 75 g de gel de silice

20 en utilisant pour l'élution 800 ml d'acétate d'éthyle/

éther de pétrole à 60-80°C (1:2 vol/vol) et 150 ml d'acétate d'éthyle/éther de pétrole à 60-80°C (1:1,

vol/vol). On obtient 360 mg de (lS)-cis-l-[(2,3,6-tri-

désoxy-3-trif luoroacét amido-4-O-p-nitrobenzoyl-0<-L-

25 arabinohexopyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,11-hexahydro-

3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-[l(R)-(phénylcarbamoyloxy)-

éthyljnaphtacène sous la forme de cristaux oranges de

20

Pf 263-266°C, C°C]D = +298° (c = 0,1% dans le dioxanne), avec 280 mg de dioxonaphtacène de départ n'ayant pas 30 réagi.

(b) On met en suspension.1,085 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) dans un mélange de 9 ml de dichlorométhane et 825 ml de méthanol. On ajoute 12,6 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 M et on agite le mélange à la température ambiante dans, une atmosphé'rè. dMfazote pendant 30 minutes. On ajoute de i'acide acétique glacial jusqu'à ce que la solution devienne rouge puis on concentre la solution sous vide. On traite le résidu avec 1,25 1 d'eau et on extrait le mélange avec deux fractions de 300 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium anhydre les extraits d'acétate d'éthyle réunis et on fait évaporer. On purifie le produit par chromatographie sur une colonne de 200 g de gel de silice en utilisant pour l'élution 2 1 de dichlorométhane, 2 1 d'acétone/ dichlorométhane (5:95, vol/vol) et 4 1 d'acétone/dichloro-méthane (10:90, vol/vol). On obtient 580 mg de (lS)-cis-l-[ ( 2, 3,6-tridésoxy-3-trif luoracétamido-0(-L-arabinohexo-pyranosyl)oxyj-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-[1(R)-(phénylcarbamoyloxy)éthyl]naphtacène sous la forme d'un solide orange de 217-220°C.

(c) On ajoute une solution de 560 mg du produit obtenu selon le paragraphe (b) dans 11 ml de tétrahydrofuranne à 90 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 M et on agite le mélange à la température ambiante sous azote pendant 30 minutes. On ajuste la solution à pH 8 par addition d'acide chlorhydrique 2 M et on extrait avec 5 fractions de 130 ml de dichlorométhane. On lave les extraits de dichlorométhane réunis avec 130 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner une gomme rouge. On dissout cette gomme dans un mélange de 16 ml de dichlorométhane et 2 ml de méthanol et on traite la solution avec 3,4 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 0,25 M puis avec

67

100 ml de diéthyléther. Après avoir laissé reposer à 0°C

i pendant la nuit, on sépare le produit par filtration et on sèche sous vide, et on obtient 250 mg de chlorhydrate de ( 1S ) -cis-1-[ ( 3-amino-2, 3, 6-tridésoxy-o<-L-arabino-5 hexopyrasonyl)oxy 3-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6 ,ll-dioxo-3-[1(R)-(phényl-carbamoyloxy)éthyl j-

naphtacène sous la forme d'un solide orange brillant de

70

Pf 175-178°C; = +271° (c = 0,1% dans le méthanol).

Exemple 20

10 (a) On ajoute 190 mg de phényl-isocyanate à une solution de 200 mg de (1S)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-4-O-méthyl-3-trif luoroacétamido-û(-L-lyxohexopyranosyl )-oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxyéthyl)-6,11-dioxonaphtacène dans 15 ml de pyri-15 dine et on agite le mélange sous azote à 60°C pendant 40 minutes. On retire le solvant sous vide, on met le résidu en suspension dans 50 ml de dichlorométhane et on filtre la suspension pour retirer un sous-produit insoluble. On dilue le filtrat avec 30 ml de dichloro-20 méthane et on lave la solution avec 2 fractions de 50 ml d'acide chlorhydrique 2 M et avec 2 fractions de 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner 240 mg d'une gomme orange. On cristallise cette gomme à partir d'un mélange de dichloro-25 méthane et de diéthyléther pour donner 124 mg de (ls)-

cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-4-0-méthyl-3-trifluoroacétamido-oç_L-lyxohexopyranosyl)oxy 3-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-[2-(phénylcarbamoyloxy)-éthyl3naphtacène sous la forme d'un solide rouge brillant 30 de Pf 160-170°C; t>]^° = +161° (c = 0,05% dans le dioxanne). On fait évaporer la liqueur-mère et on chromatographie le résidu sur une colonne de 20 g de

68

gel de silice en utilisant pour l'élution 800 ml de dichlorométhane et 550 ml d'acétone/dichlorométhane (5:95, vol/vol), on obtient encore 61 mg du produit précédent.

5 (b) On dissout 108 mg du composé obtenu selon le paragraphe (a) dans 1 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 15 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 M et on agite la solution violet foncé à la température ambiante sous azote pendant 95 minutes. On ajuste la solution à pH 8 10 par addition d'acide chlorhydrique 0,2 M puis on extrait avec 5 fractions de 25 ml de dichlorométhane. On lave les extraits réunis avec 2 fractions de 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner une gomme orange. On dissout cette gomme 15 dans 2,0 ml de dichlorométhane et on refroidit la solution à 0°C. On ajoute 0,63 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 0,25 M puis 20 ml de diéthyléther et on maintient le mélange à 0°C pendant la nuit. On sépare le produit par filtration, on le lave avec 8 ml de diéthyl-20 éther et on sèche sous vide. On obtient 92 mg de chlorhydrate de (lS)-cis-l-[(3-amino-2,3,6-tridésoxy-4-0-méthyl-6<-L-lyxohexopyranosyl )oxy 3-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3, 5,12-trihydroxy-6 ,11-dioxo-3-C 2-(phénylcarbamoyloxy ) éthyl 3-naphtacène sous la forme d'une poudre

20

25 orange brillante de Pf 183-187°C; t*<3D = +193° (c = 0,05% dans le méthanol).

On prépare le (lS)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-4-0-méthy 1-3-trif luoroacétamido-oc-L-lyxohexopyranosyl )oxy ]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxy-30 éthyl)-6,11-dioxo-naphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit:

(i) On agite une solution de 700 mg de

s

69

(lS)-cis-3-(2-acétoxyéthylJ-1,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-6,il-dioxonaphtacène dans 83 ml de tétrahydrofuranne, à -5°C dans une atmosphère d'azote, et on ajoute simultanément pendant une période de 5 7 minutes des solutions de 562 mg de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-0-méthy 1-3-trif luoroacétamido-D<-L-lyxohexo-pyranosyle dans 13 ml de tétrahydrofuranne et 733 mg de trifluorométhanesulfonate d'argent dans 22 ml de diéthyléther. Après avoir agité le mélange pendant 10 encore pendant 160 minutes, on ajoute encore 271 mg du chlorosucre mentionné ci-dessus dans 7 ml de tétrahydrofuranne et encore 370 mg de trifluorométhanesulfonate d'argent dans 11 ml de diéthyléther pendant une période de 3 minutes. On agite le mélange à -5°C pendant 15 encore 70 minutes puis on 3e verse dans un mélange de 500 ml d'une solution de carbonate acide de sodium à 10% et 350 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange, on transfère le filtrat dans un entonnoir de séparation et on sépare les couches. On extrait la solution 20 aqueuse avec 80 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques réunis avec 3 fractions de 500 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner une gomme orange. On purifie cette gomme par chromatographie sur une colonne de 25 100 g de gel de silice en utilisant pour l'élution

3,25 1 d'acétate d'éthyle/éther de pétrole à 60-80°C (1:2, vol/vol), 0,75 1 d'acétate d'éthyle/éther de pétrole à 60-80°C (1:1, vol/vol) et 1 litre d'acétate d'éthyle. On obtient 758 mg de (lS)-cis-3-(2-acétoxy-30 éthyl)-l-[(2,3,6-tridésoxy-4-0-méthyl-3-trifluoro-acétamido-ot-L-lyxohexopyranosyl )oxy]-l,2, 3,4,6,ll-hexahydro-3, 5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'un solide orange brillant de 116-120°C;

70

s +139,5° (c = 0,1% dans- le dioxanne) après cris-D «

tallisation à partir d'un mélange de diéthyléther et d'éther de pétrole à 40-60°C.

(ii) On dissout 600 mg du composé obtenu selon le 5 paragraphe (i) dans un mélange de 65 ml de dichlorométhane et 65 ml de méthanol. On ajoute 5,0 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 M et on agite la solution violet foncé obtenue à la température ambiante sous azote. On ajoute d'autres fractions de 5 ml d'hydroxyde 10 de sodium aqueux 0,1 M après des durées totales de réaction de 230 minutes et de 300 minutes. Après une durée totale de réaction de 320 minutes, on ajoute au mélange de l'acide acétique glacial jusqu'à ce qu'il devienne orange brillant. On verse la solution dans un 15 mélange de 200 ml d'eau et 100 ml de dichlorométhane et on sépare les couches. On sèche l'extrait organique sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner une gomme orange. On purifie cette gomme par chromatographie sur une colonne de 40 g de gel de sili-20 ce en utilisant pour l'élution 400 ml de dichlorométhane, 1050 ml d ' acétone/dichlorométhane (5:95 vol/vol), 350 ml d'acétone/dichlorométhane (10:90, vol/vol), 375 ml d'acétone/dichlorométhane (15:85, vol/vol), 400 ml d'acétone/dichlorométhane (30:70, vol/vol), 25 375 ml d'acétone/dichlorométhane (60:40, vol/vol) et 250 ml d'acétone,et on obtient 210 mg de (lS)-cis-1—C (2,3, 6-tridésoxy-4-0-méthyl-3-trifluoracétamido-o<-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy- 3- (2-hydroxyéthyl)-6,11-dioxonaphtacène 30 sous la forme d'une gomme orange que l'on utilise sans autre purification.

71

On prépare le (1S)-cis-3-(2-acétoxyéthyl)-

i

1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxonaphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (i) comme suit:

5 On ajoute une solution de 10,7 g de cyanure de potassium dans 14,5 ml d'eau à une solution de 21,4 g de (S)-l',2',3',4'-tétrahydro-3'-hydroxy-5',8'-diméthoxy-spiroC1,3-dithiolane-2,1'-naphtyl]-3'-méthyl-p-toluènesulfonate dans 285 ml de diméthylformamide. On 10 agite le mélange à 90°C sous azote pendant 4 h , puis on le laisse refroidir et on le verse dans 1,9 1 d'eau. On extrait le mélange obtenu avec 3 fractions de 475 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits réunis avec 4 fractions de 1,9 1 d'eau, on sèche sur sulfate de 15 sodium anhydre et on fait évaporer. On triture le résidu avec 100 ml de diéthyléther et on filtre pour donner 13,4 g de (S)-l',2',3',4'-tétrahydro-3'-hydroxy-5',8'-diméthoxyspiroC1,3-dithiolane-2,1'-naphtalène-3-acétoni-trile sous la forme d'un solide cristallin blanc de

20

70

Pf 173-174,5°C [0C]p = -28,4° (c = 0,5% dans le chloroforme).

On ajoute une solution du composé obtenu selon le paragraphe précédent dans 180 ml de tétrahydrofuranne à une suspension agitée de 46,4 g d'oxyde mercurique 25 et 46,4 g de chlorure mercurique dans un mélange de

1,49 1 de méthanol et 134 ml d'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant 40 minutes puis on le concentre sous vide à environ \ de son volume. On dilue le mélange obtenu avec 1,6 1 de dichlorométhane 30 et on filtre. On lave le résidu de filtration solide avec encore 1 1 de dichlorométhane. On lave les filtrats réunis avec 3 fractions de 1,5 1 d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer. On triture le résidu avec du diéthyléther et on filtre

72

pour donner 8,0 g de (S)-l,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxy-

5,8-diméthoxy-l-oxo-3-naphtalèneacétonitrile sous la forme d'un solide blanc de Pf 160-162°C;

on t°0D = +15,0° (c = 0,1% dans le chloroforme).

5 On dissout le composé préparé selon le paragra phe précédent dans 800 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à la solution 1,785 g de borohydrure de lithium. On agite le mélange à la température ambiante sous azote pendant 80 minutes. On retire le solvant sous vide et 10 on ajoute au résidu 260 ml de solution à 10% de chlorure d'ammonium. On extrait le mélange obtenu avec 3 fractions de 260 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits réunis avec 260 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer. On met le 15 résidu en suspension dans 650 ml de toluène et 5,94 g d'acide benzèneborique et on ajoute 0,208 g d'acide p-toluènesulfonique. On agite le mélange à la température ambiante sous azote pendant 2 jours puis on lave avec 2 fractions de 280 ml d'une solution à 10% de carbonate 20 acide de potassium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer. On triture le résidu avec 50 ml de diéthyléther et on filtre pour donner 8,73 g de (lS)-cis-l,2,3,4-tétrahydro-3-cyanométhyl-5,8-diméthoxy-1,3-naphtalènediyl-benzèneborate sous la

25 forme d'un solide cristallin blanc de P,. 124-127°C;

20

= +57,3° (c = 0,1% dans le chloroforme).

On dissout 8,7 g du composé préparé selon le paragraphe précédent dans 400 ml de toluène et on agite la solution sous azote et on refroidit à 0°C. On ajoute 30 24,9 ml d'une solution 1,2 M d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène et on agite le mélange à 0°C pendant 40 minutes. On ajoute lentement 400 ml d'acide sulfurique 2 M au mélange que l'on transfère alors dans

un entonnoir de séparation, et on sépare les couches.

i

On extrait, la solution aqueuse avec 2 fractions de 400 ml d'acétate d'éthyle et on combine les extraits avec la solution de toluène. On lave la solution obtenue avec 400 ml de solution saturée de carbonate acide de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner 8,35 g de (1S)-cis-3-(formylméthyl )-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxy-l,3-naphtalènediyl-benzèneborate sous la forme d'une gomme jaune pâle que l'on utilise sans autre purification.

On dissout le composé préparé selon le paragraphe précédent dans 240 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à la solution 1,17 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange pendant 1 h à la température ambiante puis on retire le solvant sous vide. On ajoute goutte à goutte 215 ml d'acide chlorhydrique 2 M au résidu et on extrait le mélange obtenu avec 3 fractions de 200 ml de dichlorométhane. On lave les extraits réunis avec 200 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner 8,38 g de (1S)-cis-l,2,3,4-tétrahydro-3-(2-hydroxyéthyl)-5,8-diméthoxy-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous la forme d'une gomme jaune pâle que l'on utilise sans autre purification.

On dissout le composé préparé selon le paragraphe précédent dans 100 ml de pyridine et on ajoute 13,2 ml d'anhydride acétique. On conserve la solution à la température ambiante pendant la nuit puis on ajoute 370 g de glace en plusieurs fois. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique 2 M et on extrait avec 3 fractions de 450 ml de dichlorométhane. On lave les extraits réunis avec 300 ml d'acide chlorhydrique 2 M et 450 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer. On chromatographie le produit brut sur une colonne de 500 g de gel de silice en utilisant

74

de l'acétate d'éthyle/n-hexane (1:2, vol/vol) pour l'élution, et on obtient 5,995 g de (lS)-cis-3-(2-acéto-

xyéthyl)—1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxy-l,3-

naphtalènediyl-benzèneborate sous la forme d'un solide

?o

5 blanc de Pf 94-95°C; [*]£ = +52,9° (c = 0,1% dans le chloroforme).

On ajoute pendant une période de 5 minutes une solution de 16,57 g de nitrate d'ammonium cérique dans 275 ml d'eau à une solution de 5,99 g du benzèneborate 10 préparé selon le paragraphe précédent dans 275 ml d'acétonitrile. On agite le mélange à la température ambiante pendant encore 5 minutes puis on le verse dans 1,3 1 d'eau. On extrait le mélange obtenu avec 4 fractions de 370 ml de dichlorométhane et on lave 15 les extraits réunis avec 370 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner 5,22 g de (1S)-cis-3-(2-acétoxyéthyl)-l,2,3,4,5,8-hexahydro-5,8-dioxo-l,3-naphtalènediyl-benzèneborate sous la forme d'une huile brun clair que l'on utilise 20 sans autre purification.

On ajoute 3,34 g de trans-1,2-diacétoxy-l,2-

dihydrobenzocyclobutène à une solution du benzèneborate préparée selon le paragraphe précédent dans 300 ml de xylène et on chauffe le mélange à 140°C sous une at-

25 mosphère d'azote pendant 3 h. On refroidit la solution et on retire le solvant sous vide. On triture le résidu avec 30 ml de diéthyléther et on filtre pour donner

5,19 g de (1S)-cis-3-(2-acétoxyéthyl)-1,2,3,4,5,12-

hexahydro-5,12(dioxo-1,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous la forme d'un solide jaune de Pf 150-153°C;

20

[<X]D = +135° (c = 0,1% dans le chloroforme).

On dissout le composé préparé selon le paragraphe précédent dans un mélange de 275 ml de pyridine sèche

30

CH\

75

et 137,5 ml d'anhydride acétique. On ajoute 275 mg de palladium à 10% sur charbon et on hydrogène le mélange à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 1 h. On retire le catalyseur par filtration et 5 on lave le tourteau de filtration avec du dichlorométhane. On fait évaporer les filtrats réunis, on triture le résidu avec 30 ml de diéthyléther et on filtre pour donner 4,09 g de (1S)-cis-5,12-diacétoxy-3-(2-acétoxyéthyl)-l,2,3,4-tétrahydro-l,3-naphtacènediyl-10 benzèneborate sous la forme d'un solide brun clair de Pf 198-200°C.

On dissout le composé préparé selon le paragraphe précédent dans un mélange de 240 ml d'acide acétique glacial et 80 ml d'anhydride acétique. On ajoute 3,22 g 15 de trioxyde de chrome finement broyé et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 h. On verse le mélange dans 700 ml d'eau et on extrait la suspension obtenue avec 4 fractions de 360 ml de dichlorométhane. On lave les extraits réunis avec 2 fractions de 380 ml 20 d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer. On triture le résidu avec 30 ml de diéthyléther et on filtre pour donner 2,27 g de (lS)-cis-5,12-diacétoxy-3-(2-acétoxyéthyl)-l,2,3,4,6,11-hexahydro-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous la forme 25 d'un solide jaune pâle de Pf 162-165°C.

On refroidit à -78°C une solution du composé préparé selon le paragraphe précédent dans 430 ml de dichlorométhane. On ajoute une solution de 2,5 g de tri-chlorure de bore dans 10 ml de dichlorométhane et on 30 agite le mélange et on le laisse se réchauffer à 0°C

pendant une période de 45 minutes. On verse le mélange dans 430 ml d'acide chlorhydrique 2 M glacé et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec

76

2 fractions de 365 ml de dichlorométhane et on lave les solutions organiques réunies avec 2 fractions de . 300 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner 2,05 g de (lS)-cis-5 3-(2-acétoxyéthyl)-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy 6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous la forme d'un solide rouge que l'on utilise sans autre purification.

On dissout le benzèneborate préparé selon le

10 paragraphe précédent dans un mélange de 200 ml de dichlo rométhane, 40 ml de 2-méthyl-2,4-pentanediol et 4 ml d'acide acétique et on chauffe la solution au reflux pen dant 2 h h. On refroidit alors la solution, on la lave avec 4 fractions de 480 ml d'eau, on sèche sur sulfate

15 de sodium anhydre et on fait évaporer. On cristallise le résidu à partir d'un mélange de diéthyléther et de n-hexane et on filtre pour donner 1,5 g de (lS)-cis-

3-(2-acétoxyéthyl)-l,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-

tétrahydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'un

?n

20 solide rouge de Pf 120-125°C; (AJp = +110° (c = 0,1% dans le dioxanne).

On peut également préparer le (1S)-cis-3-(2-acétoxyéthyl)-l,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxy-l,3-naphtalènediyl-benzèneborate mentionné ci-dessus comme 25 suit:

On ajoute 3,3 g d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale à 35 ml de diméthyl-sulfoxyde sec agité sous azote. On agite le mélange à 70°C jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène ait cessé. 30 Après refroidissement à 0°C, on ajoute 35 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute pendant une période de 10 minutes 5,0 g de méthyl-(1S)-l',2',3',4'-tétrahydro-2'-hydroxy-5',8'-diméthoxyspiroC1,3-dithiolane-2,4'-

77

naphtalène]-21-carboxylate dans 30 ml de tétrahydrofuranne

«

sec. Après avoir agité à 0°C pendant 15 minutes, on verse le mélange dans 200 ml d'eau et on acidifie à pH

3 avec de l'acide chlorhydrique. On extrait la solution avec 5 fractions de 100 ml de dichlorométhane. On lave les extraits de dichlorométhane réunis avec 200 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer pour donner 5,5 g de ^-cétosulfoxyde brut sous la forme d'une gomme orange.

On dissout le produit obtenu selon le paragraphe précédent dans 50 ml de pyridine et 20 ml d'anhydride acétique et on refroidit la solution à 0°C tout en agitant. On ajoute 0,25 g de 4-diméthylaminopyridine et on maintient le mélange à 0°C pendant 18 h. On verse alors la solution sur 300 g de glace pilée et on laisse reposer pendant 1 h. On extrait alors le mélange avec

4 fractions de 150 ml de dichlorométhane.

On lave les extraits réunis avec 500 ml d'eau,

avec 2 fractions de 500 ml d'acide chlorhydrique 2 M,

avec 500 ml d'eau et avec 500 ml d'une solution de carbonate acide de potassium à 10%. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on retire le solvant par évaporation pour donner une gomme jaune foncé que l'on dissout dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute la solution goutte à goutte à un mélange agité de 2,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne refroidi à 0°C. Lorsque l'addition est terminée,, on laisse le mélange revenir à la température ambiante , on agite à cette température pendant 1 h puis on chauffe au reflux pendant 1 h. Après refroidissement à 0°C, on éteint la réaction en ajoutant avec précaution 20 ml d'eau puis 200 ml d'acide chlorhydrique 2 M.

On extrait le mélange avec 4 fractions de 150 ml de dichlorométhane et on lave les extraits réunis avec 200 ml de solution d'hydroxyde de sodium 2 M et avec 200 ml d'eau. Après séchage, on retire le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant tout d'abord de l'acétate d'éthyle/n-hexane (1:1, vol/vol) puis de l'acétate d'éthyle pour l'élution. Après évaporation du solvant , on obtient 2,17 g d'un mélange stéréoisomérique de l',2',3',4'-tétrahydro-3'-hydroxy-5',8'-diméthoxyspiro[1,3-dithio-lane-2,1'-naphtalène 3— 3'-(lS)-éthane-l,2(RS)-diol sous la forme d'une mousse orange de 80-95°C;

?0

[«x]D = -12,9° (c = 0,5% dans le chloroforme).

On dissout 0,9 g du triol obtenu selon le paragraphe précédent dans 100 ml d'acétate d'éthyle contenant 0,35 g d'acide benzèneborique et 2 gouttes d'acide acétique. Après avoir chauffé à 70°C pendant 30 minutes, on fait évaporer le solvant pour donner 1,15 g d'une gomme jaune que l'on dissout dans 25 ml de pyridine. On refroidit la solution à 0°C et on la traite avec 0,6 g de chlorure de mésyle. On maintient le mélange à 0°C pendant 18 h puis on retire le solvant par évaporation. On dissout le résidu dans un mélange de 10 ml de dichlorométhane, 2 ml de 2-méthyl-2,4-pentanediol et 0,5 ml d'acide acétique. Après avoir laissé reposer à 20°C pendant 2 jours, on dilue le mélange avec 75 ml de dichlorométhane et on lave la solution avec 5 fractions de 75 ml d'eau. Après séchage, on retire le solvant par évaporation pour donner 1,0 g du mésylate brut sous la forme d'une gomme jaune pâle.

On dissout le produit obtenu selon le paragraphe précédent dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,5 M. Après avoir agité pendant 6 h, on extrait la solution avec 6 fractions

79

de 50 ml de dichlorométhane et on sèche les extraits réunis et on les fait évaporer pour donner 0,8 g d'une gomme jaune. On dissout cette gomme dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute la solution goutte à 5 goutte à une suspension agitée de 0,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans le tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 h, on refroidit à 0°C et on éteint en ajoutant avec précaution 5 ml d'eau. On retire le solvant par évaporation et on extrait le 10 résidu avec 100 ml d'acétate d'éthyle et avec 50 ml d'eau. On sèche l'extrait d'acétate d'éthyle et on fait évaporer pour donner le produit brut sous la forme d'une gomme jaune. La purification par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant de l'acétate 15 d'éthyle/n-hexane (1:1, vol/vol) pour l'élution donne

0,52 g de (1S)-l',2',3',4'-tétrahydro-3'-hydroxy-3'-(2-hydroxyéthyl)-5',8'-diméthoxyspiroC1,3-dithiolane-2,1'-naphtalène] sous la forme d'une gomme incolore.

On dissout 0,5 g de (1S)-l ' ,2' , 3 ' , 4 '-tétrahydro-20 3'-hydroxy-3'-(2-hydroxyéthyl)-51,8'-diméthoxyspiro-

C1,3-dithiolane-2,1'-naphtalène] dans 10 ml de pyridine sèche et on ajoute à la solution 0,5 g d'anhydride acétique. On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 20 h puis on le verse dans de l'acide 25 sulfurique 5 M glacé. On extrait le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits avec de l'eau et une solution de carbonate acide de sodium, on sèche et on fait évaporer pour donner 0,56 g de (1S) — 3' — (2-acétoxyéthyl)-1',2',3',41-tétrahydro-3'-hydroxy-30 5',8'-diméthoxyspiroC1,3-dithiolane-2,1'-naphtalènej sous la forme d'une huile incolore que l'on utilise directement dans l'étape suivante.

On ajoute 0,55 g de (1S)-3'-(2-acétoxyéthyl)-1',2',3',4'-tétrahydro-3'-hydroxy-5',8'-diméthoxyspiro-

80

[1,3-dithiolane-2,1'-naphtalène3 dans 10 ml de tétrahydrofuranne à une suspension1agitée de 1,65 g de chlorure mercurique et 1,65 g d'oxyde mercurique dans 50 ml de méthanol contenant 3,5 ml d'eau. Après avoir laissé reposer 5 à la température ambiante pendant 1 h, on retire environ 25 ml de solvant par évaporation sous une pression réduite, on ajoute 50 ml de dichlorométhane et on filtre la suspension obtenue pour retirer la matière insoluble. On lave le filtrat avec 3 fractions de 50 ml 10 d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait

évaporer pour donner un résidu solide. La trituration avec du diéthyléther donne 0,29 g de (1S)-3-(2-acétoxy-éthyl)-l,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxy-5,8-diméthoxy-l-oxo-naphtalène sous la forme de cristaux incolores de 15 Pf 145-148°C (déc.); C°<3p0 = +23,9° (c = 0,05% dans le chloroforme).

On dissout 0,25 g de (lS)-3-(2-acétoxyéthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxy-5,8-diméthoxy-l-oxo-naphtalène dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec et on 20 ajoute 200 mg de borohydrure de sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h et on retire le solvant par évaporation. On ajoute 25 ml de chlorure d'ammonium à 10% et on extrait le mélange avec 3 fractions de 25 ml d'acétate d'éthyle. On lave 25 les extraits d'acétate d'éthyle réunis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on fait évaporer pour donner une huile incolore claire que l'on dissout dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 0,125 g d'acide benzèneborique et 30 1 goutte d'acide acétique et on chauffe au reflux pendant 1 h la solution obtenue. Après évaporation du solvant, on dissout le résidu dans 50 ml de toluène. Après addition de 25 mg d'acide p-toluènesulfonique, on agite la solution à la température ambiante pendant la nuit.

81

On lave alors la solution avec 10 ml de solution à 10% de carbonate acide de potassium, on sèche et on fait évaporer. On purifie le produit brut par chromatographie sur une colonne de 30 g de gel de silice en utilisant 5 de l'acétate d'éthyle/n-hexane (1:1, vol/vol) pour l'élution pour donner 0,32 g de (1S)-cis-3-(2-acétoxyéthyl )-l,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxy-l,3-naphtalêne-

diyl-benzèneborate sous la forme de cristaux blancs de

20

Pf 94-95 °C; IXlp = +52,9° (c = 0,1% dans le chloro-10 forme).

Exemple 21

(a) On traite une solution de 0,7 g de (lS)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-6,ll-dioxo-3- ( p-tolylcarbamoyloxy ) méthylnaphtacène dans 50 ml

15 de tétrahydrofuranne avec 2,0 g de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-O-p-nitrobenzoy1-3-trifluoroacétamido- -L-arabinohexopyranosyle et 1,0 g de trifluorométhanesulfonate d'argent selon le procédé décrit dans l'exemple 8(a). La cristallisation du produit brut à partir du 20 dichlorométhane/diéthyléther donne 0,61 g de (lS)-cis-1—C(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoroacétamido-4-0-p-nitro-benzoyl-o<-L-arabinohexopyranosyl ) oxy ]-l, 2 , 3, 4 , 6 , ll-hexahydro-3 ,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-(p-tolylcarbamoyloxy ) méthylnaphtacène sous la forme de cristaux 25 rouges.

(b) On traite 0,6 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple l(b) pour donner 0,325 g de (1S)-cis-l-[(2,3,6-tri-désoxy-3-trif luoroacétamido-o(-L-arabinohexopyr anosyl )-

30 oxy]-l,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,ll-

dioxo-3- ( p-tolylcarbamoyloxy ) méthylnaphtacène sous la

20

forme de cristaux oranges de Pf 211-213°C; C«<3D +173,6° (c = 0,05% dans le dioxanne).

82

(c) On traite 0,325 g du composé obtenu selon le i

paragraphe (b) selon le procédé décrit dans l'exemple l(c) pour donner 0,31 g de chlorhydrate de (lS)-cis-l-

[ ( 3-amino-2, 3, 6-tridésoxy-c(-L-arabinohexopyranosyl )-

5 oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-

dioxo-3-(p-tolyl-carbamoyloxy)méthylnaphtacène sous la forme d'une poudre rouge orange de 184-185°C (déc.);

?0

[X]D = +200,2° (c = 0,049% dans le méthanol).

On prépare le (lS)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-10 1,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxo-3-(p-tolylcarbamoyloxy)-méthylnaphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit:

(i) On dissout 1,1 g de (1S)-cis-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-5 ,12-dihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxo-

15 1,3-naphtacènediyl-benzèneborate dans 100 ml de pyridine sèche contenant 1,8 g de p-tolyl-isocyanate. On chauffe le mélange à 80°C pendant 110 minutes et on le traite selon le procédé décrit dans l'exemple 1(i ) pour donner le (1S)-cis-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-20 dioxo-3-(p-tolylcarbamoyloxy)méthyl-1,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous la forme d'une gomme rouge.

(ii) On traite le composé obtenu selon le procédé décrit au paragraphe (i) selon le procédé dans l'exemple l(ii) pour donner 0,83 g de (1S)-cis-1,2,3,4 , 6 ,11-

2 5 hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxo-3-(p-tolylcarbamoyloxy ) méthylnaphtacène sous la forme de cristaux

90

rouges de Pf 215-218°C; C°0D = +132,9° (c = 0,05% dans le dioxanne).

83

Exemple 22

(a) On met en susp'ension 0,4 g de (lS)-cis-l-[(2,3, 6-tridésoxy-3-trifluoro-acétamido-4-0-méthyl-o<-L-lyxohexopyranosyl)oxy3-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-

5 trihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxonaphtacène dans

50 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,225 g de trichloracétyl-isocyanate. On agite le mélange sous azote à la température ambiante pendant 1 h puis on lave la solution rouge claire obtenue avec 50 ml d'eau

10 et on fait évaporer. On dissout alors la gomme rouge obtenue dans un mélange de 100 ml de dichlorométhane et

100 ml de méthanol et on traite la solution avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 M pour donner une couleur violet foncé. Au bout de 3 h, on ajoute de

15 l'acide acétique pour rétablir la couleur orange , on lave la solution avec 50 ml d'acide chlorhydrique dilué

puis avec 50 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer.

On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle pour 1'élu-

20 tion, et on obtient 0,415 g de (1S)-cis-3-(carbamoyloxy)-

méthyl-1-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoroacétamido-4-O-

méthyl-0<-L-lyxohexopyranosyl )oxy ]-l ,2,3,4,6,11-hexahydro-

3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme

90

d'une poudre orange de 152-154°C ; = +169,0°

25 (c = 0,049% dans le dioxanne).

(b) On traite 0,39 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple 9(b) pour donner 0,3 g de chlorhydrate de (lS)-cis-l-

[ ( 3-amino-2 , 3, 6-tridésoxy-4-0-méthyl-o(-L-lyxohexopyra-

30 nosyl)oxy 3-3-(carbamoyloxy)méthyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-

3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre rouge orange de P.. 194-196°C (déc.);

20

[6<3d = +145,9° (c = 0,049% dans le méthanol).

84

Exemple 23

i

(a) On traite une solution de 1,0 g de (lS)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnaphtacène dans 100 ml de

5 tétrahydrofuranne avec 1,2 g de chlorure de 2,3,6-

tridésoxy-3-trif luoracétamido-4-O-méthyl-o^-L-lyxohexo-pyranosyle et 0,75 g de trifluorométhanesulfonate d'argent selon le procédé décrit dans l'exemple l(a). Après purification du produit par chromatographie, outre 10 0,215 g de dioxonaphtacène de départ n'ayant pas réagi, on obtient par précipitation à partir d'une solution de dichlorométhane en utilisant du n-hexane 0,475 g de (1S)-cis-1-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoroacétamido-4-O-méthyl-û(-L-lyxohexopyranosyl ) oxy ]-l ,2,3,4,6,11-hexahydro-15 3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)-

méthylnaphtacène sous la forme d'une poudre orange de

?0

Pf 137-142°C; = +106,0° (c = 0,051% dans le dioxanne).

(b) On dissout 0,475 g du composé obtenu selon 20 le paragraphe (a) dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute la solution à 60 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,25 N. On agite le mélange à la température ambiante pendant 45 minutes puis on ajuste le pH de la solution à 8-9 par addition d'acide chlorhydrique 25 aqueux 0,2 M. On extrait la solution de façon répétée avec du dichlorométhane contenant 10% d'éthanol jusqu'à ce que les extraits soient pratiquement incolores. On lave les extraits réunis avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour 30 donner une gomme rouge. On dissout cette gomme dans 20 ml de dichlorométhane, on filtre et on ajoute au filtrat 4 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 0,165 M. On ajoute 200 ml de diéthyléther sec tout en brassant pour donner le produit sous la forme d'un précipité orange.

85

Après filtration et séchage sous vide, on obtient 0,355 g de chlorhydrate de (lS)-cis-l-[(3-amino-2,3,6-tridésoxy-

4-O-méthyl-K-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-

hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-(phényl-

5 carbamoyloxy)méthylnaphtacène sous la forme d'une poudre

70

orange de P 183-185°C (déc.); = +172,3°

(c = 0,051% dans le méthânol).

Exemple 24

(a) On traite une solution de 1,0 g de (lS)-cis-

10 1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,2,3,12-tétrahydroxy-3-[(o-

nitrobenzylcarbamoyloxy)méthyl3-6,11-dioxonaphtacène dans 70 ml de tétrahydrofuranne avec 1,6 g de chlorure de 2,3, 6-tridésoxy-3-trif luoroacétamido-4-0-méthyl-o<-L-

lyxohexopyranosyle et 0,8 g de trifluorométhanesulfonate

15 d'argent selon le procédé décrit dans l'exemple l(a).

Après purification du produit par chromatographie,

on obtient par précipitation à partir d'une solution de dichlorométhane en utilisant du n-hexane 0,42 g de (1S)-

cis-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoracétamido-4-O-méthyl-

20 cC-L-lyxohexopyranosyl )oxy]-l, 2,3,4,6,11-hexahydro-

3,5,12-trihydroxy-3-[(o-nitrobenzylcarbamoyloxy)méthyl3-

6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre orange

70

de Pf 130-135°C; [«]£ = +138,8° (c = 0,05% dans le dioxanne).

25 (b) On traite 0,4 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple

23(b) pour donner le chlorhydrate de (1S)-cis-l-[3-

amino-2,3, 6-tridésoxy-4-0-méthyl-ÛÉ-L-lyxohexopyranosyl ) -

oxy j-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-[(o-

30 nitrobenzylcarbamoyloxy)-méthyl3-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre orange de P_ 175-177°C (déc.); 20

[°CD = +130,8° (c = 0,051% dans le méthanol).

86

On prépare le (1S )-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-1,2,3, 12-tétrahydroxy-3-[(o-nitrobenzylcarbamoyloxy)-méthyl]-6,11-dioxo-naphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit: 5 (i) On dissout 1,0 g de (lS)-cis-l,2,3,4,6,ll-

hexahydro-5 ,12-dihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyl-benzèneborate dans 100 ml de pyridine sèche contenant 1,5 g de o-nitrobenzylisocyanate et on chauffe le mélange à 80°C pendant 1 h Après avoir 10 traité selon le procédé décrit dans l'exemple l(i), on obtient le (1S)-cis-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-3-[(o-nitrobenzylcarbamoyloxy)méthyl]-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous la forme d'une gomme orange.

15 (ii) On traite le composé obtenu selon le procédé

décrit au paragraphe (i) selon le procédé décrit dans l'étape Mii) pour donner 1,2 g de (1S)-cis-1, 2 , 3 ,4,6,11-hexahydro-l ,3,5,12-tétrahydroxy-3-[(o-nitrobenzylcarbamoyloxy )méthyl ]-6 , 11-dioxonaphtacène sous la forme de

?0

20 cristaux rouges de Pf 123-125°C; [®<3D = +91,1° (c = 0,05% dans le dioxanne).

Exemple 25

(a) On traite une solution de 0,71 g de (lS)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-3-(2-25 thiénylcarbamoyloxy)-méthyl-6,11-dioxonaphtacène dans 50 ml de tétrahydrofuranne avec 2 fractions de 1,0 g de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trifluoroacétamido-^-L-arabinohexopyranosyle et 2 fractions de 0,5 g de trifluorométhanesulfonate d'argent 30 selon le procédé décrit dans l'exemple 8(a). Après purification du produit par chromatographie, on obtient 0,56 g de (1S)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoracé-tamido-4-0-p-nitrobenzoyl-ô(-L-arabinohexopyr an os y 1 )oxy ]-

87

-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(2-thiény1-

i carbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouge orange.

(b) On traite 0,56 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple l(b) pour donner 0,35 g de (lS)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-

3-trifluoracétamido-K-L-arabinohexopyranosyl)-oxy]-

1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(2-

thiényl-carbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous

20

la forme de cristaux oranges de 212-215°C; JD = +166,2° (c = 0,049% dans le dioxanne).

(c) On traite 0,45 g du composé obtenu selon le procédé décrit au paragraphe (b) selon le procédé décrit dans l'exemple Me) pour donner 0,325 g de chlorhydrate de ( 1S )-cis-1-[ ( 3-amino-2 , 3 , 6-tridésoxy-ô<-L-arabinohexo-

pyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-

3-(2-thiénylcarbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre orange de P^ 193-194°C (déc.); ?0

[o(.]D = +183,9° (c = 0,05% dans le méthanol).

Exemple 26

(a) On traite une solution de 1,3 g de (lS)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-3-(3-thiénylcarbamoyloxy)-méthyl-6,11-dioxonaphtacène dans 80 ml de tétrahydrofuranne avec 1,5 g de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trifluoracétamido-û(-L-arabinohexopyranosyle et 0,75 g de trifluorométhanesulfonate d'argent selon le procédé décrit dans l'exemple 8(a). Après chromatographie, outre 0,32 g de dioxonaphtacène de départ n'ayant pas réagi, on obtient 0,88 g de (1S)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoracétamido-4-0-p-nitrobenzoyl-6(-L-arabinohexopyr anosyl ) oxy ]-l, 2 , 3, 4 , 6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(3-thiénylcarbamoyloxy) méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux

88

/ ( I

rouge orange de 258-159°C; 1°<]D = -263,4° (c = 0,05% dans le dioxanne).

(b) On traite 0,67 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple

5 l(b) pour donner 0,51 g de (1S)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-

3-trif luoracétamido-o^-L-arabinohexopyranosyl ) -oxy ]-

1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(3-thiény1-

carbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux oranges de Pf 228-230°C;

70

10 I-OOd = +197,0° (c = 0,051% dans le dioxanne).

(c) On traite 0,48 g du composé obtenu selon le procédé décrit au paragraphe (c) selon le procédé décrit dans l'exemple l(c) pour donner 0,4 g de chlorhydrate de ( 1S )-cis-l-[ ( 3-amino-2 , 3 , 6-tridésoxy-©<-

15 L-arabinohexopyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,11-hexahydro-

3,5,12-trihydroxy-3-(3-thiénylcarbamoyloxy)méthyl-6,11-

dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre cristalline

70

rouge orange de P^ 198-200°C (déc.); [°0D = +192,7° (c = 0,051% dans le dioxanne).

20 On prépare le (1S)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-

1,3,5,12-tétrahydroxy-3-(3-thiénylcarbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonaphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit:

(i) On chauffe à 75°C pendant 45 minutes 2,5 g 25 d'azide de l'acide thiophène-3-carboxylique dans 80 ml de pyridine sèche. On ajoute 1,65 g de (lS)-cis-l,2,3, 4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,ll-dioxo-l , 3-naphtacènediyl-benzèneborate et on chauffe le mélange à 70°C pendant 80 minutes. Après traitement 30 selon le procédé décrit dans l'exemple Mi), on obtient le (1S)-cis-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-3-(3-thiénylcarbamoyloxy)-méthyl-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous la forme d'une gomme rouge.

89

(ii) On traite le composé obtenu selon le procédé

i décrit au paragraphe (i) selon le procédé décrit dans l'exemple l(ii) pour donner 1,56 g de (1S)-cis-1,2,3,4,6

11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-3-(3-thiénylcarbamoyl oxy)méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cris-

20

taux rouge orange de 138-141°C; [^JD = +118,8° (c = 0,049% dans le dioxanne).

Exemple 27

(a) On traite une solution de 1,3 g de (lS)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxo- 3- ( phénylcarbamoyloxy ) méthylnaphtacène dans 90 ml de tétrahydrofuranne avec 0,9 g de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-3-trif luoracétamido-4-0-méthyl-&<-L-arabino-hexopyranosyle et 0,65 g de trifluorométhanesulfonate d'argent selon le procédé décrit dans l'exemple l(a). Après purification du produit par chromatographie sur colonne, outre 0,63 g de dioxonaphtacène de départ n'ayant pas réagi, on obtient 0,72 g de (lS)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoracétamido-4-O-méthy1-V-L-arabinohexopyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,11-hexahydro-

3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)-méthylnaphtacène sous la forme de cristaux oranges de Pf 243-244°C; fo(]D = +150,9° (c = 0,05% dans le dioxanne ).

(b) On traite 0,6 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple 23(b) pour donner 0,39 g de chlorhydrate de (lS)-cis-l-

[ ( 3-amino-2 , 3, 6-tridésoxy-4-0-méthyl-û(-L-arabinohexopyra-

nosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-

6,11-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnaphtacène sous la forme d'une poudre orange de P.. 212-214°C (déc.);

70

[°^D = +204,0° (c = 0,05% dans le méthanol).

90

Exemple 28 , ■

(a) On traite une solution de 1,2 g de (lS)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnaphtacène dans 90 ml de tétrahydrofuranne avec 0,9 g de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-0-éthyl-3-trifluoracétamido-oC-L-lyxohexo-pyranosyle et 0,6 g de trifluorométhanesulfonate d'argent selon le procédé décrit dans l'exemple l(a). Après purification du produit par chromatographie sur colonne, outre 0,6 g de dioxonaphtacène de départ n'ayant pas réagi, on obtient 0,9 g de (1S)-cis-l-[ ( 2,3,6-tridésoxy-4-0-éthyl-3-trif luoracétamido-ot-L-lyxohexopyranosyl )-oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnaphtacène sous la forme d'une poudre orange de Pf 138-143°C (après précipitation

à partir d'une solution dans le dichlorométhane en

90

utilisant du n-hexane) ; = +122,5° (c = 0,05% dans le dioxanne).

(b) On traite 0,73 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple 23(b) pour donner 0,45 g de chlorhydrate de ( lS)-cis-l-[ ( 3-amino-2, 3, 6-tridésoxy-4-0-éthyl-0<-L-lyxohexopyranosyl)oxyJ-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy- 6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnaphtacène sous la forme d'une poudre orange de P_

70

178-180°C (déc.); [«]£ = +131,5° (c = 0,05% dans le méthanol).

On prépare le chlorure de 2 , 3,6-tridésoxy-4-0-éthy1-3-trifluoracétamido-^-L-lyxohexopyranosyle utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit:

(i) On chauffe 5,0 g de méthyl-3-acétamido-2 , 3, 6-tridésoxy-(5-L-lyxohexopyr anoside à 45°C dans l'obscurité dans un mélange de 25 ml d'iodure d'éthyle

91

et 20 ml de diméthylf ormamide contenant 10 g d'oxyde d'argent. Au bout de 17h) on filtre le mélange à travers de la célite et on fait évaporer le filtrat. On purifie la gomme obtenue par chromatographie sur colonne pour

5 donner 3,4 g de méthyl-3-acétamido-2,3,6-tridésoxy-4-

0-éthyl-£-L-lyxohexopyranoside sous la forme de cris-

20

taux incolores de Pf 199-200°C; [®<]D ='-75,0° (c = 0,5% dans le méthanol).

(ii) On dissout 3,0 g du composé obtenu selon 10 le paragraphe (i) dans 53 ml d'eau contenant 10,5 g d'hydroxyde de baryum. On chauffe le mélange au reflux pendant 20 h, on refroidit puis on dilue avec 100 ml d'eau. On fait barboter du dioxyde de carbone à travers le mélange pendant 1 h et, après filtration, on 15 fait évaporer le filtrat pour donner un solide blanc que l'on sèche sur hydroxyde de potassium à 50°C. On met en suspension le produit sec dans 80 ml de diéthyléther sec et on refroidit à 0°C tout en ajoutant goutte à goutte 10 ml d'anhydride trifluoracétique. On agite 20 le mélange obtenu à la température ambiante pendant 18 h, on filtre et on fait évaporer pour donner un solide cristallin blanc. Après trituration avec un mélange de diéthyléther/n-hexane, on obtient 1,4 g de méthyl-2,3,6-tridésoxy-4-0-éthyl-3-trifluoracétamido-£-

25 L-lyxohexopyranoside sous la forme de cristaux incolo-

70

r es de Pf 183-185°C; [<*]£ = -88,3° (c = 0,49% dans le méthanol).

(iii) On met en suspension 1,4 g du composé obtenu selon le paragraphe (ii) dans 38 ml d'un mélange

30 à 20% (vol/vol) d'acide acétique et d'eau et on chauffe au reflux pendant 3 h. On retire le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne pour donner 1,2 g de 2,3,6-tridésoxy-4-0-éthyl-3-trifluoracétamido-L-lyxohexopyranoside sous la forme

-;92

20

de cristaux incolores de P^ 183-184°Cf = -175,4°

(c = 0,5% dans le méthanol).

(iv) On dissout 0,8 g du composé obtenu selon le paragraphe (iii) dans 16,5 ml de pyridine à 0°C et on 5 ajoute 0,8 g de chlorure de p^nitrobenzoyle tout en agitant. On conserve le mélange à 0°C pendant 18 h puis on le verse dans 200 ml d'eau glacée. Au bout de 30 minutes, on extrait le produit avec 3 fractions de 50 ml de dichlorométhane et on lave les extraits réunis 10 avec 2 fractions de 50 ml d'acide sulfurique à 10%,

50 ml de solution saturée de chlorure de sodium, deux fractions de 50 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin avec 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium 15 anhydre, on retire le solvant par évaporation pour donner 0,96 g de p-nitrobenzoyl-2,3,6-tridésoxy-4-0-éthyl-

3-trifluoracétamido-K-L-lyxohexopyranoside sous la

20

forme de cristaux incolores de Pf 148-150°C; =

-53,2° (c = 0,3% dans le méthanol). 20 (v) On dissout 0,9 g du composé obtenu selon le paragraphe (iv) dans 40 ml de dichlorométhane à 0°C et on fait barboter de l'acide chlorhydrique à travers la solution pendant 10 minutes à 0°C. On agite alors le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes 25 et on retire le solvant.par évaporation. On agite le résidu avec 20 ml de dichlorométhane pendant 10 minutes puis on filtre. On fait évaporer le filtrat pour donner 0,9 g de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-0-éthyl-3-tri-fluoracétamido-o(-L-lyxohexopyranosyle brut que l'on 30 utilise directement pour la réaction décrite au paragraphe (a).

93

Exemple 29

(a) On traite une Solution de 1,45 g de (lS)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnaphtacène dans 100 ml de

5 tétrahydrofuranne avec 1,0 g de chlorure de 4-O-benzyl-

2,3,6-tridésoxy-3-trif luoracétamido-oc-L-lyxohexopyr anosyle et 0,6 g de trifluorométhanesulfonate d'argent selon le procédé décrit dans l'exemple 1(a). Après purification du produit par chromatographie sur colonne, outre 0,63 g 10 de dioxonaphtacène de départ n'ayant pas réagi, on obtient par précipitation à partir d'une solution dans le dichlorométhane en utilisant du n-hexane 0,77 g de (lS)-cis-l-[(4-0-benzyl-2,3,6-tridésoxy-3-trifluoracé-tamido-o<-L-lyxohexopyranosyl )-oxy ]-l,2,3,4,6,11-hexahydro-15 3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)-méthylnaphtacène sous la forme d'une poudre orange de Pf 123-127°C; = +67,3° (c = 0,052% dans le dioxanne).

(b) On dissout 0,6 g du composé obtenu selon le 20 paragraphe (a) dans 25 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute la solution à 60 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,5 M. On agite le mélange à la température ambiante pendant 45 minutés puis on ajuste le pH de la solution à 8-9 par addition d'acide chlorhydrique aqueux 0,5 M. 25 On extrait la solution de façon répétée avec du dichlorométhane jusqu'à ce que les extraits soient pratiquement incolores. On lave les extraits réunis avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner une gomme rouge. On dissout cette 30 gomme dans 20 ml de dichlorométhane, on filtre et on ajoute au filtrat 4,5 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 0,16 M. On ajoute alors 200 ml de diéthyléther sec tout en brassant, le produit étant obtenu sous la forme d'un précipité orange. Après filtration et séchage sous

vide, on obtient 0,45 g de chlorhydrate de (lS)-cis-l-[ ( 3-amino-4-0-benzyl-2, 3,'6-tridésoxy-^-L-lyxohexopyra-nosyl)oxy]-l,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnaphtacène sous la forme d'une poudre orange de p_ 175-178°C (déc.);

90

[o<]D = +61,3° (c = 0,051% dans le méthanol).

On prépare le chlorure de 4-0-benzyl-2,3,6-tri-désoxy-3-trifluoracétamido-oç-L-lyxohexopyranosyle utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit:

(i) On dissout 5,0 g de méthyl-3-acétamido-

2 , 3, 6-tr idésoxy-(i-L-lyxohexopyranoside dans un mélange de 75 ml de diméthylformamide sec et 3,2 ml de bromure de benzyle contenant 15 g d'oxyde d'argent. On agite le mélange dans l'obscurité pendant 72 h, on filtre et on fait évaporer le filtrat pour donner un mélange cristallin constitué de produit et de produit de départ n'ayant pas réagi. La séparation du produit par chromatographie sur colonne donne 2,1 g de méthyl-4-O-benzyl-2,3, 6-tridésoxy-3-trifluoracétamido-|î-L-lyxohexopyranoside sous la forme de cristaux incolores de P,.

90

159-160°C; = -89,2° (c = 0,5% dans le méthanol).

(ii) On dissout 2,5 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) dans 15 ml d'éthanol et on ajoute la solution obtenue à un mélange agité de 13,5 g d'hydroxyde de baryum et 35 ml d'eau. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 jours, on refroidit puis on dilue avec 150 ml d'eau. On fait barboter du dioxyde de carbone à travers le mélange pendant 1 h et, après filtration, on fait évaporer le filtrat pour donner un résidu que l'on sèche à 70°C sur pentoxyde de phosphore. On met en suspension le résidu sec dans 75 ml de diéthyléther anhydre à 0°C et on ajoute goutte à goutte 10 ml d'anhydride trifluoracétique tout en agitant. On agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant la nuit, on

95

filtre et on fait évaporer le filtrat pour donner un résidu blanc que l'on purifie par chromatographie sur colonne. On obtient 2,47 g de méthyl-4-0-benzyl-2,3,6-

tr id és oxy-3-1 r if luoracétamido-^J-L-lyxohexopyranoside sous la forme de cristaux incolores de P,. 176-177°C;

70

[*dD = -92,8° (c = 0,5% dans le méthanol).

(iii) On met en suspension 2,05 g du composé obtenu selon le paragraphe (ii) dans 45 ml d'un mélange à 20% (vol/vol) d'acide acétique et d'eau et on chauffe au reflux pendant 2 h h le mélange obtenu. On enlève le solvant par évaporation et on triture le résidu avec du n-hexane pour donner 1,5 g de 4-0-benzyl-2,3,6-tri-

désoxy-3-trifluoracétamido-L-lyxohexopyranoside sous la forme de cristaux incolores de P.. 205-206°C;

70

= -168,5° (c = 0,5% dans le méthanol).

(iv) On dissout 1,5 g du composé obtenu selon le paragraphe (iii) dans 25 ml de pyridine à 0°C et on ajoute 1,22 g de chlorure de p-nitrobenzoyle tout en agitant. On conserve le mélange à 0°C pendant 18 h puis on le verse dans 400 ml d'eau glacée. Au bout d'if h, on extrait le produit avec 3 fractions de 100 ml de dichlorométhane et on lave les extraits réunis avec deux fractions de 100 ml d'acide sulfurique à 10% ,

100 ml de solution saturée de chlorure de sodium, deux fractions de 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage, on retire le solvant par

évaporation pour donner (à partir du diéthyléther)

1,7 g de p-nitrobenzoyl-4-0-benzyl-2,3,6-tridésoxy-3-

trifluoracétamido-L-lyxohexopyranoside sous la forme de

70

cristaux incolores de Pf 132-136°; = -126°

(c = 0,5% dans le méthanol).

96

(v) On dissout 1,0 g du composé obtenu selon le paragraphe (iv) dans 40 ml de dichlorométhane à 0°C et on fait barboter de l'acide chlorhydrique à travers la solution pendant 10 minutes à 0°C. On agite alors le 5 mélange à la température ambiante pendant 15 minutes et on retire le solvant par évaporation.. On agite le résidu pendant 10 minutes avec 20 ml de dichlorométhane et on filtre. On fait évaporer le filtrat pour donner 1,0 g de chlorure de 4-0-benzyl-2,3,6-tridésoxy-3-trifluoracéta-

10 mido-ô(-L-lyxohexopyranosyle brut que l'on utilise directement pour la réaction décrite au paragraphe (a).

Exemple 30

(a) On laisse reposer à la température ambiante pendant 3 semaines un mélange de 0,6 g de (lS)-cis-l-

15 [(2,3,4,6-tétradésoxy-3-trifluoracétamido-fc-L-thréohexo-pyranosyl)-oxy]-l,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxonaphtacène et 70 mg de butane-1,4-diisocyanate dans 10 ml de pyridine sèche. On retire alors le solvant par évaporation et on purifie le résidu

20 par chromatographie pour donner, outre 120 mg de produit de départ n'ayant pas réagi, 364 mg de 3,3'-[tétra-méthylènebis(carbamoylméthylène)]bis-(lS)-cis-l-[(2,3,4,6-tétradésoxy-3-trif luoracétamido-û(-L-thréohexopyranosyl )-oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-

25 dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre orange de

?0

P^ 173-175°C; Coc3D = +196,1° (c = 0,049% dans le dioxanne ) .

(b) On traite 0,52 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple

30 9(b) pour donner 0,42 g de dichlorhydrate de 3,3'-[tétra-méthylènebis(carbamoyloxyméthylène)]bis-(lS)-cis-[(3-amino-2, 3,4, 6-tétradésoxy-0<-L-thréohexopyranosyl )oxy ]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-

cvf-

97

naphtacène sous la forme .d'une poudre orange de 182-185°C (déc.); [*]£° = +274, 9° (c = 0,051% dans le méthanol).

Exemple 31

5 (a) On traite une solution de 1,1 g de (lS)-cis-

3-(4-chlorophénylcarbamoyloxy)méthyl-1,2,3,4,6,11-hexa-hydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxonaphtacène dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 7 ml de diméthylformamide avec 1,0 g de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-0-p-10 nitrobenzoy 1-3-trif luoracétamido-oc-L-arabinohexo-

pyranosyle et 0,5 g de trifluorométhanesulfonate d'argent selon le procédé décrit dans l'exemple 2(a). Après cristallisation, on obtient 0,96 g de (lS)-cis-3-(4-chlorophénylcarbamoyloxy)-méthyl-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-15 trif luoracétamido-4-0-p-nitrobenzoyl-0(-L-arabinohexo-

pyranosyl)oxy 3-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouges de Pf 267-268°C.

(b) On traite 0,8 g du composé obtenu selon le 20 paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple l(b) pour donner 0,53 g de (1S)-cis-3-(4-chlorophénylcarbamoyloxy )méthyl-1-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoracé-tamido-o^-L-arabinohexopyranosyl )oxy ]-l, 2, 3, 4,,6,11-hexa-

hydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la

20

25 forme de cristaux oranges de Pf 206-208°C; [o<]D = +175,8° (c = 0,05% dans le dioxanne).

(c) On traite 0,49 g du composé obtenu selon le paragraphe (b) selon le procédé décrit dans l'exemple l(c) pour donner 0,46 g de chlorhydrate de

30 ( lS)-cis-l-[ ( 3-amino-2, 3, 6-tridésoxy-0(-L-arabinohexo-pyranosyl)oxy]-3-(4-chlorophénylcarbamoyloxy)méthyl-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-

i

*r

:f 8

i-"

. - r naphtacène sous la forme d'une poudre rouge orange de

?o

Pf 183-187-C (déc.); Co<]p' = +192,4° (c = 0,051% dans le méthanol).

Exemple 32

(a) On traite une solution de 1,05 g de (iS)-cis-3-(trichloracétylcarbamoyloxy)méthyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l , 3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxonaphtacène dans

60 ml de tétrahydrofuranne avec 1,5 g de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trifluoracétamido-o(-L-arabinohexopyranosyle et 0,5 g de trif luorométhanesulfonate d'argent selon le procédé décrit dans l'exemple 8(a). Après purification par chromatographie, on obtient le (lS)-cis-3-(trichloracétylcarbamoyloxyJméthyl-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoracétamido-4-0-p-nitro-benzoyl-Ot-L-arabinohexopyranosyl ) oxy ]-l, 2, 3, 4, 6,11-hexa-hydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonaphtacène brut sous la forme d'une gomme rouge.

(b) On dissout le composé obtenu selcn le paragraphe (a) dans un mélange de 75 ml de dichlorométhane et 75 ml de méthanol et on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium 0,5 M pour produire une couleur violet foncé. Au bout de 3 h, on rétablit la couleur orange en ajoutant de l'acide acétique. On dilue le mélange en ajoutant 300 ml d'eau et on extrait le produit avec 3 fractions de 100 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner le résidu rouge. La cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne 0,46 g de (1S)~ cis-3-(carbamoyloxy)méthyl-1-[(2,3,6-tridésoxy-3-trifluo-racétamido-of-L-arabinohexopyranosyl ) oxy 3-1, 2 , 3 , 4 , 6 , ll-hexahydro-3 , 5,12-trihydroxy-6 ,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouge orange de P_ 246-247°C;

20 1

[o<3D = +197,1° (c = 0,5% dans le dioxanne).

99

(c) On traite 0,5 g du composé obtenu selon le paragraphe (b) selon le procédé décrit dans l'exemple l(c) pour donner 0,37 g de chlorhydrate de (lS)-cis-l-[(3-amino-2, 3, 6-tridésoxy-4(-L-arabinohexopyranosyl )oxy]-3-5 (carbamoyloxy)-méthyl-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy- 6 , 11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre orange de Pf 184-185°C (déc.);

[of]D = +216,7° (c = 0,51% dans le méthanol).

On prépare le (lS)-cis-3-(trichloracétylcarba-10 moyloxy)méthyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahy-droxy-6,11-dioxo-naphtacène utilisé comme produit de départ au paragraphe (a) comme suit:

(i) On met en suspension 1,0 g de (lS)-cis-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-3-hydroxy-15 méthyl-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate dans 200 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,5 g de trichloracétylisocyanate. Après avoir agité à la température ambiante pendant 1 h , on obtient une solution rouge clair. On retire le solvant par évaporation et 20 on dissout le résidu dans un mélange de 15 ml de dichlorométhane, 15 ml de 2-méthyl-2,4-pentènediol et 3 ml d'acide acétique. On laisse reposer le mélange obtenu à la température ambiante pendant la nuit. On dilue alors la solution avec 100 ml de dichlorométhane et on lave 25 avec 4 fractions de 75 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on retire le solvant par évaporation et on triture le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle et de diéthyléther, et on obtient 1,1 g de (lS)-cis-3-(trichloracétylcarbamoyloxy)méthyl-30 1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une poudre rouge de Pf 125-?f)

128°C; [©0D = +91,9° (c = 0,05% dans le dioxanne).

100

Exemple 33

(a) On traite une'Solution de 0,86 g de (lS)-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tétrahydroxy-6,ll-dioxo-3-[1(S)-(phénylcarbamoyloxy)éthyl]naphtacène dans 60 ml de tétrahydrofuranne avec 1,0 g de chlorure de 5 2,3,6-tridésoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trifluoracétamido-c^-L-arabinohexopyranosyle et 0,5 g de trifluorométhanesulfonate d'argent selon le procédé décrit dans l'exemple 19(a). La cristallisation du produit brut à partir de l'acétate d'éthyle/diéthyléther donne 0,6 g 10 de (1S)-cis-l-C(2,3,6-tridésoxy-3-trifluoracétamido-4-0-p-nitrobenzoyl-0(-L-arabinohexopyranosyl )oxy ]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-tridésoxy-6,11-dioxo-3-[1(S)-(phénylcarbamoyloxy)éthyl]naphtacène sous la forme de cristaux oranges de 278-282°C. 15 (b) On traite 0,565 g du composé obtenu selon le paragraphe (a) selon le procédé décrit dans l'exemple l(b) pour donner 0,45 g de (1S)-cis-1-[(2,3,6-tridéxoy-3-trifluoracétamido-w-L-arabinohexopyranosyl)oxy3-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-3-20 [1(S)-(phénylcarbamoyloxy)éthyl]naphtacène sous la forme de cristaux oranges de Pf 266-267°C;

70

[oc] = +131,2° (c = 0,05% dans le dioxanne).

(c) On traite 0,42 g du composé obtenu selon le paragraphe (b) selon le procédé décrit dans l'exemple 25 19(c) pour donner 0,35 g de chlorhydrate de (lS)-cis-l-[ ( 3-amino-2 , 3, 6-tridésoxy-û<-L-arabinohexopyranosyl ) -oxy3-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-3-[1(S)-(phénylcarbamoyloxy)éthyl3naphtacène sous la forme d'un solide orange de Pf 188-190°C (déc.);

70

30 = +179,8° (c = 0,051% dans le méthanol).

On prépare le (lS)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxo-3-[1(S)-(phénylcarbamoyloxy )éthyljnaphtacène utilisé comme produit de départ

101

au paragraphe (a) comme suit:

(i) On traite 1,0 g de (1S)-cis-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-5 ,12-dihydroxy-3-[1(S)-(hydroxy)éthyl]-6,ll-dioxo-l , 3-naphtacènediyl-benzèneborate avec 1,5 g de phénylisocyanate selon le procédé décrit dans l'exemple 18(i) pour donner le (lS)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-

5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-3-[1(S)-(phénylcarbamoyloxy)-éthyl]-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate brut sous la forme d'une gomme rouge que l'on utilise sans plus de purification.

(ii) On traite le benzèneborate obtenu selon le paragraphe (i) selon le procédé décrit dans l'exemple

18(ii) pour donner 0,925 g de (1S)-cis-1,2,3,4,6,11-

hexahydro-l , 3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxo-3-[1(S)-

(phénylcarbamoyloxy)éthyl]naphtacène sous la forme d'une

?o poudre rouge de Pf 155-160°C; =+61,9°

(c = 0,05% dans le dioxanne).

On prépare le (1S)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-3-[1(S)-(hydroxy)éthyl]-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate utilisé comme produit de départ au paragraphe (i) comme suit:

On traite le (lS)-cis-3-C1(S)-(acétoxy)éthyl]-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxy-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate obtenu comme il est dit dans l'exemple 18 selon une séquence de réaction analogue à celle décrite pour l'isomère (1S)-cis-3-[1(R)-(acétoxy)éthyl] correspondant pour donner les composés suivants:

(1S)-cis-3-CM S)-(acétoxy)éthyl3-1,2,3,4,5,12-

hexahydro-5,12-dioxo-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous forme de cristaux jaunes de Pf 172-174°C,

70

[c<JD = +98,7° (c = 0,05% dans le chloroforme);

102

(ls )-cis-5,12-diacétoxy-3-[1(S)-(acétoxy)éthyl]-

1,2,3,4-tétrahydro-l,3-naphtacènediyl-benzèneborate sous forme de cristaux jaune pâle de Pf 238-240°C;

70

[^]D = +208,2° (c = 0,05% dans le chloroforme);

( lS)-cis-5,12-diacétoxy-3-[1(S)-(acétoxy)éthyl]-

1,2,3,4,6,ll-hexahydro-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-

benzèneborate sous forme de cristaux jaune pâle de

90

Pç 178-180°C; = +146,6° (c = 0,05% dans le chloro forme ) ; et

(1S)-cis-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-

3-[1(S)-(hydroxy)éthyl]-6,ll-dioxo-l,3-naphtacènediyl-

benzèneborate sous forme de cristaux rouges de P,. 224-70

226°C; [tf]D = +269,9° (c = 0,05% dans le dioxanne). Exemple 34

(a) On agite à -6°C dans une atmosphère d'azote une solution de 220 mg de (1S)-cis-l,2,3,4,6,11-hexahydro 1,3,5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxo-3-[1(R)-(phénylcarbamoyloxy ]éthyljnaphtacène dans 37 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute simultanément pendant une période de 10 minutes des solutions de 155 mg de chlorure de 2,3,6-tridésoxy-3-trif luoracétamido-4-0-méthyl-o<-L-lyxohexo-pyranosyle dans 6 ml de tétrahydrofuranne et 206 mg de trifluorométhanesulfonate d'argent dans 10 ml'de diéthyléther. Après avoir agité le mélange pendant encore 2 h à -5°C, on ajoute au mélange pendant une période de 8 minutes encore 77 mg du chlorosucre mentionné ci-dessus dans 3 ml de tétrahydrofuranne et encore 103 mg de trifluorométhanesulfonate d'argent dans 5 ml de diéthyléther. On agite le mélange à -7°C pendant encore 110 minutes puis on le verse dans un mélange de 165 ml d'une solution de carbonate acide de sodium à 10% et 75 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange, on

transfère le filtrat dans un entonnoir de séparation et on sépare les coifches. On lave la couche organique avec 2 fractions de 250 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et, on; fait évaporer. On chromatographie le résidu sur une colonne de 40 g de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole à 40-60cC (1:3, vol/vol) pour l'élution, et on botient 305 mg de (lS)-cis-l-[(2,3,6-tridésoxy-3-tri-f luoracétamido-4-0-méthyl-»<-L-lyxohexopyranosyl )oxy ]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-3-[1(R)-(phénylcarbamoyloxy)-éthyl]naphtacène que l'on utilise sans autre purification.

(b) On ajoute une solution de 117 mg du composé obtenu selonle paragraphe (a) dans 1 ml de tétrahydrofuranne à 37 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 M et on agite le mélange violet foncé à la température ambiante sous azote pendant 4 h. On ajuste la solution à pH 8 par addition d'acide chlorhydrique 5 M et on extrait le mélange avec 4 fractions de 20 ml de dichlorométhane. On lave les extraits réunis avec 30 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer. On dissout le résidu dans 1 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,9 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 0,25 M puis 45 ml de diéthyléther-. On laisse reposer le mélange à 0°C pendant la nuit. On sépare le produit par filtration et on sèche sous vide, et on obtient 31 mg de chlorhydrate de (1S)-cis-l-[(3-amino-2,3, 6-tridésoxy-4-0-méthyl-o\-L-lyxohexopyranosyl ) oxy ]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo- 3-[1(R)-(phénylcarbamoyloxy)éthyl]naphtacène sous la forme d'une poudre rouge brillante de P ~177-182°C;

PO

[o(]p = +101° (c = 0,05% dans le dioxanne).

104

Claims (2)

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de composés de formule générale

,X— O —C

O

NH —R

où R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-( alcoyle inférieur), un groupe hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons où 1 »hétéroatome est un azote, un oxygène ou un soufre ou un groupe de formule

105

-(ch2)n-c0r'

ou i.

\c_nh— <ch2)n

R' représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino alcoyle inférieur-amino, di(alcoyle inférieur)-amino ou arylamino, n représente un nombre entier allant de

1 à 4, n' représente un nombre entier allant de 2 à 10, 1 2

R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou

1 2

l'un des radicaux R et R représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou benzyloxy et X représente un groupe de formule

-ch2-,

ch-

! 3

-ch-

ou

-ch2-ch2-,

(i)

(ii)

(iii)

106

et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement i

acceptables, procédé dans lequel on procède

(a) pour préparer un composé de formule I où R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur), un groupe hétérocycli-que à 5 ou 6 chaînons où 1 • hétéroatome est un azote, un oxygène ou un soufre ou un groupe de formule (a) ou (b) donnée dans la revendication 1, en faisant réagir un composé de formule

O

OH

O

X'

o—

NH— R

a

II

*OH

O

OH

OH

107

où Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe trichloracétyle, alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur), un groupe hétéroaromatique à 5ou 6 chaînons où 1'hétéroatome est un oxygène ou un soufre, un groupe de formule (a) donnée dans la revendication 1 ou un groupe de formule et n' et X ont la signification donnée dans la revendication 1, avec la précision que tout groupe carboxy, hydroxy ou amino présent sur un substituant aryle est sous forme protégée et qu'un groupe carboxy présent sur le groupe (a) est sous forme protégée,

avec un composé de formule générale

Cl

3 - 11

où R représente un groupe protecteur d'amino et R

21

et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou l'un 11 21

des radicaux R et R représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe alcoxy inférieur, benzoyloxy ou hydroxy protégé,

108

et en séparant le ou les groupe(s) protecteur(s) présent(s)

i dans le produit de la réaction, ou

(b) en faisant réagir un composé de formule générale

■X— OH

VxNH—H3

IV

3 11

où X a la signification donnée dans la revendication 1 et R , R

et R ont la signification donnée plus haut dans cette revendication,

avec un isocyanate de formule générale

0=C=N—Rb Va où R représente un groupe trichloracétyle, alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur), un groupe hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons où 1'hétéroatome est un azote, un oxygène ou un soufre ou un groupe de formule (a) donnée dans la revendication 1, avec la précision que tout groupe carboxy, hydroxy ou amino éventuellement présent sur un substituant aryle est sous forme protégée et qu'un groupe carboxy présent sur le groupe (a) est sous forme protégée,

ou avec un diisocyanate de formule générale o=c =n-(ch2) n—n=c=0

Vb

109

où n' a la signification donnée dans la revendication 1 et en séparant le ou les groupe(s) protecteur(s ) présent(s) dans le produit de la réaction,

ou

5 (c) pour préparer un composé de formule I où R' représente un groupe alcoxy inférieur, en estérifiant de façon appropriée un composé correspondant de formule I où R' représente un groupe hydroxy,

et

10 (d) si on le désire, en transformant un composé de formule I en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

2. Procédé selonla revendication 1 de préparation de composés de formule I où R représente un groupe alcoyle

15 inférieur, aryle ou aryl-( alcoyle inférieur), un groupe hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons où 1'hétéro-

atome est un azote, un oxygène ou un soufre ou un groupe

1 2

de formule (a) et R et R représentent chacun un

1 2

atome d'hydrogène ou l'un des radicaux R et R repré-20 sente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe hydroxy ou méthoxy.

3. Procédé selon la revendication 2 de préparation de composés de formule I où R représente un groupe aryle.

Qn

110

4. Procédé selon la revendication 3 de préparation de composés de formule I, où R représente un phényle.

5. Procédé selon l'une des revendications 2, 3 ou 4,

de préparation de composés de formule I, où l'un 1 2

5 des radicaux R et R représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe hydroxy.

6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5 de préparation de composés de formule I où X représente un groupe de formule (i) ou (ii) donnée

10 dans la revendication 1.

<U.

111

7 • Procédé selon la revendication 2 de préparation de

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid|j3xy-a-L-lyxohexopyra nosyl)oxy)-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-

-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnapht acène et de ses sels 5 d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

8. Procédé selon la revendication 2 de préparation de

(1S)-cis-1- [ ( 3-amino-2,3,6-tridéfoxy—a—L—arabinohexo-

pyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-

-6, ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy) méthylnapht acène et de ses 20 sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

9. Procédé selon la revendication 2 de préparation de

(1S) -cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid^bxy-a-L-lyxohexo-

pyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,

ll-dioxo-3-[1(R)-(phénylcarbamoyloxy)ethyl]naphtacène et de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

10. Procédé selon la revendication 2 de préparation de of (1S)-cis-1-[(3-amino-2, 3,6-tridéjDxy-a-L-arabinohexo-

»

pyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-

-6,ll-dioxo-3-Cl(R)-(phénylcarbamoyloxy)ethyl]naphtacène 20 et de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

112

.11. procédé selon la revendication 2 de préparation de

(1S)— ci b—1—[(3-aminow2,3,6-trid|(bxy-a-L-lyxohexopyra-nosyl)oxy]-3-(4-chlorophénylcarbamoyloxy)méthyl-1,2,3,4,6,1! -hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht- acène,

(1S)-cis-1-[( 3-amino-2 ; 3,6-trid|pxy-a-L-lyxohexopyra-nosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(4--nitrophénylcarbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonapht-acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid^bxy-a-L-lyxohexopyra-nosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(4--méthoxyphénylcarbamoyloxy)methyl-6,11-dioxonapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid^Dxy-a-L-lyxohexopyra-nosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(3--hydroxyphénylcarbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid|fc>xy-a-L-lyxohexopyra-nosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3--(méthylcarbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonapht acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid|$Dxy-a-L-lyxohexopyra-nosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(2--thiénylcarbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,4,ô-tétradejDxy-a-L-threo-hexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy -6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnapht-acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,4,6-tétradç£pxy-a-L-threo-hexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy -6,ll-dioxo-3-(3-pyridylcarbamoyloxy)méthylnapht acène,

" (1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid^Dxy-4-0-méthyl-a-L--lyxohexôpyranosyl)oxy]-3-(benzylcarbamoyloxy)méthyl-1,2,3, 4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht- acène,

113

(lS)-ciB-l-[ (3-amino-2,3,6-tridâbxy-a-L-lyxohexopyra-nosyl)oxy]-3-1(2-carboxyéthyl) carbamoyloxy ]me'thy 1-1,2,3,4,6, ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht. acène,•

(1S) -cis-1- [ (3-amino-2^J6-trid|£>xy-a-L-lyxohexopyra-5 nosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-[[2--(méthoxycarbonyl)ethyl]carbamoyloxy]methyl-6,11-dioxonapht- acene,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-tridâbxy-a-L-lyxohexopyra-nosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-10 -dioxo-3-[[2-(propylcarbamoyl)éthyl]carbamoyloxy]méthylnapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid^oxy-a-L-arabinohexo-pyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6, ll-dioxo-3-[[2-(propylcarbamoyl)éthyl]carbamoyloxy]mèthyl-2 5 napht-acène,

(1S) -cis-1- [ (3-amino-2,3,6-tridébxy—4-O-méthyl-a-L--lyxohexopyranosy1)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-tri-hydroxy-6,ll-dioxo-3-[2-(phénylcarbamoyloxy) éthyl]napht- a-cène

20 et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

12. Procédé selon la revendication 1 de préparation de

(1S)-cis-1-[ (3-amino-2,3,6-trid^&xy-a-L-arabinohexo-pyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6, ll-dioxo-3-(p-tolylcarbamoyloxy)méthylnapht acène, 25 (1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-triâ^oxy-4-0-méthyl-a-L-

-lyxohexopyranosyl)oxy]-3-(carbamoyloxy)méthyl-1,2,3,4,6,11--hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht «acène,

Crt -

114

(1S)-cis-1- [ (3-amino-2,3,6-tridef>xy-4-0-m<Cthyl-a-L--lyxohexopyranosyl)oxy]-l,2,3,4 ,6, ll-hexahydro-3,5,12-tri-hydroxy-6,ll-dioxo-3- (phénylcarbamoyloxy)méthylnapht- acene

(1S) -cis-1- [ (3-amino-2,3,6-tridf5oxy-4-0-mêthy 1-a-L--lyxohexopyranosyl) oxy ] -1,2,3,4,6, ll-hexahydro-3,5,12-tri-

hydr oxy- 3- [ ( o-ni trobenzy lcar bamoy loxy ) méthy 13-6,11- dioxo-napht- acène,

(1S) -cis-1- [ (3-amino-2,3,6-tridéoxy-a-L-arabinohexo-pyranosyl) oxy] -1,2,3,4,6, ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-

- (2-thiény lcarbamoy loxy )methyl-6,11-dioxonapht. acène,

( 1S ) -cis-1- [ ( 3-amino-2,3,6-tride$Dxy-a-L-arabinohexo-pyranosy 1 ) oxy ]-l,2,3,4,6,11-hexahydro- 3,5,12-trihydroxy- 3-

- (3-thiény lcarbamoy loxy) methyl-6,11-dioxonapht- acène,

(1S) -cis-1- [ (3-amino-2, 3,6-tridé|pxy-4-0-méthyl-a-L--arabinohexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6, ll-hexahydro-3,5,12--trihydroxy-6,ll-dioxo-3-(phenylcarbamoyloxy)methyl-napht* acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid|pxy-4-0-ethyl-a-L--lyxohexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,11-hexahydro,-3,5,12-tri-hydroxy-6, ll-dioxo-3- (phénylcarbamoyloxy)méthylnapht- acène

(1S) -cis-1- [ (3-amino-4-0-benzyl-2,3,6-tridjToxy-a-L--lyxohexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-tri-hydroxy-6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnapht- acène

3,3'-[tetramethylenebis(carbamoyloxymethylène)]bis--(1S)-cis-[(3-amino-2,3,4,6-tetrad^bxy-a-L-thréohexopyra-nosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11--dioxonapht acène,

• 115

(1S)-cis-1- [ (3-amino-2, 3,6-trid^bxy-a-L-arabinohexo-pyranosyl) oxy] -3- (4-chlorophénylcarbamoyloxy ) méthyl-1,2 #3,4,

i

6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht» acène,

(1S) -cis-1- [ (3-amino-2,3, 6-trid^oxy-a-L-arabinohexo-5 pyranosyl) oxy]-3- (carbamoyloxy)méthyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro--3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht- acene,

(1S ) -cis-1- [ ( 3-amino-2,3,6- tridçSbxy-a-L-arabinohexo-pyranosyl) oxy 3 -1,2,3,4,6, ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6, ll-dioxo-3-[1 (S)-(phénylcarbamoyloxy)éthyl]napht acene,

0 1 (S)-cis-1-[ (3-amino-2, 3,6-trid<=Sbxy-4-Ô-méthyl-a-L-

- lyxohexopyr ano sy 1 ) oxy] -1,2,3,4,6, ll-hexahydro-3,5,12-tri-hydroxy-6, ll-dioxo-3- [1 (R) - (phénylcarbamoyloxy) ethyl] -napht acène et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

116

13. Procédé de préparation de préparations pharmaceutiques dans lequel on mélange un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables avec un

5 support pharmaceutique compatible.

14. Préparation pharmaceutique contenant un composé

de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, et un support pharmaceutique compatible.

10 15. Composés de formule générale

,X— 0 —C

V

NH —R

où R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-( alcoyle inférieur), un groupe hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons où 1'hétéroatome est un azote, un oxygène ou un soufre ou un groupe de formule

117

-(ch.) -cor' t n ou

"» OH

^c— nh— (ch2)n

R' représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino alcoyle inférieur-amino, di(alcoyle inférieur)-amino ou arylamino, n représente un nombre entier allant de

1 à 4, n' représente un nombre entier allant de 2 à 10, 12,

R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou

1 2

l'un des radicaux R et R represente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou benzyloxy et X représente un groupe de formule ch„

-ch2-,

-CHOU

-ch2-ch2-,

(i)

(ii)

(iii)

118

et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, qu'ils soient préparés par le procédé revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1-12 ou par un équivalent chimique évident.

16. Composés selcn la revendication 1, où R représente un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur), un groupe hétéraromatique à 5 ou 6

chaînons où 1'hétéroatome est un azote, un oxygène ou

1 2

un soufre ou un groupe de formule (a) et R et R

représentent chacun un atome d'hydrogène ou l'un des 1 2

radicaux R et R représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe hydroxy ou méthoxy, qu'ils soient préparés par le procédé revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1-12 ou par un équivalent chimique évident.

17. Composés selon la revendication 16, où R représente un groupe aryle, qu'ils soient préparés par le procédé revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1-12 ou par un équivalent chimique évident.

18. Composés selon la revendication 17, où R représente un phényle, qu'ils soient préparés par le procédé revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1-12 ou par un équivalent chimique évident.

19. Composés selon l'une des revendications 16, 17 ou

1 2

18, où l'un des radicuax R et R représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe hydroxy, qu'ils soient préparés par le procédé revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1-12 ou par un équivalent chimique évident.

119

20. Composés selon l'une quelconque des revendications 16 à 19, où X représente ûn groupe de formule (i) ou (ii) donnée dans la revendication 1, qu'ils soient préparés par le procédé revendiqué dans l'une quelconque

5 des revendications 1-12 ou par un équivalent chimique évident.

21. ( lS)-cis-l-[ ( 3-amino-2, 3, 6-tridésoxy-<\-L-lyxohexo-pyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnaphtacène et

10 ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, qu'ils soient préparés par le procédé revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1-12 ou par un équivalent chimique évident.

22. ( lS)-cis-l-[ ( 3-amino-2, 3, 6-tridésoxy-^c-L-arabinohexo-15 pyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-

6,11-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnaphtacène et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, qu'ils soient préparés par le procédé revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1-12 ou par un 20 équivalent chimique évident.

23 . ( 1S )-cis-1- [ ( 3-amino-2, 3, 6-tridésoxy-t<-L-lysohexo-pyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,ll-dioxo-3-[1(R)-(phénylcarbamoyloxy)éthyl]naphtacène et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement 25 acceptables, qu'ils soient préparés par le procédé

revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1-12 ou par un équivalent chimique évident.

Ot

.#

120

24. (lS)-ciB-l-t(3-Amino-2,3,6-tridg£>xy-a-L-arabinohexo-pyranosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6 , ll-dioxo-3-[1(R)-(phénylcarbamoyloxy)éthyl]napht. acene et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, qu'ils soient préparés par le procédé revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1-12 ou par un équivalent chimique évident de ce procédé.

2 5 . Composé choisi entre :

(lS)-cis-l-[(3-amino-2,3,6-tridۤpxy-a-L-lysohexopyra-nosyl)oxy]-3-(4-chlorophenylcarbamoyloxy)methyl-1,2,3,4,6,11-

10 hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht- acene,

✓

(lS)-cis-l-[(3-amino-2,3,6-trid^>xy-a-L-lyxohexopyra-nosyl)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(4-nitrophénylcarbamoyloxy)mêthyl-6,11-dioxonapht- acene,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-tridefc>xy-a-L-lyxohexopyra-15 nosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(4--methoxyphenylcarbamoyloxy)methyl-6,ll-dioxonapht^ acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino—2,3,6-trid^oxy-a-L-lyxohexopyra-nosy1)oxy]-1^2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-( 3--hydroxyphénylcarbamoyloxy)methyl-6,11-dioxonapht» acène, 20 (1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-tridéjDxy-a-L-lyxohexopyra-

nosy 1)oxy]-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-- (méthylcarbamoyloxy)methyl-6,11-dioxonapht- acène,

(1S)-cis-1-C(3-amino-2,3,6-tridëjDxy-a-L-lyxohexopyra-nosy 1)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-(2-25 -thiénylcarbamoyloxy)methyl-6,11-dioxonapht. .acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,4,6-tétrad^bxy-a-L-threo-

04

121

hexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy -6,ll-dioxo-3- (phénylcarbamoyloxy)méthylnapht. acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,4,6-tétradâoxy-a-L-threo-hexopyranosy1)oxy 3-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy -6,ll-dioxo-3- (3-pyridylcarbamoyloxy)méthylnapht. acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-tridgbxy-4-0-methyl-a-L-

- ly xohexopyranosy1)oxy 3 -3-(benzylcarbamoyloxy)méthy1-1,2,3, 4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht-acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid^bxy-a-L-lyxohexopyra-nosyl)oxy3-3-[(2-carboxyéthyl)carbamoyloxy]methy1-1,2,3,4,6 ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid^Dxy-a-L-lyxohexopyra-nosyl)oxy3-1/2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-[[2-

- (méthoxycarbonyl)ethyl3 carbamoyloxy]méthyl-6,11-dioxonapht- acene,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid%Dxy-a-L-lyxohexopyra-nosyl)oxy 3-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11--dioxo-3-[[2-(propylcarbamoyl) éthyl]carbamoyloxy]méthylnapht- acène t-

(1S)—cis-1—[(3-amino—2,3,6—tride$Dxy—a—L-arabinohexo— pyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6, ll-dioxo-3-[[2-(propylcarbamoyl)éthyl]carbamoyloxy]méthylnapht- .acène,

(1S) -cis-1- [ (3-amino-2, 3 ,6-trid<^Dxy-4-0-méthyl-a-L-

- lyxohexopyr anosy1)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6 ,ll-dioxo-3-[2-(phénylcarbamoyloxy)éthyl]napht- a-cène et leurs sels d'addition d'acides pnarmaceutiquement acceptables,

122

qu'il soit préparé par le procédé revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1-12 ou par un-équivalent chimique évident de ce procédé.

26. Composé choisi entre :

(1S) -cis-1- [ (3-amino-2,3,6-tride£>xy-a-L-arabinohexo-pyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6, ll-dioxo-3- (p-tolylcarbamoyloxy)méthylnapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-tridâbxy-4-0-méthyl-a-L--lyxohexopyranosyl)oxy]-3-(carbamoyloxy)méthyl-1,2,3,4,6,11--hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht* acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid^oxy-4-O-méthyl-a-L--lyxohexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-tri-hydroxy-6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid^bxy-4-0-méthyl-a-L--lyxohexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-tri-hydroxy-3-[(o-nitrobenzylcarbamoyloxy)methyl]-6,11-dioxonapht- acène,

(1S ) -cis-1- [ ( 3-amino-2,3,6-trid|fcxy-a-L-arabinohexo-pyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3--(2-thiénylcarbamoyloxy)méthyl-6,11-dioxonapht, acène,

(1S)-cis-1- [ (3-amino-2,3,6-tridefoxy-a-L-arabinohexo-pyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3--(3-thienylcarbamoyloxy)methyl-6,11-dioxonapht acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-tridJpxy-4-0-méthyl-a-L-' -arabinohexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12--trihydroxy-6,ll-dioxo-3-(phénylearbamoyloxy)methylnapht .acène,

123

(lS)-cis-l-[(3-amino-2,3,6-triâ^bxy-4-O-ethy1-a-L--lyxohexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy- 6 , ll-dioxo-3- (phénylcarbamoyloxy)méthylnapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-4-0-benzyl-2,3,6-tridJjbxy-a-L--lyxohexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-tri-hydroxy-6,ll-dioxo-3-(phénylcarbamoyloxy)méthylnapht- acène,

3,3'-[tétramethylénebis(carbamoyloxyméthylène)]bis--(1S)-cis-[(3-amino-2,3,4,ô-tétradâsxy-a-L-thréohexopyra-nosy1)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11--dioxonapht> acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,ô-tridâ^xy-a-L-arabinohexo-pyranosyl)oxy]-3-(4-chlorophénylcarbamoyloxy)méthyl-1,2,3,4, 6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht- acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino-2,3,6-trid^bxy-a-L-arabinohexo-pyranosyl)oxy]-3-(carbamoyloxy)methy1-1,2,3,4,6,11-hexahydro--3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxonapht* acène,

(1S)-cis-1-[(3-amino—2,3,6-tridâ^xy-a—L-arabinohexo-pyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6, ll-dioxo-3-Cl(S)-(phénylcarbamoyloxy)éthyl]napht. acène,

1(S)-cis-1-C(3-amino-2,3,6-tridgfc>xy-4-0-methyl-a-L--lyxohexopyranosy1)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy- 6 , ll-dioxo-3-Cl(R)-(phénylcarbamoyloxy)ethyl]-napht- acene et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables,

qu'il soit préparé par le procédé revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1-12 ou par un équivalent chimique évident de ce procédé.

124

27. Composés de formule générale

X—O—C.

*>OH

•NH—R

H,C-'

NH—R'

VIb où R représente un groupe trichloracétyle, alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur), un groupe hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons où 1'hétéroatome est un azote, un oxygène ou un soufre, un groupe de formule (a) donnée dans la revendication 1 ou un groupe de formule

C-NH-(CH2)n,-

(d)

125

10

3 11

R représente un groupe protecteur d'amino, R et

21 ■

R représentent chacun un atome d'hyddrogène ou l'un

11 21

des radicaux R et R represente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe alcoxy inférieur, benzyloxy ou hydroxy protégé et n' et X ont la signification donnée dans la revendication 1, avec la précision que tout groupe carboxy, hydroxy ou amino éventuellement présent sur un substituant aryle est sous forme protégée et qu'un groupe carboxy présent sur un groupe (a) est sous forme protégée.

28. Composés de formule générale

II

n â /

où R représente un atome d'hydrogène, un groupe trichloracétyle, alcoyle inférieur, aryle ou aryl-(alcoyle inférieur), un groupe hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons 15 où 1'hétéroatome est un oxygène ou un soufre,f un groupe de formule (a) donnée dans la revendication 1 ou un

126

et n' et X ont la signification donnée dans la revendication 1, avec la précision que tout groupe carboxy, hydroxy ou amino éventuellement présent sur un substituant aryle est sous forme protégée et qu'un groupe carboxy 5 présent sur le groupe (a) est sous forme protégée.

29. Composés de formule générale

XsNH—R3

IV

où X a la signification donnée dans la revendication 1 et R3 , R11 et R21 oi la revendication 27.

3 11 21

et R , R et R ont la signification donnée dans

10 30. Les nouveaux composés, compositions et procédés tels qu'ici décrits.

ORIGINAL

en .—~ pages

—contenant Renvois

-— mot royé o,,'

•ORAL?

Co[\çei[^Wf^oprié!é industrielle

2 6bis, Bou!. Princesse Charlotte MONTE-CARL-O

cAj? a i &1