JPS6335579A - 含硫ベンゾキサジノリフアマイシン誘導体 - Google Patents
含硫ベンゾキサジノリフアマイシン誘導体Info
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- JPS6335579A JPS6335579A JP61181166A JP18116686A JPS6335579A JP S6335579 A JPS6335579 A JP S6335579A JP 61181166 A JP61181166 A JP 61181166A JP 18116686 A JP18116686 A JP 18116686A JP S6335579 A JPS6335579 A JP S6335579A
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、新規なリフアマイシン誘導体またはその塩お
よびその製造法、並びにこれを有効成分とする抗菌剤に
関するものである。更に詳しくは、本発明は一般式（Ｉ
） （式中、ａは０〜２を表わし、ｂはＯ〜４を表わし Ｒ
１は炭素数１〜４のモノヒドロキシアルキル基またはジ
ヒドロキシアルキル基、１〜４のアルキル基を示す）で
表わされる基、ま異なる１〜４を示し、Ｘは酸素原子ま
たはＮ−Ｉｌ４（Ｒ’ は水素または炭素数１〜３のア
ルキル基を示す）で示される基を示す〕で表わされる基
を表わす）で表わされる新規リファマイシン誘導体また
はその塩およびその製造法、並びにこれを有効成分とす
る抗菌剤に関するものである。
よびその製造法、並びにこれを有効成分とする抗菌剤に
関するものである。更に詳しくは、本発明は一般式（Ｉ
） （式中、ａは０〜２を表わし、ｂはＯ〜４を表わし Ｒ
１は炭素数１〜４のモノヒドロキシアルキル基またはジ
ヒドロキシアルキル基、１〜４のアルキル基を示す）で
表わされる基、ま異なる１〜４を示し、Ｘは酸素原子ま
たはＮ−Ｉｌ４（Ｒ’ は水素または炭素数１〜３のア
ルキル基を示す）で示される基を示す〕で表わされる基
を表わす）で表わされる新規リファマイシン誘導体また
はその塩およびその製造法、並びにこれを有効成分とす
る抗菌剤に関するものである。
（従来の技術）
本発明によるリファマイシン誘導体は文献等に記載のな
い新規化合物である。
い新規化合物である。
（問題点を解決するための手段および作用効果）本発明
者らは前記一般式（Ｉ）で表わされる新規リファマイシ
ン誘導体が、以下に記載の方法により得られることを見
出した。得られた誘導体は強い抗菌作用を有しており、
抗菌剤として有用であることを見出し本発明を完成した
。
者らは前記一般式（Ｉ）で表わされる新規リファマイシ
ン誘導体が、以下に記載の方法により得られることを見
出した。得られた誘導体は強い抗菌作用を有しており、
抗菌剤として有用であることを見出し本発明を完成した
。
本発明による前記一般式（Ｉ）で表わされる新規リファ
マイシン誘導体は、多くの有機溶媒、クロロホルム、塩
化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、メチルアルコー
ル、エチルアルコール等のアルコール類、酢酸メチル、
酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ゛オキサン等
のエーテル類に可溶である。
マイシン誘導体は、多くの有機溶媒、クロロホルム、塩
化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、メチルアルコー
ル、エチルアルコール等のアルコール類、酢酸メチル、
酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ゛オキサン等
のエーテル類に可溶である。
本発明による前記一般式（Ｉ）で表わされる新規リファ
マイシン誘導体は塩基と塩を形成することが可能である
。また、一般式（Ｉｌで表わされる誘導体のうち、塩基
性の基を有する誘導体は酸と塩を形成することが可能で
ある。塩を形成するために用いることができる塩基また
は酸としては、一般式（Ｉ）で表わされるリファマイシ
ン誘導体と造塩可能な任意のものを選ぶことができる。
マイシン誘導体は塩基と塩を形成することが可能である
。また、一般式（Ｉｌで表わされる誘導体のうち、塩基
性の基を有する誘導体は酸と塩を形成することが可能で
ある。塩を形成するために用いることができる塩基また
は酸としては、一般式（Ｉ）で表わされるリファマイシ
ン誘導体と造塩可能な任意のものを選ぶことができる。
具体的な塩基との塩の例としては、（１）金属塩、特に
アルカリ金属、アルカリ土類金属との塩、（２）アンモ
ニウム塩、（３）アミン塩、特にメチルアミン、エチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジ
ン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン等との塩がある
。また、酸との塩の例としては（１）硫酸、塩酸等の鉱
酸との塩、（２） ｐ −）ルエンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸、酢酸等の有機酸との塩がある。
アルカリ金属、アルカリ土類金属との塩、（２）アンモ
ニウム塩、（３）アミン塩、特にメチルアミン、エチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジ
ン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン等との塩がある
。また、酸との塩の例としては（１）硫酸、塩酸等の鉱
酸との塩、（２） ｐ −）ルエンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸、酢酸等の有機酸との塩がある。
本発明による前記一般式（Ｉ）で表わされる新規リファ
マイシン誘導体の製造は次の様にして行なうことができ
る。
マイシン誘導体の製造は次の様にして行なうことができ
る。
（１） リファマイシンＯまたはＳに、一般式（ＩＩ
）（式中、ａはθ〜２を表わし、ｂはＯ〜４を表わし
Ｒ１は炭素数１〜４のモノヒドロキシアルキル基または
ジヒドロキシアルキル基、〜４のアルキル基を示す）で
表わされる基、またなる１〜４を示し、Ｘは酸素原子ま
たはＮ−Ｒ４（Ｒ４は水素または炭素数１〜３のアルキ
ル基を示す）で示される基を示す〕で表わされる基を表
わす）で表わされる０−アミノフェノール類とを反応さ
せることにより合成される。
）（式中、ａはθ〜２を表わし、ｂはＯ〜４を表わし
Ｒ１は炭素数１〜４のモノヒドロキシアルキル基または
ジヒドロキシアルキル基、〜４のアルキル基を示す）で
表わされる基、またなる１〜４を示し、Ｘは酸素原子ま
たはＮ−Ｒ４（Ｒ４は水素または炭素数１〜３のアルキ
ル基を示す）で示される基を示す〕で表わされる基を表
わす）で表わされる０−アミノフェノール類とを反応さ
せることにより合成される。
本合成法は米国特許３，３３８，８８８に開示されてい
る様に、リファマイシンＯまたはＳと、一般式（ｒＩ） （式中、ａ 、 ｂ 、 Ｒ’ は前述の通り）で表
わされる０−アミンフェノール類とをベンゼン等の有機
溶媒中で反応させ中間体を得て、次いで反応溶媒をメタ
ノール等の有機溶媒に置換して再度反応させることによ
り行なうものである。
る様に、リファマイシンＯまたはＳと、一般式（ｒＩ） （式中、ａ 、 ｂ 、 Ｒ’ は前述の通り）で表
わされる０−アミンフェノール類とをベンゼン等の有機
溶媒中で反応させ中間体を得て、次いで反応溶媒をメタ
ノール等の有機溶媒に置換して再度反応させることによ
り行なうものである。
本合成法の第１段の反応に用いることができる溶媒とし
ては、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、および二硫化炭素がある。中でも、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類を用いれば特に良い
結果が得られる。
ては、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、および二硫化炭素がある。中でも、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類を用いれば特に良い
結果が得られる。
本合成法の第２段の反応に用いることができる溶媒とし
ては、メタノーノペエタノール等のアルコール類ニジメ
チルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
極性非プロトン溶媒；ピリジン、ルチジン等の含窒素複
素環式化合物類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類がある。メタノール、エタノール等のアルコ
ール類を用いると反応終了後の後処理も容易に行なうこ
とができる。
ては、メタノーノペエタノール等のアルコール類ニジメ
チルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
極性非プロトン溶媒；ピリジン、ルチジン等の含窒素複
素環式化合物類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類がある。メタノール、エタノール等のアルコ
ール類を用いると反応終了後の後処理も容易に行なうこ
とができる。
第２段の反応は、二酸化マンガン、二酸化鉛、酸化銀、
フェリシアン化カリウム等の酸化剤共存下に行なうこと
より反応時間を短縮ししかも副反応生成物を少なくする
ことが可能である。
フェリシアン化カリウム等の酸化剤共存下に行なうこと
より反応時間を短縮ししかも副反応生成物を少なくする
ことが可能である。
（１１）一般式（Ｉ）で表わされるリファマイシン誘導
体のうち、式（２） （ｅは１〜４を表わし、几１ は前述の通り）で表わさ
れる誘導体は次の様にしても合成することができる。即
ち、児ＫｕｍｐとＨ，Ｂｉｃｋｅｌの方法［ヘルベテイ
力・キミ力・アクタ（Ｉ（ｅｌｖ、 Ｃｈｉｍ。
体のうち、式（２） （ｅは１〜４を表わし、几１ は前述の通り）で表わさ
れる誘導体は次の様にしても合成することができる。即
ち、児ＫｕｍｐとＨ，Ｂｉｃｋｅｌの方法［ヘルベテイ
力・キミ力・アクタ（Ｉ（ｅｌｖ、 Ｃｈｉｍ。
Ａｃｔａ）、５６，２４４（１９７３））に従って合成
した式（ＩＶ） で表わされるベンゾキサジノリファマイシンに一般式Ｒ
１（ＣＨ２）ｅｓＩ−Ｉ （ｅ 、 Ｒ’ は前述の
通り）で表わされる化合物を反応させることにより合成
することができる。この反応に用いることができる反応
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ 、 Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等の極性非プロトン溶媒；ピリジン
、ルチジン等の含窒素複素環式化合物；テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアル
コール類を用いることができる。反応を行なう際に１，
５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（Ｄ
Ｂ Ｎ ）、■、８−ジアザビシクロ［５，４，０］
ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基、また
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基共存下に行な
うと良い結果が得られる。ＤＢＮ、ＤＢＵ等の有機塩基
を用いれば特に良い結果が得られる。
した式（ＩＶ） で表わされるベンゾキサジノリファマイシンに一般式Ｒ
１（ＣＨ２）ｅｓＩ−Ｉ （ｅ 、 Ｒ’ は前述の
通り）で表わされる化合物を反応させることにより合成
することができる。この反応に用いることができる反応
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ 、 Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等の極性非プロトン溶媒；ピリジン
、ルチジン等の含窒素複素環式化合物；テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアル
コール類を用いることができる。反応を行なう際に１，
５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（Ｄ
Ｂ Ｎ ）、■、８−ジアザビシクロ［５，４，０］
ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基、また
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基共存下に行な
うと良い結果が得られる。ＤＢＮ、ＤＢＵ等の有機塩基
を用いれば特に良い結果が得られる。
本発明による一般式（Ｉ）で表わされるリファマイシン
誘導体の反応生成物からの分離精製は比較的容易である
。即ち、過剰量の反応に用いた試剤、反応溶媒等を除去
し、得られた粗生成物を晶析、カラムクロマトグラフィ
ー等で精製することにより目的とするリフアマイシン誘
導体を得ることができる。
誘導体の反応生成物からの分離精製は比較的容易である
。即ち、過剰量の反応に用いた試剤、反応溶媒等を除去
し、得られた粗生成物を晶析、カラムクロマトグラフィ
ー等で精製することにより目的とするリフアマイシン誘
導体を得ることができる。
一般式（Ｉ）で表わされる新規リファマイシン誘導体は
、アスコルビン酸、ハイドロサルファイドナトリウム等
の還元剤で還元することにより、下記の一般式（■） （ａ 、 ｂ 、 Ｒ１は前述の通り）で表わされるリ
ファマイシン誘導体に変換することも可能である。
、アスコルビン酸、ハイドロサルファイドナトリウム等
の還元剤で還元することにより、下記の一般式（■） （ａ 、 ｂ 、 Ｒ１は前述の通り）で表わされるリ
ファマイシン誘導体に変換することも可能である。
一般式ｆｆ＞で表わされるリファマイシン誘導体も新規
であり、強い抗菌力を有する。
であり、強い抗菌力を有する。
本発明による一般式（Ｉ）で表わされる新規リファマイ
シン誘導体の代表例を表１に示す。表１において、薄層
クロマトグラフィーはメルク社製シリカゲル６０ Ｆ２
５４ 、ＭＪＮＩクロマトグラフィー用プレート（２０
ＣＩＩ！×２０ＣＩＩりを用いて実施した。核磁気共鳴
スペクトルの測定はテトラメチルシランを内部標準とし
て、重水素化クロロホルム溶液として行なった。
シン誘導体の代表例を表１に示す。表１において、薄層
クロマトグラフィーはメルク社製シリカゲル６０ Ｆ２
５４ 、ＭＪＮＩクロマトグラフィー用プレート（２０
ＣＩＩ！×２０ＣＩＩりを用いて実施した。核磁気共鳴
スペクトルの測定はテトラメチルシランを内部標準とし
て、重水素化クロロホルム溶液として行なった。
以下余白
本発明によるリファマイシン誘導体は、ダラム陽性菌及
び抗酸性菌に対して強い抗菌力を示す。
び抗酸性菌に対して強い抗菌力を示す。
本発明による新規リファマイシン誘導体の抗菌力を日本
化学療法学会標準法〔日本化学療法学会誌、第２９巻、
７６頁（１９８１））に準じた方法により調べた。代表
例を表２に示す。表２から明らかなように本発明による
新規リファマイシン誘導体はダラム陽性菌及び抗酸性菌
に対して強い抗菌力を示すことが分る。なお、表中の誘
導体番号は表１の誘導体番号と対応するものである。
化学療法学会標準法〔日本化学療法学会誌、第２９巻、
７６頁（１９８１））に準じた方法により調べた。代表
例を表２に示す。表２から明らかなように本発明による
新規リファマイシン誘導体はダラム陽性菌及び抗酸性菌
に対して強い抗菌力を示すことが分る。なお、表中の誘
導体番号は表１の誘導体番号と対応するものである。
本発明による新規リファマイシン誘導体を１０００１１
９ ／ ｋｑの割合でマウスに経口投与したが、何らの
毒性を示さず、本発明による新規リファマイシン誘導体
は低毒性であることが分った。
９ ／ ｋｑの割合でマウスに経口投与したが、何らの
毒性を示さず、本発明による新規リファマイシン誘導体
は低毒性であることが分った。
以下余白
本発明による新規リファマイシン誘導体を有効成分とし
て含有する抗菌剤の製剤としては、経口、経腸または非
経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことができる。
て含有する抗菌剤の製剤としては、経口、経腸または非
経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことができる。
具体的製剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロ
ップ剤、生薬、軟膏剤等を挙げる事ができる。本発明に
よる抗菌剤の製剤の担体としては、経口、経腸、その他
非経口的に投与するために適した有機または無機の固体
または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用いら
れる。具体的には、例えば結晶性セルロース、ゼラチン
、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植
物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレン
グリコールがある。製剤中の担体に対する本発明の抗菌
剤の割合は０．２〜１００％の間で変化させることがで
きる。また、本発明による抗菌剤は、これと両立性の他
の抗菌剤その他の医薬を含むことができる。この場合、
本発明による抗菌剤が、その製剤中の主成分でなくても
よいことはいうまでもない。
ップ剤、生薬、軟膏剤等を挙げる事ができる。本発明に
よる抗菌剤の製剤の担体としては、経口、経腸、その他
非経口的に投与するために適した有機または無機の固体
または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用いら
れる。具体的には、例えば結晶性セルロース、ゼラチン
、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植
物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレン
グリコールがある。製剤中の担体に対する本発明の抗菌
剤の割合は０．２〜１００％の間で変化させることがで
きる。また、本発明による抗菌剤は、これと両立性の他
の抗菌剤その他の医薬を含むことができる。この場合、
本発明による抗菌剤が、その製剤中の主成分でなくても
よいことはいうまでもない。
本発明による抗菌剤は、一般に所望の作用か副作用を伴
うことなく達成される投与量で投与される。その具体的
な値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に成
人１日当り１０ダ〜１０ 、ｆ。
うことなく達成される投与量で投与される。その具体的
な値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に成
人１日当り１０ダ〜１０ 、ｆ。
好ましくは２０＋ｆｆｆ〜５ダ程度で投与されるのが普
通であろう。なお、本発明の抗菌剤は有効成分として１
岬〜５ｇ、好ましくは、３ｑ〜１！７の単位の薬学的製
剤として投与することができる。
通であろう。なお、本発明の抗菌剤は有効成分として１
岬〜５ｇ、好ましくは、３ｑ〜１！７の単位の薬学的製
剤として投与することができる。
（実施例）
本発明の理解を一層明確なものとするために実施例を挙
げて説明するが、これらは例示に過ぎず、本発明を限定
するものではない。
げて説明するが、これらは例示に過ぎず、本発明を限定
するものではない。
実施例１ 誘導体１の合成
ベンゾキサジノリファマイシン０．７８’／をテトラヒ
ドロフラン（ＴＩ（Ｆ）５ｇｔに溶解し、ＤＢＵＯ１５
ｔｘｌを添加撹拌した。この溶液に２−メルカプトエタ
ノール０．３５＋＋ｔを室温で徐々に加え、１０分間撹
拌し、次いで二酸化マンガン０．７８９を加え３０分間
撹拌した。引き続き、２−メルカプトエタノール以下の
試剤を用いて同様の操作を２度行なった。反応終了後、
メタノールで希釈し、二酸化マンガンを戸別し、水で希
釈し、希塩酸で中和後、酢酸エチルを用いて３度抽出し
た。抽出液の酢酸エチルを減圧下で留去し、残液をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：アセトン
−クロロホルム（１：９））に付して精製し、目的とす
る誘導体１を得た。得られた誘導体１をシリカゲルを担
体とする調製用薄層クロマトグラフィー［展開溶媒：ア
セトン−クロロホルム（１：４）］により精製し、酢酸
エチルより晶析し、目的とする誘導体１を０．２５１得
た。
ドロフラン（ＴＩ（Ｆ）５ｇｔに溶解し、ＤＢＵＯ１５
ｔｘｌを添加撹拌した。この溶液に２−メルカプトエタ
ノール０．３５＋＋ｔを室温で徐々に加え、１０分間撹
拌し、次いで二酸化マンガン０．７８９を加え３０分間
撹拌した。引き続き、２−メルカプトエタノール以下の
試剤を用いて同様の操作を２度行なった。反応終了後、
メタノールで希釈し、二酸化マンガンを戸別し、水で希
釈し、希塩酸で中和後、酢酸エチルを用いて３度抽出し
た。抽出液の酢酸エチルを減圧下で留去し、残液をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：アセトン
−クロロホルム（１：９））に付して精製し、目的とす
る誘導体１を得た。得られた誘導体１をシリカゲルを担
体とする調製用薄層クロマトグラフィー［展開溶媒：ア
セトン−クロロホルム（１：４）］により精製し、酢酸
エチルより晶析し、目的とする誘導体１を０．２５１得
た。
実施例２ 誘導体２の合成
実施例１の２−メルカプトエタノール０．３５ｘｔに代
え、３−メルカプト−１，２−プロパンジオール０．４
２ｘｔを用い、以下同様な操作を行ない、目的とする誘
導体２を含有する粗生成物を得た。
え、３−メルカプト−１，２−プロパンジオール０．４
２ｘｔを用い、以下同様な操作を行ない、目的とする誘
導体２を含有する粗生成物を得た。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開
溶媒：アセトン−クロロホルム（に９）、次いでアセト
ン−クロロホルム（１：４））により精製し、更にシリ
カゲルを担体とする調製用薄層クロマトグラフィー〔展
開溶媒：アセトン−クロロホルム（１：１）］により精
製し、目的とする誘導体２を０．３８１得た。
溶媒：アセトン−クロロホルム（に９）、次いでアセト
ン−クロロホルム（１：４））により精製し、更にシリ
カゲルを担体とする調製用薄層クロマトグラフィー〔展
開溶媒：アセトン−クロロホルム（１：１）］により精
製し、目的とする誘導体２を０．３８１得た。
実施例３ 誘導体３の合成
ベンゾキサジノリファマイシン０．７８ｆをＴＩ（Ｆ５
ｍｌに溶解し、Ｄ Ｂ Ｕ ０．５ ｍｌを添加撹拌し
た。この溶液に、２−ジメチルアミノエタンチオール塩
酸塩０．７０９及びトリエチルアミン１．６震ｌをＴＨ
Ｆ５ｍｌに溶解したものを室温で徐々に加えた。添加終
了３０分後、二酸化マンガン０．７８９を加え３０分撹
拌し、再度２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩ｏ
、’ｔｏｙとトリエチルアミン１．６コのＴ ＴＩ Ｆ
５ ｘｌ溶液を徐々に加えた。添加終了３０分後、二
酸化マンガン０．７８ｆｌを加え３０分撹拌し、Ｄ Ｂ
Ｕ ０．５ ｙｔｌを加え、更に２−ジメチルアミノ
エタンチオール塩酸塩以下の試剤を加え同様の操作を行
なった。反応終了後、メタノールで希釈し、二酸化マン
ガンを戸別し、水で希釈し、希塩酸で中和後、酢酸エチ
ルを用いて３度抽出した。
ｍｌに溶解し、Ｄ Ｂ Ｕ ０．５ ｍｌを添加撹拌し
た。この溶液に、２−ジメチルアミノエタンチオール塩
酸塩０．７０９及びトリエチルアミン１．６震ｌをＴＨ
Ｆ５ｍｌに溶解したものを室温で徐々に加えた。添加終
了３０分後、二酸化マンガン０．７８９を加え３０分撹
拌し、再度２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩ｏ
、’ｔｏｙとトリエチルアミン１．６コのＴ ＴＩ Ｆ
５ ｘｌ溶液を徐々に加えた。添加終了３０分後、二
酸化マンガン０．７８ｆｌを加え３０分撹拌し、Ｄ Ｂ
Ｕ ０．５ ｙｔｌを加え、更に２−ジメチルアミノ
エタンチオール塩酸塩以下の試剤を加え同様の操作を行
なった。反応終了後、メタノールで希釈し、二酸化マン
ガンを戸別し、水で希釈し、希塩酸で中和後、酢酸エチ
ルを用いて３度抽出した。
抽出液の酢酸エチルを減圧下で留去し、残液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：アセトン−ク
ロロホルム（１：９）、次いでメタノール−クロロホル
ム（５：９５）］に付して精製し、目的とする誘導体３
を得た。得られた誘導体３をシリカゲルを担体とする調
製用薄層クロマトグラフィー〔展開溶媒：アセトン−ク
ロロホルム（１：１））に付して精製し７、高純度の目
的とする誘導体３を０．１７１得た。
ルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：アセトン−ク
ロロホルム（１：９）、次いでメタノール−クロロホル
ム（５：９５）］に付して精製し、目的とする誘導体３
を得た。得られた誘導体３をシリカゲルを担体とする調
製用薄層クロマトグラフィー〔展開溶媒：アセトン−ク
ロロホルム（１：１））に付して精製し７、高純度の目
的とする誘導体３を０．１７１得た。
実施例４ 誘導体４の合成
実施例１の２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩０
．７０ｆに代え、２−ジエチルアミノエタンチオール０
．８５ｆを用い以下同様の操作を行ない、目的とする誘
導体４を０．３９１得た。
．７０ｆに代え、２−ジエチルアミノエタンチオール０
．８５ｆを用い以下同様の操作を行ない、目的とする誘
導体４を０．３９１得た。
実施例５ 誘導体５の合成
りロルスルホン酸６１ｇｔに、２−ベンズオキサシリノ
ン２５．Ｏｆを撹拌下に３０分間かけて小量ずつ添加し
た。その間、反応温度が１５°Ｃになる様に反応容器を
水で冷却した。次に６０°Ｃで２時間撹拌後放冷し、７
００ｒｘｌの氷水に注意深く少しずつ注いだ。次いで、
生成した白色沈澱を濾過、水洗した。得られたケーキを
ＴＨＦ４０（１＋ｔに溶解して無水硫酸すｌ−ＩＪウム
で乾燥後、溶媒を留去して８２．６ｆの５−クロルスル
ホニル−２−ベンズオキサシリノンを得た。
ン２５．Ｏｆを撹拌下に３０分間かけて小量ずつ添加し
た。その間、反応温度が１５°Ｃになる様に反応容器を
水で冷却した。次に６０°Ｃで２時間撹拌後放冷し、７
００ｒｘｌの氷水に注意深く少しずつ注いだ。次いで、
生成した白色沈澱を濾過、水洗した。得られたケーキを
ＴＨＦ４０（１＋ｔに溶解して無水硫酸すｌ−ＩＪウム
で乾燥後、溶媒を留去して８２．６ｆの５−クロルスル
ホニル−２−ベンズオキサシリノンを得た。
５−クロルスルホニル−２−ベンズオキサソリノン２．
２６９のＴ Ｉ（Ｆ溶液４０ｍ？にジエチルアミン２．
１９ ｆ／のＴ ＨＦ溶液Ｌｏｓｔを撹拌下に加えた。
２６９のＴ Ｉ（Ｆ溶液４０ｍ？にジエチルアミン２．
１９ ｆ／のＴ ＨＦ溶液Ｌｏｓｔを撹拌下に加えた。
溶媒を留去して得た残渣を水に懸濁して一過し、水洗・
乾燥して１．１４ｇの次式で表わされる化合物Ａを得た
。
乾燥して１．１４ｇの次式で表わされる化合物Ａを得た
。
化合物Ａ０．５９ｇにＩＮ水酸化ナトリウム水溶液６ｔ
ｔｔｌを加え、９０’Ｃに一夜間保った。冷却後、水３
０ゴを加え、ＩＮ塩酸を加えて中和した。生成した沈澱
をＰ取し、水洗・乾燥して次式で表わされる化合物Ｂを
０．３０１得た。
ｔｔｌを加え、９０’Ｃに一夜間保った。冷却後、水３
０ゴを加え、ＩＮ塩酸を加えて中和した。生成した沈澱
をＰ取し、水洗・乾燥して次式で表わされる化合物Ｂを
０．３０１得た。
０Ｈ
ベンゼン２０ｔｓｌにリファマイシン８０．７０ｇと化
合物Ｂ０．３０！ｆとを加え、６０°Ｃで２６時間撹拌
した。次いで、溶媒を留去し、メタノール２０１１１１
と二酸化マンガン０．６８ｇを加えて室温で一夜間撹拌
した後、濾過した。Ｆ液を濃縮して得た残流をシリカゲ
ルを担体とするカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：
アセトン−クロロホルム（５：９５）〕により精製して
０．１４９の目的とする誘導体５を得た。
合物Ｂ０．３０！ｆとを加え、６０°Ｃで２６時間撹拌
した。次いで、溶媒を留去し、メタノール２０１１１１
と二酸化マンガン０．６８ｇを加えて室温で一夜間撹拌
した後、濾過した。Ｆ液を濃縮して得た残流をシリカゲ
ルを担体とするカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：
アセトン−クロロホルム（５：９５）〕により精製して
０．１４９の目的とする誘導体５を得た。
実施例６ 誘導体６の合成
実施例３と同様の方法により、５−クロルスルホニル−
２−ベンズオキサシリノン２．２６１とモルホリン２．
６１！ｌ’とを用いて、次式で表わされる化合物Ｃを１
．９６ｆ得た。
２−ベンズオキサシリノン２．２６１とモルホリン２．
６１！ｌ’とを用いて、次式で表わされる化合物Ｃを１
．９６ｆ得た。
化合物Ｃ１，２ＯｆとＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１０
ｔｓｌとから、次式で表わされる化合物りを０．７４３
ｆ得た。
ｔｓｌとから、次式で表わされる化合物りを０．７４３
ｆ得た。
化合物Ｄ０．７４ｇとリフアマイシンＳ１．８０ｆとか
ら同様の方法により０．８２ダの目的とする誘導体６を
得た。
ら同様の方法により０．８２ダの目的とする誘導体６を
得た。
実施例７ 誘導体７の合成
実施例３と同様の方法により、５−クロルスルホニル−
２−ベンズオキサシリノン２．２６１とＮ−メチルピペ
ラジンｓ、ｏｏｙとを用いて、次式で表わされる化合物
Ｅを２．１５ ｆ／得た。
２−ベンズオキサシリノン２．２６１とＮ−メチルピペ
ラジンｓ、ｏｏｙとを用いて、次式で表わされる化合物
Ｅを２．１５ ｆ／得た。
化合物Ｅ１．２０９とＩＮ水酸化ナトＩＪウム水溶液１
０Ｍ１とから次式で表わされる化合物Ｆを０．９０ｆ得
た。
０Ｍ１とから次式で表わされる化合物Ｆを０．９０ｆ得
た。
化合物Ｆ０．９０ｇとリフアマイシン８２．２９９とか
ら同様の方法によりｏ、ｓｏｙの目的とする誘導体７を
得た。
ら同様の方法によりｏ、ｓｏｙの目的とする誘導体７を
得た。
Claims (8)
- （１）下記の一般式（ I ）で表わされるリフアマイシ
ン誘導体およびその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、ａは０〜２を表わし、ｂは０〜４を表わし、Ｒ
＾１は炭素数１〜４のモノヒドロキシアルキル基または
ジヒドロキシアルキル基、▲数式、化学式、表等があり
ます▼（Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一または相異なる炭素数１
〜４のアルキル基を示す）で表わされる基、または▲数
式、化学式、表等があります▼〔ｃ、ｄは同一または相
異なる１〜４を示し、Ｘは酸素原子またはＮ−Ｒ＾４（
Ｒ＾４は水素または炭素数１〜３のアルキル基を示す）
で示される基を示す〕で表わされる基を表わす｝ - （２）一般式（ I ）において、ａが０である特許請求
の範囲第１項記載のリフアマイシン誘導体およびその塩
。 - （３）一般式（ I ）において、ａが２である特許請求
の範囲第１項記載のリフアマイシン誘導体およびその塩
。 - （４）一般式（ I ）において、Ｒ＾１が炭素数１〜４
のモノヒドロキシアルキル基またはジヒドロキシアルキ
ル基である特許請求の範囲第１項記載のリフアマイシン
誘導体およびその塩。 - （５）一般式（ I ）において、Ｒ＾１が▲数式、化学
式、表等があります▼（Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一または相
異なる炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表わされる
基である特許請求の範囲第１項記載のリフアマイシン誘
導体およびその塩。 - （６）一般式（ I ）において、Ｒ＾１が▲数式、化学
式、表等があります▼〔ｃ、ｄは同一または相異なる１
〜４を示し、Ｘは酸素原子またはＮ−Ｒ＾４（Ｒ＾４は
水素または炭素数１〜３のアルキル基を示す）で示され
る基を表わす〕で表わされる基である特許請求の範囲第
１項記載のリフアマイシン誘導体およびその塩。 - （７）リフアマイシンＯまたはＳに、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ｛式中、ａは０〜２を表わし、ｂは０〜４を表わし、Ｒ
＾１は炭素数１〜４のモノヒドロキシアルキル基または
ジヒドロキシアルキル基、▲数式、化学式、表等があり
ます▼（Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一または相異なる炭素数１
〜４のアルキル基を示す）で表わされる基、または▲数
式、化学式、表等があります▼〔ｃ、ｄは同一または相
異なる１〜４を示し、Ｘは酸素原子またはＮ−Ｒ＾４（
Ｒ＾４は水素または炭素数１〜３のアルキル基を示す）
で示される基を示す〕で表わされる基を表わす｝ で表わされるｏ−アミノフェノール類を反応させること
を特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ａ、ｂ、Ｒ＾１は前述の通り）で表わされるリフアマ
イシン誘導体の製造法。 - （８）下記の一般式（ I ）で表わされるリフアマイシ
ン誘導体またはその塩を有効成分とする抗菌剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、ａは０〜２を表わし、ｂは０〜４を表わし、Ｒ
＾１は炭素数１〜４のモノヒドロキシアルキル基または
ジヒドロキシアルキル基、▲数式、化学式、表等があり
ます▼（Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一または相異なる炭素数１
〜４のアルキル基を示す）で表わされる基、または▲数
式、化学式、表等があります▼〔ｃ、ｄは同一または相
異なる１〜４を示し、Ｘは酸素原子またはＮ−Ｒ＾４（
Ｒ＾４は水素または炭素数１〜３のアルキル基を示す）
で示される基を示す〕で表わされる基を表わす｝
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61181166A JPS6335579A (ja) | 1986-07-31 | 1986-07-31 | 含硫ベンゾキサジノリフアマイシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61181166A JPS6335579A (ja) | 1986-07-31 | 1986-07-31 | 含硫ベンゾキサジノリフアマイシン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6335579A true JPS6335579A (ja) | 1988-02-16 |
Family
ID=16096038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61181166A Pending JPS6335579A (ja) | 1986-07-31 | 1986-07-31 | 含硫ベンゾキサジノリフアマイシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6335579A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6899295B2 (en) | 2001-08-09 | 2005-05-31 | Kabushiki Kaisha Jhoshuya | Spinning reel having line roller mechanism |
| US7220738B2 (en) | 2003-12-10 | 2007-05-22 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
| US7271165B2 (en) | 2003-12-23 | 2007-09-18 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
| US7342011B2 (en) | 2003-08-22 | 2008-03-11 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
-
1986
- 1986-07-31 JP JP61181166A patent/JPS6335579A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6899295B2 (en) | 2001-08-09 | 2005-05-31 | Kabushiki Kaisha Jhoshuya | Spinning reel having line roller mechanism |
| US7342011B2 (en) | 2003-08-22 | 2008-03-11 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
| US7220738B2 (en) | 2003-12-10 | 2007-05-22 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
| US7494991B2 (en) | 2003-12-10 | 2009-02-24 | Activbiotics Pharma, Llc | Rifamycin analogs and uses thereof |
| US7271165B2 (en) | 2003-12-23 | 2007-09-18 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
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