JPH03101683A - 新規物理化学的特性を有するモノ―（２―アンモニウム―２―ヒドロキシメチル―１，３―プロパンジオール）（２ｒ，シス）―１，２―エポキシプロピルホスホネートならびにその製法 - Google Patents
新規物理化学的特性を有するモノ―（２―アンモニウム―２―ヒドロキシメチル―１，３―プロパンジオール）（２ｒ，シス）―１，２―エポキシプロピルホスホネートならびにその製法Info
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- JPH03101683A JPH03101683A JP2201021A JP20102190A JPH03101683A JP H03101683 A JPH03101683 A JP H03101683A JP 2201021 A JP2201021 A JP 2201021A JP 20102190 A JP20102190 A JP 20102190A JP H03101683 A JPH03101683 A JP H03101683A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65502—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a three-membered ring
- C07F9/65505—Phosphonic acids containing oxirane groups; esters thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は新規なる物理化学的特性を有するモノ（２−ア
ンモニウム−２−ヒドロキシメチル１．３−プロパンジ
オール）（２Ｒ、シス）１．２−エポキシプロビルーホ
スホネートならびにその製法，該化合物を有効成分とし
て含む薬剤組戊物に関するものである。
ンモニウム−２−ヒドロキシメチル１．３−プロパンジ
オール）（２Ｒ、シス）１．２−エポキシプロビルーホ
スホネートならびにその製法，該化合物を有効成分とし
て含む薬剤組戊物に関するものである。
従来技術
上記化合物（以下ＦＴと称す）はトリヒドロキシメチル
ーアミノメタン（ＴＨＡＭ）の（２Ｒ，シス）−１．２
−エボキシブロビルホスホン酸によるモノ塩で抗生物質
ホスホマイシン（メルクインデックスｌＯ版，６０７頁
， Ｎａ４１３７＞として知られている化合物である。
ーアミノメタン（ＴＨＡＭ）の（２Ｒ，シス）−１．２
−エボキシブロビルホスホン酸によるモノ塩で抗生物質
ホスホマイシン（メルクインデックスｌＯ版，６０７頁
， Ｎａ４１３７＞として知られている化合物である。
ＦＴ化合物は欧州特許第２７ ， ５９４号（ザンボン
エス ビー エー｝に始めて記載された下記構造式で表
わされるもので、 尿路感染症の治療に有効で水溶性顆粒の形でイタリー国
ではモヌリルなる商標名で市販されている。
エス ビー エー｝に始めて記載された下記構造式で表
わされるもので、 尿路感染症の治療に有効で水溶性顆粒の形でイタリー国
ではモヌリルなる商標名で市販されている。
欧州特許第２７ ， ５９７号に記載されているＦＴの
製法はビス−（２−アンモニウム−２−ヒドロキシメチ
ル−１．３−プロパンジオール）（２Ｒ，シス）−１．
２−エボキシブロビルホスホネート（即ちホスホマイシ
ンとＴＲＡＭのビス塩冫とｐートルエンスルホン酸エタ
ノール液とを反応させる方法である。
製法はビス−（２−アンモニウム−２−ヒドロキシメチ
ル−１．３−プロパンジオール）（２Ｒ，シス）−１．
２−エボキシブロビルホスホネート（即ちホスホマイシ
ンとＴＲＡＭのビス塩冫とｐートルエンスルホン酸エタ
ノール液とを反応させる方法である。
ホスホマイシンとＴＨＡＭのビス塩は英国特許第２ ，
０２５ ， ９７５号，米国特許第４．７２７，０６
５号（いづれもザンボン エス ピー エー）に記載さ
れている。
０２５ ， ９７５号，米国特許第４．７２７，０６
５号（いづれもザンボン エス ピー エー）に記載さ
れている。
欧州特許第２７５９７号により作られる化合物ＦＴは下
記の特性を有する（実施例２参照）融点 １１４〜
１１６℃（１１３〜１１６）ｐＨ ３．７７
（ ３．６〜３．８〉表面ｆｉ １．７２ｍ２／ｇ
（ １．Ｃ１− ２．９＞上述の報告された値は
スタンダードとして選ばれたサンプル（参考例Ａ）の値
であり、（ 〉内の数値は同じ５つのプレパレーショ
ンでの最少値と最大値を示すものである。
記の特性を有する（実施例２参照）融点 １１４〜
１１６℃（１１３〜１１６）ｐＨ ３．７７
（ ３．６〜３．８〉表面ｆｉ １．７２ｍ２／ｇ
（ １．Ｃ１− ２．９＞上述の報告された値は
スタンダードとして選ばれたサンプル（参考例Ａ）の値
であり、（ 〉内の数値は同じ５つのプレパレーショ
ンでの最少値と最大値を示すものである。
スペイン特許第５１１５２７号はホスホマイシンとＴＨ
ＡＭのモノ塩（ＦＴ）ならびにビス塩の製法に関する。
ＡＭのモノ塩（ＦＴ）ならびにビス塩の製法に関する。
ＦＴの製法はアルコール性媒体中で、ホスホマイシンの
（＋）α−フェネチルアミンのモノ塩とＴＨＡＭおよび
スルホン酸を１：１：１のモル比で反応させるものであ
る。またホスホマイシンとＴＨＡＭのビス塩が所望であ
れば上記３種の化合物を１：２：１の比で用いる。
（＋）α−フェネチルアミンのモノ塩とＴＨＡＭおよび
スルホン酸を１：１：１のモル比で反応させるものであ
る。またホスホマイシンとＴＨＡＭのビス塩が所望であ
れば上記３種の化合物を１：２：１の比で用いる。
スペイン特集第５１１，５２７号の方法で作られる化合
物は、下記特性を有する。《実施例３参照）融点 １
２０〜１２２℃（１１８〜１２２）ｐ Ｈ ３．８
（３．７〜３．９）表面積 ０．８８ ｍ’／ｇ （
０．８５〜１．２５＞上記値はスタンダードとして選ば
れたサンプル〈参考例Ｂ）の値で、（ ）内は５つの
プレバレーションの最少及び最大値である。
物は、下記特性を有する。《実施例３参照）融点 １
２０〜１２２℃（１１８〜１２２）ｐ Ｈ ３．８
（３．７〜３．９）表面積 ０．８８ ｍ’／ｇ （
０．８５〜１．２５＞上記値はスタンダードとして選ば
れたサンプル〈参考例Ｂ）の値で、（ ）内は５つの
プレバレーションの最少及び最大値である。
メルクの米国特許第３，６４１，０６３号，３，９１４
，２３１号にはホスホマイシン、その塩ならびに醗酵法
で得られる生或物の精製法が示されている。
，２３１号にはホスホマイシン、その塩ならびに醗酵法
で得られる生或物の精製法が示されている。
本国特許第３，６４１ ．０６３号の実施例７及び本国
特許第３，９１４，２３１号の実施Ｐｉｇｉｌには、ホ
スホマイシンのナトリウム塩の精製が３段のクロマトグ
ラフ的精製で行われることが記載されている。
特許第３，９１４，２３１号の実施Ｐｉｇｉｌには、ホ
スホマイシンのナトリウム塩の精製が３段のクロマトグ
ラフ的精製で行われることが記載されている。
先ず第１段でホスホマイシンのナトリウム塩がイオン変
換樹脂からＴＲＡＭ水溶液からなるバッファーで溶出せ
られる。本発明者らは、このクロマトグラフ力ラムから
の溶出液にはＴＨＡＭとホスホマイシンを、３５０：１
の重量比で含むこと及びマススペクト口スコープで、こ
の混合物中にはＦＴが存在しないことを知った。
換樹脂からＴＲＡＭ水溶液からなるバッファーで溶出せ
られる。本発明者らは、このクロマトグラフ力ラムから
の溶出液にはＴＨＡＭとホスホマイシンを、３５０：１
の重量比で含むこと及びマススペクト口スコープで、こ
の混合物中にはＦＴが存在しないことを知った。
従って、本発明前にＦＴを作りたいと思えば欧州特許第
２７ ， ５９７号記載の方法を用い、上記参考例Ａの
特性をもつＦＴを得るか、スペイン特許第５１１，５２
７号の方法を用い参考例Ｂの特性をもつＦＴを得ること
しかできなかった。
２７ ， ５９７号記載の方法を用い、上記参考例Ａの
特性をもつＦＴを得るか、スペイン特許第５１１，５２
７号の方法を用い参考例Ｂの特性をもつＦＴを得ること
しかできなかった。
ホスホマイシンはエポキシドが容易に開環するため、比
較的安定性の悪い分子で湿度と温度双方に敏感である。
較的安定性の悪い分子で湿度と温度双方に敏感である。
この不安定性の故に、欧州特許第２７ ， ５９７号で
作られるＴＨＡＭとのモノ塩もスペイン特許第５１１，
５２７号で得られるモノ塩も活性成分の貯蔵では乾燥剤
と共に密閉容器に貯蔵するとか、最終薬剤形にする場合
、相対湿度２５％以下の制御された雰囲気で実施すると
か、また最終薬剤の貯安性のためはん雑な注意，方策が
必要であった。これは、モヌリルの如き固形薬剤の場合
、顆粒の安定性は２年に限られているので特に問題であ
った。
作られるＴＨＡＭとのモノ塩もスペイン特許第５１１，
５２７号で得られるモノ塩も活性成分の貯蔵では乾燥剤
と共に密閉容器に貯蔵するとか、最終薬剤形にする場合
、相対湿度２５％以下の制御された雰囲気で実施すると
か、また最終薬剤の貯安性のためはん雑な注意，方策が
必要であった。これは、モヌリルの如き固形薬剤の場合
、顆粒の安定性は２年に限られているので特に問題であ
った。
発明が解決しようとする問題
そこで安定性に優れ、貯安住も良く、薬剤の調製が容易
で、顆粒にしても安定性に優れた従来とはことなる物理
化学的特性をもつＦＴが要望されており、かかる１ヒ合
物ならびに製法を提供することが発明目的である。
で、顆粒にしても安定性に優れた従来とはことなる物理
化学的特性をもつＦＴが要望されており、かかる１ヒ合
物ならびに製法を提供することが発明目的である。
問題が解決するための手段
本発明に従えば、上記目的がビス−〈２−アンモニウム
−２−ヒドロキシメチル−１．３−プロパンジオール）
（２Ｒ．シス）−１．２−エボキシプ口ビルホスホネー
ト，等分子量のメタンスルホン酸，等分子量のモノ〈＋
〉−α−フェネチルアンモニウム（２Ｒ，シス）−１．
２−エボキシブ口ビルホスホネートおよびホスホマイシ
ンのビス−ＴＨＡＭ塩中に含まれるＴＨＡＮ量に対し２
〜３モル％の相当する量のトリーヒドロキシメチノレー
アミノメタン（ＴＨＡＭ）のメタノーノレイ容液を１５
〜５０℃で作り、溶液容積に対し４〜ｌり倍量のエタノ
ールで希釈し、ゆっくり撹拌しつつ約Ｏ℃に冷却するこ
とにからなり、該撹拌をアンカースタイヤラー長／反応
器直径が０．７より大で、比電力０．２５Ｋｗ／ｒｒｌ
未溝の条件下で実施することを特徴とする本発明方法に
より、融点１２２− １２４゜Ｃ，ｐ Ｈ ４．０〜５
．０，表面Ｍ Ｏ．２〜０．５ｍ２／ｇ物埋化学的特性
を有するモノ−（２−アンモニウム−２一ヒドロキシメ
チル−１，３−プロパンジオール）（２Ｒ，シス）−１
．２−エポキシプロビルホスホネートにより達成せられ
る。
−２−ヒドロキシメチル−１．３−プロパンジオール）
（２Ｒ．シス）−１．２−エボキシプ口ビルホスホネー
ト，等分子量のメタンスルホン酸，等分子量のモノ〈＋
〉−α−フェネチルアンモニウム（２Ｒ，シス）−１．
２−エボキシブ口ビルホスホネートおよびホスホマイシ
ンのビス−ＴＨＡＭ塩中に含まれるＴＨＡＮ量に対し２
〜３モル％の相当する量のトリーヒドロキシメチノレー
アミノメタン（ＴＨＡＭ）のメタノーノレイ容液を１５
〜５０℃で作り、溶液容積に対し４〜ｌり倍量のエタノ
ールで希釈し、ゆっくり撹拌しつつ約Ｏ℃に冷却するこ
とにからなり、該撹拌をアンカースタイヤラー長／反応
器直径が０．７より大で、比電力０．２５Ｋｗ／ｒｒｌ
未溝の条件下で実施することを特徴とする本発明方法に
より、融点１２２− １２４゜Ｃ，ｐ Ｈ ４．０〜５
．０，表面Ｍ Ｏ．２〜０．５ｍ２／ｇ物埋化学的特性
を有するモノ−（２−アンモニウム−２一ヒドロキシメ
チル−１，３−プロパンジオール）（２Ｒ，シス）−１
．２−エポキシプロビルホスホネートにより達成せられ
る。
本発明者らは従来法で得られるＦＴとは物理化学的特性
が異なる化合物を得ることができ、そのものは安定性が
改善されていて、貯安性に優れた有効成分として用いる
ことができ、製剤化が容易で、得られた顆粒の安定性も
良好なＦＴの製法を見出した。
が異なる化合物を得ることができ、そのものは安定性が
改善されていて、貯安性に優れた有効成分として用いる
ことができ、製剤化が容易で、得られた顆粒の安定性も
良好なＦＴの製法を見出した。
上述の本発明方法で、結晶化は少量のＦＴをシードとし
て加えて実施せられることが好ましい。収率は純粋なＦ
Ｔで約７５％である。
て加えて実施せられることが好ましい。収率は純粋なＦ
Ｔで約７５％である。
母液はそのまま再使用するか、あるいは沈殿しないＦＴ
に対し等分子量のＴＨＡＭを加えホスホマイシンとＴＨ
ＡＭのビス塩をそれから回収することができる。こうし
て得たビス塩が再使用せられる． 上述の方法で、融点が１２２〜１２４℃、ｐＨ４．１）
〜５．０、表面積０．２ 〜０．５ ｍ２／ｇ， ，’
）特性ヲモツ目的物が得られる。
に対し等分子量のＴＨＡＭを加えホスホマイシンとＴＨ
ＡＭのビス塩をそれから回収することができる。こうし
て得たビス塩が再使用せられる． 上述の方法で、融点が１２２〜１２４℃、ｐＨ４．１）
〜５．０、表面積０．２ 〜０．５ ｍ２／ｇ， ，’
）特性ヲモツ目的物が得られる。
以下の記載において、本発明方法で得られ、上述の特性
を有する或生物をＦＴ と表示し、般にＦＴとして示
される化合物および欧州特許第２７５９７号（参考例Ａ
）に記載の方法で、あるいはスペイン特許第５１１．５
２７号（参考例Ｂ）の方法得られるＦＴから本発明化合
物を区別することとする。
を有する或生物をＦＴ と表示し、般にＦＴとして示
される化合物および欧州特許第２７５９７号（参考例Ａ
）に記載の方法で、あるいはスペイン特許第５１１．５
２７号（参考例Ｂ）の方法得られるＦＴから本発明化合
物を区別することとする。
ＦＴ のこの製法は充分に再現性があり、工業的に容
易に実施出来、ＦＴ を高収率且つ高純度で与え、上
述の物理化学的特性が常に一定して得られる。こういっ
た特性を有するＦＴ は、湿度，温度の点で参考例Ａ
およびＢによるＦＴより遥かに安定であり、従って工業
的見地がら貯蔵条件が優れている。また、より容易且つ
安易条件下で顆粒を作ることができる。
易に実施出来、ＦＴ を高収率且つ高純度で与え、上
述の物理化学的特性が常に一定して得られる。こういっ
た特性を有するＦＴ は、湿度，温度の点で参考例Ａ
およびＢによるＦＴより遥かに安定であり、従って工業
的見地がら貯蔵条件が優れている。また、より容易且つ
安易条件下で顆粒を作ることができる。
得られた薬剤は安定で（実施例６参照）、３年迄有効で
従来品の２年に比し極めて優れている。
従来品の２年に比し極めて優れている。
この櫟に、本発明方法によれば従来品とはことなった物
理化学的特性を有し、有効成分として、容易且つ簡単に
貯蔵でき、製剤化が容易であるだけでなく、顆粒にした
場合も安定なＦＴ が得られる。
理化学的特性を有し、有効成分として、容易且つ簡単に
貯蔵でき、製剤化が容易であるだけでなく、顆粒にした
場合も安定なＦＴ が得られる。
以下実施例により本発明を説明する。
実施例Ｉ
ＡＣＴ Ｈ Ａ Ｍのホスホマイシンビス塩（ １０．
３ｇ ．２７．０７ミルモル） ， ＴＨＡＭ （ ０
．２ｇ， １．６５ミリモル）およびメタノール（
３８ｄ ）の混合液にメタンスルホン酸（ ２．６ｇ
． ２７．０８ミリモル｝を１０分で加えた。添加
の終りで混合物の温度は４２４３℃であった。ホスホマ
イシンのモノフエネチルアミン塩（ ７．５ｇ ，
２７．０７ミリモル）を次に４２−４３℃を保ちなが
ら加えた。次に温度を４２−４３℃に保ちつつ、エタノ
ール（１６２ｍ）を加え、下記の通りの条件で撹拌した
。
３ｇ ．２７．０７ミルモル） ， ＴＨＡＭ （ ０
．２ｇ， １．６５ミリモル）およびメタノール（
３８ｄ ）の混合液にメタンスルホン酸（ ２．６ｇ
． ２７．０８ミリモル｝を１０分で加えた。添加
の終りで混合物の温度は４２４３℃であった。ホスホマ
イシンのモノフエネチルアミン塩（ ７．５ｇ ，
２７．０７ミリモル）を次に４２−４３℃を保ちなが
ら加えた。次に温度を４２−４３℃に保ちつつ、エタノ
ール（１６２ｍ）を加え、下記の通りの条件で撹拌した
。
アニカースタイヤラーの長さ：反応器の直径＝０．８
適用電力 １）．１５ｋｗ／’ｍ
ＦＴサンプル０．０２ｇをシードとして加疋る混合物を
３時間で０゜Ｃにゆっくり冷却し、０℃に３時間保った
。沈殿を濾過し、エタノールｌＯｍＭで洗った。湿潤或
生物を結晶化のときと同じ撹拌速度で、前に用いたのと
同じ反応器中エタノール２５一を用い１５分間つきまぜ
た。生戊物を濾過し、エタノール１０−で洗い、５｛〕
℃で真空乾燥させた。
３時間で０゜Ｃにゆっくり冷却し、０℃に３時間保った
。沈殿を濾過し、エタノールｌＯｍＭで洗った。湿潤或
生物を結晶化のときと同じ撹拌速度で、前に用いたのと
同じ反応器中エタノール２５一を用い１５分間つきまぜ
た。生戊物を濾過し、エタノール１０−で洗い、５｛〕
℃で真空乾燥させた。
所期生戒物が得られた（１０．５ｇ ； ４０．５４
ミリモル：収率７５％，融点１２２〜１２４℃）Ｂ．Ｅ
．Ｔ法［ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６０．３０９
（１９３８） ］に従い低温で窒素の吸収法を用いるス
トレーラインＧｍｂＨのエアリアメーター装置を利用し
、このサンプルの表面積を測定した。
ミリモル：収率７５％，融点１２２〜１２４℃）Ｂ．Ｅ
．Ｔ法［ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６０．３０９
（１９３８） ］に従い低温で窒素の吸収法を用いるス
トレーラインＧｍｂＨのエアリアメーター装置を利用し
、このサンプルの表面積を測定した。
テストを３回行い、表面積０．３７ ； ０．３６およ
び０．３６ｍ’／ｇの結果を得た。サンプルを、メトロ
ームコード６ ． ０２０２ ． ｌ）００を組合せた
ガラス電極をもうけたデジタルｐＨ−メーター トップ
トロニックを利用してｐＨの試験に供した。この装置
は既知ｐＨ （ｐＨ７とｐＨ３＞の溶液を用い２０゜Ｃ
で検量された。２０゜ＣにｅｉＡ．たれたＦＴ の５
％水溶液はｐＨ４．５であった。
び０．３６ｍ’／ｇの結果を得た。サンプルを、メトロ
ームコード６ ． ０２０２ ． ｌ）００を組合せた
ガラス電極をもうけたデジタルｐＨ−メーター トップ
トロニックを利用してｐＨの試験に供した。この装置
は既知ｐＨ （ｐＨ７とｐＨ３＞の溶液を用い２０゜Ｃ
で検量された。２０゜ＣにｅｉＡ．たれたＦＴ の５
％水溶液はｐＨ４．５であった。
Ｂ） Ａに述べた方法を９回，スケールを変えて実施し
、融点１２２〜１２４゜Ｃ，表面積０．２〜０．５ｍ２
／ｇ，ｐＨ４．０〜５．０のＦＴ を得た。
、融点１２２〜１２４゜Ｃ，表面積０．２〜０．５ｍ２
／ｇ，ｐＨ４．０〜５．０のＦＴ を得た。
実施例２
欧州特許第２７，５９７号の方法に従いＦＴ（参考Ａ）
を製造した。
を製造した。
Ａ）ｐ一トルエンスル酸モノヒドレート（５２．５ｇ，
２７５．１９ミリモル）のエタノール（２６０ｍｌ！）
溶液を７５℃に加熱し、これをＴＨＡＭのホスホマイシ
ンビス塩（ ＩＩ）Ｏｇ ， ２６２．８８ミリモル
｝とエタノール６ ６ ０ ｍＱの混合物で７５℃のも
のに撹拌下に加えてた。
２７５．１９ミリモル）のエタノール（２６０ｍｌ！）
溶液を７５℃に加熱し、これをＴＨＡＭのホスホマイシ
ンビス塩（ ＩＩ）Ｏｇ ， ２６２．８８ミリモル
｝とエタノール６ ６ ０ ｍＱの混合物で７５℃のも
のに撹拌下に加えてた。
先づ溶液が得られ、次に結晶沈殿が生戒した。
これを３゜Ｃに２時間撹拌冷却した。
沈殿を減圧濾過し、無水エタノール１４０７で＋１０℃
で洗い、真空オーブン中４０゜Ｃで乾燥した。
で洗い、真空オーブン中４０゜Ｃで乾燥した。
ＦＴ（参考Ａ）が得られた（ ５３．７ｇ ， ２７０
．３ミリモル，収率７８，９％，融点１１４〜１１６゜
Ｃ）実施例１と同様、表面積とｐＨをしらへ、■，７２
ｍ２／ｇ（３回テストの平均冫とｐＨ３．７７の結果を
得た。
．３ミリモル，収率７８，９％，融点１１４〜１１６゜
Ｃ）実施例１と同様、表面積とｐＨをしらへ、■，７２
ｍ２／ｇ（３回テストの平均冫とｐＨ３．７７の結果を
得た。
Ｂ）Ａの方法を４回繰返し、融点１１３〜１１６゜Ｃ，
表面積１．ＣＩ− ２．９ｍ’／ｇ． ｐ Ｈ ３．６
〜３．８の特性をもつＦＴを得た。
表面積１．ＣＩ− ２．９ｍ’／ｇ． ｐ Ｈ ３．６
〜３．８の特性をもつＦＴを得た。
実施例３
スペイン特許第５１１．５２７号実施例２記載の方法に
よるＦＴ（参考Ｂ）の製造例 Ａ）ｐ − トルエンスルホン酸モノヒドレート〈３８
．４ｇ ． ２０１．８７ミリモル），メタノール（４
０〇一冫およびＴ Ｈ Ａ Ｍ （ ２３．８ｇ ．
１９６．６９ミリモル）混合物の溶解後に、フェネチル
アミンのフオスホマイシンモノ塩（ ５５．４ｇ ．
２００ミリモル）を加えた。
よるＦＴ（参考Ｂ）の製造例 Ａ）ｐ − トルエンスルホン酸モノヒドレート〈３８
．４ｇ ． ２０１．８７ミリモル），メタノール（４
０〇一冫およびＴ Ｈ Ａ Ｍ （ ２３．８ｇ ．
１９６．６９ミリモル）混合物の溶解後に、フェネチル
アミンのフオスホマイシンモノ塩（ ５５．４ｇ ．
２００ミリモル）を加えた。
混合物を３０℃で完全溶解まで撹拌し、インブロバノー
ル１０００ｄを加え、２０℃で１．５時間撹拌した。混
合物を濾過し、メタノールとイソプロバノール１：１混
合物２００７で洗った。
ル１０００ｄを加え、２０℃で１．５時間撹拌した。混
合物を濾過し、メタノールとイソプロバノール１：１混
合物２００７で洗った。
沈殿を５５℃でメタノール２ ０ ０ ｍＭにとかし、
撹拌下にイソプロパノール２００ｒＩｔ！Ｑを加え、混
合物を室温で１時間冷却し、濾過した。不溶物をメタノ
ールとインブロパノール１：ｌ混液１００−で洗った。
撹拌下にイソプロパノール２００ｒＩｔ！Ｑを加え、混
合物を室温で１時間冷却し、濾過した。不溶物をメタノ
ールとインブロパノール１：ｌ混液１００−で洗った。
生或物を５０℃で減圧下８時間乾燥させた。ＦＴ（参考
Ｂ）が得られた＜３９．１ｇ． １４９．１ミリモル
，収率７４．６％，融点１２０〜１２２℃）実施例と同
様方法で表面積０．８８ｍ’／ｇ （ ３回テストの平
均），ｐＨ＝３．８の結果を得た。
Ｂ）が得られた＜３９．１ｇ． １４９．１ミリモル
，収率７４．６％，融点１２０〜１２２℃）実施例と同
様方法で表面積０．８８ｍ’／ｇ （ ３回テストの平
均），ｐＨ＝３．８の結果を得た。
Ｂ）Ａの反応を４回繰返し、融点１１８− １２２℃．
表面積１）．８５〜１．２５ｍ”／ｇ． ｐ Ｈ ３．
７〜３．９のＦＴを得た。
表面積１）．８５〜１．２５ｍ”／ｇ． ｐ Ｈ ３．
７〜３．９のＦＴを得た。
実施ｎ１４
ＦＴｆｆｌ生物，ＦＴ，参考Ａおよび参考Ｂの安定性の
測定 一般法 各生或物約１１ｇを直径１３．５ｃｍの結晶ｆヒ装置（
ガラス結晶ｆヒ容器）内にその底に約０．５ｃｍの層に
なるように入れた。
測定 一般法 各生或物約１１ｇを直径１３．５ｃｍの結晶ｆヒ装置（
ガラス結晶ｆヒ容器）内にその底に約０．５ｃｍの層に
なるように入れた。
この容器を２５℃，相対湿度（Ｒ．Ｈ）５１）±５％に
調節された室あるいは２５℃で相対温度７０±５％に調
節された室内に貯蔵した。
調節された室あるいは２５℃で相対温度７０±５％に調
節された室内に貯蔵した。
試験の始めと、一定時間経過毎（Ｒ．Ｈ５０±５％に貯
蔵したサンプルは２４時間毎に、またＲ． Ｈ＝７１）
±５％で貯蔵したものは６時間毎）にサンプルを取り出
した。
蔵したサンプルは２４時間毎に、またＲ． Ｈ＝７１）
±５％で貯蔵したものは６時間毎）にサンプルを取り出
した。
これらのサンプルを下記方法でホスホマイシンの滴定を
行った。
行った。
下記クロマトグラフ法条件下で分析：
装置：屈折率測定装置１寸の８ｖ体クロマトグラフモデ
ルｌ０８ＬＢおよびインテグレーターモデル３８８０ど
ちらもヒューレット バッカード ブランド 力ラム ヌクレオシルＩＯＳＢ．１υ ｕ ｍ ， ２５ｃｍ Ｘ ４．６ｍｍ ．ｉ，ｄ．ア
ルテクブランド 力ラム温度３５℃，測定装 置温度３０゜Ｃ 溶出：ＫＨ２Ｐ０４の０．３Ｍ溶液 溶出速度 １戯／分 スタンダードＦＴ溶液は、２０ｍＭ容積でもたらされる
溶出液に５ ０ ０ ｍｇの生或物をとかして作った。
ルｌ０８ＬＢおよびインテグレーターモデル３８８０ど
ちらもヒューレット バッカード ブランド 力ラム ヌクレオシルＩＯＳＢ．１υ ｕ ｍ ， ２５ｃｍ Ｘ ４．６ｍｍ ．ｉ，ｄ．ア
ルテクブランド 力ラム温度３５℃，測定装 置温度３０゜Ｃ 溶出：ＫＨ２Ｐ０４の０．３Ｍ溶液 溶出速度 １戯／分 スタンダードＦＴ溶液は、２０ｍＭ容積でもたらされる
溶出液に５ ０ ０ ｍｇの生或物をとかして作った。
また分析すべき生戒物は溶出液に２５ｍｇ／ｍＲで溶解
して作った。
して作った。
スタンダード溶液２０μと分析すべき溶液２０μを注入
し、この注入をくり返し、面積を平均した。
し、この注入をくり返し、面積を平均した。
上記条件でホスホマイシンの保護時間は約６分であった
。
。
サンプル（Ｔｓ＞中のＦＴ％は下記式により求めた。
Ａｒ Ｐｓ
式中
Ａ ｓ ．．．．分析溶液に対応する面積Ａ ｒ ．．
．．参考スタンダード液に対応する面積Ｐ ｒ ．．．
．参考ＦＴの重量（■）Ｐ ｓ ．．．．サンプルの重
量（ ｍｇ ）Ｔ（％）、，参考スタンダード中のＦＴ
の％タイター この方法では１（）〜５１）ｍｇ／一の濃度間隔内で直
線的応答か得られる。
．．参考スタンダード液に対応する面積Ｐ ｒ ．．．
．参考ＦＴの重量（■）Ｐ ｓ ．．．．サンプルの重
量（ ｍｇ ）Ｔ（％）、，参考スタンダード中のＦＴ
の％タイター この方法では１（）〜５１）ｍｇ／一の濃度間隔内で直
線的応答か得られる。
この方法のＣ ： ２５ｍｇ／敵での精度は変差率（Ｖ
Ｃ＞＝±０．９４％で表わされる。
Ｃ＞＝±０．９４％で表わされる。
結果は第１表の通り。
第１表
サンプルのホスホマイシン滴定
２４ｈ，２５℃， ５０±５％ＲＨ ９３．９３：
％ ９６．８４％ ９８．８４％６ｈ，２５℃．
７０±５％ＲＨ ９４．６χ ９８．８２％
１００％実施ＩＭ５ ＦＴが含有顆粒の乾燥速度，ＦＴ，参考Ａ，参考Ｂの対
比顆粒製剤の工業的製造には有効成分を水の存在下に顆
粒化する工程と、顆粒中の水分を低減させるため顆粒を
加熱乾燥させる工程を含む。有効成分が湿度および加熱
に対し比較的不安定な場合、乾燥工程は極めて注意して
行わねばねらない。
％ ９６．８４％ ９８．８４％６ｈ，２５℃．
７０±５％ＲＨ ９４．６χ ９８．８２％
１００％実施ＩＭ５ ＦＴが含有顆粒の乾燥速度，ＦＴ，参考Ａ，参考Ｂの対
比顆粒製剤の工業的製造には有効成分を水の存在下に顆
粒化する工程と、顆粒中の水分を低減させるため顆粒を
加熱乾燥させる工程を含む。有効成分が湿度および加熱
に対し比較的不安定な場合、乾燥工程は極めて注意して
行わねばねらない。
比較的不安定な有効戊分の良好な処理では、短時間内に
充分な乾燥状態にすることが重要である。
充分な乾燥状態にすることが重要である。
ＦＴ ，参考Ａおよび参考Ｂのサンプルを１２重量％
の水を用い顆粒化した。頻粒化のあとで、各サンプルの
水分量は７重量％であった。
の水を用い顆粒化した。頻粒化のあとで、各サンプルの
水分量は７重量％であった。
最終的薬剤にするためたその安定性のためには顆粒ＦＴ
の水分量を｛』．３％より大とすべきではない。
の水分量を｛』．３％より大とすべきではない。
そこで３種の顆粒サンプルを５０℃で乾燥させ、３０分
毎にサンプルを抜きとり水分量の測定を行なった。
毎にサンプルを抜きとり水分量の測定を行なった。
６０分後にＦＴ 顆粒は許容水分量（０．３％）に達
した。他方参考ＡおよびＢの顆粒は２１０分で水分量（
Ｊ．３％に達した。
した。他方参考ＡおよびＢの顆粒は２１０分で水分量（
Ｊ．３％に達した。
実施例６
水溶性顆粒の安定性，ＦＴ．参考ＡおよびＢの比較
＊
ＦＴ ，参考Ａおよび参考Ｂを用いて得られた顆粒で
水分量０．３％に乾燥したものから出発し、水溶性顆粒
を下記方法で作った。
水分量０．３％に乾燥したものから出発し、水溶性顆粒
を下記方法で作った。
節分けした顆粒にサッカリン，オレンジフレーバー マ
ンダリンフレーバー，サツカローゼを加えた。混合した
あと、紙−ポリエチレンーアルミニウムーボリエチレナ
ミネートの袋に１袋の内容物が下記の様になるように封
入した。
ンダリンフレーバー，サツカローゼを加えた。混合した
あと、紙−ポリエチレンーアルミニウムーボリエチレナ
ミネートの袋に１袋の内容物が下記の様になるように封
入した。
ＦＴ ５．６３１ｇ
サッカリン ０．０１６ｇ
フレーバー ０．１４０ｇ
サツカローゼ ２．２１３ｇ
比較のため、ＦＴ ，参考Ａおよび参考Ｂから出発し
、上記の如く調製した袋を貯蔵し、定期的に安定性をた
しかぬるため分析した。
、上記の如く調製した袋を貯蔵し、定期的に安定性をた
しかぬるため分析した。
分析に際しては、袋から内容物を取り出し、乳ぱちで研
磨し、ＦＴ約５１）Ｏ ｍｇに相当する量を標量し、こ
れを２〇一容積計量フラスコに移し、０．３１４ＫＨ２
Ｐ０４で所定容積とした。
磨し、ＦＴ約５１）Ｏ ｍｇに相当する量を標量し、こ
れを２〇一容積計量フラスコに移し、０．３１４ＫＨ２
Ｐ０４で所定容積とした。
参照溶液は、約５ ０ ０ ｍｇの参考ＦＴを正確には
がり、２０一容積計量フラスコ中溶出液で溶解して作っ
た。
がり、２０一容積計量フラスコ中溶出液で溶解して作っ
た。
実施例４の方法でＨＰＬＣ分析を行なった。
この方法の精度は１１）１．１％で順差率（ＶＣ）＝±
０．７０％で示される。
０．７０％で示される。
貯蔵条件および測定結果を第２表に示す。
第２表
水溶性顆つぶのホスホマイシン滴定（始めのタイター＝
１００％）貯蔵条件 参考Ａ 参考Ｂ ＦＴ
１００％）貯蔵条件 参考Ａ 参考Ｂ ＦＴ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）融点１２２−１２４℃、ｐＨ４．０〜５．０、表
面積０．２〜０．５ｍ＾２／ｇ物理化学的特性を有する
モノ−（２−アンモニウム−２−ヒドロキシメチル−１
，３−プロパンジオール）（２Ｒ、シス）−１，２−エ
ポキシプロピルホスホネート （２）ビス−（２−アンモニウム−２−ヒドロキシメチ
ル−１，３−プロパンジオール）（２Ｒ、シス）−１，
２−エポキシプロピルホスホネート、等分子量のメタン
スルホン酸、等分子量のモノ（＋）−α−フェネチルア
ンモニウム（２Ｒ、シス）−１，２−エポキシプロピル
ホスホネートおよびホスホマイシンのビス−ＴＨＡＭ塩
中に含まれるＴＨＡＭ量に対し２〜３モル％の相当する
量のトリ−ヒドロキシメチル−アミノメタン（ＴＨＡＭ
）のメタノール溶液を１５〜５０℃で作り、溶液容積に
対し４〜１０倍量のエタノールで希釈し、ゆっくり撹拌
しつつ約０℃に冷却することからなり、該撹拌をアンカ
ースタイヤラー長／反応器直径が０．７より大で、比電
力０．２５Ｋｗ／ｍ＾３未満の条件下で実施することを
特徴とするモノ−（２−アンモニウム−２−ヒドロキシ
メチル−１，３−プロパンジオール）（２Ｒ、シス）−
１，２−エポキシプロピル−ホスホネートの製造方法 （３）請求項第２項記載の方法で得られるモノ−（２−
アンモニウム−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパ
ンジオール）（２Ｒ、シス）−１，２−エポキシプロピ
ル−ホスホネート （４）活性成分として、融点１２２−１２４℃、ｐＨ４
．０〜５．０、表面積０．２〜０．５ｍ＾２／ｇの物理
化学的特性を有するモノ−（２−アンモニウム−２−ヒ
ドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）（２Ｒ、
シス）−１，２−エポキシプロピル−ホスホネートを含
む固体薬剤組成物 （５）水溶性顆粒形態の請求項第４項記載の組成物（６
）請求項第２項記載の方法で得られるモノ−（２−アン
モニウム−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジ
オール）（２Ｒ、シス）−１，２−エポキシプロピル−
ホスホネートを含む固体薬剤組成物 （７）水溶性顆粒形態の請求項第６項記載の組成物
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8921340A IT1231013B (it) | 1989-07-27 | 1989-07-27 | Mono (2 ammonio 2 idrossimetil 1,3 propandiolo)(2r,cis) 1,2 epossipropil fosfonato avente migliorate caratteristiche di stabilita' e lavorabilita'. |
| IT21340A/89 | 1989-07-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03101683A true JPH03101683A (ja) | 1991-04-26 |
| JP2821803B2 JP2821803B2 (ja) | 1998-11-05 |
Family
ID=11180349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2201021A Expired - Lifetime JP2821803B2 (ja) | 1989-07-27 | 1990-07-26 | 新規物理化学的特性を有するモノ―（２―アンモニウム―２―ヒドロキシメチル―１，３―プロパンジオール）（２ｒ，シス）―１，２―エポキシプロピルホスホネートならびにその製法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5162309A (ja) |
| JP (1) | JP2821803B2 (ja) |
| AT (1) | AT398204B (ja) |
| BE (1) | BE1002775A3 (ja) |
| CA (1) | CA2021809A1 (ja) |
| CH (1) | CH679669A5 (ja) |
| DE (1) | DE4023775C2 (ja) |
| DK (1) | DK170777B1 (ja) |
| ES (1) | ES2020790A6 (ja) |
| FI (1) | FI97232C (ja) |
| FR (1) | FR2650280B1 (ja) |
| GB (1) | GB2234245B (ja) |
| GR (1) | GR1000714B (ja) |
| IE (1) | IE63984B1 (ja) |
| IT (1) | IT1231013B (ja) |
| LU (1) | LU87774A1 (ja) |
| NL (1) | NL194504C (ja) |
| PT (1) | PT94816B (ja) |
| SE (1) | SE468769B (ja) |
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| ITMI20021725A1 (it) * | 2002-08-01 | 2002-10-31 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' antibiotica. |
| ES2244333B1 (es) * | 2004-05-18 | 2006-08-01 | Simbec Iberica, Sl | Preparado farmaceutico oral de fosfomicina estable y apto para diabeticos. |
| EP1762573A1 (en) | 2005-09-08 | 2007-03-14 | Interquim, S.A. De C.V. | A process for the preparation of fosfomycin salts |
| ES2385158B1 (es) * | 2010-12-24 | 2013-05-28 | Arafarma Group, S.A. | Composición farmacéutica de fosfomicina |
| CN102351902A (zh) * | 2011-08-12 | 2012-02-15 | 山西仟源制药股份有限公司 | 磷霉素单氨丁三醇的制备方法 |
| CN102807586B (zh) | 2012-08-31 | 2015-05-13 | 东北制药集团股份有限公司 | 磷霉素氨盐的制备方法 |
| ITTO20130839A1 (it) * | 2013-10-16 | 2015-04-17 | C & G Farmaceutici S R L | Composizione a base di fosfomicina trometamolo |
| DE102014218913A1 (de) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Heraeus Medical Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines antibiotischen Polymehtylmethacrylat-Knochenzementpulvers und ein antibiotisches Polymethtylmethacrylat-Knochenzementpulver |
| WO2017111718A1 (en) | 2015-12-25 | 2017-06-29 | Yusuf Toktamiş Öğün | The formulation comprising phosphomycine and ascorbic acid for the treatment of bacterial urinary system infections |
| CN108997424B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-11-13 | 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 | 一种简捷制备磷霉素氨丁三醇的方法 |
| CN108997425B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-11-13 | 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 | 一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| IT1112282B (it) * | 1978-07-19 | 1986-01-13 | Zambon Spa | Bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo)(2r-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato |
| IT1124610B (it) * | 1979-10-18 | 1986-05-07 | Zambo Spa | Mono(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo) (2r-cis)-(o-metilossiranil)fosfonato |
-
1989
- 1989-07-27 IT IT8921340A patent/IT1231013B/it active
-
1990
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