JPH03101692A - 駆虫剤及び殺虫剤として有用なアベルメクチン―３，４―オキシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アベルメクチン（以前にはＣ−０７６化合物と呼ばれて
いた）は、ストレプトマイセス　アベルミチリス（Ｓｔ
ｒｅｐＬｏｍｙｃｅｓ　Ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）のア
ベルメクチン産生株の発酵によって産生される一連の化
合物及びそのｍ’ＪＪ一体である。この培養株の形態的
特性は米国特許第４，３１０，５１９号に詳細に記載さ
れている。アヘルメクチンの産生、単離及び構造決定は
アルハースーションバーグ（Ａｌｂｅｒｓ−Ｓｃｈｏｎ
ｂｅｒｇ）等、Ｊ．八ｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１
０３巻、４２１６〜４２２ｌ頁（１　９　８　１年）に
詳細に記載されており、この文献を引用する。天然アベ
ルメクチンＢ１をイヘルメクチンとして知られる強力な
広範囲スペクトル駆虫剤である２２、２３−ジヒドロー
アベルメクチンＢｌに変換することも文献に記載されて
いる（チャバラ等、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．第２３
巻、１１３４〜１１３６頁１９８０年）。天然アヘルメ
クチン及び本発明のその誘導体は非常に高い駆虫活性及
び抗寄生虫活性を持つ。

天然アヘルメクチンは１３位が２つのオレアンドロース
残基からなるジサフカライドに置き換えられた一連の巨
大環状ラクトンである。１３位に遊離ヒドロキシル基を
残してジサソカライド部分を取り除いた合成アベルメク
チン　アグリコンの製造及び性質は、ムロツイク（Ｍｒ
ｏｚｉｋ）等Ｊ．　Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第４７巻、４８
９〜４９２頁（１９８２年）とチャバラ（Ｃｈａｂａｌ
ａ）等Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．第２３巻、１１３４
〜１１３６頁（１９８２年）に記載されている。更にま
た８．９二重結合及び／又は１４．１５二重結合がエボ
キシ化されている合戒アベルメクチン類似体の製造及び
性質はムロツイクの米国特許第４，５３０，９２１号に
記載されている。天然化合物は、次の一般構造式を有す
る。

ＯＣＩ！３ なる種類のものがありＡ　ｌ　ａ　，Ａ　ｔ　ｂ　ＳＡ
　２　ａ　％Ａ２ｂ，Ｂｌａ，Ｂｌｂ，Ｂ２ａ及びＢ２
ｂと呼ばれる。これらの呼称は次の表に示される個々の
化合物の構造に基づいている（前述の構造式参照）。

Ｈ３ （式中破線は単結合又は二重結合を示す。

Ｒ１はヒドロキシであり、破線が単結合を示すときのみ
存在する。

Ｒ２はイソプロビル又はｓｅｃ−ブチルである。

Ｒ３はメトキシ又はヒドロキシである。）主要なアベル
メクチン天然化合物には８つの異肚【１陳　　−Ｊｉｆ
ｆ　　　ＲＩ　　　　Ｒ，　　　　Ｒ３Ａｌａ　　　二
重結合　−’−−−　　ｓｅｃ−ブチルー・−ＯＣＨ３
Ａｌｂ　　　　　二重結合　　・−一−−−−−一・　
　イソブロビル　　ー・ＯＣＨ：ＩＡ２ａ　　　単結合
　　ＯＨ　　　ｓｅｃ−ブチルーＯＣＨ３Ａ２ｂ　　　
　　単結合　　　　ＯＨ　　　　　イソブ■ビル　　・
・・ＯＣＲ，Ｂｌａ　　　二重結合　−・一・−　ｓｅ
ｃ−ブチルー・ＯＨＢｌｂ　　　　　二重結合　　・−
・・−・−−一−　　　イソブロビル　　一一−ＯＨＢ
２ａ　　　　　単結合　　　　○Ｈ　　　　　ｓｅｃ−
プチル　ー−−０■Ｂ２ｂ　　　　　車結合　　　　Ｏ
Ｈ　　　　　イソブロビル　　一一一〇Ｈアベルメクチ
ンは一般にａ及びｂ成分の混合物（典型的には≧８０％
及びく２０％ｂ）として単離される。この２種の化合物
はＲ２置換基の性質が異なるだけでありこの構造上の小
さな違いは、これらの化合物の化学反応性及び生物活性
に対してほとんど影響を与えないということがわかった
。

従ってａ及びｂ或分はクロマトグラフィーによって互い
に分離することができるがこれは必要ではないので通常
行なわれない。ａ及びｂ戒分の混合物の存在は、その化
合物の呼称からａあるいはｂを落として示される。従っ
てアベルメクチンＢ１ａ及びアベルメクチンＢｉｂの混
合物はアベルメクチンＢ１と呼ばれる。

天然産物の関連化合物はミルベマイシンとして知られて
いる。主ルベマイシンはアベルメクチンと同じ基礎環状
構造を有するが、ｌ３位に置換基を持たず、２５位にメ
チル又はエチル基（Ｒ２−メチル又はエチル、アベルメ
クチンではイソプロビル又はｓｅｃ−プチル）を有する
。ミルベマイシン及びそれらを製造するのに用いられる
発酵条件は、米国特許第３，９５０．３６０号に記載さ
れる。密接に関連した１３−デオキシーアベルメクチン
アグリコンは天然アベルメクチンの化学変性により製造
され米国特許第４，１７１，１３４号及び同第４．１７
３，５７１号に記載されている。

最近多数の関連化合物が欧州特許第１７０，００６号及
び英国特許第２．１６６，４３６号（またカーター（Ｃ
ａｒｔｅｒ）等、Ｊ．　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．　　
１　９　８　８年、第４１巻５１９〜５２９頁も参照）
に記載されている。

これらの化合物は、実質的に１３−デオキシーアベルメ
クチン　アグリコンであり、Ｒ２側鎖は二重結合を含み
、ある場合には追加の炭素原子を含む。

本発明は、炭素３と４の間の二重結合がエポキシ化され
ている特定のアベルメクチン誘導体及びこれらの誘導体
の抗寄生虫剤及び殺虫剤としての用途に関する。従って
本発明の目的は、これらのアベルメクチン誘導体を記載
することである。更に本発明の目的は、これらの化合物
の製造方法を記載することである。また更に目的は、寄
生虫病の治療及び予防に於て抗寄生虫剤としての本化合
物の用途を記載することである。また更に目的は、有効
成分として本発明の新規な化合物を含む寄生虫病治療の
ための組戒物を記載することである。

また更に目的は、殺虫剤としての本化合物の用途を記載
することである。他の目的は、以下の記述から明らかに
なるであろう。

本発明の化合物は、次の構造で最も良く表わされる。

（式中破線は単結合又は二重結合を示す。

Ｒ４　−○Ｉ４、ＮＨｚ、ＮＨ一低級アルキル、ＮＨ一
低級アルカノイル Ｒｚｓ＝Ｈ，ＯＨ及びＲ０は破線が単結合を示す場合に
のみ存在する。

Ｒ２５＝低級アルキル） 本発明の“低級アルキル”は１〜７個の炭素原子を持つ
直鎖又は分枝鎖のアルキル基を含むものとする。そのよ
うなアルキル基の具体例はメチル、エチル、プロビル、
イソプロビル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘブチル等である。

“低級アルカノイル”という用語は１〜７個の炭素原子
を持つ直鎖又は分技鎖のアルカノイル基を含むものとす
る。そのようなアルカノイル基の具体例はホルごル、ア
セチル、プロビオニル、イソプロビオニル、ブチリル、
ｓｅｃ−ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプ
タノイル等である。

本発明の好通な化合物は Ｒ４’＝０民ＮＨ２、ＮＨ一低級アルキル、ＮＨ一低級
アルカノイル Ｒ２ｆｆ＝Ｈ又はＯＨ（但しＲ０は破線が単結合を示す
場合にのみ存在する） Ｒ２，＝低級アルキル 及び破線が単結合又は二重結合を示す場合である。

本発明の更に好適な化合物は Ｒ．”−ＯＨ，　　ＮＨ一低級アルキル、ＮＨ一低級ア
ルカノイル、 Ｒ　２：ｌ　”’　Ｈ　， Ｒ２Ｓ”イソブロビル、ｓｅｅ−ブチル、及び破線が単
結合又は二重結合を示す場合である。

また本発明の更に好適な化合物は Ｒ４＃＝ＯＨＳ．ＮＨＣＨ，、ＮＨ−アセチル、Ｒ．３
＝Ｈ・ 及び破線が単結合又は二重結合を示す場合である。

本発明の最も好適な化合物は Ｒ．　　＝ＯＨ 及び破線が単結合又は二重結合を示す場合である。

本発明の好適な化合物の具体例は次の通りである。

アベルメクチンＢ１３，４−オキシド ２２．２３−ジヒドロ〜アベルメクチンＢ１３，４−オ
キシド アベルメクチンＢ２３，４−オキシド ４＃−アミノーアベルメクチンＢ１３，４−オキシド ４″−メチルアミノーアベルメクチンＢ１　３．４−オ
キシド ４＃−アセチルアミノーアベルメクチンＢｌ３，４−オ
キシド ４′−アセチルア旦ノーアベルメクチンＢ２３，４−オ
キシド 本発明の出発物質はアルバースーションバーグ等Ｊ．　
Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．第１０３巻、４２１６〜
４２２１頁（１　９　８　１年）、この文献を引用する
（天然アベルメクチン）及びチャバラ等Ｊ，　Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．第２３巻、１１３４　〜１１３６頁（１９８
０年）に開示される（２２．２３−ジヒドローアベルメ
クチンＢｌ（イベルメクチン）。

本発明の新規な化合物は次の方法によって製造される。

Ｃ−３．４二重結合の選択エポキシ化は配向基として５
位のヒドロキシル基を利用して配向されたエボキシ化反
応によって行なわれる。従ってＣ−８．９オレフィンに
於ける優先的エポキシ化を防ぐために７位のヒドロキシ
ル基を保護することが必要である。保護基は酸化条件に
安定でなければならないが反応が完結した後容易に除去
されなければならない。トリ低級アルキルシリル保ｊｌ
！基が使用可能であり、トリメチルシリルが好適である
。

必要な？−０−１−リメチルシリル誘導体はアベルメク
チンを過剰量の強力なシリル化剤例えばビストリメチル
シリルートリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）　、
ビスートリメチルシリルーアセトアミド（Ｂ　Ｓ　Ａ）
等をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
非プロトン性双楊子溶媒中で２０〜４０℃に於て１０〜
６０時間処理することにより製造される。次いで溶媒を
高真空下で除去するとバーシリル化誘導体からなる残留
物が残る　（ヒドロキシル基は全てトリメチルシリルエ
ーテルに変換される）。次いで得られたバートリメチル
シリルエーテルを少量の水（１〜１５％）が加えられて
いるエーテル溶媒例えばテトラヒド口フラン、エーテル
等に溶解し、７位の第三シリルエーテルをそのまま残し
ながら第二シリルエーテルを遊離のヒドロキシル基に変
換させるためにｐートルエンスルホン酸、塩酸等の酸で
２〜４５分間０〜３０℃の温度で処理する。次いでこの
反応を仕上げ、生成物を当業者に既知の標準手法を用い
て精製する。

Ｃ−７ヒドロキシルはトリ低級アルキルシリルエーテル
として保護されることにより、Ｃ−５のヒドロキシル基
は適当な触媒と共にＣ−３．４オレフィンのエポキシ化
を配向させるために用いることができるゆ配向触媒は遷
移金属カチオン例えばバナジウム、チタニウム等であり
、これはＣ一５ヒドロキシル基や酸化剤に配位し、酸化
剤、アルキルヒドロバーオキシド等をＣ−３．４オレフ
ィンに送る。好適な触媒は、バナジウム複合体例えばバ
ナジルアセチルアセトネート及びバナジウムアセチルア
セトネートである。好ましい酸化剤は、ｔｅｒｔ−プチ
ルヒドロパーオキシドである。

７−〇一トリメチルシリルアベルメクチン誘導体をハロ
ゲン化溶媒例えばジクロ口メタン、クロロホルム等に溶
解する。次いでバナジウム触媒（０．１〜１モル当量）
を加え次に１〜５当量の酸化剤を加える。この混合液を
２０〜４０℃の温度でｌＯ〜６０時間撹拌する。ある場
合には反応を完全に行なうために更に触媒及び／又は酸
化剤を加えることが必要である。次いでこの反応を仕上
げ、生成物を当業者に既知の標準手法を用いて精製する
。

酸化が完了し、エポキシドを分＃精製した後、トリメチ
ルシリル保護基を除去してＣ−７ヒドロキシル基を再生
させることが必要である。これはテトラヒド口フラン、
エチルエーテル等のエーテル溶媒中シリルエーテルの溶
液をフッ化水素、フッ化カリウム、フフ化テトラブチル
アンモニウム等のフン化物原料でトリエチルア柔ン、ピ
リジン等の塩基を加えてあるいは加えずに１０〜３５℃
の温度で１〜４８時間処理して達威される。他方、保護
基はメタノール中ｐ−トルエンスルホン酸（０．５〜２
％）の溶液とＯ〜２５℃で０．　５〜８時間処理して除
去することができる。ビリジンを加えたテトラヒドロフ
ラン中フソ化水素による脱保護が好適である。

アξノ置換基はアベルメクチンに存在する４＃〜ヒドロ
キシル基の酸化によって順次製造される４＃−ケトンの
還元ア旦ノ化によって４″位に導入することができる。

Ｃ−４＃のヒドロキシル基の酸化中、この分子内の他の
第二ヒドロキシル基を酸化が達成された後除去すること
ができる保護基で保護することが必要である（注、７位
に存在する第三ヒドロキシルを保護することは必要ない
）。

適当な保護基はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅ
ｒｔ−プチルジフェニルシリル、フエノキシアセチル、
アセチル等を包含する。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基が好ましく、これはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）中アルコールの溶液を過剰のイミダゾールとシリル化
剤例えばｔｅｒｔブチルジメチルシリルークロリド、ｔ
ｅｒｔブチルジメチルシリルートリフルオロメタンスル
ホネート等と２５〜５０℃の温度で４〜４８時間処理し
て導入される。次いでこの反応を仕上げ、生戒物を当業
者に既知の標準手法を用いて分Ｍ精製ずる。保３１は、
ピリジン／テトラヒド口フラン溶媒混合液中フン化水素
の溶液で処理して除去することができる。他方、保護基
はメタノール中ｐ−　トルエンスルホン酸く０．５〜２
％〉の溶液ヲ０〜２５℃で０．　５〜８時間処理して除
去することができる。ピリジン／テトラヒド口フラン中
フツ化水素による脱保護が好ましい。両方の場合共に反
応処理及び生或物分離及び精製は当業者に周知の標準手
法による。

他の第二ヒドロキシル基はシリルエーテルとして保護さ
れることにより、４″位のヒドロキシル基は、種々の方
法で酸化してアξノ及びアシルアミノ類似体に変換する
ために必要なケトン誘導体を得ることができる。このヒ
ドロキシル基の酸化は、種種の酸化方法を用いて行なう
ことができ、スウエルン（Ｓｗｅｒｎ）　（又はモフ７
７ト（Ｍｏｆｆａｔ）酸化として当業者に一般に知られ
ているジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ベース系（Ｄ
ＭＳＯ一塩化オキサリル、ＤＭＳＯ−酢酸無水物、ＤＭ
ＳＯ−１−リフルオロ酢酸無水物等〉での酸化並びにク
ロムベース試薬　（ピリジニウム、クロロク口メート、
ピリジニウムジク口メート等）又は当業者に既知の他の
方法を包含する。ＤＭＳＯベース酸化が好ましい。酸化
試薬は非求核溶媒例えばジクロロメタン、クロロホルム
、エーテル（好適）、テトラヒドロフラン等中ＤＭＳＯ
の溶液を親電子活性化剤例えば塩化オキサリル（好適）
、ジシクロへキシルーカルボジイξド（ＤＣＣ）　、ホ
スゲン等と−９０〜−５５℃の温度で処理し、この混合
液を撹拌してこの温度で１０〜９０分間生戒することに
より生じる。こうして生戒した酸化試薬に同じ温度で試
薬を生成するために用いた溶媒中アルコーノレの？容？
夜を加える。この｝容液を−９０〜５５℃の温度で１０
〜９０分間撹拌した後障害塩基例えばトリエチルアミン
、ジイソプロビルエチルアミン等を加える。この温度を
０〜３０℃に上昇させ、この混合液をこの温度で１０〜
９０分間撹拌する。次いでこの反応を仕上げ生戒物を当
業者に既知の標準手法を用いて分離精製する。

こうして生成した４“一ケトン官能基は還元アミノ化反
応により４“位にアミノ置換基を導入するために使用す
ることができる。還元アミノ化は、メタノール、エタノ
ール等のアルコール性溶媒中ケトンの溶液をアンモニウ
ム塩例えば酢酸アンモニウム（好適）、ギ酸アンモニウ
ム、安息香酸アンモニウム等と−２５℃〜２５℃の温度
で１５〜６０分間処理し、次いで得られた混合液にナト
リウムシアノボ口ヒドリドを加え、０℃〜３０℃の温度
で３０〜９０分間撹拌して達威される。次にこの反応を
仕上げ、生成物を当業者に既知の標準手法を用いて分離
精製する。この反応は上記方法に於で酢酸アンモニウム
の代わりにアルキルアンモニウム塩に置き換えることに
より変更して４＃位がアルキルアミノ基に置き換えられ
たアヘルメクチン誘導体を製造することができる。

上述の通り製造したアミノ　（又はアルキルアミノ）置
換誘導体はアシル化されてアシルアミノ類似体を生成す
ることができる。アシル化はジクロロメタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化溶媒中４“−アミノ又は４“−アル
キルアミノ類似体の溶液を１モル当量のアシル化剤例え
ば塩化アルカノイル（好適）、臭化アルカノイル、ジシ
クロへキシル力ルポジイミドと併用したアルカン酸等と
、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下でジメ
チルア旦ノビリジンのような求核触媒を加えてあるいは
加えずに−１０℃〜３５℃の温度で１５分から２４時間
処理して達威される。次いでこの反応を仕上げ、生或物
を当業者の既知の標準手法を用いて分離精製する。注、
アミノ官能基は十分反応性がありアシル化は窒素で選択
的に起きるのでアシル化反応中分子内の第ニアルコール
を保護することは必要ない。

本発明の新規な化合物は人、動物及び植物に多くの寄生
虫病を引き起こす内部及び外部寄生虫、特に嬬虫及び節
足動物に対して予期できないほどの強力な抗寄生虫剤で
ある。

寄生虫病は内部寄生虫あるいは外部寄生虫によって引き
起こされる。内部寄生虫は宿主の体内、臓器（例えば胃
、肺、心臓、腸等）あるいは単に皮下に生息する寄生虫
である。外部寄生虫は宿主の外面に生息するが宿主から
栄養素を引き出している寄生虫である。

一般に嬬虫病と呼ばれる内部寄生虫病は、宿主が嬬虫と
して知られる寄生虫に感染することによる。嬬虫病は家
畜例えば豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫、及び家禽の感
染に基づく広範且つ深刻な世界的経済問題である。これ
らの感染症の多くは世界中の多くの種類の動物に病気を
引き起こす線虫と称される嬬虫類によって引き起こされ
る。これらの病気はしばしば重篤であり、感染した動物
を死に至らしめる。上に挙げた動物に感染する最も普通
の属の線虫は、捻転胃虫（ｌｌａｅ＋ＩＩｏｎｃｈｕｓ
）属、毛様線虫（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）
属、オステルタジア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）属、ネマ
トディルス（Ｎｅｍａｔｏ−ｄｉｒｕｓ　）属、クーペ
リア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）属、回虫（Ａｓｃａｒｉｓ　
）属、ブノストムム（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ）属、腸結
節虫（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓ　ｔｏｍｕｍ）属、カベル
チア（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ　）属、鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕ
ｒｉｓ　）属、円虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）属、トリ
コネマ（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）属、ディクチオカウル
ス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）属、毛頭虫（Ａｐｔ　
ｌｌａｒｉａ）属、ヘテラキス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ　
）属、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ）属、アスカリデ
ィア（Ｃａｐｉ　ｌｌａｒｉａ）　　属、撓虫（Ｏｘｙ
ｕｒｉｓ　）属、鉤虫（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ　）属
、ウンシナリア（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）属、イヌ小回虫
（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）及びウマ回虫（Ｐａｒａｓｃ
ａｒｉａ）である。多くの寄生虫は種特異性（ｌ宿主に
のみ感染する）でありほとんどが動物内に好ましい感染
部位を持っている。従って捻転胃虫属及びオステルタジ
ア属は主として胃に感染するが、ネマトディルス属及び
クーペリア属はほとんど腸を攻撃する。別の寄生虫は、
心臓、目、肺、血管等に存在するが、更に別のものは皮
下寄生虫である。蛎虫病は、虚弱、体重減少、貧血、腸
管損傷、栄養失調及び他の器官の損傷を招く。

治療せずに放置した場合には、これらの病気は動物の死
に至る。

外部寄生虫節足動物例えばマダニ類、ダニ類、シラコ類
、サシバエ類、ホーンフライ　（１−１ｏｒｎｆ　ｌｙ
）類、イエバエ類、ノミ類等による感染症もまた深刻な
問題である。これらの寄生虫による感染は、血液損失、
皮Ｊδ病変を生じ、正常な飲食習性に障害をきたして体
重減少の原因となり得る。これらの感染症はまた膝炎、
アナプラズマ感染症、仮痘等の致死に至らしめる重篤な
病気の伝搬を引き起こすことができる。

１つの寄生虫による感染が動物を衰弱させ、これが第２
の寄生虫による感染を受けやすくするため動物は同時に
数種の寄生虫に感染することがある。従って広範囲スペ
クトル活性を持つ化合物はこれらの病気の治療に特に有
益である。本発明の化合物は、これらの寄生虫に対して
予想外に高い活性を持ちまた犬に於けるイヌ糸状虫（Ｄ
ｉｒｏｆｉｌａｒｆａ）、げつ歯目動物に於けるネマト
スビロイデス（Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ　）及
びシファシア（Ｓｙｐｈａｃｉａ）、咬み型昆虫及び移
動性双翅類幼虫即ち牛に於けるヒフバエ（Ｈｙｐｏｄｅ
ｒｍａ　ｓｐ．）、馬に於けるウマバエ（Ｇａｓｔｒｏ
ｐｈｉｌｕｓ）に対する活性も持つ。

本化合物はまた人に寄生虫病を引き起こす内部及び外部
寄生虫に対しても有用である。このような人に感染する
内部寄生虫の具体例としては胃腸管寄生虫の鉤虫（Ａｎ
ｃｙｌｏｓｔｏｍａ　）属、アメリカ鉤虫（Ｎｅｃａ　
ｔｏｒ）属、アスカリス（Ａｓｃａｒｉｓ　）属、スト
ロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ　）属、
旋毛虫（Ｔｒｉｃｈｊｎｅｌｌａ）属、毛頭虫　（Ｃａ
ｐＨｌａｒｉａ）　　属、鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ　
）属、焼虫（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）属等がある。人に
感染する他の内部寄生虫は血液中又は他の臓器に見られ
る。このような寄生虫の具体例としては、フィラリア性
蛎虫例えばブケリア（Ｗｕｃｈｅｒｉａ）　、ブルギア
（Ｂｒｕｇｉａ）　、オンコセルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒ
ｃａ）等並びに腸内嬬虫ストロンギロイデス及び旋毛虫
の腸管外時期がある。人に寄生する外部寄生虫としては
、節足動物例えばマダニ類、ノミ類、ダニ類等があり、
家畜ではこれらの寄生虫による感染症は重篤な致死に至
らしめる病気の伝搬を引き起こすことがある。

本化合物はこれらの内部及び外部寄生虫に対して活性で
あり、また咬み型昆虫及び人を悩ませる他の双翅類病害
虫に対しても有効である。

本化合物はまた一般の家庭内病害虫例えばチャバネゴキ
ブリ　（Ｂｌａｔｅｌｌａ　ｓｐ．Ｈゴキブリ）、チネ
オラ種（Ｔｉｎｅｏｌａ　ｓｐ．）　（イガ）、アソタ
ゲヌス種（八ｔｔａｇｅｎｕｓ　ｓｐ．）　（ヒメマノ
レカ′ンフ゛シムシ）、ムスカドメスティカ（Ｍｕｓｃ
ａｄｏｍｅｓｔｉｃａ）　　（イエバエ）及びソレノプ
シス　インビクタ（Ｓｏｌｅｎｏｐｓｉｓ　Ｉｎｖｉｃ
ｔａ）　（インポート　ファイアアント　ｉｍｐｏｒｔ
ｅｄｆｉｒｅ　ａｎｔ）に対しても有用である。

更にその上これらの化合物は農業上の病害虫例えばアリ
マキ（Ａｃｙｒｔｈｊｏｓｊｐｈｏｎ　ｓｐ．）　、イ
ナゴ及びワタミゾウムシ（ｂｏｉｌ　ｗｅｅｒｉｌｓ）
並びに貯蔵中の穀物をＩｇする昆虫性病害虫例えばトリ
ポリウム種（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ　ｓｐ．　）及び植物
組織に生息する昆虫の未或熟期のものに対して有用であ
る。これらの化合物はまた農業上重要ななことである土
壌中の線虫の制御のための線虫駆除薬として有用である
。

本化合物は動物に抗寄生虫剤として使用するために内科
的に経口あるいは注射により又は外用で液状ポアオン（
Ｐｏｕｒ−ｏｎ）又はシャンプーとして投与することが
できる。

経口投与に対してこれらの化合物はカプセル、錠剤又は
大型九剤として投与することができ、他方、これらは動
物飼料に混合することができる。

カプセル剤、錠剤及び大型丸剤は有効成分を適当な媒体
賦形剤例えばデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム又はリン酸二カルシウムと混合したものを含む。こ
れらの単位投薬形は、有効或分を均一な混合物が得られ
るような賦形剤、充填剤、崩壊剤、及び／又は結合剤を
含む適当な微ワ）未不活性戒分と緊密に混合して調製さ
れる。不活性成分は、本発明の化合物と反応せず、治療
される動物に無毒性のものである。適当な不活性戒分と
してはデンブン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、植物ゴム質及び油状物質等がある．これらの処方
は、治療される動物の大きさと種類及び感染の種類と程
度によりかなり変異し得る量の有効戒分と不活性或分を
含むことができる。有効威分は飼料に添加物として化合
物を飼料と簡単に混合してあるいは化合物を飼料の表面
に適用して投与することもできる。他方有効威分は不活
性媒体と混合することができ次に得られた組成物を飼料
と混合するかあるいは動物に直接与えるかすることがで
きる。適当な不活性媒体としてはコーンミル、シトラス
ミール、発酵残留物、あらびき大豆、乾燥穀物等がある
。有効成分はこれらの不活性媒体とグラインディング（
ｇｒｉｎｄｉｎｇ）　、スターリング（ｓｔｉｒｒｊｎ
ｇ）　、ミリング（ｍｉｌｌｉｎｇ　）又はタンブリン
グ（ｔｕｍｂｌｉｎｇ）により最終組成物が０．　Ｏ　
Ｏ　０　１〜５重量％の有効或分を含むように緊密に混
合される。

これらの化合物はまた一方不活性液体媒体に溶解した有
効威分からなる処方の注射により非経口的に投与するこ
とができる。注射は筋肉内、反案内、気管内あるいは皮
下注射であることができる。

注射用処方は有効或分を適当な不活性液体媒体と混合し
たものからなる。使用し得る液体担体としては植物浦例
えば落花生浦、綿実浦、ゴマ泊等並びに有機溶媒例えば
ソルケタール、グリセリンホルマール等がある。代わる
ものとして水性非経口処方も使用することができる。植
物油は好適な液体媒体である。この処方は最終処方が０
．　０　０　１〜ｌＯ重推％の有効或分を含むように有
効成分を液体媒体に溶解又は懸濁して調製される。

本発明の化合物の外用は本化合物を水溶液又は懸濁液と
して含む液体飲薬又はシャンプーを用いることにより可
能である。これらの処方は一般にベントナイトのような
沈殿防止剤を含み、通常消泡剤をも含む。ｏ．　ｏ　ｏ
　ｓ〜１０重量％の有効成分を含む処方が使用できる。

好適な処方は０．０１〜５重四％の本発明の化合物を含
むものである。

本化合物は主として牛、羊、馬、犬、猫、山羊、豚及び
家禽のような家畜の螺虫病の治療及び／又は予防に抗寄
生虫剤として有用である。これら一の動物のマダニ類、
ダニ類、シラ稟類、ノミ類等の外部寄生虫による寄生虫
感染症の予防及び治療にも有用である。これらは人の寄
生虫感染症の治療にも有効である。このような感染症の
治療として本発明の化合物は個々に又は互いに組合わせ
てもしくは他の関連のない抗寄生虫剤と組合わせて使用
することができる。最良の結果に必要とされる本化合物
の投薬量はいくつかの要因例えば動物の種類と大きさ、
感染の種類や程度投与方法及び使用される化合物による
。本化合物の経口投与は１回の投与量であるいは２、３
日間をおいた数回の投与量中動物の体重１　ｋｇ当り０
．　０　０　０　５〜ｌＯ■の投与量水準で一般に良好
な結果を示す。１回投与の本化合物のものは通常優れた
制御を示すが繰り返し投与は再感染を撲滅ずるために又
は異常に残在する寄生虫のために投与することができる
。

これらの化合物を動物に投与するための手法は、家畜業
界に於では知られている。

本発明の化合物は畑あるいは貯蔵中の農作物を襲撃する
農業上の病害虫の撲滅するためにも使用することができ
る。これらの化合物は、噴霧剤、散粉剤、乳剤等の手法
により生育過程又は貯蔵中の農作物に施される。これら
の化合物を適用する手法は農業分野に於では知られてい
る。

本発明がより十分に理解されるように以下に実施例を挙
げるがこれらは本発明を限定するものとして解釈される
ものではない。次の実施例に於て製造されるアベルメク
チン誘導体は、一般には結晶質固体としてではなく非品
質固体として分離される。これらは核磁気共鳴、’１ｔ
Ｍ分析等の手法を用いて分析的に確認される。非品質で
あるためこれらの化合物ははっきりした融点によって確
認されることはないが、用いられるクロマトグラフィー
的及び分析的方法は、これらの化合物が純粋であること
を示す。

ビス（トリメチルシリル）トリフルオロメチルアセトア
旦ド（４．５６ｄ、ＢＳＴＦＡ）を乾燥ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）１０一中アベルメクチンＢｌ（１．０
ｇ）の溶液に加え、得られた溶液を室温で６時間撹拌し
た。次に溶媒と過剰の試薬を高真空下で蒸発させた。得
られた黄色油状物質を９０％のテトラヒド口フランと１
０％の水からなる溶媒混合液１５ｍｌに溶解した後、ｐ
−｝ルエンスルホン酸５８■を加えた。この溶液を室温
で２０分間撹拌し（分析用薄層クロマトグラフィーは反
応が１０分後に完了したことを示した）。

次にエーテル（３５ｍｊ！）と５％水性Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ
　Ｏ　：１（ＩＱｍ０に分配した。層を分離し水層をエ
ーテルで抽出した（２０ｍｊ！ずつで３回）。合わせた
抽出液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ　ｓで乾燥し、濾過し真空下で
蒸発させた。残留物をヘキサン中３％アセトンで溶Ｒｄ
するシリカゲルによるフラ・７シュカラムク口マトグラ
フィーで精製して白色発泡体１．０５ｇ（収率９７％）
を得’　Ｈ　Ｎ　Ｍ　Ｒ及びＭＳにより７一〇一トリメ
チルシリルーアベルメクチンＢ１と同定した。

元素分析：Ｃ５１Ｈ，，。ＯｚＳｉに対する計算値　：
　Ｃ，　６４．８０　；　ＩＩ，　８．５３、実測値　
：　Ｃ．　６４．５５　ｉ　Ｈ，　８．８２、失丑１− ７−０−トリメチルシリルーアヘルメクチンＢ１３，４
−オキシド バナジルアセチルアセトネート（２９５■）をジクロロ
メタン２５ｍｊ！中７−０−｝リメチルシリルーアベル
メクチンＢｌ（１．０５ｇ）の溶液に加え、次にｔｅｒ
ｔ−プチルヒドロバーオキシド（トルエン中３Ｍ溶液１
．１１ｍｆｆｉ）を加え、この溶液を室温で撹拌した。

室温で２１時間後に分析用薄層クロマトグラフィーは、
反応が完了していないことを示したので更にｔｅｒｔ−
プチルヒドロパーオキシド（トルエン中３Ｍ溶液１．１
１ｍｆ）を加え、この溶液を室温で更に３．５時間撹拌
した。

この混合液をジクロロメタン（４０ｍ！）で希釈し次に
５％水性ＮａＨＣＯ．を加えた。層を分離し、水層をジ
クロ口メタンで抽出した（２　０ｌＲｌずつで２回）．
合わせた抽出液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ　ａで乾燥し、濾過し
、真空下で蒸発させた。黄色油状残留物をヘキサン中３
３％アセトンで溶離するシリカゲルによるフラソシュカ
ラムク口マトグラフィーで精製した。純粋な生成物を含
む両分を蒸発させ、白色発泡体０．１５ｇ（収率１４％
）を得’ＨＮＭＲ及びＭＳにより純枠な７−０−トリメ
チルシリルーアベルメクチンＢ１３，４−オキシドと同
定した。不純な生成物を含む両分を蒸発して純度の低い
物質０．１５ｇを得た。

元素分析：　Ｃｓ＋ＩＩａｏＯ＋ｓＳ　ｉに対する計算
値　：　Ｃ，　６３．７２　；　Ｈ，　８．３９、実測
値　：　Ｃ，　６３．７１　．　Ｈ，　８．５Ｂ、１０
％のフン化水素ピリジン複合体、２０％のピリジンおよ
び７０％のテトラヒドロフランからなる溶媒混合液Ｑ．
　５　ｍｌ中７−０−トリメチルシリルーアベルメクチ
ンＢ１３，４−オキシド（１５０■）の溶液を室温で２
時間撹拌した。この混合液をエーテル（２−〉で希釈し
た後５％の水性ＮａｌｌＣＯｓを加えた。層を分離し水
層をエーテルで抽出した（２−）。合わせた抽出液をＭ
　ｇ　Ｓ　Ｏ　ａで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ
た。残留物をヘキサン中４０％アセトンで溶離する１．
０１冨シリカゲルプレートによる分取用ＷｔＭｉクロマ
トグラフィーで精製した。生威物バンドを分離し、白色
発泡体４６■を得、’ＨＮＭＲ及びＭＳによりアベルメ
クチンＢＩ３，４−オキシドと同定した。

元素分析：　Ｃ　ｍｅ　Ｈ　７ｚ０，５に対する計算値
　：　Ｃ，　６４．８５　．　１＋，　８．１６、実測
値　：　Ｃ．　６４．５４　．　Ｉ１，　８．４４、失
苺１口− ？−０−１−リメチルシリルー２２．２３−ジヒドロー
アベルメクチンＢ１ 実施例１のシリル化方法に於でアベルメクチンＢ１を２
２．２３−ジヒドローアベルメクチンＢｌに置き換えて
７−０−１−リメチルシリルー２２．２３−ジヒドロー
アベルメクチンＢ１を得、’　ＩＩ　Ｎ　Ｍ　Ｒ及びＭ
Ｓにより同定する。

失益班工 ？−０−｝リメチルシリル〜２２．２３−ジヒドローア
ベルメクチンＢ１３，４−オキシド実施例２のエボキシ
化に於で７−０−｝リメチルシリルアへルメクチンＢ１
を７−０−１−リメチルシリルー２２．２３−ジヒドロ
ーアベルメクチンＢ１に置き換えて？−０１リメチルシ
リル２２，２３−ジヒドローアベルメクチンＢ１　３，
４−オキシドを得、’ＨＮＭＲ及びＭＳにより同定する
。

実施拠亙 ２２．２３−ジヒドローアベルメクチンＢ１　３，４−
オキシド 実施例３の脱保護方法に於て７−０−トリメチルシリル
アベルメクチンＢ１３，４−オキシドを７−０−トリメ
チルシリルー２２．２３−ジヒドローアベルメクチンＢ
１３，４−オキシドに置き換えて２２．２３−ジヒドロ
ーアベルメクチンＢ１３，４−オキシドを得、’　ＩＩ
　Ｎ　Ｍ　Ｒ及びＭＳにより同定する。

失捷拠１ ７−０−トリメチルシリルーアベルメクチンＢ２実施例
Ｉのシリル化方法に於でアベルメクチンＢｌをアベルメ
クチンＢ２に置き換えて７−０トリメチルシリルーアベ
ルメクチンＢ２を得、’ＨＮＭＲ及びＭＳにより同定す
る。

失施拠１ ？−０−１リメチルシリルーアベルメクヂンＢ２３，４
−オキシド 実施例２のエボキシ化方法に於で７−０１リメチルシリ
ルーアベルメクチンＢ１を７−０−｝リメチルシリルー
アベルメクチンＢ２に置き換えて？−０−トリメチルシ
リルーアベルメクチンＢ２　３．４〜オキシドを得、’
　Ｈ　Ｎ　Ｍ　Ｒ及びＭＳにより同定する。

実施例３の脱保護方法に於て７−０〜トリメチルシリル
ーアベルメクチンＢ１３，４−オキシドを７−０−｝リ
メチルシリルーアベルメクチンＢ２３，４−オキシドに
置き換えてアベルメクチンＢ２３，４−オキシドを得、
’　Ｈ　Ｎ　Ｍ　Ｒ及びＭＳにより同定する。

大施朋±１ ５−０−ｔ−ブチルジメチルシリルーアベルメクチンｒ
３１３，４−オキシド 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（５４■）を乾燥
ジメチルホルムアミド５　ｍｌ中アベルメクチンＢ１３
，４−オキシド（２５０ｎｖ）とイξダゾール（４８■
）の溶液に加えこの溶液を室温で２４時間撹拌する。こ
の反応混合液をエーテル（５０ｍｆ）と水（５０ｍｆ）
に分配する。水層をエーテル（３０ｍｌ）で抽出し合わ
せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し蒸発さ
せる。粗生威物をヘキサン中２５％アセトンで溶離する
２枚の２．０曹鳳シリカゲルプレートによる分取用層ク
ロマトグラフィーで精製して５−０−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルーアベルメクチン８１３．４−オキシドを得、
これを’　Ｈ　Ｎ　Ｍ　Ｒ及び質量分析により同定する
。

如４４Ｌ土 ４“−オキソー４＃−デオキシーアベルメクチンＢｌ−
３．４−オキシド ジクロロメタンｌ　ｍｌ中ジメチルスルホキシド（０．
　０　５　３　ｍｌ）の？容液をジクロ口メタン２一中
塩化オキサリル（０．　０　３　１　ｍｌ）の冷却（−
７８℃）溶液に加える。この溶液を−７８℃で２０分間
撹拌し、次にジクロ口メタン３一中５−０−ｔ−ブチル
ジメチルシリルーアベルメクチンＢｌ　　３，４−オキ
シド（２２５■）の溶液を加える。この溶液を−７８℃
で４５分間撹拌し次にトリエチルアξン（０．　２　２
　５　ｍｌ）を加え、冷却浴を取り除く。

この｝容液を室温で４５分間撹拌し、次に水（２〇一）
に注ぎ入れ、ジクロ口メタンで抽出する（１０ｍＺずつ
で３回）。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し蒸発させる。粗酸化生成物をテトラヒドロフラ
ン２，　Ｑ　ｍｌに溶解し、次に１０％のフン化水素ビ
リジン複合体、２０％のピリジンと７０％のテトラヒド
口フランからなる溶媒混合ＷＬ２．　ｏ　ｍｉを加える
。この混合液を室温で２４時間撹拌する。この混合液を
エーテル（５ｍ０で希釈し、次に５％水性ＮａＨＣＯ，
（５ｄ）を加える。層を分離し水層をエーテルで抽出す
る（４一ずつで２回）。合わせた抽出液をＭ　ｇ　Ｓ　
Ｏ　ａで乾燥し濾過し、真空下で蒸発させて４″−オキ
ソー４“−デオキシーアへルメクチンＢｌ３．４オキシ
ドを得、これを’ＨＮＭＲ及び質量分析により同定する
。この物質を精製せずに実施例１２の還元アミノ化方法
で使用する。

尖搭奥上主 ４“−アミノー４“−デオキシーアベルメクチンＢｌ−
３．４−オキシド 酢酸アンモニウム（１７５■）と３Ａモレキュラーシー
ブをメタノール３一中実施例１ｌで得た粗４“−オキソ
ー４“−デオキシーアベルメクチン８１３．４−オキシ
ドの溶液に加える。この混合液を室温で３０分間撹拌し
、ナトリウムシアノボ口ヒドリド（４５■）を５分間隔
で少量ずつ３回で加える。この溶液を室温で２時間撹拌
した後遠心分離する。上滑を傾瀉し、ジクロロメタン（
１０ｄ）と水（５Ｍｉ）に分配する。層を分離し水層を
ジクロロメタンで抽出する（　４　ｍｌずつで２回）。

合わせた抽出液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ　ａで乾燥し、濾過し
真空下で蒸発させる。粗生戒物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製して４“−アミノ４“−デオキシーアベ
ルメクチンＢ１３，４オキシドを得、これを”ＨＮＭＲ
及び質量分析により同定する。

実量津トｕ ４＃−メチルアミノー４“−デオキシーアベルメクチン
Ｂｌ−３．４−オキシド 実施例ｌ２の還元アミノ化方法に於て酢酸アンモニウム
を酢酸メチルアンモニウムに置きＩＬエて、４“−メチ
ルアミノー４“−デオキシーアベルメクチンＢ１３，４
−オキシドを得、これを１ＩＮＭＲ及び質量分析により
同定する。

実男Ｕ鯉ユ〕ヨ ４＃−アセチルアミノー４“−デオキシーアベルメクチ
ンＢｌ−３．４−オキシド 塩化アセチル（０．　０　０　８　ｍｌ）をジクロ口メ
タン３　ｍｌ中４＃−アミノー４“−デオキシーアベル
メクチンＢ１３，４−オキシド（１００ｍＮ）とトリエ
チルアミン（０．　０　３　１　ｍｌ）の冷却（０℃）
溶液に加える。この溶液を０℃で１時間撹拌した後、水
（３ｍ０を加える。層を分離し水層をジクロ口メタンで
抽出する（３−ずつで２回）。合わせた抽出液を　Ｍｇ
Ｓ○４で乾燥し濾過し、真空下で蒸発さセる。粗生威物
を分取用層シリカゲルクロマトグラフィーで精製して４
“−アセチルアミノ４“−デオキシーアベルメクチン８
１３．４オキシドを得、これを”　｝Ｉ　Ｎ　Ｍ　Ｒ及
び質量分析により同定する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中 Ｒ＿４″＝ＯＨ、ＮＨ＿２、ＮＨ−低級アルキル、ＮＨ
   −低級アルカノイル Ｒ＿２＿３＝Ｈ又はＯＨ及びＲ＿２＿３は破線が単結合
   を示すときのみ存在する。 Ｒ＿２＿５＝低級アルキル、 及び破線は単結合又は二重結合を示す。） を有する化合物。 ２、Ｒ＿４″＝ＯＨ、ＮＨ−低級アルキル、ＮＨ−低級
   アルカノイル Ｒ＿２＿３＝Ｈ、 Ｒ＿２＿５＝イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、及び破線
   が単結合又は二重結合を示す 請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＿４″＝ＯＨ、ＮＨＣＨ＿３、ＮＨ−アセチル、 Ｒ＿２＿３＝Ｈ、 及び破線が単結合又は二重結合を示す 請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＿４″＝ＯＨ及び破線が単結合又は二重結合を示
   す請求項３記載の化合物。 ５、アベルメクチンＢ１３，４−オキシドである請求項
   １記載の化合物。 ６、２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１３，４
   −オキシドである請求項１記載の 化合物。 ７、アベルメクチンＢ２３，４−オキシドである請求項
   １記載の化合物。 ８、４″−エピ−アミノ−アベルメクチンＢ１３，４−
   オキシドである請求項１記載の化合物。 ９、４″−エピ−メチルアミノ−アベルメクチンＢ１３
   ，４−オキシドである請求項１記 載の化合物。 １０、４″−エピ−アセチルアミノ−アベルメクチンＢ
   １３，４−オキシドである請求項１ 記載の化合物。 １１、請求項１記載の化合物の有効量で動物を治療する
   ことを特徴とする動物の寄生虫感染症の治療及び／又は
   予防方法。 １２、植物又は生育する土壌を請求項１記載の有効量で
   処理することを特徴とする植物の病害虫の処理方法。 １３、不活性媒体及び請求項１記載の化合物からなる動
   物の寄生虫感染症の治療及び／又は予防に有用な組成物
   。 １４、不活性媒体及び請求項１記載の化合物からなる植
   物の病害虫の処理に有用な組成物。 １５、３，４−二重結合を含む対応する化合物を選択的
   にエポキシ化することを特徴とする請求項１記載の化合
   物の製造方法。