JPH0317837B2 - - Google Patents
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- JPH0317837B2 JPH0317837B2 JP53121284A JP12128478A JPH0317837B2 JP H0317837 B2 JPH0317837 B2 JP H0317837B2 JP 53121284 A JP53121284 A JP 53121284A JP 12128478 A JP12128478 A JP 12128478A JP H0317837 B2 JPH0317837 B2 JP H0317837B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
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- C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
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Description
「Ｃ−076」とはストレプトマイセスアヴエル
ミテイリス（Streptomyces avermitilis）（微工
研菌寄第4027号及び第4028号）のＣ−076生成種
の発酵汁から単離される化合物群を記載するため
に使用される用語である。この培養物の形態学的
特性については現在係属中の米国特許出願第
772601号明細書に詳細な記載がある。Ｃ−076化
合物群はマクロライドの一系列であり、それぞれ
の13−位置において４−（α−Ｌ−オリアンドロ
シル）−α−Ｌ−オリアンドロース基によつて置
換されている。Ｃ−076の１型化合物はさらに22，
23−二重結合を有し、その他にもいくつかの二重
結合を有する。この22，23−二重結合を、その他
の二重結合に影響を及ぼすことなく選択的に還元
することが本発明の主題である。Ｃ−076化合物
ならびにその誘導体はきわめて高い駆虫および殺
寄生虫作用を有する。 Ｃ−076化合物は下記構造式を有する。 上記式中、 Ｒは構造式 の4′−（α−Ｌ−オリアンドロシル）−α−Ｌ−オ
リアンドロース基を意味し； 破線は単結合または二重結合を意味し； R1はヒドロキシであり、破線が単結合を意味
する場合にのみ存在する； R2はイソプロピルまたは第２−ブチル； R3はメトキシまたはヒドロキシである。 Ｃ−076化合物には８つの異なる種類が存在し、
それらは各化合物の構造に基いてA1a，A1b，
A2a，A2b，B1a，B1b，B2a，B2bと呼ばれる。 上記構造式を参照してこれら８種のＣ−076化
合物を示すと下記のごとくである。 R1 R2 R3 A1a 二重結合 第２−ブチル −OCH3 A1b 二重結合 イソプロピル −OCH3 A2a −OH 第２−ブチル −OCH3 A2b −OH イソプロピル −OCH3 B1a 二重結合 第２−ブチル −OH B1b 二重結合 イソプロピル −OH B2a −OH 第２−ブチル −OH B2b −OH イソプロピル −OH 22，23−不飽和結合を有するＣ−076化合物は
１型と呼ばれ、本願に係る誘導体を製造するため
に還元されるのはこの型の化合物のみである。
22，23−二重結合の還元の前または後で、α−Ｌ
−オリアンドロース部分のいずれか一方または両
方を除去する反応、あるいは１つまたはそれ以上
の利用可能なヒドロキシ基をアシル化する反応を
実施することができる。 しかして、本発明の化合物は下記構造式で表わ
される。 式中、 R1はイソプロピルまたは第２−ブチル； R2はメトキシ、ヒドロキシまたは低級アルカ
ノイルオキシ； R3は水素、低級アルカノイル、α−Ｌ−オリ
アンドロシル、4′−低級アルカノイル−α−Ｌ−
オリアンドロシル、4′−（α−Ｌ−オリアンドロ
シル）−α−Ｌ−オリアンドロシル、4″−低級ア
ルカノイル−4′−（α−Ｌ−オリアンドロシル）−
α−Ｌ−オリアンドロシルを意味する。 本発明において、“低級アルカノイル”とは、
２乃至６個の炭素原子を有するアルカノイル基た
とえばアセチル、プロピオニル、プチリル、ピバ
ロイル等を包含するものである。 本発明の好ましい化合物は、上記構造式におい
て、 R1がイソプロピルまたは第２−ブチル； R2がメトキシまたはヒドロキシ；そしてR3が
水素、α−Ｌ−オリアンドロシルまたは4′−（α
−Ｌ−オリアンドロシル）−α−Ｌ−オリアンド
ロシルを意味する化合物である。 その他の好ましい化合物はR3の低級アルカノ
イル基のR3がアセチルである二糖、単糖および
アグリコン化合物である。 Ｃ−076出発物質の構造を見れば容易に理解さ
れるように、１型のこの化合物には５つの不飽和
結合が存在する。本発明の目的は、残余の４つの
不飽和あるいはまた分子中に存在する他のいずれ
の官能基にも影響を及ぼすことなく、22，23−二
重結合を還元することである。この水素化のため
には、それら不飽和のうちの最も障害の少ない不
飽和を選択的に水素化する特別な触媒を選ぶこと
が必要である。この選択的水素添加に好ましい触
媒は下記式を有する触媒である。 〔（R4）3P3〕RhX 式中、R4は低級アルキル、フエニルまたは低
級アルキル置換フエニルを意味しそしてＸはハロ
ゲンである。 特に好ましい触媒は、R4がフエニルそしてＸ
が塩素であるもの、すなわちトリス（トリフエニ
ルホスフイン）−ロジウム(1)クロライドである。
この化合物はウイルキンソンの均質触媒
（Wilkinson′s homogeneous catalyst）としても
公知である。 反応は触媒量の上記触媒を用いて実施される。
触媒の量は臨界的なものでなく、出発物質１モル
につき0.05乃至0.5モルの触媒を使用すると良い
結果が得られることが判明している。0.25乃至
0.40モルの範囲が好ましい。 水素添加は標準的な実験室用水素添加装置内で
大気圧から約４気圧までの範囲でありうる水素雰
囲気中で実施される。通常は、出発物質と触媒と
を溶解するために溶剤が使用される。好ましい溶
剤は炭化水素溶剤、たとえばベンゼン、トルエ
ン、石油エーテルおよびその他のアルカン炭化水
素である。反応は理論量の水素が反応によつて吸
収されたときに終る。これには通常約１乃至48時
間を要する。反応は室温から約75℃までの温度で
実施できるが、室温の使用が好ましい。水素化し
た生成物は当技術分野で公知の技術を用いて単離
され、精製される。 本発明の化合物を製造するためにＣ−076出発
化合物に対して或いは水素化生成物に対して他の
反応を実施することができる。Ｃ−076出発物質
に対して所望の他のすべての反応を完結させそし
て水素添加工程をその最終反応とすることもでき
るが、水素化反応を最初に実施するのが好まし
い。22，23−二重結合は幾分求核付加を受け易い
からして、糖基を除去するため或いはヒドロキシ
基をアシル化するための反応条件は22，23−二重
結合が存在している場合には慎重に制御すること
を要する。もしこの22，23−二重結合が最初に水
素化された場合には、その後の糖基の脱離とアシ
ル化とはかなり実施し易くなるだろう。 上記したように、本発明の化合物を製造するた
めに実施されうる追加的な反応は一方または両方
のα−Ｌ−オリアンドロシル部分の選択的除去ま
たは感応性に富むヒドロキシ基の選択的アシル化
である。 単糖およびアグリコンの両者の製造に一般的に
適用しうる反応条件は、水と混和しうる非求核的
有機溶剤、好ましくはジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン、シメチルホルムアミ
ド、ビス−２−メトキシエーテル等の0.1乃至20
重量％の水を含む水性有機溶剤中にＣ−076化合
物または水素化されたＣ−076化合物を溶解する
ものである。この水性有機溶剤に、0.01乃至10重
量％の範囲で濃酸が加えられる。この反応混合物
を通常約20乃至40℃、好ましくは室温で６乃至24
時間撹拌する。酸濃度が約0.01乃至0.1％の低濃
度である場合には、上記条件の下では主として単
糖が製造される。 これに対し、約１乃至10％の高い酸濃度が使用
された場合には、上記反応条件の下では主として
アグリコンが製造される。両者の中間の酸濃度で
は一般に単糖とアグリコンとの混合物が製造され
る。これら生成物の単離、および混合物の分離は
カラムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフ
イーおよび高圧液体クロマトグラフイーおよびそ
の他公知技術を用いて実施することができる。 上記反応において使用しうる酸は無機酸でも有
機酸でもよく、たとえば硫酸、ハロゲン化水素
酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸等である。ハロゲン化水素酸は、
好ましくは塩化水素酸または臭化水素酸である。
上記反応に好ましい酸は硫酸である。 Ｃ−076化合物または水素化されたＣ−076化合
物の単糖またはアグリコンを製造するいま一つの
方法は、単糖とアグリコンとのそれぞれの場合に
異なる溶剤系を使用するものである。すなわち、
単糖製造の場合には、イソプロパノール中１容量
％の酸を使用し、20乃至40℃好ましくは室温で６
乃至24時間反応を実施する。アグリコン製造の場
合には、上記条件でメタノール中１容量％の酸を
使用して反応を実施するのが適当であることが判
明している。 この方法を出発物質（22，23−二重結合を持つ
化合物）に対して使用すると、その二重結合に求
核付加の可能性がある。もしそのような求核付加
が起こつたら、クロマトグラフイー精製によつて
副生成物を除けば次の反応に供することができ
る。 この場合にも、前記に例示した酸が適当であ
り、同じく硫酸が最適である。 上記した化合物の反応混合物からの単離および
混合物の分離は公知技術を用いて実施され、特に
前記したクロマトグラフイーの技術が使用され
る。 アシル化化合物はアシル化のために公知の技術
を用いて製造され、反応条件はアシル化されるヒ
ドロキシ基の反応性によつて変わる。１つ以上の
ヒドロキシ基がアシル化される場合には、混合物
の生成を最少限にとどめるために別々の反応条件
が使用される。 使用されるアシル化剤は一般に上記の低級アル
カノイル基のハロゲン化物であり、好ましくは塩
化物である。すなわち、低級アルカノイルハロゲ
ン化物が一般に使用される剤である。 さらに、アシル化剤は無水物の形態またはハロ
ホルメートの形態であつてもよい。反応をハロゲ
ン化物試薬を用いて実施する場合には、反応混合
物中に、反応中に遊離されてくるハロゲン化水素
と反応してこれを中和しうる塩基性化合物を含有
させるのが有利である場合が多い。第三アミンた
とえばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等が
この目的に好ましく使用しうる。この塩基性化合
物は遊離されるハロゲン化水素のモル数に関して
等モル量必要であるが、しかし過剰量の使用ある
いはその塩基性化合物を溶剤として使用しても別
に差支えはない。 A1型Ｃ−076の場合あるいは水素化されたA1
型Ｃ−076化合物の場合では、アシル化可能なヒ
ドロキシ基はただ１個、4″−ヒドロキシのみであ
る。単糖またはアグリコン生成の場合には、さら
にアシル化しうるヒドロキシ基が１つ、すなわち
4′または13−ヒドロキシ基が残される。 Ｃ−076A1化合物の4″，4′および13ヒドロキシ
基の場合には、アシル化剤を適当な溶剤、好まし
くはピリジンに溶解した上で、そのアシル化剤を
反応のために加える。反応は０℃から室温までの
温度で４乃至24時間実施される。生成物は公知技
術を用いて単離される。 B1型化合物は２つの利用可能なヒドロキシ基
を有している。すなわち4″（4′または13）および
５−位置のヒドロキシ基である。しかしながら、
この２つのヒドロキシ基は同様な反応性を示す。
ピリジン中のアシル化剤を用いてほぼ室温で４乃
至24時間反応させると、ジアシル化合物が得られ
る。この反応を０℃の温度で実施すると、
4″（4′または13）−モノアシル化合物と５−モノア
シル化合物との混合物が得られる。それぞれの化
合物を分離回収するためには、この化合物をアル
ミナまたはシリカゲルのクロマトグラフイーカラ
ムまたは層クロマトグラフイープレートに通じ
る。これによつて、各化合物が容易に単離され
る。さらに、分離のため高圧液体クロマトグラフ
イーのごとき技術を用いることもできる。 このようにして製造されたアシル化合物は当技
術分野で公知となつている技術を用いて反応混合
物から単離される。 本発明の新規化合物は、駆虫剤（虫下し）、殺
虫剤、体外寄生中駆除剤および殺だに剤として顕
著な寄生虫撲滅作用を有し、人間および動物の健
康ならびに農業にとつて有用である。 一般に、寄生虫病と呼ばれる病気は動物宿主に
寄生虫が寄生することに因り起る。寄生虫病は
豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫、家きん等の飼育
動物における普遍的且つ重大な経済的問題であ
る。 寄生虫のうちでは、線虫類と呼ばれている寄生
虫のグループが各種の動物に広汎な且つ時として
深刻な汚染ををひき起す。上記した飼育動物を汚
染する線虫の最も一般的な種類はハエモンクス
（Haemonchus）、トリコストロンギルス
（Trichostrongylus）、オステルタギア
（Ostertagia）、ネマトヂルス（Nematodirus）、
コオペリア（Cooperia）、アスカリス
（Ascaris）、ブノストマム（Bunostomum）、オ
エソフアゴストマム（Oesophagostomum）、カ
ベルチア（Chabertia）、トリクリス
（Trichuris）、ストロンギルス（Strongylus）、ト
リコネマ（Trichonema）、ジクチオカウルス
（Dictyocaulus）、カピラリア（Capillaria）、ヘ
テラキス（Heterakis）、トクソカラ
（Toxocara）、アスカリジア（Ascaridia）、オキ
シユリス（Oxyuris）、アンシロストーマ
（Ancylostoma）、アンシナリア（Uncinaria）、
トキサスカリス（Toxascaris）、パラスカリス
（Parascaris）である。 これらのある種のもの、例えば、ネマトチル
ス、コオペリアおよびオエソフアゴストマムは主
として腸管に寄生し、ハエモンクスおよびオステ
ルタギア等は一般に胃に寄生し、さらに、ジクチ
オカウルスなどは、肺に寄生する。さらに、身体
の他の組織や器官、たとえば、心臓および血管、
皮下およびリンパ組織などに寄生する寄生虫もい
る。寄生虫病は貧血、栄養失調、衰弱、体重減
少、腸管壁およびその他組織、器官の傷害を招
き、処置しないまま放置すると、寄生虫に感染さ
れた宿主は死に至る。本発明の水素化Ｃ−076化
合物は、これらの寄生虫に対し予期せざる高い活
性を示し、さらに、犬のジロフイラリア
（Dirofilaria）、けつ歯類に寄生するネマトスピロ
イデス（Nematospiroides）、シフアキア
（Syphacia）、アスピクルリス（Aspiculuris）、
動物および鳥類の体外寄生虫である節足動物、た
とえば、チーズだに、しらみ、のみ、おおばえ、
羊につくルシリア（Lucilia sp.）、咬刺混虫およ
び牛のヒポデルマ（Hypoderma sp.）、馬のガス
トロフイルス（Gastrophilus）、およびけつ歯類
につくクテレブラ（Cuterebra sp）、等に対して
も活性がある。 本発明の化合物は、人間に寄生する寄生虫に対
しても有効である。人間の胃腸に寄生する最も一
般的な寄生虫は、アンシロストーマ
（Ancylostoma）、ネカトール（Necator）、アス
カリス（Ascaris）、ストロンギロイデス
（Strongyloides）、トリキネラ（Trichinella）、
カピラリア（Capillaria）、トリクリス
（Trichuris）およびエンテロビウス
（Enterobius）である。血管系あるいは胃腸以外
の他の組織、器官に寄生する医学的に重要な寄生
虫は、フイラリア科の寄生虫たとえばブチエレリ
ア（Wuchereria）、ブルギア（Brugia）、オンコ
セルカ（Onchocerca）およびロア（Loa）、ドラ
クンクルス（Dracunculus）および腸寄生虫スト
ロンギロイデスおよびトリキネラの腸外寄生虫段
階のものである。 本発明の化合物は、さらに、人間に寄生する節
足動物、咬刺混虫類およびその他の人間に不快を
与える双翅類の害虫に対しても有効である。 本化合物は、さらに、家に住む害虫、たとえ
ば、ごきぶり（Blatella sp.）、衣蛾（Tineola
sp.）、じゆうたんむし（Attagenus sp.）および
はえ（Musca domestica）に対しても活性を示
す。 本化合物は、さらに、貯蔵穀物の害虫、たとえ
ば、トリボリウム（Tribolium、sp.）、テネブリ
オ（Tenebrio sp.）、および農作物の害虫、たと
えば、くもだに（Tetranychus sp.）、あぶらむ
し（Acyrthiosiphon sp.）に対して移住性の直翅
類たとえば、ばつたに対して、または植物組織に
住む幼虫段階の混虫に対して有効である。本化合
物は土壌線虫および植物寄生虫たとえばメロイド
ギーネ（Meloidogyne、spp.）、の制御のための
殺線虫剤として有効であり、農業にとつて重要な
ものとなり得る化合物である。 これら化合物は、カプセル、大丸薬または錠
剤、あるいは哺乳動物の虫下しとして使用する場
合は、ドレンチ（drench）と通称されている牛
馬用水薬などの投与形態で経口的に投与すること
ができる。ドレンチは、ベントナイトのような沈
澱防止剤および湿潤剤または同様な賦形剤を加え
た水に活性成分を配合した通常は溶液、懸濁液ま
たは分散液の形状の水薬である。一般に、ドレン
チはさらに泡防止剤を含有する。ドレンチ調剤は
通常において活性化合物を約0.01ないし0.5重量
％含有する。好ましくは、活性成分の濃度は、
0.01ないし0.1重量％である。カプセルおよび丸
薬は、活性成分をキヤリヤ−ビヒクルと混合して
製剤され、キヤリヤ−ビヒクルとして澱ぷん、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウムまたはリン酸二
カルシウムなどが使用される。 本Ｃ−076誘導体を乾燥固体の単住投薬形態で
投与したい場合には、通常所望量の活性化合物を
含有するカプセル、丸薬または錠剤が使用され
る。これらの投薬調合物は活性成分を適当な微粉
末稀釈剤、増量剤、結着剤たとえば、澱ぷん、ラ
クトーズ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
植物性ゴムなどと緊密且つ均質に混合することに
よつて製剤される。これら調剤の単位剤中の駆虫
薬剤の総重量及び含量は各種のフアクター例えば
処置されるべき宿主動物の種類、汚染の程度及び
寄生虫の種類並びに宿主の体重等により広い範囲
で変化しうる。 本活性化合物が、動物の飼料に配合されて投与
される場合には、その活性化合物を飼料によく分
散するか或いは振りかけ剤として使用するか、或
いはペレツトの形状のものを製剤してこれを最終
的な飼料に添加するか又は場合により別途に与え
る。 本発明の駆虫剤化合物はまた、動物に非経口的
に投与することができる。たとえば、反趨動物の
第１胃注射、筋肉注射、気管内注射または皮下注
射により投与することができる。この場合には、
活性成分を液体キヤリヤ−ビヒクルに溶解または
分散して注射液を製剤する。非経口的投与のため
には、活性物質を適当なビヒクル、好ましくは、
落花生油、綿実油等の各種植物油と混ぜ合わせる
のが適当である。他の非経口投与用ビヒクルたと
えばゾルケタル（Solketal）を用いた有機調合
物、グリセリン調合物が使用でき、また、水性の
非経口製剤も使用できる。非経口投与の場合に
は、活性の単糖またはアグリコンＣ−076化合物
の一種又はそれ以上が溶液または懸濁液中に一般
に0.005ないし５重量％の量で含有される。 本発明の駆虫剤は、寄生虫病の処置および／ま
たは予防にその主たる用途があるけれども、本発
明の剤はさらに他の寄生動物によつて引き起され
る病気の予防および処置のためにも有効に使用さ
れうる。たとえば、のみ、しらみ、だにのような
節足動物に属する寄生虫動物および家畜および家
きん類にたかり咬んだり刺したりする咬刺混虫類
の駆除にも有効に使用しうる。人間を含む他の動
物に起る寄生虫病の処置にも有効である。最良の
結果を得るために使用される有効成分の最適量は
もちろん、使用される化合物の種類、処置される
べき動物の種類、感染または寄生動物のたかる態
様または程度によつて変る。一般的にいつて、本
発明の新規化合物を動物の体重１Kg当り約0.001
ないし10mg経口投与することによつて良い結果が
得られる。この総投与量は１回で与えてもよい
し、１〜５日間の比較的短い間隔で何回かに分割
して与えてもよい。本発明の好ましい化合物を用
いた場合には、１回の投与で体重１Kg当り約
0.025ないし0.5mgを投与することにより卓越した
寄生虫駆除効果が得られる。再汚染を防止するた
め所望により反復処置をすることができ、反復処
置の仕方は寄生虫の種類により相違し経済的な仕
方が採用される。動物にかかる薬剤を投薬する技
術は、獣医学の分野の当業者には公知である。 本明細書に記載した化合物が動物の飼料の一部
分として投与される場合、或いは飲料水に溶解ま
たは懸濁して投与する場合には、１種またはそれ
以上の本活性化合物を不活性キヤリヤまたは稀釈
剤によく分散することにより組成物を調製する。
不活性キヤリヤとは本駆虫剤と反応せず、しかも
動物に与えて安全なものを意味する。食飼配合投
与用のキヤリヤは、動物飼料の１成分であること
が好ましい。 適当な組成物は、比較的大量に活性成分を含
み、動物に直接給飼するのに適当な、或いは中間
的に稀釈または配合を行なつて、または行なわな
いで飼料に添加するのに適当な形態となされた予
備飼糧混合物である。このような組成物を調製す
るために適当な代表的キヤリヤーまたは稀釈剤を
例示すれば以下のものである。 酒造所から出る乾燥醸造麦芽かす、コーンミー
ル、かんきつ類の果汁スープ、発酵かす、砕いた
かき殻、ふすま、糖みつ溶液、わらを混ぜたコー
ンミール、食用大豆かす、大豆粉（あらびきのも
の）、石灰岩粉末等。 上記したキヤリヤーに本活性水素化Ｃ−076化
合物をひき合わせ、撹拌、磨砕、回転混合等の方
法により全体によく分散させる。予備配合飼料と
しては、本活性化合物を約0.005ないし2.0重量％
含有する組成物が特に適当である。動物に直接与
える飼料配合物の場合は、本活性化合物を約
0.0002ないし0.3重量％含有させる。このような
配合飼料を動物の飼糧に最終的に飼として与えら
れる動物飼糧に寄生虫病の処置および撲滅に必要
な活性化合物濃度が得られるような量で添加す
る。活性化合物の必要濃度は、上記したような各
種のフアクター並びに使用されるＣ−076誘導体
の種類によつて変るものであるが、所望の寄生虫
駆除効果を達成するためには、通常、本発明の化
合物は最終飼糧中0.00001ないし0.002％の濃度で
与えられる。 本発明の化合物を使用する際には、上記した各
水素化Ｃ−076成分をそれぞれ単独で使用しても
よいし、２つまたはそれ以上の水素化Ｃ−076を
混合して、また、もとのＣ−076化合物あるいは
Ｃ−076でない他の活性化合物と組合わせて使用
してもよい。 本発明の方法に出発物質として使用されるＣ−
076化合物を発酵汁から単離するときには、各種
のＣ−076化合物が不均等な割合で得られる。特
に、“ａ”系列の化合物が対応する“ｂ”系列の
化合物よりも高い割合で得られる。“ａ”対“ｂ”
の割合は、重量比で75：25ないし99：１でいどで
ある。 “ａ”系列のものと“ｂ”系列のものとの差異
は、Ｃ−076化合物の全体にわたつて一定されて
おり、25−位置に第２−ブチル基があるかイソプ
ロピル基があるかがその差異となる。もちろん、
この差異は、本発明の反応に何の障害も与えな
い。したがつて、対応する“ａ”成分から“ｂ”
成分を分離する必要は特にないであろう。これら
密接に関連した２つの化合物を分離することは、
一般的に実用的でない。何故ならば、“ｂ”化合
物は非常に僅かな比率で存在するにすぎず、しか
も両者の構造上の差異は、反応工程および生物学
的活性に対して無視しうる程度の影響を及ぼすに
すぎないからである。 特に、本発明の化合物の出発物質は、Ｃ−
076B1aまたはA1a約80％、そしてＣ−076B1bま
たはA1b約20％の割合で得られるケースが非常に
多いことが判明している。したがつて、本発明の
好ましい組成物は“ａ”成分を約80％そして
“ｂ”成分を約20％含有するものである。 本発明の化合物は、穀物の成長中または貯蔵中
にその穀物に被害を与える農害虫を駆除するため
にも有効である。成長中または貯蔵中の穀物を農
害虫から守る場合には本化合物を公知技術を用い
て噴霧剤、散布剤、乳剤として適用する。 以下に本発明の実施例を記す。これは本発明の
完全な理解を目的とするものであつて本発明を限
定するものではない。 下記実施例で製造された水素化Ｃ−076誘導体
は一般に結晶形状を呈しておらず不定形固体とし
て単離された。従つて生成物の同定は質量分析、
核磁気共鳴等の技術を用いて分析的になされた。
不定形であるので、本生成物は明確な融点によつ
て特性化することはできなかつた。しかしなが
ら、使用したクロマトグラフイー及び分析の結果
は得られた化合物が純粋なものであることを示
す。 実施例 １ 22，23−ジヒドロＣ−076A1a Ｃ−076A1aの51.0mgとトリス（トリフエニル
ホスフイン）ロジウム（）クロライド14.4mgと
をベンゼン3.5ml中に入れ大気圧下室温で20時間
水素添加する。粗製の反応混合物を既製の層クロ
マトグラフイープレートのクロマトグラフイーに
かけ、クロロホルム中10％のテトラヒドロフラン
で２回溶離する。酢酸エチルを用いて支持体から
生成物を取出し、これを乾燥体まで蒸発乾燥しそ
して残留物を300MHz核磁気共鳴と質量分析とで
分析した結果、22，23−ジヒドロＣ−076A1aが
製造されたことが確認された。 実施例 ２ 22，23−ジヒドロＣ−076B1a トリス（トリフエニルホスフイン）ロジウム
（）クロライド25mgを含有するベンゼン６ml中
にＣ−076B1a87.3mgを溶解し、１気圧の水素圧
下、室温において４時間水素添加した。シリカゲ
ルの薄層クロマトグラフイーにかけてクロロホル
ム中20％のテトラヒドロフランで溶離して出発物
質を回収した。この試料を上記条件でさらに19時
間再度水素添加した。薄層クロマトグラフイーに
かけて22，23−ジヒドロＣ−076B1a55mgが得ら
れた。生成物は質量分析と300MHz核磁気共鳴と
によつて同定された。 実施例 ３ 22，23−ジヒドロＣ−076B1a Ｃ−076B1a1.007g、トリス（トリフエニルホ
スフイン）ロジウム（）クロライド314mgおよ
びベンゼン33mlからなる溶液を１気圧の水素圧
下、室温で21時間水素添加した。溶剤を真空蒸発
させて除去しそして残留物を塩化メチレンと酢酸
エチルとの１：１混合物中に溶解した。これを
過しそして液を60gのシリカゲルのカラムに通
じ、塩化メチレンと酢酸エチルとの１：１混合物
で溶離して各10mlの留分を採取した。留分14−65
を１つに集めそして乾燥体まで蒸発乾燥した。そ
の結果、1.118gの固体物質を得た。この物質は高
圧液体クロマトグラフイーによつて、水素化生成
物と出発物質との60／40混合物であることが判明
した。この混合物をベンゼン55mlに入れ、トリス
（トリフエニルホスフイン）ロジウム（）クロ
ライド310mgを添加し、１気圧の水素圧下、室温
で21時間撹拌して再度水素添加した。溶剤を真空
で除去しそして残留物を80gのシリカゲル上のク
ロマトグラフイーにかけて酢酸エチルと塩化メチ
レンとの40：60混合物で溶離した。各10mlの留分
を取りそして生成物と思われる留分26−80を１つ
に集めて乾燥体まで真空蒸発した。黄色油が得ら
れたので、これをベンゼンに溶解しそして凍結乾
燥した。しかして、薄黄色粉末0.976gが得られ、
これは質量分析と300MHz核磁気共鳴とによつて
22，23−ジヒドロＣ−076B1aと同定された。 実施例 ４ 22，23−ジヒドロＣ−076A1aモノサツカライ
ド イソプロパノール中１％の硫酸溶液1.1ml中に
22，23−ジヒドロＣ−076A1a11.2mgを溶解し、
室温で20時間撹拌する。この反応混合物を約5.0
mlの容積となるまでクロロホルムで希釈しそして
重炭酸ナトリウム飽和水溶液と塩化ナトリウム溶
液とで洗う。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して乾燥体まで真空蒸発して１種の油を得る。こ
の油をシリカゲル層クロマトグラフイープレート
に通じてクロロホルム中５％のテトラヒドロフラ
ンで溶離する。生成物をクロマトグラフイープレ
ートから取り出しそしてベンゼンから凍結乾燥さ
せる。しかして白色粉末5.2mgを得る。この生成
物は300MHz核磁気共鳴と質量分析とによつて、
22，23−ジヒドロＣ−076A1aモノサツカライド
と同定された。 実施例 ５ 22，23−ジヒドロＣ−076A1aアグリコン 硫酸１％を含むメタノール1.1ml中に22，23−
ジヒドロＣ−076A1a10.1mgを入れて室温で20時
間撹拌する。この反応混合物を実施例４と同様に
処理して油を得る。この油をシリカゲルの薄層ク
ロマトグラフイーにかけてクロロホルム中５％の
テトラヒドロフランで溶離しそしてベンゼンから
凍結乾燥する。しかして白色粉末4.2mgを得る。
これは300MHz核磁気共鳴と質量分析とにより22，
23−ジヒドロＣ−076A1aアグリコンと同定され
た。 実施例 ６ 22，23−ジヒドロＣ−076B1aモノサツカライ
ド 硫酸１％を含むイソプロパノール50mlの撹拌溶
液に22，23−ジヒドロＣ−076B1a395mgを加えそ
して室温で14時間この溶液を撹拌する。この混合
物を実施例４と同様に処理してベンゼンから凍結
乾燥後、0.404gの泡状生成物を得る。この泡を６
枚のシリカゲルクロマトグラフイープレートに通
じてクロロホルム中４％のテトラヒドロフランで
２回溶離する。Rf0.15の単糖を集め、そして総量
650mlの酢酸エチルでシリカゲルから洗い出す。
洗い出した液を乾燥体まで蒸発乾燥し、そして残
留物をベンゼンから凍結乾燥して単離する。しか
して、22，23−ジヒドロＣ−076B1aモノサツカ
ライド0.2038gを得る。高圧液体クロマトグラフ
イーによつて、この生成物は実質的に純粋である
ことが示された。 実施例 ７ 22，23−ジヒドロＣ−076B1aアグリコン １％硫酸のメタノール溶液１ml中で22，23−ジ
ヒドロＣ−076B1a9.7mgを一晩撹拌する。この反
応混合物を実施例４と同様に処理し、そして得ら
れた固体物質をシリカゲルの薄層クロマトグラフ
イーにかけてクロロホルム中10％のテトラヒドロ
フランで溶離する。クロマトグラフイープレート
から回収された油をベンゼンから凍結乾燥して白
色粉末4.7mgを得る。これは300MHz核磁気共鳴と
質量スペクトルとによつて22，23−ジヒドロＣ−
076B1aアグリコンと同定された。 実施例 ８ 22，23−ジヒドロＣ−076B1aアグリコン １％硫酸のメタノール溶液50mlに撹拌しながら
0.486gの22，23−ジヒドロＣ−076B1aを添加し、
そしてこの反応混合物を室温で13時間撹拌する。
ついで250mlの塩化メチレンで希釈し、そして重
炭酸カリウム飽和水溶液50mlと水50mlとで洗う。
その水性層を各20mlの塩化メチレンで２回洗い、
そして有機層を１つに集めて飽和食塩水と硫酸と
で乾燥したのち、乾燥体まで真空蒸発させる。し
かして、薄黄色の泡状生成物0.480gを得る。この
泡状生成物を４mlの塩化メチレンに溶解し、４枚
のシリカゲルクロマトグラフイープレートに通じ
そしてクロロホルム中４％のテトラヒドロフラン
で４回溶離する。シリカゲルクロマトグラフイー
プレートから生成物を回収し、得られた油状残留
物をベンゼンから凍結乾燥して単離する。これに
より白色固体255.8mgを得る。この固体物質内に
はメチルオリアンドロシドの痕跡が存在すること
が認められた。そこで、この白色固体を再びベン
ゼンから凍結乾燥し、そして20時間高真空下にお
いて不純物を除く。しかして、22，23−ジヒドロ
Ｃ−076B1aアグリコンが得られた。 実施例 ９ 4″−Ｏ−アセチル−22，23−ジヒドロＣ−
076A1a ０℃に冷却した無水ピリジン40滴中に、22，23
−ジヒドロＣ−076A1a6.8mgを溶解しそして無水
酢酸20滴を加える。この反応混合物を室温になる
まで放置して一晩撹拌する。５mlのエーテルと６
mlの水とを加えてこの反応混合物を希釈する。二
層に分離するので、その水性層をエーテルで２回
洗いそして有機層を１つにまとめて水で逆洗す
る。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥しそし
て乾燥体まで真空蒸発すると油が得られる。この
油をシリカゲル−クロマトグラフイープレートの
クロマトグラフイーにかけてクロロホルム中５％
のテトラヒドロフランで溶離する。シリカゲルプ
レートから生成物を回収しそしてベンゼンから凍
結乾燥する。しかして4″−Ｏ−アセチル−22，23
−ジヒドロＣ−076A1a6.1mgを得る。これは質量
分析と300MHz核磁気共鳴によつて同定された。 実施例 10 4″−Ｏ−アセチル−22，23−ジヒドロＣ−
076B1aおよび4″，５−ジ−Ｏ−アセチル−22，
23−ジヒドロＣ−076B1a 22，23−ジヒドロＣ−076B1a18.6mgを乾燥ピ
リジン63滴（約１ml）中に溶解し、そして０℃で
無水酢酸９滴を加えて処理する。反応混合物を窒
素雰囲気下、０℃で６時間撹拌する。この反応混
合物に５mlの水を加えそして各３mlのエーテルで
３回抽出する。エーテル抽出物を１つにまとめ、
各３mlの水で３回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
しそして乾燥体まで真空蒸発させる。残留する油
をシリカゲルプレートのクロマトグラフイーにか
けてクロロホルム中５％のテトラヒドロフランで
溶離する。しかしてベンゼンから凍結乾燥後、
4″−Ｏ−アセチル−22，23−ジヒドロＣ−
076B1a5.8mgと4″，５−ジ−Ｏ−アセチル−22，
23−ジヒドロＣ−076B1a5.8mgを得る。この生成
物の構造は300MHz核磁気共鳴と質量分析とによ
つて確認された。 実施例 11 22，23−ジヒドロＣ−076B1a トルエン1540mlにＣ−076B1a39gを溶解し、こ
の溶液を4lの撹拌オートクレーブに入れる。これ
に3.9gのトリス（トリフエニルホスフイン）ロジ
ウム（）クロライド（ウイルキンソンの触媒）
を加える。40psiの水素添加圧力と40℃の温度を
撹拌しながら４時間半保持する。４時間後の液体
クロマトグラフイー分析の結果はテトラヒドロＣ
−076B1a1.5％の生成を伴なつてジヒドロＣ−
076B1aが98％収率で生成したことを示した。ト
ルエンを真空蒸発により除去しそして残留する暗
赤色のゴム状物を、生成物１グラムにつきエタノ
ール４mlの割合でエタノールに溶解した。生成物
１グラムにつき10mlの割合でホルムアミドを添加
しそしてこの溶液を、生成物１グラム当り２mlの
割合で水を加えながら40乃至50℃まで蒸気浴上で
加熱した。結晶開始後、加熱を止めそして一晩撹
拌しながら放置冷却した。固体を別し、水３部
とエタノール１部との混合物で洗いそして一晩真
空乾燥する。150mlのエタノールに残留固体を溶
解しそして蒸気浴で35〜40℃まで温める。水150
mlを撹拌しながらゆつくりと加える。35℃で完全
に溶液となつたときに、加熱を止めそして一晩放
置して冷却する。結晶を過して集めそして50％
のエタノール水溶液で洗つて一晩真空乾燥する。
しかして融点が155〜157℃の２，23ジヒドロＣ−
076B1aが32.55g得られた。 実施例 12 22，23−ジヒドロＣ−076B1aおよび22，23−
ジヒドロＣ−076B1b Ｃ−076B1a（86.6モル％）とＣ−076B1b（13.4
モル％）の混合物5.00gを、トリス（トリフエニ
ルホスフイン）ロジウム（）クロリド
（（1.56g）を含むベンゼン（164ml）に溶解し、
1.0気圧水素中常温にて21時間撹拌した。その一
部をとつて、５cm×20cm調製用250μシリカゲル
薄層クロマトグラフイープレート上でクロマトグ
ラフにかけ、17：3v／ｖクロロホルム：テトラ
ヒドロフランで展開した。Rf0.20−0.30のバンド
を削りとり、酢酸エチル（３×2.0ml）で洗浄し
た。この酢酸エチル溶液を高速液体クロマトグラ
フイーにかけたところ、Ｃ−076B1aおよびＣ−
076B1bが２％残留していることがわかつた。さ
らに水素化する必要はないため、溶液を減圧蒸発
処理し、茶色の固体残渣を１：1v／ｖ塩化メチ
レン：酢酸エチルで摩砕して過した。液を
298gのシリカゲルカラム（70−230メツシユ）に
かけ、１：1v／ｖ塩化メチレン：酢酸エチルで
溶出して50mlずつ分画した。画分17〜66を合わ
せ、減圧蒸発処理して淡黄色油状物を得た。この
油状物をベンゼン（25ml）から凍結乾燥して淡黄
色粉末5.22gを得た。 IR（ニートフイルム）：3650−3100（ｓ，OH），
1740および1710（Ｃ＝０）cm-1 UV（3.0×10-5M，CH3OH）λmax（ε）： 229（25000），237（28000），244（29000），253sh
（21000）nm. HPLC分析：
ミテイリス（Streptomyces avermitilis）（微工
研菌寄第4027号及び第4028号）のＣ−076生成種
の発酵汁から単離される化合物群を記載するため
に使用される用語である。この培養物の形態学的
特性については現在係属中の米国特許出願第
772601号明細書に詳細な記載がある。Ｃ−076化
合物群はマクロライドの一系列であり、それぞれ
の13−位置において４−（α−Ｌ−オリアンドロ
シル）−α−Ｌ−オリアンドロース基によつて置
換されている。Ｃ−076の１型化合物はさらに22，
23−二重結合を有し、その他にもいくつかの二重
結合を有する。この22，23−二重結合を、その他
の二重結合に影響を及ぼすことなく選択的に還元
することが本発明の主題である。Ｃ−076化合物
ならびにその誘導体はきわめて高い駆虫および殺
寄生虫作用を有する。 Ｃ−076化合物は下記構造式を有する。 上記式中、 Ｒは構造式 の4′−（α−Ｌ−オリアンドロシル）−α−Ｌ−オ
リアンドロース基を意味し； 破線は単結合または二重結合を意味し； R1はヒドロキシであり、破線が単結合を意味
する場合にのみ存在する； R2はイソプロピルまたは第２−ブチル； R3はメトキシまたはヒドロキシである。 Ｃ−076化合物には８つの異なる種類が存在し、
それらは各化合物の構造に基いてA1a，A1b，
A2a，A2b，B1a，B1b，B2a，B2bと呼ばれる。 上記構造式を参照してこれら８種のＣ−076化
合物を示すと下記のごとくである。 R1 R2 R3 A1a 二重結合 第２−ブチル −OCH3 A1b 二重結合 イソプロピル −OCH3 A2a −OH 第２−ブチル −OCH3 A2b −OH イソプロピル −OCH3 B1a 二重結合 第２−ブチル −OH B1b 二重結合 イソプロピル −OH B2a −OH 第２−ブチル −OH B2b −OH イソプロピル −OH 22，23−不飽和結合を有するＣ−076化合物は
１型と呼ばれ、本願に係る誘導体を製造するため
に還元されるのはこの型の化合物のみである。
22，23−二重結合の還元の前または後で、α−Ｌ
−オリアンドロース部分のいずれか一方または両
方を除去する反応、あるいは１つまたはそれ以上
の利用可能なヒドロキシ基をアシル化する反応を
実施することができる。 しかして、本発明の化合物は下記構造式で表わ
される。 式中、 R1はイソプロピルまたは第２−ブチル； R2はメトキシ、ヒドロキシまたは低級アルカ
ノイルオキシ； R3は水素、低級アルカノイル、α−Ｌ−オリ
アンドロシル、4′−低級アルカノイル−α−Ｌ−
オリアンドロシル、4′−（α−Ｌ−オリアンドロ
シル）−α−Ｌ−オリアンドロシル、4″−低級ア
ルカノイル−4′−（α−Ｌ−オリアンドロシル）−
α−Ｌ−オリアンドロシルを意味する。 本発明において、“低級アルカノイル”とは、
２乃至６個の炭素原子を有するアルカノイル基た
とえばアセチル、プロピオニル、プチリル、ピバ
ロイル等を包含するものである。 本発明の好ましい化合物は、上記構造式におい
て、 R1がイソプロピルまたは第２−ブチル； R2がメトキシまたはヒドロキシ；そしてR3が
水素、α−Ｌ−オリアンドロシルまたは4′−（α
−Ｌ−オリアンドロシル）−α−Ｌ−オリアンド
ロシルを意味する化合物である。 その他の好ましい化合物はR3の低級アルカノ
イル基のR3がアセチルである二糖、単糖および
アグリコン化合物である。 Ｃ−076出発物質の構造を見れば容易に理解さ
れるように、１型のこの化合物には５つの不飽和
結合が存在する。本発明の目的は、残余の４つの
不飽和あるいはまた分子中に存在する他のいずれ
の官能基にも影響を及ぼすことなく、22，23−二
重結合を還元することである。この水素化のため
には、それら不飽和のうちの最も障害の少ない不
飽和を選択的に水素化する特別な触媒を選ぶこと
が必要である。この選択的水素添加に好ましい触
媒は下記式を有する触媒である。 〔（R4）3P3〕RhX 式中、R4は低級アルキル、フエニルまたは低
級アルキル置換フエニルを意味しそしてＸはハロ
ゲンである。 特に好ましい触媒は、R4がフエニルそしてＸ
が塩素であるもの、すなわちトリス（トリフエニ
ルホスフイン）−ロジウム(1)クロライドである。
この化合物はウイルキンソンの均質触媒
（Wilkinson′s homogeneous catalyst）としても
公知である。 反応は触媒量の上記触媒を用いて実施される。
触媒の量は臨界的なものでなく、出発物質１モル
につき0.05乃至0.5モルの触媒を使用すると良い
結果が得られることが判明している。0.25乃至
0.40モルの範囲が好ましい。 水素添加は標準的な実験室用水素添加装置内で
大気圧から約４気圧までの範囲でありうる水素雰
囲気中で実施される。通常は、出発物質と触媒と
を溶解するために溶剤が使用される。好ましい溶
剤は炭化水素溶剤、たとえばベンゼン、トルエ
ン、石油エーテルおよびその他のアルカン炭化水
素である。反応は理論量の水素が反応によつて吸
収されたときに終る。これには通常約１乃至48時
間を要する。反応は室温から約75℃までの温度で
実施できるが、室温の使用が好ましい。水素化し
た生成物は当技術分野で公知の技術を用いて単離
され、精製される。 本発明の化合物を製造するためにＣ−076出発
化合物に対して或いは水素化生成物に対して他の
反応を実施することができる。Ｃ−076出発物質
に対して所望の他のすべての反応を完結させそし
て水素添加工程をその最終反応とすることもでき
るが、水素化反応を最初に実施するのが好まし
い。22，23−二重結合は幾分求核付加を受け易い
からして、糖基を除去するため或いはヒドロキシ
基をアシル化するための反応条件は22，23−二重
結合が存在している場合には慎重に制御すること
を要する。もしこの22，23−二重結合が最初に水
素化された場合には、その後の糖基の脱離とアシ
ル化とはかなり実施し易くなるだろう。 上記したように、本発明の化合物を製造するた
めに実施されうる追加的な反応は一方または両方
のα−Ｌ−オリアンドロシル部分の選択的除去ま
たは感応性に富むヒドロキシ基の選択的アシル化
である。 単糖およびアグリコンの両者の製造に一般的に
適用しうる反応条件は、水と混和しうる非求核的
有機溶剤、好ましくはジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン、シメチルホルムアミ
ド、ビス−２−メトキシエーテル等の0.1乃至20
重量％の水を含む水性有機溶剤中にＣ−076化合
物または水素化されたＣ−076化合物を溶解する
ものである。この水性有機溶剤に、0.01乃至10重
量％の範囲で濃酸が加えられる。この反応混合物
を通常約20乃至40℃、好ましくは室温で６乃至24
時間撹拌する。酸濃度が約0.01乃至0.1％の低濃
度である場合には、上記条件の下では主として単
糖が製造される。 これに対し、約１乃至10％の高い酸濃度が使用
された場合には、上記反応条件の下では主として
アグリコンが製造される。両者の中間の酸濃度で
は一般に単糖とアグリコンとの混合物が製造され
る。これら生成物の単離、および混合物の分離は
カラムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフ
イーおよび高圧液体クロマトグラフイーおよびそ
の他公知技術を用いて実施することができる。 上記反応において使用しうる酸は無機酸でも有
機酸でもよく、たとえば硫酸、ハロゲン化水素
酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸等である。ハロゲン化水素酸は、
好ましくは塩化水素酸または臭化水素酸である。
上記反応に好ましい酸は硫酸である。 Ｃ−076化合物または水素化されたＣ−076化合
物の単糖またはアグリコンを製造するいま一つの
方法は、単糖とアグリコンとのそれぞれの場合に
異なる溶剤系を使用するものである。すなわち、
単糖製造の場合には、イソプロパノール中１容量
％の酸を使用し、20乃至40℃好ましくは室温で６
乃至24時間反応を実施する。アグリコン製造の場
合には、上記条件でメタノール中１容量％の酸を
使用して反応を実施するのが適当であることが判
明している。 この方法を出発物質（22，23−二重結合を持つ
化合物）に対して使用すると、その二重結合に求
核付加の可能性がある。もしそのような求核付加
が起こつたら、クロマトグラフイー精製によつて
副生成物を除けば次の反応に供することができ
る。 この場合にも、前記に例示した酸が適当であ
り、同じく硫酸が最適である。 上記した化合物の反応混合物からの単離および
混合物の分離は公知技術を用いて実施され、特に
前記したクロマトグラフイーの技術が使用され
る。 アシル化化合物はアシル化のために公知の技術
を用いて製造され、反応条件はアシル化されるヒ
ドロキシ基の反応性によつて変わる。１つ以上の
ヒドロキシ基がアシル化される場合には、混合物
の生成を最少限にとどめるために別々の反応条件
が使用される。 使用されるアシル化剤は一般に上記の低級アル
カノイル基のハロゲン化物であり、好ましくは塩
化物である。すなわち、低級アルカノイルハロゲ
ン化物が一般に使用される剤である。 さらに、アシル化剤は無水物の形態またはハロ
ホルメートの形態であつてもよい。反応をハロゲ
ン化物試薬を用いて実施する場合には、反応混合
物中に、反応中に遊離されてくるハロゲン化水素
と反応してこれを中和しうる塩基性化合物を含有
させるのが有利である場合が多い。第三アミンた
とえばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等が
この目的に好ましく使用しうる。この塩基性化合
物は遊離されるハロゲン化水素のモル数に関して
等モル量必要であるが、しかし過剰量の使用ある
いはその塩基性化合物を溶剤として使用しても別
に差支えはない。 A1型Ｃ−076の場合あるいは水素化されたA1
型Ｃ−076化合物の場合では、アシル化可能なヒ
ドロキシ基はただ１個、4″−ヒドロキシのみであ
る。単糖またはアグリコン生成の場合には、さら
にアシル化しうるヒドロキシ基が１つ、すなわち
4′または13−ヒドロキシ基が残される。 Ｃ−076A1化合物の4″，4′および13ヒドロキシ
基の場合には、アシル化剤を適当な溶剤、好まし
くはピリジンに溶解した上で、そのアシル化剤を
反応のために加える。反応は０℃から室温までの
温度で４乃至24時間実施される。生成物は公知技
術を用いて単離される。 B1型化合物は２つの利用可能なヒドロキシ基
を有している。すなわち4″（4′または13）および
５−位置のヒドロキシ基である。しかしながら、
この２つのヒドロキシ基は同様な反応性を示す。
ピリジン中のアシル化剤を用いてほぼ室温で４乃
至24時間反応させると、ジアシル化合物が得られ
る。この反応を０℃の温度で実施すると、
4″（4′または13）−モノアシル化合物と５−モノア
シル化合物との混合物が得られる。それぞれの化
合物を分離回収するためには、この化合物をアル
ミナまたはシリカゲルのクロマトグラフイーカラ
ムまたは層クロマトグラフイープレートに通じ
る。これによつて、各化合物が容易に単離され
る。さらに、分離のため高圧液体クロマトグラフ
イーのごとき技術を用いることもできる。 このようにして製造されたアシル化合物は当技
術分野で公知となつている技術を用いて反応混合
物から単離される。 本発明の新規化合物は、駆虫剤（虫下し）、殺
虫剤、体外寄生中駆除剤および殺だに剤として顕
著な寄生虫撲滅作用を有し、人間および動物の健
康ならびに農業にとつて有用である。 一般に、寄生虫病と呼ばれる病気は動物宿主に
寄生虫が寄生することに因り起る。寄生虫病は
豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫、家きん等の飼育
動物における普遍的且つ重大な経済的問題であ
る。 寄生虫のうちでは、線虫類と呼ばれている寄生
虫のグループが各種の動物に広汎な且つ時として
深刻な汚染ををひき起す。上記した飼育動物を汚
染する線虫の最も一般的な種類はハエモンクス
（Haemonchus）、トリコストロンギルス
（Trichostrongylus）、オステルタギア
（Ostertagia）、ネマトヂルス（Nematodirus）、
コオペリア（Cooperia）、アスカリス
（Ascaris）、ブノストマム（Bunostomum）、オ
エソフアゴストマム（Oesophagostomum）、カ
ベルチア（Chabertia）、トリクリス
（Trichuris）、ストロンギルス（Strongylus）、ト
リコネマ（Trichonema）、ジクチオカウルス
（Dictyocaulus）、カピラリア（Capillaria）、ヘ
テラキス（Heterakis）、トクソカラ
（Toxocara）、アスカリジア（Ascaridia）、オキ
シユリス（Oxyuris）、アンシロストーマ
（Ancylostoma）、アンシナリア（Uncinaria）、
トキサスカリス（Toxascaris）、パラスカリス
（Parascaris）である。 これらのある種のもの、例えば、ネマトチル
ス、コオペリアおよびオエソフアゴストマムは主
として腸管に寄生し、ハエモンクスおよびオステ
ルタギア等は一般に胃に寄生し、さらに、ジクチ
オカウルスなどは、肺に寄生する。さらに、身体
の他の組織や器官、たとえば、心臓および血管、
皮下およびリンパ組織などに寄生する寄生虫もい
る。寄生虫病は貧血、栄養失調、衰弱、体重減
少、腸管壁およびその他組織、器官の傷害を招
き、処置しないまま放置すると、寄生虫に感染さ
れた宿主は死に至る。本発明の水素化Ｃ−076化
合物は、これらの寄生虫に対し予期せざる高い活
性を示し、さらに、犬のジロフイラリア
（Dirofilaria）、けつ歯類に寄生するネマトスピロ
イデス（Nematospiroides）、シフアキア
（Syphacia）、アスピクルリス（Aspiculuris）、
動物および鳥類の体外寄生虫である節足動物、た
とえば、チーズだに、しらみ、のみ、おおばえ、
羊につくルシリア（Lucilia sp.）、咬刺混虫およ
び牛のヒポデルマ（Hypoderma sp.）、馬のガス
トロフイルス（Gastrophilus）、およびけつ歯類
につくクテレブラ（Cuterebra sp）、等に対して
も活性がある。 本発明の化合物は、人間に寄生する寄生虫に対
しても有効である。人間の胃腸に寄生する最も一
般的な寄生虫は、アンシロストーマ
（Ancylostoma）、ネカトール（Necator）、アス
カリス（Ascaris）、ストロンギロイデス
（Strongyloides）、トリキネラ（Trichinella）、
カピラリア（Capillaria）、トリクリス
（Trichuris）およびエンテロビウス
（Enterobius）である。血管系あるいは胃腸以外
の他の組織、器官に寄生する医学的に重要な寄生
虫は、フイラリア科の寄生虫たとえばブチエレリ
ア（Wuchereria）、ブルギア（Brugia）、オンコ
セルカ（Onchocerca）およびロア（Loa）、ドラ
クンクルス（Dracunculus）および腸寄生虫スト
ロンギロイデスおよびトリキネラの腸外寄生虫段
階のものである。 本発明の化合物は、さらに、人間に寄生する節
足動物、咬刺混虫類およびその他の人間に不快を
与える双翅類の害虫に対しても有効である。 本化合物は、さらに、家に住む害虫、たとえ
ば、ごきぶり（Blatella sp.）、衣蛾（Tineola
sp.）、じゆうたんむし（Attagenus sp.）および
はえ（Musca domestica）に対しても活性を示
す。 本化合物は、さらに、貯蔵穀物の害虫、たとえ
ば、トリボリウム（Tribolium、sp.）、テネブリ
オ（Tenebrio sp.）、および農作物の害虫、たと
えば、くもだに（Tetranychus sp.）、あぶらむ
し（Acyrthiosiphon sp.）に対して移住性の直翅
類たとえば、ばつたに対して、または植物組織に
住む幼虫段階の混虫に対して有効である。本化合
物は土壌線虫および植物寄生虫たとえばメロイド
ギーネ（Meloidogyne、spp.）、の制御のための
殺線虫剤として有効であり、農業にとつて重要な
ものとなり得る化合物である。 これら化合物は、カプセル、大丸薬または錠
剤、あるいは哺乳動物の虫下しとして使用する場
合は、ドレンチ（drench）と通称されている牛
馬用水薬などの投与形態で経口的に投与すること
ができる。ドレンチは、ベントナイトのような沈
澱防止剤および湿潤剤または同様な賦形剤を加え
た水に活性成分を配合した通常は溶液、懸濁液ま
たは分散液の形状の水薬である。一般に、ドレン
チはさらに泡防止剤を含有する。ドレンチ調剤は
通常において活性化合物を約0.01ないし0.5重量
％含有する。好ましくは、活性成分の濃度は、
0.01ないし0.1重量％である。カプセルおよび丸
薬は、活性成分をキヤリヤ−ビヒクルと混合して
製剤され、キヤリヤ−ビヒクルとして澱ぷん、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウムまたはリン酸二
カルシウムなどが使用される。 本Ｃ−076誘導体を乾燥固体の単住投薬形態で
投与したい場合には、通常所望量の活性化合物を
含有するカプセル、丸薬または錠剤が使用され
る。これらの投薬調合物は活性成分を適当な微粉
末稀釈剤、増量剤、結着剤たとえば、澱ぷん、ラ
クトーズ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
植物性ゴムなどと緊密且つ均質に混合することに
よつて製剤される。これら調剤の単位剤中の駆虫
薬剤の総重量及び含量は各種のフアクター例えば
処置されるべき宿主動物の種類、汚染の程度及び
寄生虫の種類並びに宿主の体重等により広い範囲
で変化しうる。 本活性化合物が、動物の飼料に配合されて投与
される場合には、その活性化合物を飼料によく分
散するか或いは振りかけ剤として使用するか、或
いはペレツトの形状のものを製剤してこれを最終
的な飼料に添加するか又は場合により別途に与え
る。 本発明の駆虫剤化合物はまた、動物に非経口的
に投与することができる。たとえば、反趨動物の
第１胃注射、筋肉注射、気管内注射または皮下注
射により投与することができる。この場合には、
活性成分を液体キヤリヤ−ビヒクルに溶解または
分散して注射液を製剤する。非経口的投与のため
には、活性物質を適当なビヒクル、好ましくは、
落花生油、綿実油等の各種植物油と混ぜ合わせる
のが適当である。他の非経口投与用ビヒクルたと
えばゾルケタル（Solketal）を用いた有機調合
物、グリセリン調合物が使用でき、また、水性の
非経口製剤も使用できる。非経口投与の場合に
は、活性の単糖またはアグリコンＣ−076化合物
の一種又はそれ以上が溶液または懸濁液中に一般
に0.005ないし５重量％の量で含有される。 本発明の駆虫剤は、寄生虫病の処置および／ま
たは予防にその主たる用途があるけれども、本発
明の剤はさらに他の寄生動物によつて引き起され
る病気の予防および処置のためにも有効に使用さ
れうる。たとえば、のみ、しらみ、だにのような
節足動物に属する寄生虫動物および家畜および家
きん類にたかり咬んだり刺したりする咬刺混虫類
の駆除にも有効に使用しうる。人間を含む他の動
物に起る寄生虫病の処置にも有効である。最良の
結果を得るために使用される有効成分の最適量は
もちろん、使用される化合物の種類、処置される
べき動物の種類、感染または寄生動物のたかる態
様または程度によつて変る。一般的にいつて、本
発明の新規化合物を動物の体重１Kg当り約0.001
ないし10mg経口投与することによつて良い結果が
得られる。この総投与量は１回で与えてもよい
し、１〜５日間の比較的短い間隔で何回かに分割
して与えてもよい。本発明の好ましい化合物を用
いた場合には、１回の投与で体重１Kg当り約
0.025ないし0.5mgを投与することにより卓越した
寄生虫駆除効果が得られる。再汚染を防止するた
め所望により反復処置をすることができ、反復処
置の仕方は寄生虫の種類により相違し経済的な仕
方が採用される。動物にかかる薬剤を投薬する技
術は、獣医学の分野の当業者には公知である。 本明細書に記載した化合物が動物の飼料の一部
分として投与される場合、或いは飲料水に溶解ま
たは懸濁して投与する場合には、１種またはそれ
以上の本活性化合物を不活性キヤリヤまたは稀釈
剤によく分散することにより組成物を調製する。
不活性キヤリヤとは本駆虫剤と反応せず、しかも
動物に与えて安全なものを意味する。食飼配合投
与用のキヤリヤは、動物飼料の１成分であること
が好ましい。 適当な組成物は、比較的大量に活性成分を含
み、動物に直接給飼するのに適当な、或いは中間
的に稀釈または配合を行なつて、または行なわな
いで飼料に添加するのに適当な形態となされた予
備飼糧混合物である。このような組成物を調製す
るために適当な代表的キヤリヤーまたは稀釈剤を
例示すれば以下のものである。 酒造所から出る乾燥醸造麦芽かす、コーンミー
ル、かんきつ類の果汁スープ、発酵かす、砕いた
かき殻、ふすま、糖みつ溶液、わらを混ぜたコー
ンミール、食用大豆かす、大豆粉（あらびきのも
の）、石灰岩粉末等。 上記したキヤリヤーに本活性水素化Ｃ−076化
合物をひき合わせ、撹拌、磨砕、回転混合等の方
法により全体によく分散させる。予備配合飼料と
しては、本活性化合物を約0.005ないし2.0重量％
含有する組成物が特に適当である。動物に直接与
える飼料配合物の場合は、本活性化合物を約
0.0002ないし0.3重量％含有させる。このような
配合飼料を動物の飼糧に最終的に飼として与えら
れる動物飼糧に寄生虫病の処置および撲滅に必要
な活性化合物濃度が得られるような量で添加す
る。活性化合物の必要濃度は、上記したような各
種のフアクター並びに使用されるＣ−076誘導体
の種類によつて変るものであるが、所望の寄生虫
駆除効果を達成するためには、通常、本発明の化
合物は最終飼糧中0.00001ないし0.002％の濃度で
与えられる。 本発明の化合物を使用する際には、上記した各
水素化Ｃ−076成分をそれぞれ単独で使用しても
よいし、２つまたはそれ以上の水素化Ｃ−076を
混合して、また、もとのＣ−076化合物あるいは
Ｃ−076でない他の活性化合物と組合わせて使用
してもよい。 本発明の方法に出発物質として使用されるＣ−
076化合物を発酵汁から単離するときには、各種
のＣ−076化合物が不均等な割合で得られる。特
に、“ａ”系列の化合物が対応する“ｂ”系列の
化合物よりも高い割合で得られる。“ａ”対“ｂ”
の割合は、重量比で75：25ないし99：１でいどで
ある。 “ａ”系列のものと“ｂ”系列のものとの差異
は、Ｃ−076化合物の全体にわたつて一定されて
おり、25−位置に第２−ブチル基があるかイソプ
ロピル基があるかがその差異となる。もちろん、
この差異は、本発明の反応に何の障害も与えな
い。したがつて、対応する“ａ”成分から“ｂ”
成分を分離する必要は特にないであろう。これら
密接に関連した２つの化合物を分離することは、
一般的に実用的でない。何故ならば、“ｂ”化合
物は非常に僅かな比率で存在するにすぎず、しか
も両者の構造上の差異は、反応工程および生物学
的活性に対して無視しうる程度の影響を及ぼすに
すぎないからである。 特に、本発明の化合物の出発物質は、Ｃ−
076B1aまたはA1a約80％、そしてＣ−076B1bま
たはA1b約20％の割合で得られるケースが非常に
多いことが判明している。したがつて、本発明の
好ましい組成物は“ａ”成分を約80％そして
“ｂ”成分を約20％含有するものである。 本発明の化合物は、穀物の成長中または貯蔵中
にその穀物に被害を与える農害虫を駆除するため
にも有効である。成長中または貯蔵中の穀物を農
害虫から守る場合には本化合物を公知技術を用い
て噴霧剤、散布剤、乳剤として適用する。 以下に本発明の実施例を記す。これは本発明の
完全な理解を目的とするものであつて本発明を限
定するものではない。 下記実施例で製造された水素化Ｃ−076誘導体
は一般に結晶形状を呈しておらず不定形固体とし
て単離された。従つて生成物の同定は質量分析、
核磁気共鳴等の技術を用いて分析的になされた。
不定形であるので、本生成物は明確な融点によつ
て特性化することはできなかつた。しかしなが
ら、使用したクロマトグラフイー及び分析の結果
は得られた化合物が純粋なものであることを示
す。 実施例 １ 22，23−ジヒドロＣ−076A1a Ｃ−076A1aの51.0mgとトリス（トリフエニル
ホスフイン）ロジウム（）クロライド14.4mgと
をベンゼン3.5ml中に入れ大気圧下室温で20時間
水素添加する。粗製の反応混合物を既製の層クロ
マトグラフイープレートのクロマトグラフイーに
かけ、クロロホルム中10％のテトラヒドロフラン
で２回溶離する。酢酸エチルを用いて支持体から
生成物を取出し、これを乾燥体まで蒸発乾燥しそ
して残留物を300MHz核磁気共鳴と質量分析とで
分析した結果、22，23−ジヒドロＣ−076A1aが
製造されたことが確認された。 実施例 ２ 22，23−ジヒドロＣ−076B1a トリス（トリフエニルホスフイン）ロジウム
（）クロライド25mgを含有するベンゼン６ml中
にＣ−076B1a87.3mgを溶解し、１気圧の水素圧
下、室温において４時間水素添加した。シリカゲ
ルの薄層クロマトグラフイーにかけてクロロホル
ム中20％のテトラヒドロフランで溶離して出発物
質を回収した。この試料を上記条件でさらに19時
間再度水素添加した。薄層クロマトグラフイーに
かけて22，23−ジヒドロＣ−076B1a55mgが得ら
れた。生成物は質量分析と300MHz核磁気共鳴と
によつて同定された。 実施例 ３ 22，23−ジヒドロＣ−076B1a Ｃ−076B1a1.007g、トリス（トリフエニルホ
スフイン）ロジウム（）クロライド314mgおよ
びベンゼン33mlからなる溶液を１気圧の水素圧
下、室温で21時間水素添加した。溶剤を真空蒸発
させて除去しそして残留物を塩化メチレンと酢酸
エチルとの１：１混合物中に溶解した。これを
過しそして液を60gのシリカゲルのカラムに通
じ、塩化メチレンと酢酸エチルとの１：１混合物
で溶離して各10mlの留分を採取した。留分14−65
を１つに集めそして乾燥体まで蒸発乾燥した。そ
の結果、1.118gの固体物質を得た。この物質は高
圧液体クロマトグラフイーによつて、水素化生成
物と出発物質との60／40混合物であることが判明
した。この混合物をベンゼン55mlに入れ、トリス
（トリフエニルホスフイン）ロジウム（）クロ
ライド310mgを添加し、１気圧の水素圧下、室温
で21時間撹拌して再度水素添加した。溶剤を真空
で除去しそして残留物を80gのシリカゲル上のク
ロマトグラフイーにかけて酢酸エチルと塩化メチ
レンとの40：60混合物で溶離した。各10mlの留分
を取りそして生成物と思われる留分26−80を１つ
に集めて乾燥体まで真空蒸発した。黄色油が得ら
れたので、これをベンゼンに溶解しそして凍結乾
燥した。しかして、薄黄色粉末0.976gが得られ、
これは質量分析と300MHz核磁気共鳴とによつて
22，23−ジヒドロＣ−076B1aと同定された。 実施例 ４ 22，23−ジヒドロＣ−076A1aモノサツカライ
ド イソプロパノール中１％の硫酸溶液1.1ml中に
22，23−ジヒドロＣ−076A1a11.2mgを溶解し、
室温で20時間撹拌する。この反応混合物を約5.0
mlの容積となるまでクロロホルムで希釈しそして
重炭酸ナトリウム飽和水溶液と塩化ナトリウム溶
液とで洗う。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しそ
して乾燥体まで真空蒸発して１種の油を得る。こ
の油をシリカゲル層クロマトグラフイープレート
に通じてクロロホルム中５％のテトラヒドロフラ
ンで溶離する。生成物をクロマトグラフイープレ
ートから取り出しそしてベンゼンから凍結乾燥さ
せる。しかして白色粉末5.2mgを得る。この生成
物は300MHz核磁気共鳴と質量分析とによつて、
22，23−ジヒドロＣ−076A1aモノサツカライド
と同定された。 実施例 ５ 22，23−ジヒドロＣ−076A1aアグリコン 硫酸１％を含むメタノール1.1ml中に22，23−
ジヒドロＣ−076A1a10.1mgを入れて室温で20時
間撹拌する。この反応混合物を実施例４と同様に
処理して油を得る。この油をシリカゲルの薄層ク
ロマトグラフイーにかけてクロロホルム中５％の
テトラヒドロフランで溶離しそしてベンゼンから
凍結乾燥する。しかして白色粉末4.2mgを得る。
これは300MHz核磁気共鳴と質量分析とにより22，
23−ジヒドロＣ−076A1aアグリコンと同定され
た。 実施例 ６ 22，23−ジヒドロＣ−076B1aモノサツカライ
ド 硫酸１％を含むイソプロパノール50mlの撹拌溶
液に22，23−ジヒドロＣ−076B1a395mgを加えそ
して室温で14時間この溶液を撹拌する。この混合
物を実施例４と同様に処理してベンゼンから凍結
乾燥後、0.404gの泡状生成物を得る。この泡を６
枚のシリカゲルクロマトグラフイープレートに通
じてクロロホルム中４％のテトラヒドロフランで
２回溶離する。Rf0.15の単糖を集め、そして総量
650mlの酢酸エチルでシリカゲルから洗い出す。
洗い出した液を乾燥体まで蒸発乾燥し、そして残
留物をベンゼンから凍結乾燥して単離する。しか
して、22，23−ジヒドロＣ−076B1aモノサツカ
ライド0.2038gを得る。高圧液体クロマトグラフ
イーによつて、この生成物は実質的に純粋である
ことが示された。 実施例 ７ 22，23−ジヒドロＣ−076B1aアグリコン １％硫酸のメタノール溶液１ml中で22，23−ジ
ヒドロＣ−076B1a9.7mgを一晩撹拌する。この反
応混合物を実施例４と同様に処理し、そして得ら
れた固体物質をシリカゲルの薄層クロマトグラフ
イーにかけてクロロホルム中10％のテトラヒドロ
フランで溶離する。クロマトグラフイープレート
から回収された油をベンゼンから凍結乾燥して白
色粉末4.7mgを得る。これは300MHz核磁気共鳴と
質量スペクトルとによつて22，23−ジヒドロＣ−
076B1aアグリコンと同定された。 実施例 ８ 22，23−ジヒドロＣ−076B1aアグリコン １％硫酸のメタノール溶液50mlに撹拌しながら
0.486gの22，23−ジヒドロＣ−076B1aを添加し、
そしてこの反応混合物を室温で13時間撹拌する。
ついで250mlの塩化メチレンで希釈し、そして重
炭酸カリウム飽和水溶液50mlと水50mlとで洗う。
その水性層を各20mlの塩化メチレンで２回洗い、
そして有機層を１つに集めて飽和食塩水と硫酸と
で乾燥したのち、乾燥体まで真空蒸発させる。し
かして、薄黄色の泡状生成物0.480gを得る。この
泡状生成物を４mlの塩化メチレンに溶解し、４枚
のシリカゲルクロマトグラフイープレートに通じ
そしてクロロホルム中４％のテトラヒドロフラン
で４回溶離する。シリカゲルクロマトグラフイー
プレートから生成物を回収し、得られた油状残留
物をベンゼンから凍結乾燥して単離する。これに
より白色固体255.8mgを得る。この固体物質内に
はメチルオリアンドロシドの痕跡が存在すること
が認められた。そこで、この白色固体を再びベン
ゼンから凍結乾燥し、そして20時間高真空下にお
いて不純物を除く。しかして、22，23−ジヒドロ
Ｃ−076B1aアグリコンが得られた。 実施例 ９ 4″−Ｏ−アセチル−22，23−ジヒドロＣ−
076A1a ０℃に冷却した無水ピリジン40滴中に、22，23
−ジヒドロＣ−076A1a6.8mgを溶解しそして無水
酢酸20滴を加える。この反応混合物を室温になる
まで放置して一晩撹拌する。５mlのエーテルと６
mlの水とを加えてこの反応混合物を希釈する。二
層に分離するので、その水性層をエーテルで２回
洗いそして有機層を１つにまとめて水で逆洗す
る。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥しそし
て乾燥体まで真空蒸発すると油が得られる。この
油をシリカゲル−クロマトグラフイープレートの
クロマトグラフイーにかけてクロロホルム中５％
のテトラヒドロフランで溶離する。シリカゲルプ
レートから生成物を回収しそしてベンゼンから凍
結乾燥する。しかして4″−Ｏ−アセチル−22，23
−ジヒドロＣ−076A1a6.1mgを得る。これは質量
分析と300MHz核磁気共鳴によつて同定された。 実施例 10 4″−Ｏ−アセチル−22，23−ジヒドロＣ−
076B1aおよび4″，５−ジ−Ｏ−アセチル−22，
23−ジヒドロＣ−076B1a 22，23−ジヒドロＣ−076B1a18.6mgを乾燥ピ
リジン63滴（約１ml）中に溶解し、そして０℃で
無水酢酸９滴を加えて処理する。反応混合物を窒
素雰囲気下、０℃で６時間撹拌する。この反応混
合物に５mlの水を加えそして各３mlのエーテルで
３回抽出する。エーテル抽出物を１つにまとめ、
各３mlの水で３回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
しそして乾燥体まで真空蒸発させる。残留する油
をシリカゲルプレートのクロマトグラフイーにか
けてクロロホルム中５％のテトラヒドロフランで
溶離する。しかしてベンゼンから凍結乾燥後、
4″−Ｏ−アセチル−22，23−ジヒドロＣ−
076B1a5.8mgと4″，５−ジ−Ｏ−アセチル−22，
23−ジヒドロＣ−076B1a5.8mgを得る。この生成
物の構造は300MHz核磁気共鳴と質量分析とによ
つて確認された。 実施例 11 22，23−ジヒドロＣ−076B1a トルエン1540mlにＣ−076B1a39gを溶解し、こ
の溶液を4lの撹拌オートクレーブに入れる。これ
に3.9gのトリス（トリフエニルホスフイン）ロジ
ウム（）クロライド（ウイルキンソンの触媒）
を加える。40psiの水素添加圧力と40℃の温度を
撹拌しながら４時間半保持する。４時間後の液体
クロマトグラフイー分析の結果はテトラヒドロＣ
−076B1a1.5％の生成を伴なつてジヒドロＣ−
076B1aが98％収率で生成したことを示した。ト
ルエンを真空蒸発により除去しそして残留する暗
赤色のゴム状物を、生成物１グラムにつきエタノ
ール４mlの割合でエタノールに溶解した。生成物
１グラムにつき10mlの割合でホルムアミドを添加
しそしてこの溶液を、生成物１グラム当り２mlの
割合で水を加えながら40乃至50℃まで蒸気浴上で
加熱した。結晶開始後、加熱を止めそして一晩撹
拌しながら放置冷却した。固体を別し、水３部
とエタノール１部との混合物で洗いそして一晩真
空乾燥する。150mlのエタノールに残留固体を溶
解しそして蒸気浴で35〜40℃まで温める。水150
mlを撹拌しながらゆつくりと加える。35℃で完全
に溶液となつたときに、加熱を止めそして一晩放
置して冷却する。結晶を過して集めそして50％
のエタノール水溶液で洗つて一晩真空乾燥する。
しかして融点が155〜157℃の２，23ジヒドロＣ−
076B1aが32.55g得られた。 実施例 12 22，23−ジヒドロＣ−076B1aおよび22，23−
ジヒドロＣ−076B1b Ｃ−076B1a（86.6モル％）とＣ−076B1b（13.4
モル％）の混合物5.00gを、トリス（トリフエニ
ルホスフイン）ロジウム（）クロリド
（（1.56g）を含むベンゼン（164ml）に溶解し、
1.0気圧水素中常温にて21時間撹拌した。その一
部をとつて、５cm×20cm調製用250μシリカゲル
薄層クロマトグラフイープレート上でクロマトグ
ラフにかけ、17：3v／ｖクロロホルム：テトラ
ヒドロフランで展開した。Rf0.20−0.30のバンド
を削りとり、酢酸エチル（３×2.0ml）で洗浄し
た。この酢酸エチル溶液を高速液体クロマトグラ
フイーにかけたところ、Ｃ−076B1aおよびＣ−
076B1bが２％残留していることがわかつた。さ
らに水素化する必要はないため、溶液を減圧蒸発
処理し、茶色の固体残渣を１：1v／ｖ塩化メチ
レン：酢酸エチルで摩砕して過した。液を
298gのシリカゲルカラム（70−230メツシユ）に
かけ、１：1v／ｖ塩化メチレン：酢酸エチルで
溶出して50mlずつ分画した。画分17〜66を合わ
せ、減圧蒸発処理して淡黄色油状物を得た。この
油状物をベンゼン（25ml）から凍結乾燥して淡黄
色粉末5.22gを得た。 IR（ニートフイルム）：3650−3100（ｓ，OH），
1740および1710（Ｃ＝０）cm-1 UV（3.0×10-5M，CH3OH）λmax（ε）： 229（25000），237（28000），244（29000），253sh
（21000）nm. HPLC分析：
【表】
実施例 13
22，23−ジヒドロＣ−076B1bの単離
22，23−ジヒドロＣ−076B1a（81％）と22，23
−ジヒドロＣ−076B1b（12％）の混合物試料210
mgを塩化メチレン2.0ml中に溶解し、４枚の20cm
×20cm調製用1000μシリカゲル厚層クロマトグラ
フイープレートに等しくかけ、９：1v／ｖクロ
ロホルム：テトラヒドロフランで２回展開した。
Rf0.11−0.17のプレート部分を削りとり、酢酸エ
チル（５×10ml）で洗浄した。洗液を減圧蒸発処
理して無色のガラス状物36mgを得た。このガラス
状物をメタノール360μlに溶解し、その40μl、
100μlおよび100μlを分取してWhatman Partisil
Mg10/50ODS−２逆相高速液体クロマトグラフ
イーカラムにかけ、９：1v／ｖメタノール：水
4.0ml／分にて常温で溶出した。溶出液を屈折率
でモニタリングし、各回ごとに22，23−ジヒドロ
Ｃ−076B1bに相当するピーク（保持時間：23.9
分）を３つの画分に採取した。各回の対応する画
分を合わせた。これらの画分を分析用高速液体ク
ロマトグラフイーにかけたところ、いずれも22，
23−ジヒドロＣ−076B1aを実質的に含んでいな
かつた。すべての画分を合わせ、蒸発乾固した。
蒸発で得られた白色固形残渣を塩化メチレン
（1.0ml）に溶解し、２枚の20cm×20cm調製用500μ
シリカゲル厚層クロマトグラフイープレートに等
しくかけ、９：1v／ｖ塩化メチレン：メタノー
ルで展開した。Rf0.50−0.61のバンドを削りと
り、酢酸エチル（５×2.0ml）で溶出し、液を
減圧蒸発処理した。残渣をベンゼンから凍結乾燥
し、白色粉末7.4mgを得た。 IR（ニートフイルム）：3650−3100（ｓ，OH），
1710（ｓ，Ｃ＝０）cm-1. UV（1.6×10-5M，CH3OH）λmax（ε）： 237（27000），244（29000）， 252sh（21000）nm， HPLC分析：
−ジヒドロＣ−076B1b（12％）の混合物試料210
mgを塩化メチレン2.0ml中に溶解し、４枚の20cm
×20cm調製用1000μシリカゲル厚層クロマトグラ
フイープレートに等しくかけ、９：1v／ｖクロ
ロホルム：テトラヒドロフランで２回展開した。
Rf0.11−0.17のプレート部分を削りとり、酢酸エ
チル（５×10ml）で洗浄した。洗液を減圧蒸発処
理して無色のガラス状物36mgを得た。このガラス
状物をメタノール360μlに溶解し、その40μl、
100μlおよび100μlを分取してWhatman Partisil
Mg10/50ODS−２逆相高速液体クロマトグラフ
イーカラムにかけ、９：1v／ｖメタノール：水
4.0ml／分にて常温で溶出した。溶出液を屈折率
でモニタリングし、各回ごとに22，23−ジヒドロ
Ｃ−076B1bに相当するピーク（保持時間：23.9
分）を３つの画分に採取した。各回の対応する画
分を合わせた。これらの画分を分析用高速液体ク
ロマトグラフイーにかけたところ、いずれも22，
23−ジヒドロＣ−076B1aを実質的に含んでいな
かつた。すべての画分を合わせ、蒸発乾固した。
蒸発で得られた白色固形残渣を塩化メチレン
（1.0ml）に溶解し、２枚の20cm×20cm調製用500μ
シリカゲル厚層クロマトグラフイープレートに等
しくかけ、９：1v／ｖ塩化メチレン：メタノー
ルで展開した。Rf0.50−0.61のバンドを削りと
り、酢酸エチル（５×2.0ml）で溶出し、液を
減圧蒸発処理した。残渣をベンゼンから凍結乾燥
し、白色粉末7.4mgを得た。 IR（ニートフイルム）：3650−3100（ｓ，OH），
1710（ｓ，Ｃ＝０）cm-1. UV（1.6×10-5M，CH3OH）λmax（ε）： 237（27000），244（29000）， 252sh（21000）nm， HPLC分析：
【表】
実施例 14
22，23−ジヒドロＣ−076B1aアグリコンおよ
び22，23−ジヒドロＣ−076B1bアグリコン 22，23−ジヒドロＣ−076B1a（81％）と22，23
−ジヒドロＣ−076B1b（12％）の混合物1.215g
を、99：1v／ｖメタノール：濃硫酸に溶解し、
常温で13時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレ
ン（625ml）で希釈し、飽和重炭酸カリウム水溶
液（125ml）と水（125ml）を加えて反応を停止さ
せた。各相を分離し、水性相を塩化メチレン（２
×50ml）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発
処理して黄色油状物1.315gを得た。この油状物を
塩化メチレン（10ml）に溶解し、20枚の20cm×20
cm調製用1000μシリカゲル厚層クロマトグラフイ
ープレートに等しくかけた。これらのプレートを
96：4v／ｖクロロホルム：テトラヒドロフラン
で４回展開した。22，23−ジヒドロＣ−076B1a
アグリコン（Rf0.28−0.50）と22，23−ジヒドロ
Ｃ−076B1bアグリコン（Rf0.25−0.28）との部分
的分離が生じた。22，23−ジヒドロＣ−076B1b
アグリコンのバンドを２枚のプレートから削りと
り、酢酸エチルで洗浄し、液を蒸発乾固して、
22，23−ジヒドロB1bアグリコン7.2mgを得た。 IR（ニートフイルム）：3650−3100（ｓ，OH）、
1710（ｓ，Ｃ＝０）cm-1 UV（1.43×10-5M，CH3OH）λmax（ε）： 237（28500），244（30500），252Sh（23900）nm. HPLC分析：
び22，23−ジヒドロＣ−076B1bアグリコン 22，23−ジヒドロＣ−076B1a（81％）と22，23
−ジヒドロＣ−076B1b（12％）の混合物1.215g
を、99：1v／ｖメタノール：濃硫酸に溶解し、
常温で13時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレ
ン（625ml）で希釈し、飽和重炭酸カリウム水溶
液（125ml）と水（125ml）を加えて反応を停止さ
せた。各相を分離し、水性相を塩化メチレン（２
×50ml）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発
処理して黄色油状物1.315gを得た。この油状物を
塩化メチレン（10ml）に溶解し、20枚の20cm×20
cm調製用1000μシリカゲル厚層クロマトグラフイ
ープレートに等しくかけた。これらのプレートを
96：4v／ｖクロロホルム：テトラヒドロフラン
で４回展開した。22，23−ジヒドロＣ−076B1a
アグリコン（Rf0.28−0.50）と22，23−ジヒドロ
Ｃ−076B1bアグリコン（Rf0.25−0.28）との部分
的分離が生じた。22，23−ジヒドロＣ−076B1b
アグリコンのバンドを２枚のプレートから削りと
り、酢酸エチルで洗浄し、液を蒸発乾固して、
22，23−ジヒドロB1bアグリコン7.2mgを得た。 IR（ニートフイルム）：3650−3100（ｓ，OH）、
1710（ｓ，Ｃ＝０）cm-1 UV（1.43×10-5M，CH3OH）λmax（ε）： 237（28500），244（30500），252Sh（23900）nm. HPLC分析：
【表】
残りの18プレートから両バンドを一緒に削りと
り、上記の２プレートから削りとつた22，23−ジ
ヒドロＣ−076B1aアグリコンのバンドと合わせ、
酢酸エチル（５×125ml）で洗浄した。液を減
圧蒸発し、淡黄色油状物829mgを得た。この油状
物をベンゼンから凍結乾燥して灰白色粉末815mg
を得た。この粉末を再びベンゼンから凍結乾燥し
て灰白色粉末802mgを得た。生成物はα−および
β−Ｌ−メチルオレアンドロシドを含んでいた。 IR（ニートフイルム）：3650−3100（ｓ，OH）、
1710（ｓ，Ｃ＝０）cm-1 UV（4.04×10-4M，CH3OH）λmax（ε）： 237（25000），244（26500），252Sh（18700）nm. HRLC分析：
り、上記の２プレートから削りとつた22，23−ジ
ヒドロＣ−076B1aアグリコンのバンドと合わせ、
酢酸エチル（５×125ml）で洗浄した。液を減
圧蒸発し、淡黄色油状物829mgを得た。この油状
物をベンゼンから凍結乾燥して灰白色粉末815mg
を得た。この粉末を再びベンゼンから凍結乾燥し
て灰白色粉末802mgを得た。生成物はα−および
β−Ｌ−メチルオレアンドロシドを含んでいた。 IR（ニートフイルム）：3650−3100（ｓ，OH）、
1710（ｓ，Ｃ＝０）cm-1 UV（4.04×10-4M，CH3OH）λmax（ε）： 237（25000），244（26500），252Sh（18700）nm. HRLC分析：
【表】
なお、上記実施例において得られた各Ｃ−076
誘導体の質量スペクトルを下記表１に、NMRデ
ータを下記表２に示す。
誘導体の質量スペクトルを下記表１に、NMRデ
ータを下記表２に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
本発明の化合物の薬理効果は以下の通りであ
る。下記の各表において、左欄は試験対象、中欄
は有効投与量、右欄は所見を示す。
る。下記の各表において、左欄は試験対象、中欄
は有効投与量、右欄は所見を示す。
【表】
【表】
【表】
なお、上記表中、試験対象を表わす各コードは
それぞれ以下の対象を表わしている。 Ts…トリコストロンギルス シグモドンツス （Trichostrongylus sigmodontus） Tc…トリコストロンギルス コルブリホルム
ス （Trichostrongylus colubriformus） Hc…ハエモンクス コントルツス （Haemonchus contortus） Oc…オステルタギア シルクムシンクタ （Ostertagia circumcincta） Ta…トリコストロンギルス アクセイ （Trichostrongylus axei） Cs…コオペリア spp. （Coperia spp.） Oe…オエソフアゴストマム コルムビアヌム （Oesophogostomum columbianum） Co…コオペリア オンコホラ （Cooperia Oncophora） 比較のため、従来のミルベマイシンのT.コル
ブリホルミスに対する活性を下記に示す。 なお、上記表中、試験対象を表わす各コードは
それぞれ以下の対象を表わしている。 Ts…トリコストロンギルス シグモドンツス （Trichostrongylus sigmodontus） Tc…トリコストロロンギルス コルブリホル
ムス （Trichostrongylus colubriformus） Hc…ハエモンクス コントルツス （Haemonchus contortus） Oc…オステルタギア シルクムシンクタ （Ostertagia circumcincta） Ta…トリコストロンギルス アクセイ （Trichostrongylus axei） Cs…コオペリア spp. （Cooperia spp.） Oe…オエソフアゴストマム コルムビアヌム （Oesophogostomum columbianum） Co…コオペリア オンコホラ （Cooperia Oncophora） 比較のため、従来のミルベマイシンのT.コル
ブリホルミスに対する活性を下記に示す。
それぞれ以下の対象を表わしている。 Ts…トリコストロンギルス シグモドンツス （Trichostrongylus sigmodontus） Tc…トリコストロンギルス コルブリホルム
ス （Trichostrongylus colubriformus） Hc…ハエモンクス コントルツス （Haemonchus contortus） Oc…オステルタギア シルクムシンクタ （Ostertagia circumcincta） Ta…トリコストロンギルス アクセイ （Trichostrongylus axei） Cs…コオペリア spp. （Coperia spp.） Oe…オエソフアゴストマム コルムビアヌム （Oesophogostomum columbianum） Co…コオペリア オンコホラ （Cooperia Oncophora） 比較のため、従来のミルベマイシンのT.コル
ブリホルミスに対する活性を下記に示す。 なお、上記表中、試験対象を表わす各コードは
それぞれ以下の対象を表わしている。 Ts…トリコストロンギルス シグモドンツス （Trichostrongylus sigmodontus） Tc…トリコストロロンギルス コルブリホル
ムス （Trichostrongylus colubriformus） Hc…ハエモンクス コントルツス （Haemonchus contortus） Oc…オステルタギア シルクムシンクタ （Ostertagia circumcincta） Ta…トリコストロンギルス アクセイ （Trichostrongylus axei） Cs…コオペリア spp. （Cooperia spp.） Oe…オエソフアゴストマム コルムビアヌム （Oesophogostomum columbianum） Co…コオペリア オンコホラ （Cooperia Oncophora） 比較のため、従来のミルベマイシンのT.コル
ブリホルミスに対する活性を下記に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、 R1はイソプロピルまたは第２−ブチル； R2はメトキシ、ヒドロキシまたは低級アルカ
ノイルオキシ； R3は水素、低級アルカノイル、α−Ｌ−オリ
アンドロシル、4′−低級アルカノイル−α−Ｌ−
オリアンドロシル、4′−（α−Ｌ−オリアンドロ
シル）−α−Ｌ−オリアンドロシル、4″−低級ア
ルカノイル−4′−（α−Ｌ−オリアンドロシル）−
α−Ｌ−オリアンドロシルを意味する］の化合
物。 ２ R1がイソプロピルまたは第２−ブチル；R2
がメトキシまたはヒドロキシ； R3は水素、α−Ｌ−オリアンドロシルまたは
4′−（α−Ｌ−オリアンドロシル）−α−Ｌ−オリ
アンドロシルを意味する特許請求の範囲第１項の
化合物。 ３ R1がイソプロピルである特許請求の範囲第
２項の化合物。 ４ R1が第２−ブチルである特許請求の範囲第
２項の化合物。 ５ 22，23−ジヒドロ−Ｃ−076A１ａである特
許請求の範囲第４項の化合物。 ６ 22，23−ジヒドロ−Ｃ−076B１ａである特
許請求の範囲第４項の化合物。 ７ 22，23−ジヒドロ−Ｃ−076A１ａアグリコ
ンである特許請求の範囲第４項の化合物。 ８ 22，23−ジヒドロ−Ｃ−076B１ａアグリコ
ンである特許請求の範囲第４項の化合物。 ９ 22，23−ジヒドロ−Ｃ−076A１ａ単糖であ
る特許請求の範囲第４項の化合物。 １０ 22，23−ジヒドロ−Ｃ−076B１ａモノサ
ツカライドである特許請求の範囲第４項の化合
物。 １１ R3の低級アルカノイルがアセチルである
特許請求の範囲第１項の化合物。 １２ 4″−Ｏ−アセチル−22，23−ジヒドロ−Ｃ
−076A１ａである特許請求の範囲第１１項の化
合物。 １３ 4″−Ｏ−アセチル−22，23−ジヒドロ−Ｃ
−076B１ａである特許請求の範囲第１１項の化
合物。 １４ 4″，５−ジ−Ｏ−アセチル−22，23−ジヒ
ドロ−Ｃ−076B１ａである特許請求の範囲第１
１項の化合物。 １５ 式 ［式中、 R1はイソプロピルまたは第２−ブチル； R2はメトキシ、ヒドロキシまたは低級アルカ
ノイルオキシ； R3は水素、低級アルカノイル、α−Ｌ−オリ
アンドロシル、4′−低級アルカノイル−α−Ｌ−
オリアンドロシル、4′−（α−Ｌ−オリアンドロ
シル）−α−Ｌ−オリアンドロシル、4″−低級ア
ルカノイル−4′−（α−Ｌ−オリアンドロシル）−
α−Ｌ−オリアンドロシルを意味する］の化合物
の製造法において、式 （式中、R1，R2およびR3は前記した意味を有
する）の化合物を、触媒量の式 ［（R4）3P］3RhX （式中、R4は低級アルキル、フエニルまたは
低級アルキル置換フエニル、そしてＸはハロゲン
をそれぞれ意味する）の化合物の存在下、水素で
処理することを特徴とする方法。 １６ R4がフエニルそしてＸが塩素である特許
請求の範囲第１５項の製造法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83860377A | 1977-10-03 | 1977-10-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5461198A JPS5461198A (en) | 1979-05-17 |
| JPH0317837B2 true JPH0317837B2 (ja) | 1991-03-11 |
Family
ID=25277555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12128478A Granted JPS5461198A (en) | 1977-10-03 | 1978-10-03 | Selective hydronated reactants of cc076 compound and manufacture |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0001689B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5461198A (ja) |
| AT (1) | AT366690B (ja) |
| AU (1) | AU519569B2 (ja) |
| BG (1) | BG34340A3 (ja) |
| CS (1) | CS207678B2 (ja) |
| DD (1) | DD140458A5 (ja) |
| DE (1) | DE2862390D1 (ja) |
| DK (1) | DK152128C (ja) |
| ES (1) | ES473926A1 (ja) |
| FI (1) | FI67857C (ja) |
| GR (1) | GR64919B (ja) |
| GT (1) | GT197854449A (ja) |
| HU (1) | HU179244B (ja) |
| IE (1) | IE48032B1 (ja) |
| IL (1) | IL55603A (ja) |
| IT (1) | IT1107561B (ja) |
| NL (1) | NL930116I1 (ja) |
| NO (1) | NO149662C (ja) |
| NZ (1) | NZ188460A (ja) |
| OA (1) | OA06064A (ja) |
| PH (1) | PH15982A (ja) |
| PL (1) | PL115455B1 (ja) |
| PT (1) | PT68580A (ja) |
| RO (1) | RO75612A (ja) |
| YU (1) | YU41319B (ja) |
| ZM (1) | ZM8278A1 (ja) |
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