JPH0310627B2

JPH0310627B2 -

Info

Publication number: JPH0310627B2
Application number: JP57156794A
Authority: JP
Inventors: Takeo Yoshioka; Azuma Watanabe; Yasutaka Shimauchi; Yasuo Fukagawa; Tomoyuki Ishikura
Original assignee: MERUSHAN KK
Current assignee: MERUSHAN KK
Priority date: 1982-09-10
Filing date: 1982-09-10
Publication date: 1991-02-14
Also published as: JPS5946288A; EP0105227A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は７−オキソー１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導
体の新規な製造方法及びその合成中間体に関す
る。さらに詳しくは、本発明は優れた抗菌活性を
有し、抗菌剤として有用な下記一般式式中、 R₁は水素原子又はメチル基を表わし、 R₂は水素原子、保護されていてもよい水酸基
又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基を
表わし、 R₃は水素原子を表わすか、又はR₁と一緒にな
つて単結合を形成し、 R₅はエステル残基を表わし、 R₆は水素原子又は一価の有機基を表わす、のβ−ラクタム化合物を製造するための汎用性の
ある方法に関する。本発明者らは、上記式（）に包含される一群
のβ−ラクタム化合物の汎用性ある製造方法とし
て、下記一般式式中、 R₁₀₁は水素原子、メチル基又は水酸基を表わ
し、 R₁₀₂及びR₁₀₃はそれぞれ水素原子、アルキル基
又はＮ−保護基を表わし、 R₁₀₄は水素原子又はエステル残基を表わし、ｎは０又は１である、の化合物又はこの塩を式 R₁₀₅−SH （）式中、 R₁₀₅は水素原子又は一価の有機基を表わす、のチオール化合物又はその反応性誘導体と反応さ
せて、下記一般式式中、 R₁₀₁，R₁₀₄及びR₁₀₅は前記の意味を有する、のβ−ラクタム化合物を製造する方法を提案した
（特開昭56−156281号公報参照）。今回、本発明者らはさらに研究をすすめた結
果、上記式（）のＳ−オキシド化合物に代えて
下記一般式式中、 R₄は−CH₂−CH₂−又は−CH＝CH−を表わ
し、Ｙは保護されたアミノ基を表わし、 R₁，R₂，R₃，R₅及びR₆は前記の意味を有す
る、のスルホン化合物を用いた場合にも同様の置換反
応が進行し、前記式（）の化合物を製造し得る
ことが見い出された。しかして、本発明によれば、一般式式中、 R₁は水素原子又はメチル基を表わし、 R₂は水素原子、保護されていてもよい水酸基
又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基を
表わし、 R₃は水素原子を表わすか、又はR₁と一緒にな
つて単結合を形成し、 R₄は−CH₂−CH₂−又は−CH＝CH−を表わ
し、 R₅はエステル残基を表わし、Ｙは保護されたアミノ基を表わす、の化合物を式 R₆−SM （）式中、 R₆は水素原子又は一価の有機基を表わす、のチオール化合物又はこの反応性誘導体と反応さ
せることを特徴とする一般式式中、 R₁，R₂，R₃，R₅及びR₆は前記の意味を有す
る、のβ−ラクタム化合物の製造方法が提供される。本明細書において「低級」なる語は、この語が
付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、
好ましくは４個以下であることを意味する。上記式（）において、R₂によつて表わされ
る「保護されていてもよい水酸基」及び「保護さ
れていてもよいヒドロキシメチル基」は、水酸基
（−OH）の水素原子が当該分野で通常に用いら
れる水酸基の保護基で置換された場合も含む概念
であり、かかる保護基の代表例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチルなどの低級アルキ
ル基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジルなどの未置
換もしくは置換アラルキル基；テトラドロピラニ
ル、テトラヒドロフラニル；メトキシメチル、エ
トキシメチルなどの低級アルコキシアルキル基；
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
ｐ−トルオイル、シクロヘキシルカルボニル、ク
ロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロア
セチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、フ
ロイル、フエナシル、アセトニルなどのアシル
基；メトキシアセチル、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、フエノキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルなどのアルコ
キシカルボニル基；メシル、トシル、ジメトキシ
ホスホリル、ジエトキシホスホリル、メトキシス
ルホニル、エトキシスルホニルなどの有機スルホ
ニル基等が挙げることができる。また、上記式（）においてＹによつて表わさ
れる「保護されたアミノ基」は、アミノ基（−
NH₂）の２個の水素原子のうちの１個又は２個
が当該分野で既知のアミノ保護基で置換されてい
る基であり、かかるアミノ保護基の代表例として
は次のものを挙げることができる。 (a) 置換もしくは未置換のアラルキル基、例え
ば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−クロ
ロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒ
ドリル、トリチル基など。 (b) 式−COR₉の基〔ここでR₉は水素原子、アル
キル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル等の
低級アルキル基）、シクロアルキル基（例：シ
クロペンチル、シクロヘキシルなど）、置換も
しくは未置換のアリール基（例：フエニル、ｐ
−メトキシフエニル、ｐ−ニトロフエニル等の
置換もしくは未置換フエニル基）又は置換もし
くは未置換のアラルキル基（例：ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ｍ−クロロベンジル、ｐ−
ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジル等の置
換もしくは未置換ベンジル基）を表わす〕、例
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベ
ンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｍ−クロロ
ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、フエニル
アセチル、ｐ−メトキシフエニルアセチル、ｐ
−ニトロフエニルアセチルなど；或いは式の基〔ここで、R₇及びR₈はそれぞれ水素原子、
低級アルキル基又はフエニル基を表わすか、或
いはR₇とR₈は一緒になつて炭素原子数４又は
５個のアルキレン基を表わす、例えば、基R₇
とR₈はそれぞれ個々に水素原子と水素原子、
水素原子とメチル、水素原子とエチル、水素原
子とプロピル、水素原子とフエニル、メチルと
フエニル、メチルとエチル、フエニルとフエニ
ルを表わすか、或いは一緒になつてテトラメチ
レン、ペンタメチレンを表わす〕。 (c) 式−COOR₁₀の基〔ここで、R₁₀はアルキル
基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル等の低級
アルキル基）、シクロアルキル基（例：シクロ
ペンチル、シクロヘキシル）又は置換もしくは
未置換のアラルキル基（例：ベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、ｍ−クロロベンジル、ｐ−ブロ
モベンジル、ｐ−メトキシベンジル等の置換も
しくは未置換ベンジル基）を表わす〕、例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルなど。 (d) 式−SO₂−R₁₁の基〔ここで、R₁₁は低級アル
キル基（例：メチル）又は置換もしくは未置換
のアリール基（例：フエニル、トルイル）を表
わす〕、例えばメシル、ベンゼンスルホニル、
トシルなど。 (e) 【式】の基〔ここで、R₁₂は低級アルキレン基、低級アルケニレン基又はフエニレン
基を表わす〕、例えば、サクシニル、マレイニ
ル、フタリルなど。 (f) その他、トリメチルシリル、４，４−ジメチ
ル−１−オキソ−２−ヘキセン−３−イルな
ど。他方、上記式（）におけるR₅によつて表わ
される「エステル残基」及び上記式（）及び
（）におけるR₆によつて表わされる「一価の有
機基」は、炭素主鎖もしくは炭素環骨格中に及
び／又は側鎖もしくは置換基中に少なくとも１個
の異種原子（hetero atom）を含んでいてもよい
炭化水素基であり、該炭化水素基は、飽和もしく
は不飽和の脂肪族基、脂環式基、脂環式−脂肪族
基、芳香族基、芳香族−脂肪族基、複素環式基及
び複素環式−脂肪族基のいずれであつてもよく、
炭素原子数30個まで、好ましくは25個まで、さら
に好ましくは20個までのものが適している。かかる基の好適具体例には次のものが挙げられ
る： (1) 置換又は未置換のアルキル、アルケニル又は
アルキニル基； (2) シクロアルキル基： (3) シクロアルキル−アルキル基； (4) 置換又は未置換のアリール基； (5) 置換又は未置換のアラルキル基； (6) 複素環式基；及び (7) 複素環式−アルキル基。以下これらの基についてさらに詳細に説明する
が、下記の記載は例示であり、これによつて本発
明の範囲は何ら制限されるものではないことを理
解すべきである。 (1) 置換又は未置換のアルキル、アルケニル又は
アルキニル基 (1-1) アルキル基としては炭素原子数１〜
14個、好ましくは１〜12個、さらに好ましく
は１〜10個を有するものが望ましく、直鎖状
もしくは分岐鎖状のいずれであつてもよい。
かかるアルキル基の代表例には、メチル、エ
チル、ｎ−もしくはiso−プロピル、ｎ−、
iso−、sec−もしくはtert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、iso−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシ
ル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシ
ル、ｎ−ドデシル等が含まれる。 (1-2) アルケニル基としては、直鎖状もし
くは分岐鎖状のいずれであつてもよく、炭素
原子数２〜10個、好ましくは２〜６個のも
の、特に低級アルケニル基が適している。か
かるアルケニル基の例には、ビニル、アリ
ル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニ
ル等が挙げられる。 (1-3) アルキニル基は炭素鎖中に三重結合
を有する不飽和脂肪族炭化水素基であり、本
発明においては特に低級アルキニル基が好ま
しい。かかるアルキニル基としては、例えば
プロパルギル、エチニル等が包含される。 (1-4) （１−１）、（１−２）及び（１−３）
に述べたアルキル、アルケニル及びアルキニ
ル基、殊にアルキル基は、例えばハロゲン原
子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基、C_3〜12シクロアルキルオキシ基、
C_3〜12シクロアルキルチオ基、アリールオキ
シ基（該アリール基は好ましくはフエニル基
であり、且つハロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級ハロアルキル基又はニトロ基により
置換されていてもよい）、アリールチオ基
（該アリール基は好適にはフエニル基であり、
且つハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級
ハロアルキル基又はニトロ基により置換され
ていてもよい）、ジ−（C_1〜10アルキル）アミ
ノ基、C_2〜16アシルアミノ基、アリーロイル
イミノ基、C_2〜16アシルオキシ基、C_2〜16アシ
ルチオ基、C_2〜16アシル基、C_2〜14アルコキシ
カルボニル基（該アルコキシ基はハロゲン原
子により置換されていてもよい）、及びC_8〜24
アラルキルオキシカルボニル基（該アラルキ
ル基はハロゲン原子、低級アルコキシ基、低
級ハロアルキル基又はニトロ基により置換さ
れていてもよい）より成る群から選ばれる基
により置換されていることができる。ここで、「アシルアミノ基」、「アシルオキシ
基」、「アシルチオ基」及び「アシル基」における
アシル部分は、有機カルボン酸からOHを除いた
残りの基R₉CO−を意味し、基R₉としては前述し
たとおり、アルキル基の他、シクロアルキル基、
アリール基及びアラルキル基が挙げられ、これら
基はさらに、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、
低級ハロアルキル基、ニトロ基、ジ（低級アルキ
ル）アミノ基等により置換されていてもよい。しかして、かかる基で置換されたアルキル基の
代表例には次のものが挙げられる：２，２，２−
トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエ
チル；ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピ
ル；メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロ
ポキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピ
ル：メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチ
ルチオエチル、メチルチオプロピル、イソプロピ
ルチオエチル；シクロヘキシルオキシメチル；シ
クロヘキシルチオメチル；フエノキシメチル、フ
エノキシエチル、ｐ−クロロフエノキシメチル、
ｐ−メトキシフエノキシメチル、ｐ−トリフルオ
ロメチルフエノキシメチル、ｐ−ニトロフエノキ
シメチル；フエニルチオメチル、ｐ−メトキシフ
エニルチオメチル、ｐ−トリフルオロメチルフエ
ニルチオメチル、ｐ−ニトロフエニルチオメチ
ル；２−ジメチルアミノエチル、３−ジエチルア
ミノプロピル；アセチルアミノメチル、プロピオ
ニルアミノメチル；フタロイルイミノメチル；ア
セトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニ
ルオキシメチル、アセトキシプロピル、ピバロイ
ルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、トリ
クロロアセトキシメチル、ジメチルアミノアセト
キシメチル、ｐ−メトキシベンゾイルオキシメチ
ル、ｐ−ニトロベンゾイルオキシメチル、フエニ
ルアセトキシメチル；アセチルチオメチル、アセ
チルチオエチル；アセトニル、プロピオニルメチ
ル、フエナシル、ｐ−クロロフエナシル、ｐ−ブ
ロモフエナシル、ｐ−メチルフエナシル、ｐ−
tert−ブチルフエナシル、ｐ−エチルフエナシ
ル、ｐ−ニトロフエナシル、ｏ−ニトロフエナシ
ル、ｐ−トリフルオロメチルフエナシル、ｐ−メ
トキシフエナシル、ベンゾイルエチル、フエニル
アセトニル；メトキシカルボニルメチル、エトキ
シカルボニルメチル、カルバモイルメチル、カル
バモイルエチル、tert−ブトキシカルボニルメチ
ル、tert−アミルオキシカルボニルメチル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニルメチル、
２，２，２−トリブロモエトキシカルボニルメチ
ル；ベンジルオキシカルボニルメチル、ジフエニ
ルメトキシカルボニルメチル、トリフエニルメト
キシカルボニルメチル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルメチル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルエチル、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニルメチル、フエネチルオキシカルボニル
メチル、２−アミノ−２−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルエチルなど。 (2) シクロアルキル基シクロアルキル基としては、炭素原子数３〜
15個、好ましくは３〜10個、さらに好ましくは
３〜６個のものが適しており、かかるシクロア
ルキル基には環上に低級アルキル基を有するも
のをも包含する。かくして、かかるシクロアル
キル基の代表例には、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチル、４−メチルシ
クロヘキシル、４−エチルシクロヘキシル等が
挙げられる。 (3) シクロアルキル−アルキル基このシクロアルキル−アルキル基は、シクロ
アルキル部分が上記(2)に記載した意味を有し、
且つアルキル部分が低級アルキル基であるもの
が好ましい、即ち、炭素原子数が４〜19個、好
ましくは４〜14個、特に４〜10個のシクロアル
キル−アルキル基が適している。そのようなシ
クロアルキル−アルキル基としては、例えばシ
クロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、
シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチ
ル、等が挙げられる。 (4) 置換又は未置換のアリール基 (4-1) アリール基は単環又は多環のいずれ
であつてもよく、通常６〜18個、好ましくは
６〜14個、さらに好ましくは６〜10個の炭素
原子を有することができる。かかるアリール
基の代表例には、フエニル、トルイル、キシ
リル、ナフチル等が含まれる。 (4-2) 該アリール基は芳香核上に置換基を
有することができ、置換基の例には、ハロゲ
ン原子、低級アルコキシ基、アリーロキシ
基、低級ハロアルキル基、アシルオキシ基、
アシルアミノ基、カルボキシル基又はその
塩、低級アルコキシカルボニル基、水酸基、
ニトロ基等が挙げられる。かくして、かかる基で置換されたアリール
基の例には、ｐ−クロロフエニル、ｐ−メト
キシフエニル、ｐ−トリフルオロメチルフエ
ニル、ｐ−アセチルオキシフエニル、ｐ−ア
セチルアミノフエニル、ｐ−メトキシカルボ
ニルフエニル、ｐ−ニトロフエニル、２，４
−ジニトロフエニル等が包含される。 (5) 置換又は未置換のアラルキル基 (5-1) アラルキル基は単環又は多環のいず
れであつてもよく、アルキル部分は低級のも
のが好ましい。しかして、該アラルキル基は
通常７〜25個、好ましくは７〜22個、さらに
好ましくは７〜19個の炭素原子を有すること
ができる。かかるアラルキル基としては、例
えばベンジル、ｐ−tert−ブチルベンジル、
ｐ−メチルベンジル、２，４−ジメチルベン
ジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ベ
ンズヒドリル、１，１−ジフエニルエチル、
１，１−ジフエニルプロピル、１，１−ジフ
エニルブチル、トリチル、ｐ−メチルトリチ
ル等が挙げられる。 (5-2) 一方、該アラルキル基の芳香核上に
は置換基が存在していてもよく、かかる置換
基としては、中でも、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、アリーロキシ基、低級ハロアル
キル基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、
カルボキシル基又はその塩、低級アルコキシ
カルボニル基、水酸基及びニトロ基が好適で
あり、これら基で置換されたアラルキル基の
代表例には、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロ
モベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−
tert−ブトキシベンジル、３，５−ビス−
tert−ブトキシ−４−ヒドロキシベンジル、
ｍ−フエノキシベンジル、ｐ−トリフルオロ
メチルベンジル、ｏ−もしくはｐ−ピバロイ
ルオキシベンジル、ｐ−アセトキシベンジ
ル、ｐ−ベンゾイルオキシベンジル、ｐ−２
−エチルヘキサノイルベンジル、ｐ−ベンズ
アミドベンジル、ｐ−カルボキシベンジル
（該カルボキルシ基のアルカリ金属塩の基も
含む）、ｐ−メトキシカルボニルベンジル、
ｐ−エトキシカルボニルベンジル、ｐ−ブト
キシカルボニルベンジル、ｐ−ヒドロキシベ
ンジル、ｏ−もしくはｐ−ニトロベンジル、
ｐ−クロロベンズヒドリル、ｐ−メトキシベ
ンズヒドリル、ｐ−アセトキシベンズヒドリ
ル、ｐ−ニトロベンズヒドリル、ｍ−もしく
はｐ−クロロトリチル、ｐ−ブロモトリチ
ル、ｐ−メトキシトリチル、ｐ−エトキシト
リチル、ｐ−ニトロトリチル等が挙げられ
る。 (6) 複素環式基この複素環式基は、異種原子として窒素、酸
素及び硫黄原子から選ばれる原子を１〜８個含
み、且つ複素環上にハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、アリーロキシ基、低
級ハロアルキル基、アシルオキシ基、アシルア
ミノ基、カルボキシル基又はその塩、低級アル
コキシカルボニル基、水酸基及びニトロ基等の
置換基を有することができる。好適には、該複
素環式環は３〜10員環、特に５〜７員環である
ことができる。かかる複素環式基の代表例に
は、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミ
ジニル、２−ピラジニル、２−チエニル、３−
チエニル、２−フリル、３−−フリル、２−チ
アゾリル、２−イミダゾリル、１，２，３−ト
リアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、５−
テトラゾリル、２−ピロリル、２−モルホリ
ノ、３−モルホリノ、２−ピペリジニル、３−
ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−ピロリ
ジニル、３−ピロリジニル、２−ピラニル、３
−ピラニル、４−ピラニル、２−テトラヒドロ
フラニル、３−テトラヒドロフラニル等が包含
される。 (7) 複素環式−アルキル基この基の複素環式環部分は、異種原子として
窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれる原子を１
〜８個含み、且つ複素環上にハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、アリーロキ
シ基、低級ハロアルキル基、アシルオキシ基、
アシルアミノ基、カルボキシル基又はその塩、
低級アルコキシカルボニル基、水酸基及びニト
ロ基等の置換基を有することができる。好適に
は、該複素環式環は３〜10員環、特に５〜７員
環であることができる。また、アルキル部分は
低級のものであることが望ましい。しかして、
該複素環式−アルキル基は一般に２〜25個、好
ましくは２〜18個、さらに好ましくは２〜12個
の炭素原子を有することができる。かかる複素
環式−アルキル基の例には２−ピリジルメチ
ル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルメチ
ル、３−ピリジルエチル、４−ピリジルメチ
ル、４−ピリジルエチル、２−ピリミジニルメ
チル、２−ピリミジニルエチル、４−ピリミジ
ニルメチル、４−ピリミジニルエチル、５−ピ
リミジニルメチル、５−ピリミジニルエチル、
２−イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエ
チル、４−イミダゾリルメチル、４−イミダゾ
リルエチル、２−フリルメチル、２−フリルエ
チル、３−フリルメチル、３−フリルエチル、
２−ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチ
ル、２−チアゾリルメチル、２−チアゾリルエ
チル、３−チアゾリルメチル、３−チアゾリル
エチル、４−チアゾリルメチル、４−チアゾリ
ルエチル、２−チエニルメチル、２−チエニル
エチル、３−チエニルメチル、３−チエニルエ
チル、２−ピロリルメチル、２−ピロリルエチ
ル、３−ピロリルメチル、３−ピロリルエチ
ル、５−テトラゾリルメチル、５−テトラゾリ
ルエチル、４−（１，２，３）トリアゾリルメ
チル、４−（１，２，３）トリアゾリルエチル、
３−（１，２，４）トリアゾリルメチル、３−
（１，２，４）トリアゾリルエチル、２−モル
ホリノメチル、３−モルホリノメチル、２−モ
ルホリノエチル、３−モルホリノエチル、２−
ピペリジニルメチル、３−ピペリジニルメチ
ル、４−ピペリジニルメチル、２−ピペリジニ
ルエチル、３−ピペリジニルエチル、４−ピペ
リジニルエチル、22−ピロリジニルメチル、３
−ピロリジニルメチル、２−ピロリジニルエチ
ル、３−ピロリジニルエチル、２−ピラニルメ
チル、３−ピラニルメチル、４−ピラニルメチ
ル、２−ピラニルエチル、３−ピラニルエチ
ル、４−ピラニルエチル、２−テトラヒドロフ
ラニルメチル、３−テトラヒドロフラニルメチ
ル、２−テトラヒドロフラニルエチル、３−テ
トラヒドロフラニルエチル等が包含される。これらのうち、R₅によつて表わされる「エス
テル残基」として特に好適なものとしてはピバロ
イルオキシメチル基、フタリジル基、メチルチオ
メチル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリ
チル基、ｐ−ニトロベンジル基、２，４−ジニト
ロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基等を挙げる
ことができる。また、R₆によつて表わされる「一価の有機基」
として特に好適なものとしては次のものを挙げる
ことができる。 (a) 低級アルキル基、 (b) C₅〜C₆シクロアルキル基、 (c) 置換された低級アルキル基（置換基として
は、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノ
イル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−低級ア
ルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルコ
キシカルボニル基、置換もしくは未置換フエノ
キシカルボニル基、置換もしくは未置換ベンゾ
イルアミノ基、及び異種原子としてＮ，Ｏ又はＳを１個もしく
は２個含有する５−もしくは６−員の複素環式
基を挙げることができる）、 (d) 異種原子としてＮ，Ｏ又はＳを１〜４個含有
する５−もしくは６−員の複素環式基、この基
はメチル基、又はニトロ基で置換されていても
よい。本発明に従う前記式（）の化合物と式（）
のチオール化合物又はその反応性誘導体との反応
は、通常Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキ
サン、ヘキサメチルホスホトリアミド
（HMPA）、グライム等の不活性極性溶媒中、特
にDMF中で、一般には常温以下、好ましくは約
−30〜約−50℃の範囲の条件下に行なうのが有利
である。該反応はかかる条件下で通常15分間〜60
分間の間に終了せしめることができる。式（）のチオール化合物をそのまま使用する
場合には、通常塩基の存在下で行われるが、該反
応では塩基が存在しなくても進行する。使用可能
な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素
化カリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミ
ド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリ
ウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウ
ムブトキシド、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、等が包含され、これら塩基は該チオール
化合物１モルに対して少なくとも１当量、好まし
くは1.0〜2.0当量の割合で使用することが有利で
ある。また、上記反応においては、塩基を存在させる
代りに、式（）のチオール化合物の反応性誘導
体を用いてもよく、かかる反応性誘導体の例とし
ては、下記式 R₆−SM （′）式中、Ｍはアルカリ金属を表わし、 R₆は前記の意味を有する、のチオレート化合物が包含される。式（）のチオール化合物又はその反応性誘導
体の使用量は臨界的ではないが、一般には、式
（）の化合物１モルに対して少なくとも1.0モ
ル、好ましくは1.1〜1.5モルの割合で用いるのが
有利である。かくして、前記式（）の化合物が得られ、こ
のものは必要に応じて下記の如き方法で単離精製
した後、常法により、例えばケン化又は水素添加
分解に付することにより（例えば後記実施例19〜
31に記載のようにして）、基R₅を離脱せしめるこ
とができ、これによつて下記式式中、R₁，R₂，R₃及びR₆は前記の意味を有す
る、で示される化合物又はその塩に変えることができ
る。上記式（′）の化合物の塩の例としては、例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩、
或いはモノエチルアミン、ジメチルアミン、トリ
エチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、ベンザチン、プロカインなどの有機
塩基との塩が挙げられる。上記式（）の化合物の単離精製は、例えば、
反応混合物に水と混和しない不活性溶媒、例えば
ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、酢酸エチル
等を加えて希釈し、PH8.7リン酸緩衝液又は炭酸
水素ナトリウム溶液で、そして次いでPH6.8リン
酸緩衝液で洗浄し、この溶媒層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧留去し、残渣を少量の前
記不活性溶媒に溶解し、LH−20あるいはバイオ
ビーズＳ−シリーズ（スチレン−ジビニルベンゼ
ン重合物；バイオラツド社製）のカラムに通導
し、同じ溶媒で展開するか、更に必要ならばシリ
カゲルカラムに通導するなどの方法を組み合わせ
ることにより行なうことができ、かくして、反応
混合物から式（）の化合物を単離することがで
きる。しかして、本発明の方法により製造される前記
式（）の化合物の具体例としては、後記実施例
に掲げるものの他に次のものを例示することがで
きる。〇３−（２−アセトキシエチルチオ）−６−エチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリ
ウム〇３−（２−アセトキシエチルチオ）−６−イソ
プロピル−７−オキシ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸ナトリウム〇３−（２−エトキシエチルチオ）−６−エチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリ
ウム〇３−（２−エトキシエチルチオ）−６−（１−
メチル−１−ヒドロキシ）エチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸ナトリウム〇３−（２−フエノキシエチルチオ）−６−エチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリ
ウム〇３−（２−フエノキシエチルチオ）−６−エチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリ
ウム〇３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルチ
オ）−６−１−アセトキシメチルイソプロピル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−カルボン酸−ピバロイ
ルオキシメチルエステル〇３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−−２−カルボン酸ナト
リウム塩〇３−（２−フエニルアセタミドエチルチオ）−
６−１−アセトキシメチルイソプロピル−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸−フタリジルエ
ステル〇３−（２−フエニルアセタミドエチルチオ）−
６−イソプロピル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸ナトリウム〇３−フルフリルチオ−６−（１−アセトキシ）
エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸〇３−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）
メチルチオ−６−（１−メトキシメチルオキシ）
エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸〇− ３−（５−アミノピリジン−２−イル）チ
オ−６−（１−メトキシカルボニルオキシ）エ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸〇６−（１−テトラヒドロピラニルオキシ）−エ
チル−３−（１−オキシ−４−ニトロピリジン
−３−イル）チオ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸フタリジルエステル〇３−（イミダゾール−４−イル）メチルチオ
−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルエステル〇３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）
チオ−６−（１−メトキシ）エチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸〇３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）
メチルチオ−６−（１−ベンジルオキシ）エチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸〇３−（４−アミノピリミジン−２−イル）−６
−（１−プロピオニルオキシ）エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸〇３−（２−イミダゾール−１−イル）エチル
チオ−６−（１−アセトキシ）エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステル〇３−（２−イミダゾール−１−イル）エチル
チオ−６−エチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸〇６−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル
−３−（５−アミノチアゾール−２−イル）チ
オ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸〇６−（１−ベンジルオキシ）エチル−３−（５
−ニトロピリミジン−２−イル）チオ−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸・メチルエステル〇６−（１−メトキシカルボニル）エチル−３
−（５−ニトロピリミジン−２−イル）メチル
チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸，
ピバロイルオキシメチルエステル〇６−（１−テトラヒドロフラニルオキシ）エ
チル−３−（１−メチル−４−ニトロトリアゾ
ール−５−イル）チオ−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸，ピバロイルオキシメチルエステ
ル〇６−（１−プロピオニルオキシ）エチル−３
−（１−メチル−４−ニトロトリアゾール−５
−イル）メチルチオ−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸・フタリジルエステル〇６−エチル−３−（４−アミノ−２−メチル
−トリアゾール−５−イル）チオ−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸〇６−エチル−３−（４−アミノ−２−メチル
−トリアゾール−５−イル）メチルチオ−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸〇３−（２−イミダゾリルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸〇３−（４−イミダゾリルチオ）−６−（２−ヒ
ドロキシアセトキシイソプロピリデン）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸フタリジルエス
テル〇３−（２−ピロリルチオ）−６−イソプロピル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸〇３−（３−ピロリルチオ）−６−（１−ブトキ
シエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボ
ン酸〇３−（４−ピリジルチオ）−６−イソプロピル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸〇３−（２−ピリジルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシ１−メチルエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸〇３−（２−ピリジルチオ）−６−（２−アセト
キシイソプロピリデン）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル〇３−（２−ピリジルチオ）−６−イソプロピル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル〇３−（２−ピリミジニルチオ）−６−（１−メ
トキシメチルオキシエチル）−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エ
ン−２−カルボン酸・フタリジルエステル〇５，６−シス−３−（２−ピリミジニルチオ）
−６−（１−メトキシエチル）−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エ
ン−２−カルボン酸・ピバロイルオキシメチル
エステル〇３−（２−ピリミジニルチオ）−６−イソプロ
ピル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸〇３−（２−ピリミジニルチオ）−６−（１−ア
セトキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カ
ルボン酸〇３−（２−ピリミジニルチオ）−６−（１−プ
ロピオニルオキシエチル）−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン
−２−カルボン酸〇３−（２−ピリミジニルチオ）−６−（１−ブ
トキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシク
ロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カル
ボン酸〇３−フエニルチオ−６−（１−テトラヒドロ
ピラニルオキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸ナトリウム〇３−フエニルチオ−６−（１−ヒドロキシ１
−メチルエチル）−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カ
ルボン酸ナトリウム〇６−エチリデン−３−（４−ピリジル）チオ
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸〇６−エチリデン−３−（イミダゾール−４−
イル）メチルチオ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸。以上に述べた本発明の方法において出発原料と
して使用される前記式（）の化合物のうち、
R₁及びR₃が水素原子を表わし、R₂が保護されて
いてもよい水酸基を表わし、R₄が−CH₂−CH₂
−を表わし且つＹが保護されたアミノ基を表わす
場合の化合物すなわち、下記式式中、Ｚは保護されていてもよい水酸基を表わ
し、R₅及びＹは前記の意味を有する、は特開昭54−52092号公報に一般的に開示された
既知の化合物であるが、該公報には、上記式（１
−３）においてＹが少なくとも前記式の基（ここでR₇及びR₈は前記の意味を有する）
を表わす場合の化合物について全く記載されてお
らず新規な化合物である。また、R₁〜R₄が上記以外の前記で定義した基
を表わす場合の化合物は従来の文献に未載の新規
な化合物であるが、これらの新規化合物は、上記
の既知化合物の場合と同様の方法で製造すること
ができるが、参考までに式（）の化合物の製造
方法について述べれば次のとおりである。すなわち、式（）の化合物は、下記一般式式中、ｍは０又は１であり、 R₁，R₂，R₃，R₄，R₅及びＹは前記の意味を有
する、の化合物をＳ−酸化することにより製造すること
ができる。式（）の化合物のＳ−酸化は、それ自体公知
の方法、例えばペニシリン系、セフアロスポリン
系などの硫黄含有β−ラクタム系抗生物質のＳ−
酸化に際して屡々利用される方法に従つて行なう
ことができる。例えば、前記式（）の化合物は、７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸骨格に実質的に作用しない
温和な酸化剤、即ち、過安息香酸、フエニルジク
ロロ・イオダイド、過酸化水素、二酸化セレン、
又はメタ過ヨード酸ナトリウムなどと反応せしめ
られる。かかる温和な酸化剤としては有機過酸が
好適であり、特に過安息香酸及びｍ−クロロ過安
息香酸が挙げられ、最も好ましくはｍ−クロロ過
安息香酸のような置換過安息香酸が作用される。式（）の化合物と上記酸化剤との反応は、不
活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素等の溶媒中で、０〜50℃、好ましくは
０〜25℃程度の温和な温度条件下に行なうのが有
利である。該反応はかかる条件下で通常３分間〜
３時間の間に終了せしめることができる。式（）の化合物の酸化に使用される酸化剤の
使用量は、酸化剤の種類の反応条件等に応じて広
範に変えることができるが、一般には、ｍ＝０の
場合、式（）の化合物１モルに対して２〜５モ
ル当量、好ましくは２〜３モル当量の範囲内、そ
してｍ＝１の場合、式（）の化合物１モルに対
して1.0〜1.8モル当量、好ましくは1.0〜1.3モル
当量の範囲内が有用である。反応終了後、Ｓ−酸化生成物である前記式
（）の化合物は、それ自体公知の種々の方法に
従つて単離精製することができ、通常、抗生物質
の単離精製に際して屡々利用される方法により反
応液から単離することができ、これらの化合物は
前記反応に供することができる。上記式（）の化合物又はその塩のＳ−酸化に
おいて、R₂が保護されていてもよい水酸基又は
保護されていてもよいヒドロキシメチル基を表わ
し、６位側鎖の置換基として１級又は２級水酸基
を有している場合（例えば、２−ヒドロキシイソ
プロピリデン基、１−ヒドロキシエチル基）は水
酸基が保護されている方が好適に用いることがで
きる。また、Ｙによつて表わされる保護されたア
ミノ基が塩基性を有している場合（例えば、Ｙ
が、アルキル基又はアラルキル基でモノ又はジ置
換されたアミノ基を表わすような場合）には、前
記Ｓ−酸化により該アミノ基のＮ−原子も同時に
酸化されＮ−オキシドを形成することもあるが、
本発明の反応はこのように保護されたアミノ基Ｙ
が酸化されている場合にも同様に進行する。かくして製造される式（）の化合物の具体例
としては、後記実施例に掲げるものの他に次のも
のを挙げることができる。〇３−（２−アセトアミノ）エチルチオ−６−エ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ベ
ンジルエステル・スルホン、〇３−（２−アセトアミノ）エチルチオ−６−エ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・
フタルジルエステル・スルホン、〇３−（２−アセトアミノ）エチルチオ−６−エ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・
メチルエステル・スルホン、〇３−（２−アセトアミノ）エテニルチオ−６−
エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・
ベンジルエステル・スルホン、〇３−（２−アセトアミノ）エテニルチオ−６−
エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・
フタリジルエステル・スルホン、〇６−エチル−３−パンテテイニル−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸・ベンジルエステル・
スルホン、〇３−ジアセチルパンテテイニル−６−エチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・ｐ−ニト
ロベンジルエステル・スルホン、〇６−エチル−３−イソプロピリデン−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸・フタリジルエステ
ル・スルホン、〇３−（２−アセトアミノ）エチルチオ−６−（１
−アセトキシエチル）−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸・ピバロイルオキシメチルエステ
ル・スルホン、〇６−（１−アセトキシエチル）−３−（２−プロ
ピオニルアミノ）エチルチオ−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジルエス
テル・スルホン、〇６−（１−テトラヒドロピラニルオキシエチル）
−３−（２−プロピオニルアミノ）エテニルチ
オ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸フタリ
ジルエステル・スルホン、〇６−（１−メトキシエチル）−３−イソプロピリ
デンパンテテイニル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸・メチルチオメチルエステル・スル
ホン、〇６−（１−アセトキシエチル）−３−イソプロピ
リデンパンテテイニル−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸・フタリジルエステル・スルホ
ン、〇３−（２−アセトアミノ）エチルチオ−６−（１
−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸・フタリジルエステ
ル・スルホン、〇３−（２−アセトアミノ）エテニルチオ−６−
（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸・フタリジルエ
ステル・スルホン、〇３−（２−アセトアミノ）エチルチオ−６−（２
−アセトキシイソプロピリデン）−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸・ピバロイルオキシメ
チルエステル・スルホン、〇３−（２−アセトアミノ）エテニルチオ−６−
（２−メトキシカルボニルオキシイソプロピリ
デン）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・
フタリジルエステル・スルホン、〇３−（２−アセトアミノ）エチルチオ−６−イ
ソプロピリデン−７−オキソ−１−アザビシク
ロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸・ピバロイルオキシメチルエステル・ス
ルホン、〇３−ジアセチルパンテテイニル−６−エチリデ
ン−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・フタ
リジルエステル・スルホン、〇６−エチリデン−３−ジトシルパンテテイニル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・ｐ−
ニトロベンジルエステル・スルホン、〇６−エチリデン−３−ジメシルパンテテイニル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・ｐ−
ニトロベンジルエステル・スルホン。上記Ｓ−酸化に供される上記式（）の化合物
は一部既知である（特開昭53−121702，54−
30195，54−84589，54−59295，55−54899，51−
73191，52−65293，52−65294，57−45184，57−
64693，57−102890，57−62280，57−70890及び
57−95987号公報、米国特許第4123547、及び
4150145号明細書等参照）か、或いは、ザ・ジヤ
ーナル、オブアンチビオテツクス（J.
Anitibiotics）34，909頁〜（1981）中に開示され
ており、或いは新規な化合物であつても上記既知
の化合物と同様にして製造することができる。殊に、新規化合物のうち、式式中、R₅，R₆及びR₇は前記の意味を表わす、で示される出発原料は、特開昭57−70890号公報
記載の方法によつて製造される式で示される抗生物質OA−6129B₁又はB₂を、それ
自体公知のカルボン酸エステルの製造方法によ
り、基R₅のエステル体とした後、ケトン又はア
ルデヒド誘導体と反応させることにより、パント
イル基のα−及びγ−位の水酸基を同時にエーテ
ル化した環状ケタール又は環状アセタール化物を
得、更に、該化合物を不活性溶媒中、トリフエニ
ルホスフインとアゾジカルボン酸ジエステルを組
み合せて用いる脱水反応（例えば、特開昭56−
32478号公報参照）に付することにより調製する
ことができる。なお、本明細書においては、簡単のため、化学
式はすべて平面構造で記載したが、本発明の方法
において出発原料として使用される前記式（）
の化合物及び生成物である前記式（）の化合物
にはすべての立体異性体及び光学異性体が包含さ
れることを理解すべきである。しかして、例えば
前記式（）には、下記の２種：【式】及びの立体異性体及びそれらの混合物が包含され、ま
たR₁が水酸基を表わす場合、このR₁が結合する
炭素原子は不斉炭素原子となるが、本発明では、
Ｓ−及びＲ−のいずれの立体配位をとることもで
きる。本発明の方法により得られる前記式（）の化
合物又はその塩は優れた抗菌活性を有しており、
グラム陽性及びグラム陰性細菌による感染症の予
防、治療及び／又は処理のための抗菌剤の活性成
分として、人間のみならず、人間以外の動物例え
ば哺乳動物、家禽類、魚類等に対する細菌感染症
の予防、治療、処理等のために有効に使用するこ
とができる。次に実施例により本発明をさらに説明する。実施例１ (1) PS−５・ｐ−ニトロベンジルエステル・ス
ルホンの合成（スルオキシドを経由する方法） PS−５・ｐ−ニトロベンジルエステル（以下
「pNB体」と略記する）スルオキシド体520mgr
を塩化メチレン50mlに溶解し、氷冷撹拌下、ｍ−
クロロ過安息香酸320mgを溶解した塩化メチレン
溶液20mlを滴下し、反応液を室温に戻し、１時間
反応した。反応液を、再び氷冷し、トリエチルアミン0.2
mlを含む塩化メチレン溶液をゆつくり滴下し、室
温に戻し、10分間撹拌した。反応液を塩化メチレン150mlで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液100mlで２回洗浄し、さ
らに、飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで１回洗
浄した後、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を10gのシリカゲルカラムで精製し、薄層
クロマトグラフイーにおいて、Rf0.58（展開溶
媒：ベンゼン／アセトン（１／１））にUV吸収
を示す標題化合物284mgrを得た。 (2) PS−５・pNB・スルホンの合成 PS−５・pNB体49mgrを塩化メチレン５mlに
溶解し、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸16g
を溶解した塩化メチレン溶液２mlを滴下し、反応
液を室温に戻し、１時間反応した。反応液を再び氷冷し、トリエチルアミン0.01ml
を含む塩化メチレン溶液をゆつくり滴下し、室温
に戻し、10分間撹拌した。反応液を塩化メチレン15mlで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液10mlで２回洗浄し、さらに
飽和塩化ナトリウム水溶液10mlで洗浄した後、塩
化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残渣を1.5gのシリカゲルカラムで精製し、薄層
クロマトグラフイーにおいて、Rf0.58（展開溶
媒：ベンゼン／アセトン（１／１））にUV吸収
を示す標題化合物27mgを得た。この化合物の理化学的性状を以下に示す。〇NMR（CDCl₃，TMS） δppm 1.10（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，ＣH₃ −CH₂−） 1.85（2H，ｍ，CH₃−ＣH₂ −） 1.96（3H，Ｓ，NHCOCH₃ ） 3.15−3.85（7H，ｍ，Ｃ−4H₂，Ｃ−6H，Ｓ−ＣH₂ −ＣH₂ −Ｎ） 4.15（1H，dt，Ｊ＝3.0Hz，Ｊ＝9.0 Hz，Ｃ−5H） 5.42（2H，ｓ，ＣH₂ −Ar） 6.37（1H，br，NH） 7.60（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，ArＨ） 8.21（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，ArＨ）〇UV（CHCl₃）λmax：269.5nm（ε＝ 11500）〇比旋光度〔α〕²⁴ _D49.1゜（c1.0，CHCl₃）〇IR（CHCl₃）νmaxcm^-1：1800（β−ラクタム）、
1740（エステル）1675（アミド）、1320（スルホ
ン）実施例２ PS−５・ピバロイルオキシメチルエステル・
スルホンの合成 PS−５・ピバロイルオキシメチルエステル体
100mgを塩化メチレン10mlに溶解し、氷冷撹拌下、
ｍ−クロロ過安息香酸120mgを溶解した塩化メチ
レン溶液４mlを滴下し、反応液を室温に戻し、１
時間反応した。反応液を再び氷冷し、トリエチルアミン0.1ml
を含む塩化メチレン溶液をゆつくり滴下し、室温
に戻し、10分間撹拌した。反応液を塩化メチレン30mlで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液20mlで２回洗浄し、さら
に、飽和塩化メチレン水溶液20mlで１回洗浄した
後、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残渣を2gのシリカゲルカラムで精製し、薄層
クロマトグラフイーにおいて、Rf＝0.52（展開溶
媒：ベンゼン／アセトン（１／１））に、UV吸
収を示す標題化合物57.2mgを得た。この化合物の理化学的性状を以下に示す。〇NMR（CDCl₃，TMS） δppm 1.00（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，ＣH₃ −CH₂−） 1.22（9H，ｓ，Ｃ（ＣH₃ ）₃） 1.80（2H，ｍ，CH₃−ＣH₂ −） 1.97（3H，ｓ，NHCOCH₃ ） 3.10−3.90（7H，ｍ，C4H₂，Ｃ−6H，Ｓ−ＣH₂ −ＣH₂ −Ｎ） 4.09（1H，dt，Ｊ＝3.0Hz，Ｊ＝９Hz，Ｃ−5H） 5.88（2H，ｓ，Ｏ−CH₂−Ｏ） 6.82（1H，br，NH）〇UV（CHCl₃）λmax：283nm（ε＝ 3300）〇IR（CHCl₃）νmaxcm^-1： 1790（β−ラクタム）、1750（エステル）、1670
（アミド）、1325（スルホン）〇Mass（FD）445（Ｍ＋１）実施例３デヒドロ・PS−５・ピバロイルオキシメチ
ル・スルオキシドの合成デヒドロ・PS−５・ピバロイルオキシメチル
エステル体17.7mgを無水塩化メチレン３mlに溶解
し、−50℃に冷却し、チツソ雰囲気下でｍ−クロ
ロ過安息香酸10mgrを含む無水塩化メチレン溶液
１mlをゆつくり滴下し、同温度で20分間反応し
た。反応液を塩化メチレン中に注ぎ、飽和炭酸水素
ナトリウム水で３回洗浄し、さらに、飽和塩化ナ
トリウム水で１回洗浄後、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し表
題化合物9.5mgを得た。この化合物の理化学的性状を以下に示す。〇NMR（CDCl₃，TMS） δppm 1.02（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，ＣH₃ −CH₂−） 1.21（9H，ｓ，Ｃ（ＣH₃ ）₃） 1.81（2H，ｍ，CH₃−ＣH₂ −） 2.08（3H，ｓ，NHCOCH₃ ） 2.85−3.80（3H，ｍ，Ｃ−4H₂，Ｃ−6H₂） 4.00（1H，ｍ，Ｃ−5H） 5.21（1H，ｄ，Ｊ＝10.0Hz，Ｓ−ＣＨ＝CH） 5.78 5.85 5.92計ｄ，Ｊ＝6.0Hz， 2H，ｓ，COOCH₂ Ｏ− ｄ，Ｊ＝6.0Hz， 7.43（1H，dd，Ｊ＝12.0Hz，Ｊ＝10.0Hz，Ｓ−CH＝CH） 10.00（1H，brd，NH）実施例４デヒドロ・PS−５・ピバロイルオキシメチ
ル・スルホンの合成デヒドロ・PS−５・ピバロイルオキシメチル
エステル体26mgを塩化メチレン５mlに溶解し、氷
冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸32mgを溶解した
塩化メチレン溶液1.5mlを滴下し、反応液を室温
に戻し、１時間反応した。反応液を再び氷冷し、トリエチルアミン0.03ml
を含む、塩化メチレン溶液をゆつくり滴下し、室
温に戻し、10分間撹拌した。反応液を塩化メチレン15mlで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液10mlで２回洗浄し、さら
に、飽和塩化ナトリウム水溶液10mlで１回洗浄し
た後、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残渣を1.5gのシリカゲルカラムで精製し、薄層
クロマトグラフイーにおいて、Rf＝0.63（展開溶
媒：ベンゼン／アセトン（３／１））にUV吸収
を示す標題化合物12.3mgを得た。この化合物の理化学性状を以下に示す。〇NMR（CDCL₃，TMS） δppm 1.03（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，ＣH₃ −ＣH₂ −） 1.80（2H，ｍ，CH₃−ＣH₂ −） 2.17（3H，ｓ，NHCOCH₃ ） 3.05−3.70（3H，ｍ，Ｃ−4H₂，Ｃ−6H₂） 4.13（1H，dt，Ｊ＝3.0Hz、Ｊ＝9.0 Hz，Ｃ−5H） 5.37（2H，ｓ，ＣH₂ −Ar） 5.48（1H，ｄ，Ｊ＝10.0Hz，Ｓ−ＣＨ＝CH） 7.55（1H，dd，Ｊ＝10.0Hz，Ｊ＝ 12.0Hz，Ｓ−CH₂＝ＣＨ） 7.60（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，ArＨ） 8.21（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，ArＨ） 9.63（1H，brd，Ｊ＝12.0Hz，NH）〇UV（CHCl₃）λmax：260nm（ε＝ 18000）〇IR（CHCl₃）νmaxcm^-1： 1790（β−ラクタム）、1725 （エステル、アミド）、1310（スルホン）実施例５抗生物質OA−6129A（抗生物質OA−6129B₁及
びB₂の８位水酸基のデオキシ体、例えば、特開
昭57−62280号参照）のpNB体の製法抗生物質OA−6129A63.5mgをジメチルホルム
アミド9.0mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン
0.2mlを加え撹拌しながら、ｐ−ニトロベンジル
ブロマイド285mgを含むジメチルホルムアミド溶
液1.5mlを加え、同温度で30分反応させた後、室
温で３時間反応させた。反応液を100mlの酢酸エチルに注ぎ食塩飽和の
0.01Mリン酸緩衝液（PH8.4）20mlで洗浄後、水
層を更にメチレンクロライド100mlで再抽出した。
抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム（無水）で脱水
後減圧留去した。この残渣を少量のメチレンクロライドに溶解
し、ベンゼン／アセトン（１／１）にて充填した
シリカゲル12gのカラムに吸着させベンゼン／ア
セトン（１／１）、（１／３）の混合溶媒並びにア
セトンで順次展開した。アセトン溶出区分でベン
ゼン／アセトン（１／１）の混合溶媒展開のシリ
カゲルTLCにて、Rf値0.33のUV吸収を示す区分
を集め減圧乾固すると標題化合物36.3mgが得られ
た。この抗生物質OA−6129AのpNB体は次のよう
な諸物理化学特性を示した。 (1) 比旋光度〔α〕²⁴ _D：37.5゜（ｃ＝1.0，CH₂Cl₂） (2) 紫外部吸収スペクトラム λ^CH ₂ ^Cl _2naxnm（ε）：319（8400）， 270（10500） (3) 赤外部吸収スペクトラム ν^CH ₂ ^Cl _2naxcm^-1：1770（β−ラクタム） 1700（エステル）1665（アミド） (4) 核磁気共鳴スペクトラム（溶媒：CD₂Cl₂；内部基準：TMS） δ（ppm）： 0.87（3H，ｓ，【式】 0.95（3H，ｓ，【式】 1.04（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CH₂−ＣH₃ ） 1.5〜2.2（3H，ｍ，ＣH₂ −CH₃，OH） 2.40（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，Ｎ−CH₂− ＣH₂ −CO） 2.8〜3.7（12H，ｍ，Ｃ−4H₂，Ｃ−6H，Ｓ−ＣH₂ −ＣH₂ −Ｎ，Ｎ−ＣH₂ −CH₂−
CO，Ｃ−ＣH₂ −OH，OH又はNH） 3.94（2H，ｍ，Ｃ−5H，【式】） 4.17（1H，br，NH又はOH） 5.19（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，ＣＨ・Ｈ−Ar） 5.45（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，CH・Ｈ−Ar） 6.74（1H，br，NH） 7.63（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，ArH） 8.18（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，ArH）実施例６抗生物質OA−6129A・pNB体のイソプロピリ
デン化法抗生物質OA−6129A・pNB体110mgをアセト
ン10mlに溶解し、２，２−ジメトキシプロパン
0.5ml及び無水硫酸ナトリウム20mgを加え、室温
下撹拌しながら無水ｐ−トルエンスルホン酸40mg
を加え、同温度で３時間反応させた。反応液に、トリエチルアミン0.1mlを滴下し、
５分間撹拌後、酢酸エチル50ml中に注ぎ、0.1M
リン酸緩衝液（PH＝8.4）20mlで洗浄後、さらに、
同緩衝液（PH＝6.8）20mlで洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧留
去した。残渣を少量の塩化メチレンに溶解し、ベ
ンゼン／アセトン（５／１）にて充填したシリカ
ゲル5gのカラムに吸着させ、ベンゼン／アセト
ン（５／１）、（３／１）、（１／１）、（２／１）、
（１／５）の混合溶媒で順次展開した。ベンゼン／アセトン（１／１）で溶出する区分
を集めて濃縮すると、ベンゼン／アセトン（１／
１）の混合溶媒展開のシリカゲルTLCにてRf値
0.56に、UV吸収を示す標題化合物が72.0mg得ら
れた。この化合物の物理化学的性状を以下に示す。 (1) 比旋光度〔α〕²⁴ _D：34.9゜（ｃ＝1.0，CHCl₃） (2) 紫外部吸収スペクトラム λ^CHCl3 _naxnm（ε）：319（6200） 270（9800） (3) 核磁気共鳴スペクトラム（溶媒CDCl₃，内部
基準TMS） δppm 0.97（3H，ｓ，【式】） 1.03（3H，ｓ，【式】） 1.07（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz−CH₂−ＣH₃ ） 1.40（3H，ｓ，【式】） 1.43（3H，ｓ，【式】） 1.7〜2.0（2H，ｍ，−ＣH₂ −CH₃） 2.43（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，Ｎ−CH₂−ＣH₂ −
CO） 2.5〜3.8（11H，C₄−Ｈ ₂，C₅−Ｈ，−Ｓ−ＣH₂
−CH₂−Ｎ，Ｎ−ＣH₂ −ＣH₂ −CO，Ｃ−Ｃ
H₂−Ｏ−） 3.97（1H，dt，Ｊ＝３Hz，９Hz，C₅−Ｈ） 4.03（1H，ｓ，【式】） 5.20（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，ＣＨ・Ｈ−Ar） 5.49（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，CH・Ｈ−Ar） 6.52（1H，br，ＮＨ） 6.93（1H，br.NＨ） 7.58（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，ArH） 8.15（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，ArH） (4) 赤外線吸収スペクトラム（溶媒CHCl₃）波長
（cm^-1） 1770（β−ラクタム） 1660（アミド）実施例７抗生物質OA−6129B₂・pNB体の製造抗生物質OA−6129B₂ナトリウム塩190mgをジ
メチルホルムアミド6.0mlに溶解し、氷冷下トリ
エチルアミン0.2mlを加え、撹拌しながらｐ−ニ
トロベンジルブロマイド210mgを含むジメチルホ
ルムアミド溶液を加えた。同温で５分間反応させ
た後室温で３時間反応させた。反応液を100mlの
メチレンクロライドに注ぎ、食塩飽和の0.1Mリ
ン酸緩衝液（PH6.8）20mlで２回洗浄した。更に
水層はメチレンクロライド100mlで２回再抽出を
行つた。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで
脱水後減圧留去した。残渣を少量のメチレンクロライドに溶解し、ベ
ンゼン／アセトン（１／１）にて充填したシリカ
ゲル6gのカラムに吸着させ、ベンゼン／アセト
ン（１／１），（１／２），（１／３），（１／５）の
混合溶媒並びにアセトンで順次展開した。ベンゼ
ン／アセトン（１／５）からアセトンにて溶出
し、ベンゼン／アセトン（１／４）展開のシリカ
ゲルTLCにてRf値0.15にUV吸収を示す表題化合
物85mgが得られた。この化合物の物理化学的性状を以下に示す。 (1) 比旋光度〔α〕²⁴ _D：41.4゜（ｃ＝1.0、ジオキサン） (2) IRスペクトル ν^KBr _naxcm^-1：1760（β−ラクタム） 1695（エステル） 1640（アミド） (3) UVスペクトル λ^CH2Cl2 _naxnm（ε）：320（10500） 271（10500） (4) NMRスペクトル（Pyridine−d₅）但しδ1−5ppmまでを記す。 δ（ppm） 1.30（6H，ｓ，ＣH₃ −Ｃ−ＣH₃ ） 1.55（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，ＣH₃ −CH） 2.70（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，NH−CH₂−ＣH₂ −
CO） 2.90〜4.05（11H，ｍ，Ｃ−4H₂，Ｃ−6H，Ｓ−
ＣH₂ −ＣH₂ −NH，NH−ＣH₂ −CH₂−CO，
【式】） 4.10〜4.50（2H，ｍ，Ｃ−5H，Ｃ−8H） 4.52（1H，ｓ，【式】） (5) Massスペクトル（FD）実施例８抗生物質OA−6129B₂・pNB体のイソプロピリ
デン化法抗生物質OA−6129B₂・pNB体20mgをアセトン
5.0ml、２，２−ジメトキシプロパン2.0ml、硫酸
ナトリウム（無水）100mgの混合溶媒に溶解させ、
室温で撹拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸
0.5mgを加える。30分間反応させた後、反応液に
トリエチルアミン6μlを加え、５分間撹拌した。
反応液を減圧留去し、残渣に30mlのメチレンクロ
ライドを加え、0.1Mリン酸緩衝液（PH8.4）20ml
で洗浄後、抽出層を硫酸ナトリウム（無水）で脱
水し、減圧留去した。残渣を少量のメチレンクロ
ライドに溶解し、ベンゼン／アセトン（２／１）
で充填したシリカゲル2gのカラムに吸着させた。
ベンゼン／アセトン（２／１），（１／１），（１／
２）の混合溶媒で順次展開し、ベンゼン／アセト
ン（１／１）から（１／２）で溶出する区分を集
めて、濃縮すると、ベンゼン／アセトン（１／
４）の混合溶媒展開のシリカゲルTLCにて、Rf
値（0.64）を示す標題のイソプロピリデン化物
6.6mg得られた。この化合物の物理化学的性状を以下に示す。 (1) 比旋光度〔α〕²⁴ _D：55.1゜（ｃ＝0.5，CH₂Cl₂） (2) IRスペクトル ν^CHCl3 _naxcm^-1：1778（β−ラクタム） 1700（エステル） 1668（アミド） (3) UVスペクトル λ^CH2Cl2 _naxnm（ε）：319（9700） 270（11900） (4) NMRスペクトル（CDCl₃） δ（ppm） 0.95（3H，ｓ，【式】） 1.02（3H，ｓ，【式】） 1.37（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，ＣH₃ −CH） 1.40（3H，ｓ，【式】） 1.43（3H，ｓ，【式】） 2.41（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，NH−CH₂−ＣH₂ −
CO） 2.75〜3.80（11H，ｍ，Ｃ−4H₂，Ｃ−6H，Ｓ
−ＣH₂ −ＣH₂ −NH，NH−ＣH₂ −CH₂−
CO，Ｏ−CH₂−Ｃ） 4.02（1H，ｓ，【式】） 4.00〜4.30（2H，ｍ，Ｃ−5H，Ｃ−8H） 5.16（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz，ＣＨＨ−Ar） 5.44（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz，CHＨ−Ar） 6.56（1H，br，NH） 6.92（1H，br，NH） 7.55（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，Ar・Ｈ） 8.12（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，Ar・Ｈ） (5) Massスペクトル（FD）実施例９抗生物質OA−6129A・pNB体のＳ−オキシド
の製法 OA−6129A・pNB体26mg（0.044mmol）を塩
化メチレン５mlに溶解後、−35℃に冷却し、ｍ−
クロロ過安息香酸11mg（0.066mmol）を含む塩化
メチレン溶液を滴下し、同温度で30分間反応させ
た後反応液を塩化メチレン100ml中に注ぎ、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄後ベンゼン／ア
セトン（１／１）にて充填したシリカゲル10mlに
吸着させ、ベンゼン／アセトン（１／３）、（１／
５）にて溶出し、アセトン展開のシリカゲル
TLCにてRf値0.14にUV吸収を示す区分を減圧乾
固すると表題化合物16.8mgが得られた。尚、この化合物はPS−５・ｐ−ニトロベンジ
ルエステル・Ｓ−オキシド体にＤ−パンテテイン
を反応させて得た（5R，6R）−６−エケル−３
−（Ｒ）−パンテテイニル−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３・２・０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸・pNB体を前記と同様に過酸処理し
て得られた化合物と理化学的性状は一致した。〔α〕²⁴ _D11.0（ｃ＝1.0，CH₂Cl₂） UV λ^CH2Cl2 _naxnm（ε）：310sh（7500） 270 （12400） IR ν^CH2Cl2 _naxcm^-1：1790（β−ラクタム） 1715（エステル） 1670（アミド） NMR（CD₂Cl₂）δ： 0.88（3H，ｓ，【式】） 0.98（3H，ｓ，【式】） 1.05（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，CH₂−CH₃） 1.50〜2.00（3H，ｍ，ＣH₂ −CH₃，OH） 2.39（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz，CO−ＣH₂ −CH₂−
NH） 2.95〜4.30（14H，ｍ，Ｃ−４H₂ ，Ｃ−５Ｈ，Ｃ
−6H，Ｓ−ＣH₂ −ＣH₂ −NH，CO−CH₂−Ｃ
H₂−NH，Ｃ−ＣH₂ −Ｏ，【式】OH） 5.10〜5.60（2H，ｍ，CH₂−Ar） 6.70（1H，ｍ，NH） 7.30（1H，ｍ，NH） 7.62（2H，ｍ，Ar・Ｈ） 8.20（2H，ｍ，Ar・Ｈ） MS （FD）ｍ／ｚ 631（Ｍ＋Na），609（Ｍ＋１）実施例 10 Ｏ−アセチルイソプロピリデンOA−6129B₂・
pNB・スルホンの製法Ｏ−アセチルイソプロピリデン・OA−
6129B₂・pNB39mgを塩化メチレン８mlに溶解し、
氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸29mgを溶解し
た塩化メチレン溶液を滴下し、反応液を室温に戻
し、１時間反応した。反応液を再び氷冷し、トリエチルアミン17μlを
含む塩化メチレン溶液をゆつくり滴下し、室温に
戻し、10分間撹拌した。反応液を塩化メチレン30mlで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水20mlで２回洗浄し、さらに、飽
和塩化メチレン水20mlで１回洗浄した後、塩化メ
チレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残渣を2gのシリカゲルカラムで精製し、薄層
クロマトグラフイーにおいて、Rf値0.51（展開溶
媒：ベンゼン−アセトン（１：１）に、UV吸収
を示す標題化合物10mgを得た。以下にその理化学的性状を記す。 NMR（CDCl₃，TMS） δ（ppm） 0.97（3H，ｓ，ＣH₃ −Ｃ−CH₃） 1.04（3H，ｓ，CH₃−Ｃ−ＣH₃ ） 1.41（3H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz） 1.40（3H，ｓ，【式】） 1.43（3H，ｓ，【式】） 2.43（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，CO−ＣH₂ −CH₂−
NH） 3.10〜3.90（11H，ｍ，Ｓ−ＣH₂ −ＣH₂ −NH，
CO−CH₂−ＣH₂ −NH，Ｃ−4H₂，Ｃ−6H，
Ｃ−ＣH₂ −Ｏ） 4.05（1H，ｓ，Ｏ−CH−CO） 4.21（1H，dt，Ｊ＝3.0Hz，Ｊ＝9.0Hz，Ｃ−5H） 5.22（1H，dd，Ｊ＝3.0Hz，Ｊ＝4.5Hz，Ｃ−6H） 5.49（2H，ｓ，−CH₂−Ar） 6.68（1H，br，NH） 6.90（1H，br，NH） 7.68（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，ArＨ） 8.18（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，ArＨ） IR（CHCl₃） ν_naxcm^-1：1800（β−ラムタム），1740（エステ
ル），1670（アミド）、1320（スルホン）実施例 11 アンヒドロイソプロピリデン・OA−6129B₂・
pNB体の製法 OA−6129B₂イソプロピリデン・pNB体17mgを
トリフエニルホスフイン32mgをテトラヒドロフラ
ン３mlに溶解後、氷冷し、ジエチルアゾジカルボ
キシレート7.5μlを加えて、５分間同温度で反応
させた後、室温で１時間反応させた。濃縮後、塩化メチレンに溶解し、0.01Mリン酸
緩衝液（PH6.9）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにて精製し、薄層クロ
マトグラフイーでRf値0.47（展開溶媒：ベンゼン
（アセトン（１／１）を示す標題化合物12mgを得
た。この化合物の理化学的性状を以下に示す。 NMR（CDCl₃，TMS） δ： 0.95（3H，ｓ，ＣH₃ −Ｃ−CH₃） 1.02（3H，ｓ，CH₃−Ｃ−ＣH₃ ） 1.40（3H，ｓ，【式】） 1.43（3H，ｓ，【式】） 2.07（3H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz，CH₃−Ｃ＝） 2.43（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，ＣH₂ −CO） 2.80〜3.80（10H，ｍ，Ｓ−CH₂−CH₂−Ｎ，Ｎ−
ＣH₂ −CH₂−COCH₂−Ｏ，Ｃ−4H₂） 4.05（1H，ｓ，Ｏ−CH−CO） 4.70（1H，ｔ，Ｊ＝9.0Hz，Ｃ−5H） 5.18（1H，ｄ，Ｊ＝14.0Hz，ＣＨＨ−Ar） 5.48（1H，ｄ，Ｊ＝14.0Hz，CHＨ−Ar） 5.93（1H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz，CH₃−CH＝） 6.50（1H，br，NH），7.94（1H，br，NH） 7.62（2H，Ｊ＝8.5Hz，Ar），8.17（2H，Ｊ＝8.5
Hz，Ar） UV（CHCl₃）λ_nax：271.5nm（ε＝10300）
300nm（ε＝9600）比旋光度〔α〕²⁴ _D−15.4゜（c1.0，CHCl₃） IR（CHCl₃） ν_naxcm^-1：1760（β−ラクタム），1700（エステ
ル），1660（アミド）実施例 12 アンヒドロイソプロピリデン・OA−6129B₂・
pNB体のスルホキシドの製法アンヒドロイソプロピリデン・OA−6129B₂・
pNB体17mgを塩化メチレン３mlに溶解し、−50℃
に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸9.3mgを含む塩
化メチレン溶液１mlをゆつくり滴下し、同温度で
30分間反応させた。反応液によりトリエチルアミン0.01mlを含む塩
化メチレン溶液をゆつくり滴下し、室温に戻し、
10分間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水にて、２回洗浄し、さらに、飽和塩
化ナトリウム水で洗浄した後、塩化メチレン層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を2gのシリカゲルカラムで精製し、薄層
クロマトグラフイーにおいて、Rf値0.31及び0.26
（展開溶媒ベンゼン／アセトン（１／２））を示
す。標題化合物の異性体混合物9.8mgを得た。この化合物の理化学的性状を以下に示す。 NMR（CDCl₃，TMS） δppm 0.97（3H，ｓ，ＣH₃ −Ｃ−ＣH₃ ） 1.03（3H，ｓ，CH₃−Ｃ−ＣH₃ ） 1.41（3H，ｓ，【式】） 1.44（3H，ｓ，【式】）２−13（3H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz，ＣH₃ −CH＝Ｃ） 2.45（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，Ｎ−CH₂−ＣH₂ −
CO） 2.90−3.90（10H，ｍ，Ｃ−4H₂−Ｓ−ＣH₂ −Ｃ
H₂−Ｎ，Ｎ−ＣH₂ −CH₂−COCH₂O） 4.03（1H，ｓ，Ｏ−ＣＨ−CO） 4.80（1H，ｍ，Ｃ−5H） 5.23（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz，ＣＨＨ−Ar） 5.50（1H，ｄ，Ｊ＝14.5Hz，CHＨ−Ar） 6.11（1H，ｍ，CH₃−CH＝Ｃ） 6.65（1H，br，NH） 7.00（1H，br，NH） 7.65（2H，ｍ，ArＨ） 8.20（2H，ｍ，ArＨ） IR（CHCl₃）ν_naxcm^-1： 1780（β−ラクタム），1715（エステル），1670
（アミド）実施例 13 アンヒドロイソプロピリデン・OA−6129B₂・
pNB体のスルホン化物の製法アンヒドロイソプロピリデン・OA−6129B₂・
pNB体52mgを塩化メチレン５mlに溶解し、氷冷
撹拌下、炭酸水素ナトリウム粉末15mgを加え、さ
らにｍ−クロロ過安息香酸46mgrを溶解した塩化
メチレン溶液２mlを滴下し、反応液を室温に戻
し、１時間反応した。反応液を再び氷冷し、トリエチルアミン0.02ml
を含む塩化メチレン溶液をゆつくり滴下し、室温
に戻し、10分間撹拌した。反応液を塩化メチレン15mlで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液10mlで２回洗浄し、さらに
飽和塩化ナトリウム水溶液10mlで、１回洗浄した
後、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残渣を1.5gのシリカゲルカラムで精製し、薄層
クロマトグラフイーにおいて、Rf＝0.69（展開溶
媒：ベンゼン／アセトン（１／２））に、UV吸
収を示す標題化合物23mgを得た。この化合物の理化学的性状を以下に示す。 NMR（CDCl₃，TMS） δ（ppm） 0.95（3H，ｓ，ＣH₃ −Ｃ−CH₃） 1.02（3T，ｓ，CH₃−Ｃ−ＣH₃ ） 1.40（3H，ｓ，【式】） 1.43（3H，ｓ，【式】） 2.10（3H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz，ＣH₃ −CH＝Ｃ） 2.39（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，Ｎ−CH₂−ＣH₂ −
CO） 3.10−4.95（10H，ｍ，Ｃ−4H₂，Ｓ−CH₂−CH₂
−Ｎ，Ｎ−ＣH₂ −CH₂−CO，CH₂−Ｏ） 4.02（1H，ｓ，Ｏ−CH−CO）4.85（1H，ｔ，Ｊ
＝9.0Hz，Ｃ−5H） 5.43（2H，ｓ，−ＣH₂ −Ar） 6.13（1H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz，CH₃.CＨ＝Ｃ） 6.57（1H，br，NH） 6.90（1H，br，NH） 7.58（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，ArＨ） 8.19（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，ArＨ） UV（CHCl₃）λmax：267nm（ε＝15000） IR（CHCl₃）ν_naxcm^-1： 1780（β−ラクタム），1740（エステル）， 1665（アミド），1320（スルホン）実施例 14 前記１〜13の方法に準じて、各種公知の化合物
（Ｓ−酸化に供される原料）より本発明の次の化
合物が得られる。【表】実施例 15 ６−エチル−３−フエニルチオ−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テルの製法 PS−５・ピバロイルオキシメチルエステル−
スルホン体43mgを無水ジメチルホルムアミド4.3
mlに溶解し、−50℃に冷却し、チツ素気流下トリ
エチルアミン21μlとチオフエノール13μlを加え、
１時間、同温度で反応させた。つぎに、反応液をベンゼン200ml中に注ぎ、
0.01Mのリン酸緩衝液（PH6.8）、（PH8.4）、（PH
6.8）各々100mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を4.5gのシリカゲルカラムで精製し、薄層
クロマトグラフイーにおいて、Rf0.38（展開溶媒
ベンゼン／アセトン（20／１）に、UV吸収を示
す３位置換体21mgを得た。この化合物の理化学的性状を以下に示す。 NMR（CDCl₃）δppm form TMS δ（ppm） 0.97（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，ＣH₃ −CH₂−） 1.22（9H，ｓ，Ｃ（ＣH₃ ）₃） 1.73（2H，ｍ，CH₃−ＣH₂ −） 2.62（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，Ｃ−4H₂） 2.97（1H，ddd，Ｊ＝3.0Hz，Ｊ＝9.0Hz，Ｊ＝6.0
Hz，Ｃ−6H） 3.75（1H，dt，Ｊ＝9.0Hz，Ｊ＝3.0Hz，Ｃ−5H） 5.84（1H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz，【式】 5.93（1H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz，【式】 7.38（5H，ｍ，【式】）実施例 16 ３−シクロヘキシルチオ−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸・pNB体の製法 PS−５・pNBのスルホン300mgの無水DMF40
ml溶液に、−45℃に冷却し、撹拌しながら、シク
ロヘキサンチオール106μlおよびトリエチルアミ
ン111μlを加え、同温度にて40分間撹拌しつづけ
た後、反応混合物をベンゼン200ml中に注加し、
0.1M、PH6.8リン酸緩衝液150ml×４で洗浄後、
合わせた水層をベンゼン70ml×３で抽出し、合わ
せた有機層をさらに同じ緩衝液70ml×２で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（30g、2.6×12cm、溶媒系ベンゼ
ン−アセトン＝40：１）にて精製し、目的物の黄
色粉末174mgを得た（収率60％）。 Rf：0.43（ベンゼン／アセトン＝20／１）。〔α〕¹¹ _D：42.6（c1.00、THF）。 UVλ^THF _naxnm（ε）：325（15600）、270（12800）。 IR^CHCl3 _naxcm^-1：1770（β−ラクタムCO）、1695（エス
テルCO）。 NMR（CDCl₃）δ： 1.08（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，CH₂CH₃ ）、 1.2〜2.1（12H，ｍ，ＣH₂ CH₃，
CyclohexylCH₂）、 2.8〜3.2（4H，ｍ，Ｃ−4H，Ｃ−6H，SCH）、 3.94（1H，dt，Ｊ＝9.0Hz，Ｊ＝3.0Hz，Ｃ−4H）、 5.18（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，ArCＨ・Ｈ）、 5.50（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，ArCH・Ｈ）、 7.62（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz、ArH）、 8.18（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，ArH）。 Mass（ｍ／ｚ）：430（M⁺）、360（M⁺−Et−CH＝
Ｃ＝Ｏ）。又、この化合物がOA−6129A・pNB体のスル
ホンからも同様の反応で得られた。実施例 17 ３−ｎ−ブチルチオ−６−イソプロピル−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸・ベンジルエルテル
の製法 PS−５・pNB体のスルホンの製法と同様にPS
−６・ベンジルエステルを反応させて得られた
PS−６・ベンジルエステル・スルホン20mgを10
mlの乾燥DMFに溶解し、−65℃に冷却した。これ
にｎ・ブタンチキール・ナトリウム塩4.9mgの乾
燥DMF溶液１mlを滴加した。滴加後、−65℃で30
分反応させ、反応液にベンゼン50mlを加えて希釈
し、次いで0.1MPH6.8リン酸緩衝液50mlで３回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下溜去した。少量のベンゼンに溶解しシリカ
ゲルカラム（1g、0.8×3.4cm、前出のシリカゲル
と同じ）に通し、ベンゼン／アセトン（80／１）
で展開、分離、精製し、次いでベンゼンで膨潤さ
せたパイオビースＳ−X3カラム（30g、12×26.4
cm）に通し3.7mgの白色粉末を得た（収率22.1
％）。 UVλ^THF _nax：322nm IRν^CHCl3 _naxcm^-1：1780（β−lactamCO）、 1690（ester CO）。 NMRδppm（CDCl₃）：0.80〜1.20（9H，ｍ，（−
CHCCH₃）₂ −CH₂CH₃ ）1.20〜2.00（4H，ｍ，
2X−CH₂ −），2.70〜3.60（6H，ｍ，2X−CH
−，2X−CH₂−），3.86〜4.18（1H，ｍ，Ｃ−
5H），5.31（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz，−CH，HAr），
5.47（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz，−CH，ＨAr），7.45
（5H，ｓ，like，ArH）。 MSm／ｅ：373（M⁺）。実施例 18 ３−ｎ−ブチル−６−イソプロピル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸ナトリウムの製法３−ｎ−ブチル−６−イソプロピル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２
−エン−カルボン酸−ベンジルエステル30mgをジ
オキサン３mlに溶解し、酸化白金７mgを加え、次
いで0.1M、PH8.4りん酸緩衝液1.5mlを加えた。こ
の溶液を入れた試験度をパールの装置に入れ、室
温で水素圧７Kg／cm²、10時間反応させた。反応終
了後、触媒が漏れぬように紙３枚をしいて過
し、去した触媒を氷冷した0.01Mりん酸緩衝液
25mlで洗浄した。液と洗浄液を一緒にし、予め
0.01Mりん酸緩衝液で緩衝し、低温度に設置した
QAE−セフアデツクスＡ−25カラム（1.1×20.0
cm）に吸着させ、０〜0.2M塩化ナトリウム濃度
勾配傾斜法（0.01Mりん酸緩衝液100mlに0.2M塩
化ナトリウムを含有した0.01Mりん酸緩衝液100
mlを使用）で溶出した。フラクシヨン管には予め
0.1Mりん酸緩衝液を0.5mlずつを加えておき、１
フラクシヨン重量は5gとした。コマモナス・テリゲナ菌の検定板で活性区分を
確認して、そのフラクシヨンを集め、最終の塩濃
度が３％になるように、飽和塩化ナトリウム溶液
を加えた。これをダイアイオンHP−20カラム
（1.1×20.0cm）に吸着させ、水洗した後、20％ア
セトン−水で溶出し、各溶出区分（１フラクシヨ
ン＝5g）から50μlを取り、水１mlで希釈した液の
紫外線スペクトル（260〜320nm）を測定し、
300nm付近に吸収極大を示す、区分を集め、一昼
夜、凍結乾燥した（収量8.3mg）。 UVλ_naxnm（ε）：300（7800）、（0.01Mりん酸緩衝液中）。 IRν^KBr _naxcm^-1：1750（β−lactamCO）、1600
（Carboxylate）。 NMRδppm（D₂O）：0.92（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz，−
CH₂−ＣH₃ ）、1.06（6H，dd，Ｊ＝８Hz，−CH
−（ＣH₃ ）₂）、1.20〜2.00（5H，ｍ，2X−CH₂
−，−CH−）、2.50〜3.50（5H，ｍ，2X−CH₂
−，−CH−）、4.00（1H，dt，Ｊ＝９Hz，Ｊ＝
３Hz，ｃ−5H）。実施例 19 ３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−６−エチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸−pNB体の
製法 PS−5pNB体のスルホン208mgの乾燥DMF50ml
溶液に、−45゜にて撹拌下、TEA58μlおよび２−メ
ルカプトエタノール39μlを加え、同温度にて撹拌
する。40分後、反応混合物をベンゼン200mlに加
え、0.1M、PH6.8リン酸緩衝液150mlにて４回洗
浄後、溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
留去すると、無色油状物を得た。これをシリカゲ
ル（30g）を用いてカラムクロマトグラフイー
（2.6×12cm）を行なうと、ベンゼン／アセトン
（10／１、ｕ／ｕ）より、無色粉末149.2mg（85
％）を得た。 IRν^CHCl3 _naxcm^-1：3450（OH）、1790（β−ラクタムＣ
＝Ｏ）、1700（エステルＣ＝Ｏ）。 UVλ^THF _naxnm（ε）：320（10400）、270（10600）。〔α〕²² _D：＋33.2゜（C1.0inTHF）。 NMFδ（CDCl₃）： 1.04（3H，ｔ，Ｊ，7.5Hz，OH₂CH₃ ）、 1.75〜2.05（2H，ｍ，ＣH₂ CH₃）、 2.85〜3.30（5H，ｍ，2XCH₃ ，CH）、 3.70〜4.10（3H，ｍ，Ｃ−5H，−ＣH₂ OH） 5.18（1H，ｄ，Ｊ，14Hz，ArCＨＨ）、 5.49（1H，ｄ，Ｊ，14Hz，ArCHＨ）、 7.80（2H，ｄ，Ｊ，9.0Hz，ArＨ）、 8.16（2H，ｄ，Ｊ，9.0Hz，ArＨ）、 MS（ｍ／ｅ）：392（M⁺）、322（M⁺−EtCH＝Ｃ
＝Ｏ）、304（M⁺−EtCH＝Ｃ＝Ｏ−H₂O）。実施例 20 ３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−６−エチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・ナトリウム
塩の製法３−（２−ヒドロキシエチルチオ−６−エチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・pNB20mg
をジオキサン２ml、0.1MPH8.4リン酸緩衝液1.5ml
混合溶媒に溶解し、酸化白金20mgを加え、パール
の還元装置（水素圧４Kg／cm²）を用いて室温で４
時間接触還元を行なつた。反応後、ろ過助剤を用
いて触媒を去し、ろ液を予め0.01Mリン酸緩衝
液で処理したQAE−セフアデツクスＡ−25カラ
ム（1.1×20cm）に吸着させ、０〜0.4M塩化ナト
リウム濃度勾配傾斜法（0.01Mリン酸緩衝液100
mlと0.4M塩化ナトリウム濃度の0.01Mリン酸緩
衝溶液100mlを使用）で溶出した。この溶出液中、
紫外線吸収スペクトルにて300nmに極大吸収を有
する区分をあつめ、塩化ナトリウムにて塩濃度３
％とした後、ダイヤイオンHp−20カラム（1.1×
20cm）に吸着させた。これを０〜30％アセトン濃
度勾配傾斜法（イオン交換水100mlと30％アセト
ン水100mlを使用）で溶出し、紫外線吸収スペク
トルにて300nmに極大吸収を有する区分をあつ
め、凍結乾燥し、5.6mg（39.4％）を得た。 UVλ^THF _naxnm（ε）：300（7302）。 NMRδ（D₂O）： 1.00（3H、ｔ、Ｊ、７Hz、CH₂CH₃ ）、 1.60〜2.00（2H、ｍ、ＣＨ ₂CH₃）、 2.80〜3.40（5H、ｍ、2XCH₂、CH）、 3.74（2H、ｔ、Ｊ、６Hz、CH₂OH）、 4.00（1H、dt、Ｊ、９Hz、Ｊ、３Hz、Ｃ−5H）実施例 21 ３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルチオ）
−６−エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸pNB体の製法 225mg（0.335mmol）のイソプロピリデン・OA
−6129A・pNBスルホンを70mlの乾燥DMFに溶
解し、−60℃に冷却した。この溶液に、かきまぜ
ながら、107μlのTEAを加え、更に、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルシステアミン、塩酸塩54.7mg
（0.387mmol）を加え、30分間反応させた。反応
液を300mlのベンゼンに注ぎ、0.1Mリン酸緩衝液
（PH8.5）（150ml×２）、飽和食塩水200mlで洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ベン
ゼンを減圧留去し、淡黄色油状物を得た。このものをアセトンで膨潤し、充填したセフア
デツクスLH20カラム（φ1.2×80cm）に付し、ア
セトンで展開、溶出した。薄層クロマトグラフイ
ーによつて目的物を検策し、目的物含有区分を集
め、溶媒を減圧留去することによつて、105mg
（収率75％）の目的物を得た。 IRν^CHCl3 _naxcm^-11779（β−ラクタムＣ＝Ｏ）、 1705（エステルＣ＝Ｏ）。 UVλ^THF _naxnm（ε）：322（12100）、 270（10700）。〔α〕²² _D＋38.5゜（ｃ1.0、THF）。 NMRδ（CDCl₃）： 1.04（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、−CH₂CＨ ₃）、 1.70〜2.00（2H、ｍ、−ＣＨ ₂CH₃）、 2.28（6H、ｓ、−Ｎ（ＣＨ ₃）₂）、 2.44〜3.40（7H、ｍ、Ｃ−６Ｈ、Ｃ−４Ｈ ₂、Ｎ−ＣＨ ₂CＨ ₂−Ｓ）、 3.98（1H、dt、Ｊ＝４Hz、Ｊ＝９Hz、Ｃ−５Ｈ）、 5.24（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、−ＣＨHAr 5.54（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、−CHＨAr 7.68（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、−CH₂ArＨ） 8.24（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、−CH₂ArH） Mass（ｍ／ｅ）：4.19（M⁺）、404（M⁺−CH₃）、
349（M⁺−EtCH＝Ｃ＝Ｏ）。実施例 22 ３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルチオ
−６−エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸の製法３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルチオ
−６−エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸pNB120mgを８mlの50％ジオキサン水溶液に溶
解し、酸化白金120mgを加え、パールの還元装置
（水素圧４Kg／cm²）で、室温、４時間反応を行な
つた。触媒を別し、液と洗液をあわせ、３ml
まで減圧濃縮した。濃縮液をDowex50W（×８）
Na型カラム（φ1.0×20cm）に付し、水で溶出し、
5gずつ分画した。297nmに紫外線吸収を有する区
分を集め、凍結乾燥し、32mg（収率39％）の目的
物を得た。 UVλ^H2O _naxnm（ε）：297（7026）。 NMRδ（D₂O）： 1.01（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、−CH₂CＨ ₃）、 1.60〜2.00（2H、ｍ、RCＨ ₂CH₃）、 2.65（6H、ｓ、Ｎ（ＣＨ ₃）₂）、 3.00〜3.50（7H、ｍ、Ｃ−４Ｈ ₂、Ｃ−6.H、 −Ｓ−ＣＨ ₂CＨ ₂N）、 4.04（1H、dt、Ｊ＝３Hz、Ｊ＝９Hz Ｃ−５Ｈ）。実施例 23 ６−エチル−３−（イミダゾール−４−イル）
メチルチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステルの製法実施例４によつて合成した３−Ｎアセチルデヒ
ドロシステアミニル６−エチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸・ピバロイルオキシメチルエス
テル・スルホン59mgを乾燥DMF20mlに溶解、−40
℃に冷却し、撹拌しながら水硫化ナトリウム
（NaSH・xH₂O abt70％）を10mg／mlのDMF溶
液として1.13ml加えた。同温度で30分撹拌した
後、トリエチルアミン73μlを加え、続いて４−ク
ロロメチルイミダゾール30.0mgを1.5mlのDMFに
溶解して加えた。同温度で40分間撹拌した後、ベ
ンゼン120mlに注ぎ、冷却した0.1Mリン酸緩衝液
（PH8.40）（70ml×３）にて３回洗浄した。無水硫
酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮後真空乾燥
し、残渣60mgをセフアデツクスLH−20カラム
（1.2×84cm）に、アセトンを展開溶媒としてかけ
た。各フラクシヨンをTLCで確認し、Rf＝0.18
（ベンゼン／アセトン＝１／３）の目的物含有区
分を集め、減圧乾固し目的物44mgを黄色油状物と
して得た。 UVλTHFmaxnm：325.0 264.0 IRν^CHCl2 _naxcm^-1：1773（β−ラクタムＣ＝Ｏ） 1750（エステルＣ＝Ｏ）、1720（エステルＣ＝Ｏ
shoulder） NMRδppm（CDCl₃） 1.01（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、−CH₂−ＣH₃ ） 1.20（9H、ｓ、−Ｃ（ＣＨ ₃）₃） 1.53〜2.03（2H、ｍ、−ＣH₂ −CH₃） 3.04（1H、dd、Ｊ＝9.0Hz、Ｊ＝18.0Hz、Ｃ−４
Ｈ） 2.85〜3.30（1H、ｍ、Ｃ−６Ｈ） 3.40（1H、dd、Ｊ＝9.0Hz、Ｊ＝18.0Hz、Ｃ−４
Ｈ） 3.87（1H、dt、Ｊ＝3.0Hz、Ｊ＝9.0Hz、Ｃ−５
Ｈ） 4.03（2H、Ｓ、−Ｓ−ＣH₂ −） 5.80（2H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz、−CO−Ｏ−ＣＨ・Ｈ
−Ｏ−） 5.92（2H、ｄ、Ｊ＝5.5Hz、−CO−Ｏ−CH・Ｈ
−Ｏ−） 5.50〜6.0（1H、broad、ＮＨ） 6.97（1H、Ｓ、Imd−5′Ｈ） 7.60（1H、Ｓ、Imd−2′Ｈ） Mass（ｍ／ｚ）407（M⁺）、337（M⁺−EtCH＝Ｃ
＝Ｏ）実施例 24 ６−（１−アセトキシ）エチル−３−フエニル
チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・pNB
エステルの製法イソプロピリデン・８−０−アセチル・OA−
6129B₂・pNB・スルホン47mgを無水DMF20mlに
溶解し、−45℃に冷却し、チツ素気流下、トリエ
チルアミン14μlとチオフエノール8μlを加え、10
分、同温度で反応させた。つぎに、反応液をベンゼン100ml中に注ぎ、
0.01Mのリン酸緩衝液（PH6.8）、（PH8.4）、（PH
6.8）、各々50mlで洗浄し、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を4gのシ
リカゲルカラムで精製し、薄層クロマトグラフイ
ーにおいて、Rf値0.34（展開溶媒ベンゼン−アセ
トン（18：１）にUV吸収を示す、３位置換体を
得た。以下にこの化合物の理化学的性状を記す。比旋光度〔α〕²⁴ _D10.9゜（Ｃ＝1.0、CHCl₃） UV（CHCl₃）λ_naxnm（ε）：320（11100）、270
（9800） IR（CHCl₃）ν_naxcm^-1：1782（β−lactam）、
1740、1705（ester） NMR（CDCl₃、TMS）δ（ppm） 1.36（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH−ＣＨ ₃） 2.03（3H、ｓ、COCH₃） 2.66（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、Ｃ−4H₂） 3.28（1H、dd、Ｊ＝3.0Hz、Ｊ＝4.5Hz、Ｃ−
6H） 3.92（1H、dt、Ｊ＝3.0Hz、Ｊ＝9.0Hz、Ｃ−5H） 4.95−5.40（2H、ｍ、ＣＨ−CH₃、ＣＨＨ−
Ar） 5.50（1H、ｄ、Ｊ＝14.0Hz、CHＨ−Ar） 7.20−7.57（5H、ｍ、Ｓ−phe） 7.60（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、ArＨ） 8.15（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、ArＨ） MS（EI）ｍ／z482（Ｍ）、440（Ｍ−CH₂＝CO）、 364（Ｍ−CH₃−CHOAc−CH＝CO）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式式中、 R₁は水素原子又はメチル基を表わし、 R₂は水素原子、保護されていてもよい水酸基
又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基を
表わし、 R₃は水素原子を表わすか、又はR₁と一緒にな
つて単結合を形成し、 R₄は−CH₂−CH₂−又は−CH＝CH−を表わ
し、 R₅はエステル残基を表わし、Ｙは保護されたアミノ基を表わす、の化合物を式 R₆−SH （）式中、 R₆は水素原子又は一価の有機基を表わす、のチオール化合物又はその反応性誘導体と反応さ
せることを特徴とする一般式式中、 R₁，R₂，R₃，R₅及びR₆は前記の意味を有す
る、のβ−ラクタム化合物の製造方法。