【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な１−β−Ｄアラビノフラノシ
ルシトシン−5′−りん酸誘導体に関するものであ
る。
１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（以
下、araCと略称する）は、急性リンパ性白血病
（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、髄膜性白
血病等の白血病をはじめ、DCMP（ダウノマイシ
ン、araC、マイトマイシン、プレドニゾロン）
療法またはMFC（マイトマイシン、５−フルオロ
ウラシル、araC）療法などの併用療法において
は固型癌の治療に使用される化学療法剤である。
しかしながら、araCはその薬力学的特性から静
注もしくは筋注などの注射的投与形式以外の投与
方法を適用することができず、特に経口投与の実
用性は閉ざされていた。また、araCは生体内に
おいてシチジンデアミナーゼの作用により容易に
不活性化されてしまうため、その注射的投与にお
いても特別の配慮を払う必要があつた。
これらのaraCのもつ問題点を解消すべくいく
つかの化学的修飾による誘導体が開発されてい
る。たとえば、N4位にアシル基を導入したN4−
アシルaraC、5′位水酸基にりん酸基を導入し、
さらに該りん酸残基をアルキルもしくはアルケニ
ルエステル化したaraC−5′−アルキルもしくは
アルケニルりん酸などがより改善された抗腫瘍剤
としての特性を有することが報告され、医薬とし
ての実用化のための開発が進められている。
本発明は、araCの新規な誘導体を提供するも
のである。本発明化合物は、一般式〔〕
〔式中、Ｒは二価の脂肪族炭化水素基を示す。〕
で表わされるaraC−5′−りん酸誘導体もしくは
それらの塩である。
本発明化合物は抗腫瘍活性を有し、かつシチジ
ンデアミナーゼ抵抗性を有することから抗腫瘍剤
として有用である。また、特に炭素数約10以上の
二価脂肪炭化水素基を有するものはホスホジエス
テラーゼ抵抗性を有することから、その薬理作用
の持続性を兼備する。従来、特に炭素数12以上の
長鎖のアルキル残基を有するaraC−アルキルり
ん酸は溶血性があり、注射的投与には不適とされ
ているが、本発明化合物においてはたとえば炭素
数16のヘキサデカメチレン側鎖を有するものは
araC−ステアリルりん酸およびaraC−セチルり
ん酸に比べて溶血性が百分の１以下に減少してい
る。したがつて、本発明化合物は注射的投与にも
適した特性を有する。さらにヒドロキシル残基を
介して他のカルボキシル基含有化合物とエステル
結合を形成させることができ、araCの有用な他
のプロドラツグをドラツグデザインする上での基
本化合物となりうる。また、ヒドロキシル残基を
酸化反応によつてカルボキシル基に導き、有用化
合物araC−カルボキシアルキルりん酸（特開昭
59−13799号参照）を得ることもできる。本発明
化合物はこのように合成中間体としても有用であ
る。
一般式〔〕において、Ｒは二価の脂肪族炭化
水素基であり、具体的には炭素数２以上のポリメ
チレン基、アルケニレン基などの飽和ないし不飽
和直鎖状脂肪族炭化水素の二価基が代表例として
挙げられる。また、これらの炭化水素鎖に本発明
化合物と作用効果が均等の範囲において、分枝も
しくは置換基を有するものも含む。炭素数２以上
のポリメチレン基としては、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノ
ナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、
ドデカメチレン、トリデカメチレン、テトラデカ
メチレン、ペンタデカメチレン、ヘキサデカメチ
レン、ヘプタデカメチレン、オクタデカメチレ
ン、ノナデカメチレン、イコサメチレン、ヘニコ
サメチレン、ドコサメチレン、トリコサメチレ
ン、テトラコサメチレン、ペンタコサメチレン、
ヘキサコサメチレンなどが具体的に例示される。
また、これらの塩としては、医薬用途には薬学
的に許容される塩、合成中間体用途には合成化学
上適用される塩である。これらの薬学的に許容さ
れる塩としてはナトリウム、カリウム、リチウム
などのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウ
ムなどのアルカリ土金属塩、アンモニウム塩など
が例示される。
合成化学上においては各種の有機アミン塩など
も適用しうる。
本発明化合物の製造法には特に制約されない。
本発明化合物の合成のための任意の合目的的な方
法により分子団の導入および結合の形成を行うこ
とができる。
このような本発明化合物の製造法の代表的な一
例として、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシト
シン−5′−りん酸（以下、araCMPと略称する）
と目的とする本発明化合物の二価炭化水素残基に
対応する炭化水素残基を有する二価アルコールと
を、有機溶媒中でアリールスルホニルクロライド
などの縮合剤により縮合させる方法が挙げられ
る。
本法において、原料araCMPは反応溶媒に対す
る溶解性を高めるために、三級アルキルアンモニ
ウム塩（たとえば、トリエチルアンモニウム塩、
トリ−ｎ−ブチルアンモニウム塩、トリ−ｎ−オ
クチルアンモニウム塩など）、四級アルキルアン
モニウムヒドロキシド塩（たとえば、メチルート
リ−２−ブチルアンモニウムヒドロキシド塩、メ
チル−トリ−ｎ−オクチルアンモニウムヒドロキ
シド塩）、またはアミジン塩（たとえば、４−モ
ルホリノ−Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボキ
サミジン塩など）などの塩として反応に供する
か、あるいはアシル基（たとえば、アセチル基、
ブチリル基、ベンゾイル基など）などの適当な保
護基でシトシン塩基の４位アミノ基および／また
はアラビノース残基の水酸基を保護したものを用
いることが好ましい。
反応溶媒は、反応を阻害しない有機溶媒であれ
ばいずれでもよく、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ク
ロロホルム、ピリジン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、トリ−ｎ−ブチルアミン
などの１種か、もしくは２種以上からなる混合溶
媒が挙げられる。反応溶媒の使用量は溶媒の種類
によつて多少異なるが、通常原料araCMP1ミリ
モルあたり１〜10mlでよい。
araCMPに縮合させるべき二価アルコールは、
式HOROHで表わされ、目的化合物〔〕の炭
化水素残基（−Ｒ−）に対応する炭化水素残基を
有するものである。その代表例を示せば、炭化水
素残基がポリメチレン基であるものとして、エチ
レングリコール、１，３−プロパンジオール、
１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオ
ール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプ
タンジオール、１，８−オクタンジオール、１，
９−ノナンジオール、１，10−デカンジオール、
１，11−ウンデカンジオール、１，12−ドデカン
ジオール、１，13−トリデカンジオール、１，14
−テトラデカンジオール、１，15−ペンタデカン
ジオール、１，16−ヘキサデカンジオール、１，
17−ヘプタデカンジオール、１，18−オクタデカ
ンジオール、１，19−ノナデカンジオール、１，
20−イコサンジオール、１，21−ヘニコサンジオ
ール、１，22−ドコサンジオール、１，23−トリ
コサンジオールなどが挙げられる。用いる二価ア
ルコール量は原料araCMPの１〜６倍モルであ
る。
縮合剤のアリールスルホニルクロライドの具体
例としては、たとえばトリイソプロピルベンゼン
スルホニルクロライド、ｏ−トシルクロライド、
ｐ−トシルクロライド、ベンゼンスルホニルクロ
ライド、メシチレンスルホニルクロライドなどが
挙げられる。その使用量は、原料araCMPの１〜
６倍モルである。
反応温度は室温でよく、反応時間は１〜24時間
である。
合成された目的化合物は常法により反応液から
単離することができる。たとえば液−液抽出法、
イオン交換クロマトグラフイー法、吸着クロマト
グラフイー法、再結晶法などの精製手段を適宜に
選択、組合せて実施することができる。また、、
脱保護方法および塩交換方法は常法による。
以下、本発明化合物例およびその製造例を示す
実施例、ならびにその抗腫瘍活性試験例を挙げて
本発明のより具体的な説明とする。
実施例 １
N4，O2′，O3′−トリアセチルaraCMP（トリ−
ｎ−ブチルアンモニウム塩）10ミリモルにエチレ
ングリコール20ミリモルおよびピリジン20mlを加
えて溶解させた後、トリイソプロピルベンゼンス
ルホニルクロライド20ミリモルを加え、20時間反
応させた。反応液に水を加え、析出した沈澱を濾
去後、アンモニア水を加えて脱アセチル化し、濃
縮後、水で２に稀釈し、これをダウエツクス１
×５（ギ酸型）500mlカラムに吸着させ、0.02Nギ
酸7.5で溶出した。溶出液を濃縮し、エタノー
ルを加えて結晶を析出させ、さらにメタノールか
ら再結晶してaraC−5′−（２−ヒドロキシエチ
ル）りん酸1.5ｇを得た。
融点 181℃
紫外部吸収
Ｅ１％
１cm（0.05N塩酸，280nm）361
元素分析 C11H18N3O9Pとして
測定値 Ｃ，36.21 Ｈ，4.90 Ｎ，11.54
理論値 Ｃ，35.97 Ｈ，4.94 Ｎ，11.44
実施例 ２〜５
実施例１のエチレングリコールの代りに１，３
−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、
１，５−ペンタンジオール、または１，６−ヘキ
サンジオールを用いたほかは実施例１と同様にし
て、それぞれから対応するaraC−5′−（ヒドロキ
シアルキル）りん酸を得た。各収量と理化学的性
質は以下のとおりである。
araC−5′−（３−ヒドロキシプロピル）りん酸
収量 1.8ｇ
融点 199℃（分解）
紫外部吸収
Ｅ１％
１cm（0.05N塩酸，280nm）347
araC−5′−（４−ヒドロキシブチル）りん酸
収量 2.0ｇ
融点 205℃（分解）
紫外部吸収
Ｅ１％
１cm（0.05N塩酸，280nm）335
araC−5′−（５−ヒドロキシペンチル）りん酸
収量 2.0ｇ
融点 208℃（分解）
紫外部吸収
Ｅ１％
１cm（0.05N塩酸，280nm）325
araC−5′−（６−ヒドロキシヘキシル）りん酸
収量 1.9ｇ
融点 230℃（分解）
紫外部吸収
Ｅ１％
１cm（0.05N塩酸，280nm）313
実施例 ６
N4，O2′，O3′−トリアセチルaraCMP50ミリ
モルおよび１，８−オクタジオール100ミリモル
にピリジン500mlを加えて溶解させた後、トシル
クロライド100ミリモルを加えて室温で１夜反応
させた。反応液ににアンモニア水を加えて脱アセ
チル化後、ダウエツクス１×５（ギ酸型）500mlカ
ラムに吸着させ、水洗後、0.02Nギ酸で溶出し
た。溶出液を濃縮して結晶を析出させ、水から再
結晶してaraCMP−5′−（８−ヒドロキシオクチ
ル）りん酸6.2ｇを得た。
融点 205.5℃（分解）
紫外部吸収
Ｅ１％
１cm（0.05N塩酸、280nm）286
OD250／OD260 0.44
OD280／OD260 2.17
元素分析 C17H30N3O9Pとして
測定値 Ｃ，44.94 Ｈ，6.52 Ｎ，9.44
理論値 Ｃ，45.23 Ｈ，6.70 Ｎ，9.31
実施例 ７〜８
実施例６の１，８−オクタンジオールの代りに
１，12−ドデカンジオールまたは１，16−ヘキサ
デカンジオールを用いたほかは実施例６と同様に
してそれぞれ対応するaraC−５−ヒドロキシア
ルキルりん酸を得た。各収量と理化学的性質は次
のとおりであつた。
araC−5′−（12−ヒドロキシドデシル）りん酸
収量 6.2ｇ
融点 215℃（分解）
紫外部吸収
Ｅ１％
１cm（0.05N塩酸，280nm）250
OD250／OD260 0.43
OD280／OD260 2.17
元素分析 C21H38N3O9Pとして
測定値 Ｃ，49.92 Ｈ，7.38 Ｎ，8.56
理論値 Ｃ，49.70 Ｈ，7.55 Ｎ，8.28
araC−5′−（16−ヒドロキシヘキサデシル）りん
酸
収量 7.5ｇ
融点 224.5℃（分解）
紫外部吸収
Ｅ１％
１cm（0.05N塩酸／50％エタノール，
280nm）221
OD250／OD260 0.43
OD280／OD260 2.34
元素分析 C25H46N3O9Pとして
測定値 Ｃ，53.55 Ｈ，8.49 Ｎ，7.28
理論値 Ｃ，53.28 Ｈ，8.23 Ｎ，7.46
試験例
（マウス白血病細胞に対する増殖抑制効果）
L5178Yマウス白血病細胞をRPMI1640培地
（ニツスイ、10％馬血清添加）にて培養し、培養
48時間目に同一の培地で希釈して約1.4×105個／
mlの濃度の細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁
液0.9mlに被験化合物を段階希釈した溶液0.1mlを
加えて1.0mlとし、48時間37℃で培養してから細
胞数を計測した。対照の培養液の細胞数(C)に対す
る被験化合物添加培養液の細胞数(T)の比（Ｔ／
Ｃ）を被験化合物の濃度に対してグラフ上にプロ
ツトし、Ｔ／Ｃ＝0.5になる被験化合物の濃度
（ED50，μg／ml）を求めた。その結果は次表のと
おりであつた。
【表】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel 1-β-D arabinofuranosylcytosine-5'-phosphate derivatives. 1-β-D-arabinofuranosylcytosine (hereinafter abbreviated as araC) is used in leukemias such as acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia (AML), and meningeal leukemia, as well as DCMP (daunomycin). , araC, mitomycin, prednisolone)
It is a chemotherapeutic agent used in the treatment of solid cancers in therapy or combination therapy such as MFC (mitomycin, 5-fluorouracil, araC) therapy.
However, due to its pharmacodynamic properties, araC cannot be administered by any other method than injection, such as intravenous or intramuscular injection, and oral administration has been particularly impractical. Furthermore, since araC is easily inactivated in vivo by the action of cytidine deaminase, special consideration had to be taken when administering it by injection. Several chemically modified derivatives have been developed to solve these problems with araC. For example, N 4 − with an acyl group introduced at the N 4 position
A phosphoric acid group is introduced into the hydroxyl group at the 5′ position of the acyl araC,
Furthermore, it has been reported that araC-5'-alkyl or alkenyl phosphate, which is obtained by converting the phosphoric acid residue into an alkyl or alkenyl ester, has improved properties as an antitumor agent. Development is underway. The present invention provides novel derivatives of araC. The compound of the present invention has the general formula [] [In the formula, R represents a divalent aliphatic hydrocarbon group. ]
araC-5'-phosphoric acid derivatives or salts thereof. The compound of the present invention has antitumor activity and resistance to cytidine deaminase, and is therefore useful as an antitumor agent. In addition, in particular, those having a divalent aliphatic hydrocarbon group having about 10 or more carbon atoms have phosphodiesterase resistance, and thus have long-lasting pharmacological effects. Conventionally, araC-alkyl phosphates having long-chain alkyl residues with carbon atoms of 12 or more have hemolytic properties and are considered unsuitable for injectable administration. Those with decamethylene side chains
Compared to araC-stearyl phosphate and araC-cetyl phosphate, the hemolytic property is reduced to 1/100 or less. Therefore, the compound of the present invention has properties suitable for injectable administration. Furthermore, it can form an ester bond with other carboxyl group-containing compounds via the hydroxyl residue, and can serve as a basic compound for drug design of other useful prodrugs of araC. In addition, hydroxyl residues are converted into carboxyl groups through oxidation reaction, resulting in useful compounds araC-carboxyalkyl phosphoric acid (Unexamined Japanese Patent Publication No.
59-13799). The compounds of the present invention are thus also useful as synthetic intermediates. In the general formula [], R is a divalent aliphatic hydrocarbon group, specifically a divalent group of a saturated or unsaturated linear aliphatic hydrocarbon such as a polymethylene group or an alkenylene group having 2 or more carbon atoms. is given as a representative example. It also includes those having branches or substituents in these hydrocarbon chains to the extent that the effects are equivalent to those of the compounds of the present invention. Examples of polymethylene groups having 2 or more carbon atoms include ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decamethylene, undecamethylene,
Dodecamethylene, tridecamethylene, tetradecamethylene, pentadecamethylene, hexadecamethylene, heptadecamethylene, octadecamethylene, nonadecamethylene, icosamethylene, henicosamethylene, docosamethylene, tricosamethylene, tetracosamethylene, pentacosamethylene,
Specific examples include hexacosameethylene. In addition, these salts include pharmaceutically acceptable salts for pharmaceutical use, and salts applicable to synthetic chemistry for use as synthetic intermediates. Examples of these pharmaceutically acceptable salts include alkali metal salts such as sodium, potassium, and lithium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, and ammonium salts. In terms of synthetic chemistry, various organic amine salts can also be used. There are no particular restrictions on the method for producing the compound of the present invention.
The introduction of molecular groups and the formation of bonds can be carried out by any convenient method for the synthesis of the compounds of the invention. As a typical example of the method for producing such a compound of the present invention, 1-β-D-arabinofuranosylcytosine-5'-phosphate (hereinafter abbreviated as araCMP)
and a dihydric alcohol having a hydrocarbon residue corresponding to the divalent hydrocarbon residue of the desired compound of the present invention are condensed using a condensing agent such as arylsulfonyl chloride in an organic solvent. In this method, the raw material araCMP is treated with a tertiary alkyl ammonium salt (e.g., triethylammonium salt,
tri-n-butylammonium salt, tri-n-octylammonium salt), quaternary alkyl ammonium hydroxide salt (e.g., methyl-tri-2-butylammonium hydroxide salt, methyl-tri-n-octylammonium hydroxide salt) , or an amidine salt (for example, 4-morpholino-N,N'-dicyclohexylcarboxamidine salt, etc.), or an acyl group (for example, an acetyl group,
It is preferable to use one in which the 4-position amino group of the cytosine base and/or the hydroxyl group of the arabinose residue is protected with an appropriate protecting group such as butyryl group, benzoyl group, etc.). The reaction solvent may be any organic solvent that does not inhibit the reaction, such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, chloroform, pyridine, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, tri-n-butylamine, etc. Examples include one kind or a mixed solvent consisting of two or more kinds. The amount of reaction solvent used varies somewhat depending on the type of solvent, but it is usually 1 to 10 ml per 1 mmol of raw material araCMP. The dihydric alcohol to be condensed to araCMP is
It is represented by the formula HOROH and has a hydrocarbon residue corresponding to the hydrocarbon residue (-R-) of the target compound []. Typical examples include ethylene glycol, 1,3-propanediol,
1,4-butanediol, 1,5-pentanediol, 1,6-hexanediol, 1,7-heptanediol, 1,8-octanediol, 1,
9-nonanediol, 1,10-decanediol,
1,11-undecanediol, 1,12-dodecanediol, 1,13-tridecanediol, 1,14
-tetradecanediol, 1,15-pentadecanediol, 1,16-hexadecanediol, 1,
17-heptadecanediol, 1,18-octadecanediol, 1,19-nonadecanediol, 1,
Examples include 20-icosanediol, 1,21-henicosandiol, 1,22-docosanediol, 1,23-tricosanediol, and the like. The amount of dihydric alcohol used is 1 to 6 times the mole of the raw material araCMP. Specific examples of the arylsulfonyl chloride as a condensing agent include triisopropylbenzenesulfonyl chloride, o-tosyl chloride,
Examples include p-tosyl chloride, benzenesulfonyl chloride, mesitylenesulfonyl chloride, and the like. The amount used is 1 to 1 of the raw material araCMP.
It is 6 times the mole. The reaction temperature may be room temperature, and the reaction time is 1 to 24 hours. The synthesized target compound can be isolated from the reaction solution by a conventional method. For example, liquid-liquid extraction,
Purification methods such as ion exchange chromatography, adsorption chromatography, and recrystallization can be appropriately selected and combined. Also,,
Deprotection and salt exchange methods are conventional methods. EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be more specifically explained by giving examples of the compounds of the present invention, examples of their production, and test examples of their antitumor activity. Example 1 N 4 , O 2 ′, O 3 ′-triacetyl araCMP (tri-
After adding and dissolving 20 mmol of ethylene glycol and 20 ml of pyridine to 10 mmol of n-butylammonium salt), 20 mmol of triisopropylbenzenesulfonyl chloride was added and the mixture was reacted for 20 hours. Water was added to the reaction solution, the precipitate was filtered off, aqueous ammonia was added to deacetylate, concentrated, diluted to 2 with water, and this was added to Dowex 1.
It was adsorbed onto a 500 ml column of ×5 (formic acid type) and eluted with 0.02N formic acid 7.5. The eluate was concentrated, ethanol was added to precipitate crystals, and the mixture was further recrystallized from methanol to obtain 1.5 g of araC-5'-(2-hydroxyethyl)phosphoric acid. Melting point 181℃ Ultraviolet absorption E1% 1cm (0.05N hydrochloric acid, 280nm) 361 Elemental analysis C 11 H 18 N 3 O 9 As P Measured value C, 36.21 H, 4.90 N, 11.54 Theoretical value C, 35.97 H, 4.94 N, 11.44 Examples 2 to 5 1,3 in place of ethylene glycol in Example 1
-propanediol, 1,4-butanediol,
Corresponding araC-5'-(hydroxyalkyl)phosphoric acid was obtained from each in the same manner as in Example 1 except that 1,5-pentanediol or 1,6-hexanediol was used. The yield and physical and chemical properties of each are as follows. araC-5'-(3-hydroxypropyl) phosphoric acid Yield 1.8g Melting point 199℃ (decomposition) Ultraviolet absorption E1% 1cm (0.05N hydrochloric acid, 280nm) 347 araC-5'-(4-hydroxybutyl) phosphoric acid Yield 2.0g Melting point 205℃ (decomposition) Ultraviolet absorption E1% 1cm (0.05N hydrochloric acid, 280nm) 335 araC-5'-(5-hydroxypentyl) phosphoric acid Yield 2.0g Melting point 208℃ (decomposition) Ultraviolet absorption E1% 1cm (0.05N hydrochloric acid, 280nm) 325 araC-5′-(6-hydroxyhexyl)phosphoric acid Yield 1.9g Melting point 230℃ (decomposition) Ultraviolet absorption E1% 1cm (0.05N hydrochloric acid, 280nm) 313 Example 6 N 4 , After adding 500 ml of pyridine to 50 mmol of O 2 ', O 3 '-triacetyl araCMP and 100 mmol of 1,8-octadiol to dissolve them, 100 mmol of tosyl chloride was added and the mixture was reacted overnight at room temperature. After deacetylation by adding aqueous ammonia to the reaction solution, it was adsorbed on a 500 ml Dowex 1×5 (formic acid type) column, washed with water, and eluted with 0.02N formic acid. The eluate was concentrated to precipitate crystals, which were recrystallized from water to obtain 6.2 g of araCMP-5'-(8-hydroxyoctyl)phosphoric acid. Melting point 205.5℃ (decomposition) Ultraviolet absorption E1% 1cm (0.05N hydrochloric acid, 280nm) 286 OD 250 /OD 260 0.44 OD 280 /OD 260 2.17 Elemental analysis C 17 H 30 N 3 O 9 As P Measured value C, 44.94 H , 6.52 N, 9.44 Theoretical value C, 45.23 H, 6.70 N, 9.31 Examples 7 to 8 1,12-dodecanediol or 1,16-hexadecanediol was used in place of 1,8-octanediol in Example 6. Otherwise, the corresponding araC-5-hydroxyalkyl phosphoric acids were obtained in the same manner as in Example 6. The yield and physical and chemical properties of each were as follows. araC-5'-(12-hydroxydodecyl) phosphoric acid Yield 6.2g Melting point 215℃ (decomposition) Ultraviolet absorption E1% 1cm (0.05N hydrochloric acid, 280nm) 250 OD 250 /OD 260 0.43 OD 280 /OD 260 2.17 Elemental analysis As C 21 H 38 N 3 O 9 P Measured value C, 49.92 H, 7.38 N, 8.56 Theoretical value C, 49.70 H, 7.55 N, 8.28 araC-5'-(16-hydroxyhexadecyl) phosphoric acid yield 7.5 g Melting point 224.5℃ (decomposition) Ultraviolet absorption E1% 1cm (0.05N hydrochloric acid/50% ethanol,
280nm) 221 OD 250 /OD 260 0.43 OD 280 /OD 260 2.34 Elemental analysis C 25 H 46 N 3 O 9 As P Measured value C, 53.55 H, 8.49 N, 7.28 Theoretical value C, 53.28 H, 8.23 N, 7.46 Test Example (Proliferation inhibitory effect on mouse leukemia cells) L5178Y mouse leukemia cells were cultured in RPMI1640 medium (Nitsui, supplemented with 10% horse serum) and cultured.
At 48 hours, dilute with the same medium to approximately 1.4 x 10 5 cells/
A cell suspension with a concentration of ml was prepared. To 0.9 ml of this cell suspension was added 0.1 ml of a serially diluted solution of the test compound to make 1.0 ml, and after culturing at 37° C. for 48 hours, the number of cells was counted. The ratio of the number of cells (T) in the culture solution containing the test compound to the number of cells (C) in the control culture solution (T/
C) was plotted on a graph against the concentration of the test compound, and the concentration of the test compound (ED 50 , μg/ml) at which T/C=0.5 was determined. The results were as shown in the table below. 【table】