JPH0310639B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な１−β−Ｄアラビノフラノシ
ルシトシン−5′−りん酸誘導体に関するものであ
る。 １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（以
下、araCと略称する）は、急性リンパ性白血病
（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、髄膜性白
血病等の白血病をはじめ、DCMP（ダウノマイシ
ン、araC、マイトマイシン、プレドニゾロン）
療法またはMFC（マイトマイシン、５−フルオロ
ウラシル、araC）療法などの併用療法において
は固型癌の治療に使用される化学療法剤である。
しかしながら、araCはその薬力学的特性から静
注もしくは筋注などの注射的投与形式以外の投与
方法を適用することができず、特に経口投与の実
用性は閉ざされていた。また、araCは生体内に
おいてシチジンデアミナーゼの作用により容易に
不活性化されてしまうため、その注射的投与にお
いても特別の配慮を払う必要があつた。 これらのaraCのもつ問題点を解消すべくいく
つかの化学的修飾による誘導体が開発されてい
る。たとえば、N⁴位にアシル基を導入したN⁴−
アシルaraC、5′位水酸基にりん酸基を導入し、
さらに該りん酸残基をアルキルもしくはアルケニ
ルエステル化したaraC−5′−アルキルもしくは
アルケニルりん酸などがより改善された抗腫瘍剤
としての特性を有することが報告され、医薬とし
ての実用化のための開発が進められている。 本発明は、araCの新規な誘導体を提供するも
のである。本発明化合物は、一般式〔〕 〔式中、Ｒは二価の脂肪族炭化水素基を示す。〕
で表わされるaraC−5′−りん酸誘導体もしくは
それらの塩である。 本発明化合物は抗腫瘍活性を有し、かつシチジ
ンデアミナーゼ抵抗性を有することから抗腫瘍剤
として有用である。また、特に炭素数約10以上の
二価脂肪炭化水素基を有するものはホスホジエス
テラーゼ抵抗性を有することから、その薬理作用
の持続性を兼備する。従来、特に炭素数12以上の
長鎖のアルキル残基を有するaraC−アルキルり
ん酸は溶血性があり、注射的投与には不適とされ
ているが、本発明化合物においてはたとえば炭素
数16のヘキサデカメチレン側鎖を有するものは
araC−ステアリルりん酸およびaraC−セチルり
ん酸に比べて溶血性が百分の１以下に減少してい
る。したがつて、本発明化合物は注射的投与にも
適した特性を有する。さらにヒドロキシル残基を
介して他のカルボキシル基含有化合物とエステル
結合を形成させることができ、araCの有用な他
のプロドラツグをドラツグデザインする上での基
本化合物となりうる。また、ヒドロキシル残基を
酸化反応によつてカルボキシル基に導き、有用化
合物araC−カルボキシアルキルりん酸（特開昭
59−13799号参照）を得ることもできる。本発明
化合物はこのように合成中間体としても有用であ
る。 一般式〔〕において、Ｒは二価の脂肪族炭化
水素基であり、具体的には炭素数２以上のポリメ
チレン基、アルケニレン基などの飽和ないし不飽
和直鎖状脂肪族炭化水素の二価基が代表例として
挙げられる。また、これらの炭化水素鎖に本発明
化合物と作用効果が均等の範囲において、分枝も
しくは置換基を有するものも含む。炭素数２以上
のポリメチレン基としては、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノ
ナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、
ドデカメチレン、トリデカメチレン、テトラデカ
メチレン、ペンタデカメチレン、ヘキサデカメチ
レン、ヘプタデカメチレン、オクタデカメチレ
ン、ノナデカメチレン、イコサメチレン、ヘニコ
サメチレン、ドコサメチレン、トリコサメチレ
ン、テトラコサメチレン、ペンタコサメチレン、
ヘキサコサメチレンなどが具体的に例示される。 また、これらの塩としては、医薬用途には薬学
的に許容される塩、合成中間体用途には合成化学
上適用される塩である。これらの薬学的に許容さ
れる塩としてはナトリウム、カリウム、リチウム
などのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウ
ムなどのアルカリ土金属塩、アンモニウム塩など
が例示される。 合成化学上においては各種の有機アミン塩など
も適用しうる。 本発明化合物の製造法には特に制約されない。
本発明化合物の合成のための任意の合目的的な方
法により分子団の導入および結合の形成を行うこ
とができる。 このような本発明化合物の製造法の代表的な一
例として、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシト
シン−5′−りん酸（以下、araCMPと略称する）
と目的とする本発明化合物の二価炭化水素残基に
対応する炭化水素残基を有する二価アルコールと
を、有機溶媒中でアリールスルホニルクロライド
などの縮合剤により縮合させる方法が挙げられ
る。 本法において、原料araCMPは反応溶媒に対す
る溶解性を高めるために、三級アルキルアンモニ
ウム塩（たとえば、トリエチルアンモニウム塩、
トリ−ｎ−ブチルアンモニウム塩、トリ−ｎ−オ
クチルアンモニウム塩など）、四級アルキルアン
モニウムヒドロキシド塩（たとえば、メチルート
リ−２−ブチルアンモニウムヒドロキシド塩、メ
チル−トリ−ｎ−オクチルアンモニウムヒドロキ
シド塩）、またはアミジン塩（たとえば、４−モ
ルホリノ−Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボキ
サミジン塩など）などの塩として反応に供する
か、あるいはアシル基（たとえば、アセチル基、
ブチリル基、ベンゾイル基など）などの適当な保
護基でシトシン塩基の４位アミノ基および／また
はアラビノース残基の水酸基を保護したものを用
いることが好ましい。 反応溶媒は、反応を阻害しない有機溶媒であれ
ばいずれでもよく、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ク
ロロホルム、ピリジン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、トリ−ｎ−ブチルアミン
などの１種か、もしくは２種以上からなる混合溶
媒が挙げられる。反応溶媒の使用量は溶媒の種類
によつて多少異なるが、通常原料araCMP1ミリ
モルあたり１〜10mlでよい。 araCMPに縮合させるべき二価アルコールは、
式HOROHで表わされ、目的化合物〔〕の炭
化水素残基（−Ｒ−）に対応する炭化水素残基を
有するものである。その代表例を示せば、炭化水
素残基がポリメチレン基であるものとして、エチ
レングリコール、１，３−プロパンジオール、
１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオ
ール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプ
タンジオール、１，８−オクタンジオール、１，
９−ノナンジオール、１，10−デカンジオール、
１，11−ウンデカンジオール、１，12−ドデカン
ジオール、１，13−トリデカンジオール、１，14
−テトラデカンジオール、１，15−ペンタデカン
ジオール、１，16−ヘキサデカンジオール、１，
17−ヘプタデカンジオール、１，18−オクタデカ
ンジオール、１，19−ノナデカンジオール、１，
20−イコサンジオール、１，21−ヘニコサンジオ
ール、１，22−ドコサンジオール、１，23−トリ
コサンジオールなどが挙げられる。用いる二価ア
ルコール量は原料araCMPの１〜６倍モルであ
る。 縮合剤のアリールスルホニルクロライドの具体
例としては、たとえばトリイソプロピルベンゼン
スルホニルクロライド、ｏ−トシルクロライド、
ｐ−トシルクロライド、ベンゼンスルホニルクロ
ライド、メシチレンスルホニルクロライドなどが
挙げられる。その使用量は、原料araCMPの１〜
６倍モルである。 反応温度は室温でよく、反応時間は１〜24時間
である。 合成された目的化合物は常法により反応液から
単離することができる。たとえば液−液抽出法、
イオン交換クロマトグラフイー法、吸着クロマト
グラフイー法、再結晶法などの精製手段を適宜に
選択、組合せて実施することができる。また、、
脱保護方法および塩交換方法は常法による。 以下、本発明化合物例およびその製造例を示す
実施例、ならびにその抗腫瘍活性試験例を挙げて
本発明のより具体的な説明とする。 実施例 １ N⁴，O²′，O³′−トリアセチルaraCMP（トリ−
ｎ−ブチルアンモニウム塩）10ミリモルにエチレ
ングリコール20ミリモルおよびピリジン20mlを加
えて溶解させた後、トリイソプロピルベンゼンス
ルホニルクロライド20ミリモルを加え、20時間反
応させた。反応液に水を加え、析出した沈澱を濾
去後、アンモニア水を加えて脱アセチル化し、濃
縮後、水で２に稀釈し、これをダウエツクス１
×５（ギ酸型）500mlカラムに吸着させ、0.02Nギ
酸7.5で溶出した。溶出液を濃縮し、エタノー
ルを加えて結晶を析出させ、さらにメタノールか
ら再結晶してaraC−5′−（２−ヒドロキシエチ
ル）りん酸1.5ｇを得た。 融点 181℃ 紫外部吸収 Ｅ１％ １cm（0.05N塩酸，280nm）361 元素分析 C₁₁H₁₈N₃O₉Pとして 測定値 Ｃ，36.21 Ｈ，4.90 Ｎ，11.54 理論値 Ｃ，35.97 Ｈ，4.94 Ｎ，11.44 実施例 ２〜５ 実施例１のエチレングリコールの代りに１，３
−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、
１，５−ペンタンジオール、または１，６−ヘキ
サンジオールを用いたほかは実施例１と同様にし
て、それぞれから対応するaraC−5′−（ヒドロキ
シアルキル）りん酸を得た。各収量と理化学的性
質は以下のとおりである。 araC−5′−（３−ヒドロキシプロピル）りん酸 収量 1.8ｇ 融点 199℃（分解） 紫外部吸収 Ｅ１％ １cm（0.05N塩酸，280nm）347 araC−5′−（４−ヒドロキシブチル）りん酸 収量 2.0ｇ 融点 205℃（分解） 紫外部吸収 Ｅ１％ １cm（0.05N塩酸，280nm）335 araC−5′−（５−ヒドロキシペンチル）りん酸 収量 2.0ｇ 融点 208℃（分解） 紫外部吸収 Ｅ１％ １cm（0.05N塩酸，280nm）325 araC−5′−（６−ヒドロキシヘキシル）りん酸 収量 1.9ｇ 融点 230℃（分解） 紫外部吸収 Ｅ１％ １cm（0.05N塩酸，280nm）313 実施例 ６ N⁴，O²′，O³′−トリアセチルaraCMP50ミリ
モルおよび１，８−オクタジオール100ミリモル
にピリジン500mlを加えて溶解させた後、トシル
クロライド100ミリモルを加えて室温で１夜反応
させた。反応液ににアンモニア水を加えて脱アセ
チル化後、ダウエツクス１×５（ギ酸型）500mlカ
ラムに吸着させ、水洗後、0.02Nギ酸で溶出し
た。溶出液を濃縮して結晶を析出させ、水から再
結晶してaraCMP−5′−（８−ヒドロキシオクチ
ル）りん酸6.2ｇを得た。 融点 205.5℃（分解） 紫外部吸収 Ｅ１％ １cm（0.05N塩酸、280nm）286 OD₂₅₀／OD₂₆₀ 0.44 OD₂₈₀／OD₂₆₀ 2.17 元素分析 C₁₇H₃₀N₃O₉Pとして 測定値 Ｃ，44.94 Ｈ，6.52 Ｎ，9.44 理論値 Ｃ，45.23 Ｈ，6.70 Ｎ，9.31 実施例 ７〜８ 実施例６の１，８−オクタンジオールの代りに
１，12−ドデカンジオールまたは１，16−ヘキサ
デカンジオールを用いたほかは実施例６と同様に
してそれぞれ対応するaraC−５−ヒドロキシア
ルキルりん酸を得た。各収量と理化学的性質は次
のとおりであつた。 araC−5′−（12−ヒドロキシドデシル）りん酸 収量 6.2ｇ 融点 215℃（分解） 紫外部吸収 Ｅ１％ １cm（0.05N塩酸，280nm）250 OD₂₅₀／OD₂₆₀ 0.43 OD₂₈₀／OD₂₆₀ 2.17 元素分析 C₂₁H₃₈N₃O₉Pとして 測定値 Ｃ，49.92 Ｈ，7.38 Ｎ，8.56 理論値 Ｃ，49.70 Ｈ，7.55 Ｎ，8.28 araC−5′−（16−ヒドロキシヘキサデシル）りん
酸 収量 7.5ｇ 融点 224.5℃（分解） 紫外部吸収 Ｅ１％ １cm（0.05N塩酸／50％エタノール，
280nm）221 OD₂₅₀／OD₂₆₀ 0.43 OD₂₈₀／OD₂₆₀ 2.34 元素分析 C₂₅H₄₆N₃O₉Pとして 測定値 Ｃ，53.55 Ｈ，8.49 Ｎ，7.28 理論値 Ｃ，53.28 Ｈ，8.23 Ｎ，7.46 試験例 （マウス白血病細胞に対する増殖抑制効果） L5178Yマウス白血病細胞をRPMI1640培地
（ニツスイ、10％馬血清添加）にて培養し、培養
48時間目に同一の培地で希釈して約1.4×10⁵個／
mlの濃度の細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁
液0.9mlに被験化合物を段階希釈した溶液0.1mlを
加えて1.0mlとし、48時間37℃で培養してから細
胞数を計測した。対照の培養液の細胞数(C)に対す
る被験化合物添加培養液の細胞数(T)の比（Ｔ／
Ｃ）を被験化合物の濃度に対してグラフ上にプロ
ツトし、Ｔ／Ｃ＝0.5になる被験化合物の濃度
（ED₅₀，μg／ml）を求めた。その結果は次表のと
おりであつた。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中、Ｒは炭素数２〜26の二価の脂肪族炭化
   水素基を示す。〕で表わされる１−β−Ｄ−アラ
   ビノフラノシルシトシン−5′−りん酸誘導体およ
   びその塩。