【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、新規化合物群、１―β―Ｄ―アラビ
ノフラノシルシトシン 5′（カルボキシアルキル）
りん酸（以下「ara CMPカルボキシアルキル」
と略称する。）およびその薬学的に許容される塩
に関するものである。
１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシトシン
5′―アルキルりん酸（以下「ara CMPアルキル」
と略称する）のうち炭素数14〜23のアルキル側鎖
を有するものは経口投与した場合に顕著な抗腫瘍
性を示し（特開昭55―2601号公報参照）、しかも
その至適投与量が母化合物の１―β―Ｄ―アラビ
ノフラノシルシトシン（以下、「ara Ｃ」と略称
する。）より低いという特徴を有する。これら
ara CMPアルキルのうち最も活性の強いara
CMPステアリルを数種の動物に経口投与した場
合の生体内動態を検討したところ、活性代謝物で
あるara Ｃが比較的長時間血中に存在すること
が判明し、これがara CMPアルキルの特徴的な
活性発現に寄与しているものと考えられている
（昭和55年10月１日、日本癌学会発行、「日本癌学
会第39回総会記事」、第216頁、744）。
本発明者らは〔５― 3H〕ara CMPステアリ
ルの分布代謝排泄についてマウスを用いてさらに
検討を加えた結果、経口投与された〔 3H〕体は
腸管を除いては主に肝臓に分布し、投与後３〜12
時間の間、投与量の約10％のレベルを維持し、肝
臓中にはara CMPステアリルが投与後４時間目
まで蓄積した後漸減し、代つて未知代謝物が蓄積
し、12時間目以降には肝臓中の代謝物の約90％を
この未知代謝物が占めることが判明した。この未
知代謝物はara CMPステアリルと活性体のara
Ｃとの間に位置づけられる中間代謝物であり、
ara CMPステアリルは肝臓内でこの未知代謝物
まで代謝され、この未知代謝物の形で肝臓内に比
較的長く残存し、徐々に代謝されてara Ｃを放
出することにより、ara Ｃの血中濃度を長時間
維持し、持続性を高めていることが推定される。
本発明者らは、この未知代謝物の構造決定を試
みたところ、１―β―Ｄ―アラビノフラノシルシ
トシン 5′（３―カルボキシプロピル）りん酸
（ara CMPカルボキシプロピル）と同定すること
ができた。
本発明は、以上の知見に基いて完成されたもの
である。すなわち、本発明は、一般式〔〕
〔式中、ｎは１以上の整数を示す。〕で表わさ
れるara CMPカルボキシアルキルおよびその薬
学的に許容される塩に関するものである。
本発明化合物は、抗腫瘍剤として有用なara
CMPアルキルの肝臓におけるω（オメガ）酸化お
よびβ（ベータ）酸化による代謝産物およびその
類似体であり、そのもの自体抗腫瘍活性を有し、
ara Ｃのプロドラツグとして有用であるばかり
でなく、ara Ｃの有用な他のプロドラツグをド
ラツグデザインする上でのキー・コンパウンドと
なりうるものである。
本発明化合物は、前記一般式〔〕で表わさ
れ、該式中のｎが１以上の整数であるものであ
り、さらに具体的にはｎ＝１〜23の化合物が代表
的化合物として挙げられる。具体的化合物を例示
すれば、ara CMPカルボキシメチル、ara
CMP2―カルボキシエチル、ara CMP3―カルボ
キシプロピル、ara CMP4―カルボキシブチル、
ara CMP5―カルボキシペンチル、ara CMP6―
カルボキシヘキシル、ara CMP7―カルボキシヘ
プチル、ara CMP8―カルボキシオクチル、ara
CMP9―カルボキシノニル、ara CMP10―カル
ボキシデシル、ara CMP11―カルボキシウンデ
シル、ara CMP12―カルボキシドデシル、ara
CMP13―カルボキシトリデシル、ara CMP14―
カルボキシテトラデシル、ara CMP15―カルボ
キシペンタデシル、ara CMP16―カルボキシセ
チル、ara CMP17―カルボキシヘプタデシル、
ara CMP18―カルボキシステアリル、ara
CMP19―カルボキシノナデシル、ara CMP20―
カルボキシエイコシルなどが挙げられる。また、
これらの薬学的に許容される塩としては、ナトリ
ウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土
金属塩、アンモニウム塩などが具体的に例示され
る。
本発明化合物の製造法には特に限定されない。
任意の合目的的な方法により分子団の導入および
結合の形成を行うことができる。
本発明化合物を製造する方法の一例として、た
とえばara CMPと目的化合物のカルボキシアル
キル残基に対応するヒドロキシカルボン酸とを有
機溶媒中でアリールスルホニルクロライドなどに
より縮合反応させる方法が挙げられる。
本法において、原料ara CMPは反応溶媒に対
する溶解性を高めるために、三級アルキルアンモ
ニウム塩（たとえば、トリエチルアンモニウム
塩、トリ―ｎ―ブチルアンモニウム塩、トリ―ｎ
―オクチルアンモニウム塩など）、四級アルキル
アンモニウム塩（たとえば、メチル―トリ―ｎ―
ブチルアンモニウム塩、メチル―トリ―ｎ―オク
チルアンモニウム）、またはアミジン塩（たとえ
ば、４―モルホリノ―Ｎ，N′―ジシクロヘキシ
ルカルボキサミジン塩など）などの塩として反応
に供するか、あるいはアシル基（たとえば、アセ
チル基、ブチリル基、ベンゾイル基など）などの
適当な保護基でシトシン塩基の４位アミノ基およ
び／またはリボース残基の水酸基を保護したもの
を用いるが好ましい。
反応溶媒は、反応を阻害しない有機溶媒であれ
ばいずれでもよく、たとえばＮ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、ク
ロロホルム、ピリジン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、トリ―ｎ―ブチルアミン
などの１種か、もしくは２種以上からなる混合溶
媒が挙げられる。反応溶媒の使用量は溶媒の種類
によつて多少異なるが、通常原料ara CMP1ミリ
モルあたり１〜10mlでよい。
ara CMPを縮合させるべきヒドロキシカルボ
ン酸は、目的とするara CMPカルボキシアルキ
ルの種類に応じて、そのカルボキシアルキル残基
に対応するヒドロキシカルボン酸を選択する。そ
の代表例を示せばグリコール酸、β―ヒドロキシ
プロピオン酸、γ―ヒドロキシ―ｎ―酪酸、ヒド
ロキシ―ｎ―カプロン酸、ヒドロキシ―ｎ―ヘプ
タン酸、ヒドロキシ―ｎ―カプリル酸、ヒドロキ
シ―ｎ―ノナン酸、ヒドロキシ―ｎ―カプリン
酸、ヒドロキシウンデカン酸、ヒドロキシ―ｎ―
ラウリン酸、ヒドロキシミリスチン酸、ヒドロキ
シパルミチン酸、ヒドロキシステアリン酸などで
ある。これらは、遊離型であつても、ナトリウム
塩、トリエチルアンモニウム塩、トリ―ｎ―ブチ
ルアンモニウム塩などの塩型であつてもよい。そ
の使用量は原料ara CMPの１〜６倍モルである。
縮合剤のアリールスルホニルクロライドの具体
例としては、たとえばトリイソプロピルベンゼン
スルホニルクロライド、ｏ―トシルクロライド、
ｐ―トシルクロライド、ベンゼンスルホニルクロ
ライド、メシチレンスルホニルクロライドなどが
挙げられる。その使用量は、原料ara CMPの１
〜６倍モルである。
反応温度は室温でよく、反応時間は１〜24時間
である。
また、本発明化合物の他の合成法として、ara
CMPとグリコールとを縮合反応させてara CMP
ヒドロキシアルキルを生成させ、次いでこのω―
位水酸基を酸化剤により酸化してara CMPカル
ボキシアルキルに導く方法も挙げられる。
本法におけるara CMPとグリコールとの縮合
反応は、前記のara CMPとヒドロキシカルボン
酸との縮合反応に準じて行えばよい。使用される
グリコールは、目的化合物のアルキル残基よりも
メチレン基が１つ多いアルキル残基を有するもの
を選択する。すなわち、エチレングルコール、ト
リメチレングリコール、１，４―ブタンジオー
ル、１，５―ペンタンジオール、１，６―ヘキサ
ンジオール、１，７―ヘプタンジオール、１，８
―オクタンジオール、１，９―ノナンジオール、
１，10―デカンジオール、１，11―ウンデカンジ
オール、１，12―ドデカンジオール、１，13―ト
リデカンジオール、１，14―テトラデカンジオー
ル、１，15―ペンタデカンジオール、１，16―ヘ
キサデカンジオール、１，18―オクタデカンジオ
ール、１，20―エイコサンジオールなどから目的
とする化合物に対応するものを用いる。
ara CMPヒドロキシアルキルの酸化反応にお
いてはアルコールのカルボン酸への酸化反応に適
用しうる酸化方法、酸化剤を選択して行うことが
できる。たとえば、白金触媒を用いる接触酸素酸
化法を適用することによつて実施できる。この方
法は、水、酢酸エチル、ジオキサン、アセトンな
どの溶媒中で、必要に応じて炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの弱塩基を存在させて、加
熱反応させる方法である。
合成された目的化合物は常法により反応液から
単離することができる。たとえば液―液抽出法、
イオン交換クロマトグラフイー法、吸着クロマト
グラフイー法、再結晶法などの精製手段を適宜に
選択、組合せて実施することができる。
以下、本発明化合物例およびその製造例を示す
実施例、ならびにその抗腫瘍活性試験例を挙げて
本発明のより具体的な説明とする。
実施例 １
N4，O2′，O3′―トリアセチルara CMP（トリ
―ｎ―ブチルアンモニウム塩）10ミリモルにγ―
ヒドロキシ酪酸（ナトリウム塩）20ミリモルを加
え、さらにメタノールを加えて溶解させた後、濃
縮乾固した、残渣をピリジン20mlに溶解させ、ｐ
―トシルクロライド20ミリモルを加え、室温で20
時間反応させた。反応液にアンモニア水20mlを加
えて脱アセチル化した後、濃縮してピリジンおよ
びアンモニアを除去し、水を加えて２に希釈
し、これをダウエツクス１×５（ギ酸型）500mlカ
ラムに吸着させ、水洗後、0.02Nギ酸25で溶出
した。高速液体クロマトグラフイーで分析後、目
的物のフラクシヨンを合わせ、濃縮し、これにエ
タノールを加えて結晶を析出させた。メタノール
から再結晶し、ara CMP3―カルボキシプロピル
1.4ｇを得た。
融 点 188.5℃（分解）
元素分析
測定値 Ｃ，37.90 Ｈ，4.88 Ｎ，10.56
理論値 Ｃ，38.15 Ｈ，4.93 Ｎ，10.27
紫外部吸収
Ｅ１％
１cm（0.05N―塩酸，280nm）321.5
OD250／OD260 0.41
OD280／OD260 2.20
実施例 ２
N4，O2′，O3′―トリアセチルara CMP（トリ
―ｎ―ブチルアンモニウム塩）10ミリモルに１，
６―ヘキサンジオール20ミリモルおよびピリジン
20mlを加えて溶解させた後、トリイソプロピルベ
ンゼンスルホニルクロライド20ミリを加え、20時
間反応させた。反応液に水を加えて析出した沈澱
を濾去後、アンモニア水を加えて脱アセチル化
し、濃縮後、２に希釈し、強塩基性アニオン交
換樹脂、ダウエツクス１×５（ギ酸型）500mlカラ
ムに吸着させ、0.02Nギ酸7.5、続いて0.05Nギ
酸５で溶出した。0.02Nギ酸溶出液を濃縮し、
エタノールを加えて結晶を析出させ、メタノール
から再結晶し、ara CMP6―ヒドロキシヘキシル
1.9ｇを得た。
融点 210℃（分解）
ara CMP6―ヒドロキシヘキシル2.0ｇに水100
mlを加えて溶解させ、PH7.0に調整後、酸化白金
触媒10ｇを加え、空気を吹き込みながら、95〜
100℃で６時間攪拌反応させた。
反応液の酸化白金を濾去した後、強塩基アニオ
ン交換樹脂、ダウエツクス１×５（ギ酸型）カラ
ム50mlに吸着させ、0.02Nギ酸で溶出した。
溶出液を濃縮し、結晶を析出させ、水から再結
晶してara CMP5―カルボキシペンチル470mgを
得た。
融点 210.5℃
紫外部吸収
Ｅ１％
１cm（0.05N塩酸、280nm）286
OD250／OD260 0.41
OD280／OD260 2.21
元素分析 C15H24N3O10P・1/2H2Oとして
測定値 Ｃ，40.71 Ｈ，5.47 Ｎ，9.64
理論値 Ｃ，40.36 Ｈ，5.65 Ｎ，9.41
実施例 ３
１，６―ヘキサンジオールの代りに、１，５―
ペンタンジオール、１，８―オクタンジオールま
たは１，12―ドデカンジオールを用いた他は実施
例２と同様にしてそれぞれara CMP5―ヒドロキ
シペンチル、ara CMP8―ヒドロキシオクチル、
またはara CMP12―ヒドロキシドデシルを得、
さらにこれらを酸化してara CMP4―カルボキシ
ブチル、ara CMP7―カルボキシヘプチル、ara
CMP11―カルボキシウンデシルを得た。
それぞれの理化学的性質を第１表に示す。
The present invention provides a novel compound group, 1-β-D-arabinofuranosylcytosine 5' (carboxyalkyl)
Phosphoric acid (hereinafter referred to as "ara CMP carboxyalkyl")
It is abbreviated as. ) and its pharmaceutically acceptable salts. 1-β-D-arabinofuranosylcytosine
5′-alkyl phosphate (hereinafter “ara CMP alkyl”)
Among them, those with an alkyl side chain having 14 to 23 carbon atoms exhibit remarkable antitumor properties when administered orally (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 1982-2601), and their optimal dosage is It has the characteristic that it is lower than the parent compound 1-β-D-arabinofuranosylcytosine (hereinafter abbreviated as "ara C"). these
ara ara is the most active of CMP alkyls
When CMP stearyl was orally administered to several species of animals, it was found that ara C, an active metabolite, remained in the blood for a relatively long time, which is a characteristic feature of ara CMP alkyl. It is thought that it contributes to the expression of this activity ("Articles for the 39th General Meeting of the Japanese Cancer Society," published by the Japanese Cancer Society, October 1, 1980, p. 216, 744). The present inventors further investigated the distribution, metabolism and excretion of [ 5-3H ]ara CMP stearyl using mice, and found that the orally administered [ 3H ] body is mainly distributed in the liver, except for the intestinal tract. 3 to 12 days after administration
The level of ara CMP stearyl is maintained at approximately 10% of the administered dose for a period of time, and ara CMP stearyl accumulates in the liver until 4 hours after administration, and then gradually decreases. It was found that this unknown metabolite accounts for approximately 90% of the metabolites in the liver. This unknown metabolite is ara CMP stearyl and the active form of ara.
It is an intermediate metabolite positioned between C.
ara CMP stearyl is metabolized into this unknown metabolite in the liver, remains in the liver in the form of this unknown metabolite for a relatively long time, and is gradually metabolized to release ara C, thereby increasing the blood concentration of ara C. It is presumed that it is maintained for a long time and has increased sustainability. The present inventors attempted to determine the structure of this unknown metabolite and were able to identify it as 1-β-D-arabinofuranosylcytosine 5'(3-carboxypropyl)phosphate (ara CMP carboxypropyl). did it. The present invention was completed based on the above findings. That is, the present invention provides general formula [] [In the formula, n represents an integer of 1 or more. ara CMP carboxyalkyl represented by ] and its pharmaceutically acceptable salt. The compounds of the present invention are useful as antitumor agents.
It is a metabolite of CMP alkyl due to ω (omega) oxidation and β (beta) oxidation in the liver and its analogs, and itself has antitumor activity.
It is not only useful as a pro-drug for ara C, but can also be a key compound in the drug design of other useful pro-drugs for ara C. The compound of the present invention is represented by the above general formula [], in which n is an integer of 1 or more, and more specifically, representative compounds include compounds where n = 1 to 23. . Examples of specific compounds include ara CMP carboxymethyl, ara
CMP2-carboxyethyl, ara CMP3-carboxypropyl, ara CMP4-carboxybutyl,
ara CMP5―carboxypentyl, ara CMP6―
Carboxyhexyl, ara CMP7-carboxyheptyl, ara CMP8-carboxyoctyl, ara
CMP9-carboxynonyl, ara CMP10-carboxydecyl, ara CMP11-carboxyundecyl, ara CMP12-carboxydodecyl, ara
CMP13-carboxytridecyl, ara CMP14-
Carboxytetradecyl, ara CMP15-carboxypentadecyl, ara CMP16-carboxycetyl, ara CMP17-carboxyheptadecyl,
ara CMP18-carboxystearyl, ara
CMP19-carboxynonadecyl, ara CMP20-
Examples include carboxyeicosyl. Also,
Specific examples of these pharmaceutically acceptable salts include alkali metal salts such as sodium, potassium, and lithium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, and ammonium salts. There are no particular limitations on the method for producing the compound of the present invention.
The introduction of molecular groups and the formation of bonds can be carried out by any convenient method. An example of a method for producing the compound of the present invention is a method in which ara CMP and a hydroxycarboxylic acid corresponding to the carboxyalkyl residue of the target compound are subjected to a condensation reaction using arylsulfonyl chloride or the like in an organic solvent. In this method, the raw material ara CMP is used as a tertiary alkylammonium salt (e.g., triethylammonium salt, tri-n-butylammonium salt, tri-n-
-octylammonium salts), quaternary alkyl ammonium salts (such as methyl-tri-n-
butylammonium salt, methyl-tri-n-octylammonium), amidine salt (e.g., 4-morpholino-N,N'-dicyclohexylcarboxamidine salt, etc.), or acyl group (e.g., It is preferable to use one in which the 4-position amino group of the cytosine base and/or the hydroxyl group of the ribose residue is protected with a suitable protecting group such as , acetyl group, butyryl group, benzoyl group, etc.). The reaction solvent may be any organic solvent that does not inhibit the reaction, such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, chloroform, pyridine, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, tri-n-butylamine, etc. Examples include one kind or a mixed solvent consisting of two or more kinds. The amount of reaction solvent used varies somewhat depending on the type of solvent, but it is usually 1 to 10 ml per mmol of raw material ara CMP. The hydroxycarboxylic acid to be condensed with ara CMP is selected depending on the type of the target ara CMP carboxyalkyl, and the hydroxycarboxylic acid corresponding to the carboxyalkyl residue is selected. Representative examples include glycolic acid, β-hydroxypropionic acid, γ-hydroxy-n-butyric acid, hydroxy-n-caproic acid, hydroxy-n-heptanoic acid, hydroxy-n-caprylic acid, and hydroxy-n-nonanoic acid. , hydroxy-n-capric acid, hydroxyundecanoic acid, hydroxy-n-
These include lauric acid, hydroxymyristic acid, hydroxypalmitic acid, and hydroxystearic acid. These may be in free form or in salt form such as sodium salt, triethylammonium salt, and tri-n-butylammonium salt. The amount used is 1 to 6 times the mole of raw material ara CMP. Specific examples of the arylsulfonyl chloride as a condensing agent include triisopropylbenzenesulfonyl chloride, o-tosyl chloride,
Examples include p-tosyl chloride, benzenesulfonyl chloride, mesitylenesulfonyl chloride, and the like. The amount used is 1 of the raw material ara CMP.
~6 times the molar amount. The reaction temperature may be room temperature, and the reaction time is 1 to 24 hours. In addition, as another method for synthesizing the compounds of the present invention, ara
ara CMP by condensation reaction of CMP and glycol
hydroxyalkyl is generated, and then this ω-
Another example is a method of oxidizing the hydroxyl group with an oxidizing agent to lead to ara CMP carboxyalkyl. The condensation reaction between ara CMP and glycol in this method may be carried out in accordance with the condensation reaction between ara CMP and hydroxycarboxylic acid described above. The glycol used is selected to have an alkyl residue with one more methylene group than the alkyl residue of the target compound. That is, ethylene glycol, trimethylene glycol, 1,4-butanediol, 1,5-pentanediol, 1,6-hexanediol, 1,7-heptanediol, 1,8
-Octanediol, 1,9-nonanediol,
1,10-decanediol, 1,11-undecanediol, 1,12-dodecanediol, 1,13-tridecanediol, 1,14-tetradecanediol, 1,15-pentadecanediol, 1,16-hexadecanediol, The one corresponding to the desired compound is used from 1,18-octadecanediol, 1,20-eicosanediol, etc. The oxidation reaction of ara CMP hydroxyalkyl can be carried out by selecting an oxidation method and an oxidizing agent that are applicable to the oxidation reaction of alcohol to carboxylic acid. For example, it can be carried out by applying a catalytic oxygen oxidation method using a platinum catalyst. This method is a method of carrying out a heating reaction in a solvent such as water, ethyl acetate, dioxane, acetone, etc., in the presence of a weak base such as sodium bicarbonate or potassium carbonate, if necessary. The synthesized target compound can be isolated from the reaction solution by a conventional method. For example, liquid-liquid extraction method,
Purification methods such as ion exchange chromatography, adsorption chromatography, and recrystallization can be appropriately selected and combined. EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be more specifically explained by giving examples of the compounds of the present invention, examples of their production, and test examples of their antitumor activity. Example 1 γ- to 10 mmol of N 4 , O 2 ′, O 3 ′-triacetyl ara CMP (tri-n-butylammonium salt)
After adding 20 mmol of hydroxybutyric acid (sodium salt) and dissolving it by further adding methanol, the residue was concentrated to dryness. The residue was dissolved in 20 ml of pyridine, and p
- Add 20 mmol of tosyl chloride, add 20 mmol at room temperature.
Allowed time to react. After adding 20 ml of ammonia water to the reaction solution and deacetylating it, it was concentrated to remove pyridine and ammonia, diluted to 2 with water, and adsorbed on a 500 ml Dowex 1×5 (formic acid type) column. After washing with water, it was eluted with 0.02N formic acid 25. After analysis by high performance liquid chromatography, fractions of the target product were combined and concentrated, and ethanol was added to precipitate crystals. Recrystallized from methanol to give ara CMP3-carboxypropyl
1.4g was obtained. Melting point 188.5℃ (decomposed) Elemental analysis Measured value C, 37.90 H, 4.88 N, 10.56 Theoretical value C, 38.15 H, 4.93 N, 10.27 Ultraviolet absorption E1% 1cm (0.05N-hydrochloric acid, 280nm) 321.5 OD 250 /OD 260 0.41 OD 280 /OD 260 2.20 Example 2 N 4 , O 2 ′, O 3 ′-triacetyl ara CMP (tri-n-butylammonium salt) 1 to 10 mmol
20 mmol of 6-hexanediol and pyridine
After adding and dissolving 20 ml, 20 ml of triisopropylbenzenesulfonyl chloride was added and reacted for 20 hours. After adding water to the reaction solution and filtering off the precipitate, aqueous ammonia was added to deacetylate, concentrated, diluted to 2, and transferred to a 500 ml column of strongly basic anion exchange resin, Dowex 1×5 (formic acid type). Adsorbed and eluted with 0.02N formic acid 7.5 followed by 0.05N formic acid 5. Concentrate the 0.02N formic acid eluate and
Add ethanol to precipitate crystals, recrystallize from methanol, and obtain ara CMP6-hydroxyhexyl.
1.9g was obtained. Melting point 210℃ (decomposition) ara CMP6 - 2.0g of hydroxyhexyl and 100% water
ml and dissolve it, adjust the pH to 7.0, add 10g of platinum oxide catalyst, and while blowing air, let it rise to 95~
The reaction was stirred at 100°C for 6 hours. After removing platinum oxide from the reaction solution by filtration, it was adsorbed on a 50 ml column of Dowex 1×5 (formic acid type), a strong base anion exchange resin, and eluted with 0.02N formic acid. The eluate was concentrated to precipitate crystals, which were recrystallized from water to obtain 470 mg of ara CMP5-carboxypentyl. Melting point 210.5℃ Ultraviolet absorption E1% 1cm (0.05N hydrochloric acid, 280nm) 286 OD 250 /OD 260 0.41 OD 280 /OD 260 2.21 Elemental analysis C 15 H 24 N 3 O 10 as P・1/2H 2 O Measured value C , 40.71 H, 5.47 N, 9.64 Theoretical value C, 40.36 H, 5.65 N, 9.41 Example 3 1,5- instead of 1,6-hexanediol
ara CMP5-hydroxypentyl, ara CMP8-hydroxyoctyl, ara CMP8-hydroxyoctyl, and
or obtain ara CMP12-hydroxydodecyl,
Furthermore, these are oxidized to produce ara CMP4-carboxybutyl, ara CMP7-carboxyheptyl, ara
CMP11-carboxyundecyl was obtained. The physical and chemical properties of each are shown in Table 1.
【表】
試験例 １
L5178Yマウス白血病細胞をRPMI1640培地
（ニツスイ，10％牛血清添加）にて培養し、培養
48時間目に同一の培地で希釈して約1.4×105個／
mlになるように細胞懸濁液を調整した。この細胞
懸濁液0.9mlに化合物を適当な濃度に溶解したサ
ンプル液0.1mlを加えて48時間37℃で培養し、細
胞数を計測した。対照の培養液の細胞数(C)に対す
る被験化合物を添加した培養液の細胞数（Ｔ）の
比（Ｔ／Ｃ）をグラフ上にプロツトし、Ｔ／Ｃ＝
0.5になる被験化合物濃度（ED50，μｇ／ml）を
求めた。
その結果、ara CMP3―カルボキシプロピルは
0.8μｇ／mlという低濃度でマウス白血病細胞の増
殖を阻止する抗腫瘍活性のあることがわかつた。
試験例 ２
BDF1マウス（雄、８週令）にL1210白血病細
胞１×105個を腹腔内に移植し、24時間目から１
日１回５日間被験化合物を腹腔内投与した。その
結果は第２表および第３表のとおりであつた。[Table] Test example 1 L5178Y mouse leukemia cells were cultured in RPMI1640 medium (Nitsui, supplemented with 10% bovine serum) and cultured.
After diluting with the same medium at 48 hours, approximately 1.4 × 10 5 cells/
The cell suspension was adjusted to ml. To 0.9 ml of this cell suspension was added 0.1 ml of a sample solution in which the compound was dissolved at an appropriate concentration, and the mixture was cultured at 37°C for 48 hours, and the number of cells was counted. The ratio (T/C) of the number of cells (T) in the culture solution containing the test compound to the number of cells (C) in the control culture solution is plotted on a graph, and T/C=
The test compound concentration (ED 50 , μg/ml) that would give a value of 0.5 was determined. As a result, ara CMP3-carboxypropyl
It was found that it has antitumor activity that inhibits the proliferation of mouse leukemia cells at a low concentration of 0.8 μg/ml. Test Example 2 1 x 10 5 L1210 leukemia cells were intraperitoneally transplanted into BDF 1 mice (male, 8 weeks old), and
The test compound was administered intraperitoneally once a day for 5 days. The results were as shown in Tables 2 and 3.
【表】【table】
【表】
第２表および第３表に明らかなように、ara
CMPカルボキシアルキルを投与した場合に有意
な延命効果が認められた。[Table] As is clear from Tables 2 and 3, ara
A significant survival benefit was observed when CMP carboxyalkyl was administered.