JPH03109386A - ヘテロアリール置換イミダゾピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の分野 本発明の分野は哺乳動物の治療におり、炎症、心臓血管
系障害、喘息およびその他の疾患のような哺乳動物の疾
病を処置するための化合物に関する。特に重要な化合物
は、血小板活性化因子（ＰＡＦ　Ｊによって媒介される
免疫−炎症関連疾患および心臓血管系疾患の処置に有用
な一群のへテロアリール置換イミダゾ（４，５−ｃ〕ピ
リジン化合物である。

発明の背景 血小板活性化因子（ＰＡＦ　）は、種々の生物学的活性
および生物学的経路と組合されており、従って、これら
に制限されないが、血小板の活性化および凝集、平滑筋
収縮、免疫複合物沈着の病因、炎症、ならびに呼吸器、
心臓血管系および血管内部の変質を包含する、種々の病
理プロセスに関与する重要な媒介体（ｍｅｄｉａｔｏｒ
　）である。これらの病理プロセスは多くの群の疾患、
たとえば心臓血管系障害、喘息、肺浮腫、内毒素発作、
成人呼吸障害症候群および炎症性疾患などに付随する。

米国特許第４，８０４，６５８号には、血小板活性化因
子により媒介される疾患または障害の処置に有用な一群
のイミダゾピリジン誘導体が記載されている。本発明に
おいては、ヘテロアリールカルボキシアミドがイミダゾ
ピリジン環系の６員環七構成している窒素（５位置）に
結合しているのに対し、上記特許の記載によれば、−そ
のベンズアミド部分はイミダゾピリジン環系の５員環を
構成している窒素の一つに結合していることから、本発
明はこの特許の記載と異なっている。

本発明の要旨 本発明は下記の式Ｉで示される、新規な一群の化合物、
あるいはその医薬的に許容される酸付加塩に関するもの
である： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素で
あるか、あるいは炭素原子１〜１５個を有する直鎖状ま
九は分枝鎖状アルキル、炭素原子６〜８個を有するシク
ロアルキル、置換基として１個または２個以上の、炭素
原子１〜６個を有するアルキルを有することができる置
換シクロアルキル、フェニル、置換基として１個または
２個以上の、炭素原子１〜６個を有するアルキルまたは
）・ロデンを有することができる置換フェニル、あるい
は炭素原子３〜１５個を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルケニル（７ｃだし、このアルケニル基の二重結合は窒
素に隣接することはできない〕であす；Ｈｅｔは、５個
の原子を有するヘテロ芳香族環であり、この環の原子は
炭素、窒素、酸素またはイオウかも選はれ、そしてこの
環中の炭素原子はいずれも、炭素原子１〜６個を有する
アルキル、そのアルキル部分が炭素原子１〜６個を有す
るアルコキシおよびブロモ、フルオロまたはクロロから
選ばれるハロゲンよりなる群から独立して選ばれる置換
基により置換されていてもよく、ただし、カルボキシア
ミド基とイミダゾピリジン基とは相互にオルトであるこ
とができず、そしてまた、このヘテロアリール環の窒素
へテロ原子は水素または炭素原子１〜６個を有するアル
キルにより置換されており、あるいは Ｈｅｔは、６個の原子を有するヘテロ芳香族環であジ、
この環の原子は炭素および窒素から選ば也この環中の炭
素原子はいずれも、炭素原子１〜６個を有するアルキル
、そのアルキル部分が炭素原子１〜６個を有するアルコ
キシおよびブロモ、フルオロまたはクロロかも選ばれる
ノ１０ｒンよりなる群から独立して選ばれる置換基で置
換されていてもよく、ただしカルボキシアミド基とイミ
ダゾピリジン基とは相互にオルトであることはできない
、 ｎは１〜５の整数であり、 Ｒ３は、ピリジン環の４，６または７位置の一つまたは
二つ以上に存在する置換基であり、こＯ基は、水素、炭
素原子１〜６個を有するアルキル、ブロモ、フルオロま
たはクロロから選ばれるハロゲン、あるいは、そのアル
キル部分が炭素原子１〜６個を有するアルコキシから独
立して選ばれ、Ｒ，Ｖｉ、水素であるか、または炭素原
子１〜４個を有するアルキルである〕。

本発明はまた、式ｌで示される化合物を含有する医薬組
成物に関する。これらの化合物および組成物は、強力で
、特異的なＰＡＦ拮抗活性を有し、この活性によって、
ＰＡＦによって媒介される種々の扶患または障害、たと
えは炎症、心臓血管系障害、喘息、肺浮腫および成人呼
吸障害症候群の処置に有用である。

本発明の好ましい態様は下記の式で示される化合物ある
いはその医薬的に軒容される酸付加塩にある： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、
炭素原子１〜１５個を有する直鎖状または分枝鎖状アル
キル、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル、炭素
原子１〜６個を有するアルキルの１個または２個以上で
置換されていることができる置換シクロアルキルであり
、 Ｒ３は、水素であるか、または炭素原子１〜６個を有す
るアルキルであり、 Ｒ４は、水素であるか、ま九は炭素原子１〜４個を有す
るアルキルでちゃ、 ｎは１〜５の整数であり、 Ｘは、０．８．　Ｎ−Ｒ５（＊だし、Ｒ５は水素である
か、または炭素原子１〜６個を有するアルキルでおる）
、あるいはＣＨ−Ｎである〕。

本発明のもう一つの態様は、次式で示される化金物ある
いはその医薬的に許容される酸付加塩にある： Ｒ９ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、
炭素原子１〜１５個を有する直鎖状ま九は分枝鎖状アル
キル、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル、炭素
原子１〜６個を有するアルキルの１個または２個以上に
より置換されていることができる置換シクロアルキルで
あゃ、 Ｒ３は水素であるか、あるいは炭素原子１〜６個を有す
るアルキルであり、 Ｒ６は（水素であるか、あるいは炭素原子１〜４個を有
するアルキルであり、 ｎは、１〜５の整数でわり、 Ｘは、酸素またはＣＨ−Ｎである〕。

本明細書で使用するものとして、「炭素原子１〜１５個
を有するアルキル」の用語は、炭素原子１〜１５個を有
する直鎖状ま几は分枝鎖状の炭化水素基を表わす。この
ようなアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、オクチル、デシル
などがある。

本明細書で使用するものとして、「炭素原子３〜８個を
有するシクロアルキル」の用語は、炭素原子３〜８個を
有するシクロアルキル基を包含する。このようなシクロ
アルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチルなどがある。

本明細書で使用するものとして、ハロゲンの用語ハ、フ
ルオロ、クロロおよびブロモを包含する。

本明細書で使用するものとして、「炭素原子２〜１５個
を有するアルケニル」の用語は、戻素原子２〜１５個金
有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を表わ
す。このよりなアルケニル基の例には、２−プロペニル
、ヘキセニル、オクテニル、デセニルなどがある。

本明細書で使用するものとして、「そのアルキル部分が
炭素原子１〜６個を有するアルコキシ」の用語は、直鎖
状ま友は分枝鎖状のエーテル基金表わす。このような基
の例には、メトキシ、ニドキシ、プロポキシ、ブトキシ
、インプロポキシなどがおる。

本明細書で使用するものとして、「ヘテロ芳香族環」の
用語は、環員として、少なくとも２種の異なる元素の原
子を含有する環状部分を表わす。

これらの元素は、炭素、窒素、酸素ま友はイオウかも選
ばれる。このような環の例には、ピリジン、７ラン、ビ
ロール、チオフェン、イミダゾールおよびオキサゾール
がある。

本発明の態様の中には、前記化合物の互変異性体形、幾
何異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含
む異性体形、ならびにその医薬的に許容される塩が包含
される。

「医薬的に許容される酸付加塩」の用語は、人間が摂取
するのに適するものと一般に考えられる酸と式（ＩＩで
示される化合物とを接触させることによって製造される
塩を意味する。医薬的に許容される酸付加塩の例には、
これらに制限されない力ζ塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンが酸塩、コハク酸塩、
および酒石酸塩が含まれる。これらの塩はいずれも、慣
用の方法によって、たとえば相当する式Ｉで示される化
合物を所望の酸と反応させることによって、製造するこ
とができる。

式■で示される化合物は、下記の方法によって、製造す
ることができる。

経路Ａ 上記各式において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素で
あるか、あるいは直鎖状または分枝鎖状アルキル、シク
ロアルキル、フェニルまタハアルケニルである。これら
の基はアルキルまたはハロゲンによ＃）置換されていて
もよいものと理解する。

さらにまた、このイミダゾピリジンはまた、前記のとお
りに置換されていてもよいものと理解する。

この方法では、６−メチルニコチン酸１、アミンおよび
オキシ塩化リンの溶液をトルエンなどの醇媒中で、６〜
１０時間還流させ、Ｎ、Ｎ−ジアルキルピリジンカルホ
キシイばド２ｔ−得る。この化合物２の６−メチル基金
、次いで酸化（ｍ−クロロ過安息香酸、ＣＨ２Ｃｌ２、
室温、１２〜２４時間、転位（無水酢酸、還流）および
加水分解（ＭｅＯＨ，炭酸カリウム）を含む３工程法で
、ヒドロキシメチル誘導体４に変換する。化合物４をク
ロロホルム中でｐｃｔ５で処理すると（−Ｉｔ流−１８
時間」、クロロメチル誘導体５が得られる。この生成物
を次いで、イミダゾピリジンにカップリングさせ（ジメ
チルアセトアミド、４０〜９０℃）、クロマトグラフィ
によって精製した後に、化合物６を得る。

経路Ｂ 上記式において、Ｒ１およびＲａ　鉱ζ経路Ａに係り定
義されているとおりである。

この方法では、メチル５−ブロモ７ランカルボキシレー
ト１から、Ａ、　Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇ　ＳＬ、　Ｂａ
ｒｔｏ−１ｅｔｔｉおよびＲ，Ｆ、　Ｈｅｃｋによシ開
発されたカルボニル挿入反応の一般的方法（Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍ、、３９．３６２７頁、１９７４年）に
従うことによって、メチル５−（Ｎ、Ｎ−ジアルキル〕
カルボキシアミド−２−フランカルボキシレート２を製
造する。

そのメチルエステル官能性化合物を次いで、還元（Ｌｉ
ＢＩ（、、エーテル／メタノール、還元）および塩素化
（ピリジン、塩化チオニル）を含む２工程法によって、
クロロメチル誘導体４に変換する。

この化合物４をイミダ・ｌピリジンと縮合させ、クロマ
トグラフィにより精製した後に、脱へロｒン化水素化さ
れた生成物５を得る。

上記各式において、ＢｌおよびＲ２は、経路Ａに係り定
義されているとおりである。

この方法では、ピリジン窒素がアイド基に対してオルト
である同族化合物１が、メチル−６−メチル−ニコチネ
ートから、その６−メチル基をヒドロキシメチル誘導体
に変え、次いで経路Ａに２から４への変換に係ジ前記さ
れている酸化および転位の順次反応を行なうことによっ
て、製造される。この６−ヒドロキシメチル基ｔ−次イ
で、Ｄａｖｉｓｏｎ等によるＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
、、２６．１２８２頁、１９８３年；　Ｍａｓｔｓｕｍ
ｏｔｏ　１．およびＪｕｎｇｅ　Ｙ。

によるＣｈｅｍ、　Ａｂｓｔｅｒ、、７８．１１３６１
００ａ；Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、、７８．１６０４９
ａに開示されているように、８ｅ０２およびＨ２Ｏ２の
ような反応剤をそれぞれ使用することによって、６−ホ
ルミル基に酸化し、次いでカルボン酸に変換する。この
酸を、オキシ塩化リンおよびアミンのような試薬で処理
し、アミド４に変換する。化合物４０カルボメトキシ基
金、Ｄａｗｓｏｎ等の方法（Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、、２６．１２８２頁、１９８３年）に従い、
水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムの
ような試薬によって、還元し、ヒドロキシメチル化合物
５金得る。この化合物５を、ＰＣｌ５との反応によって
、クロロメチル誘導体６に変換する。化合物６をイミダ
ゾピリジンと縮合させ（ジメチルアセトアミド、４０〜
９０　’ｃ〕　、次いでクロマトグラフィにより精製し
、化合物７ｆｒ、得る。

別法として、中間体化合物６は、５−ヒドロキシメチル
ピコリン酸８から、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ２などの試薬を
使用し、クロロ誘導体９に変換することによって製造さ
れる。このアミンと酸クロライドとｉ　ＴＨＦのような
溶媒中で選択的に反応させると、所望のアミド６が得ら
れる。中間体化合物８はＤａｗｓｏｎ等によって開示さ
れているとおりに、容易に製造することができる（　Ｊ
、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、２６．１９８３年〕。

経路り 経路Ｄ１ 上記各式において、Ｒ１およびＲ２は、経路Ａに係り定
義されているとおりである。

この方法では、経路Ａで製造される中間体２を、Ｍ、　
Ｗａｔａｎａｂｅ等の方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔｅｒｓ４３．５２８１頁（１９８７年〕〕に従
い、−７８℃でリチウムテトラメチルピペリジドでリチ
ェート化する。この中間体化合物をジメチルホルムアミ
ドまたはホルムアルデヒドで冷却させ、中間体３１次は
４をそれぞれ得る。化合物４を塩素化し、クロロエチル
同族体５ｔ−生成し、この生成物５１！−イミダゾピリ
ジンと縮合させ几後に、化合物６が得られる。

経路Ｄ１ 別法として、経路りの中間体４は、化合物２（あるいは
、経路Ａの中間体４）から、Ｓｅａ＠またはＣｒＯ３な
どによる酸化、Ｗｉｔｔｉｇ同族体化（Ｃ２ＣＨ２０Ｍ
ｅ　、　ＰＰｈ３、ｎ−ＢｕＬｉ、７８℃）および還元
（水素化シアノホウ素ナトリウム）によって製造される
。

経路Ｅ 経路Ｆ 上記各式において、Ｒ１およびＲ２は、経１１ｉ％Ａに
係り定義されているとおりである。

この方法では、６−メチルニコチン酸（あるいは、経路
Ｄ１の中間体灸）から得られる中間体２ｆ　Ｗｉｔｔｉ
ｇ条件（ＢｒＣＨ２Ｃ０２Ｅｔ　、　ＰＰｈ３、ｎ−Ｂ
ｕＬｉ　）の下にさらし、α、β−不飽和エステル３を
生成し、この生成物３を還元しく　Ｐｄ／Ｃ％Ｈ２）、
飽和エステル４を得る。化合物４のエチルエステルを次
いで還元しく　ＬｉＢＨ，）、次いでｐｃｔ、全使用し
、クロロ誘導体５に変換する。化合物５をイミダゾピリ
ジンと縮合させ、カップリング結合した生成物を生成し
、次いで精製する。

上記各式において、Ｒ１およびＲ２は、経路Ａに係り定
義されているとおりである。

この方法では、Ｐ、　Ｂｅａｋ等の方法［Ｊ、　Ｏｒｇ
。

Ｃｈｅｍ、　４５．１３５４頁（１９８０年）〕によっ
て製造される、２−メトキシ−６−メチル−ニコチン酸
を、ＰＯＣｌ２、ＨＮＦＩＩＢ２を使用し、アばド２に
変換する。６−メチルからのヒドロキシメチル４の生成
は、経路Ａに説明されているようにして行なう。化合物
４　’ｋ　ＰＣｌ３で処理すると、クロロ誘導体５が得
られ、次いでイミダゾピリジンと縮合きせると、化合物
６が得られる。

本発明はま友、前記したよりなＰＡＦが関与することの
できる疾患または障害を受けている患者（あるいは、酪
農の、食肉用の、あるいは毛皮束の、あるいはペットで
ある咄乳動物）の処置方法に関し、さらに特に、活性成
分として、化合物（Ｉｔを投与すること全包含する処置
方法に関する。

従って、化合物＋Ｉ＋は、中でも、炎症の減少、呼吸器
、心臓血管系および血管内部の変質゛または障害の修復
、および血小板の活性化または凝集の調整、免疫複合体
沈着の病因および平滑筋収縮の処置に使用することがで
きる。

ＰＡＦによって媒介される、炎症、心臓血管系障害、喘
息またはその他の疾患を処置する次めには、化合物＋１
１を、慣用の無毒性の医薬的に許容される担体、助剤お
よびベヒクルを含有する投薬量単位組成物として、経口
、局所、非経口ま九は吸入スプレィもしくは直腸によ夕
投与することができる。

本明細書で使用するものとして、非経口の用語は、皮下
注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射、または潅流
技法を包含する。

本発明の化合物は、いずれかの適当な経路によって、好
ましくはその投与経路に適する医薬組成物の形態で、か
つま友、意図する処置に有効な投与量で投与することが
できる。

病的状態の進行の防止１１′ｃは軽減に必要な、本発明
の化合物の治療有効薬用量は、通常の技ｔｔ−有する当
業者によって容易に推定することができる。

従って、不発明は、１種または２種以上の無毒性で医薬
的に許容される担体および（または）稀釈剤および（ま
たは）助剤（これらを総称して「担体」材料と称するこ
とにする）ならびに所望により、別種の活性成分と組合
せて、本発明の化合物の１種または２８以上を含有する
一群の新規な医薬組成物を提供する。本発明の化合物お
よび組成物は、たとえば腹腔円、皮下、筋肉内ま友は局
所に投与することができる。

経口投与するためには、本発明の組成物は、たとえば錠
剤、カプセル、懸濁ａまたは浴液の形態であることがで
きる。医薬組成物は、特定量の活性成分金含有する投薬
量単位の形態にすると好ましい、仁のような投薬量単位
の例には、＠剤ま友はカプセルがある。これらは、平均
して、約１〜２５０１１１９、好ましくは約２５〜１５
０■の量で活性成分金含有することができる。哺乳動物
に対する適当な一日薬用量は、患者の状態およびその他
の因子によって、広く変えることができる。しかしなが
ら、約０．１〜３００　ＱＩＩ＋２７体Ｎ〜、特に約１
〜１００〜／体亜時の投薬蓋が適当であることができる
。

活性成分は’Ｅ７？：、ｓ組成物として注射により投与
することもでき、この組成物には、たとえば塩類溶液、
デキストロースまたは水を適当な担体として使用するこ
とができる。適当な一日薬用量は、処置する疾患に応じ
て、注射による多回投与で１日当ジ約０．１〜１００＃
／体重ゆである。好適な一日薬用量は、約１〜３０ダ／
体重ゆである。

感染性疾患状態を処置するための、本発明の化合物およ
び（または）組成物の投薬計画は、患者の種類、年令、
体重、性別および医療状態、感染の重篤度、投与経路お
よび使用する特定の化合物を含む麺々の因子に従って選
択され、従って広く変えることができる。

治療の目的に対して、本発明の化合物は、通常、指示投
与経路に適する、１種ｔｆｃは２種以上の助剤と組合せ
る。経口投与の場合には、化合物を乳糖、ショ糖、デン
プン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロー
スアルキルエステル、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム
塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アル
ギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび（ま
たはノボリビニルアルコールと混合することができ、次
いで慣用の投薬用に錠剤形成またはカプセル封入するこ
とができる。別様に、本発明の化合物は、水、ポリエチ
レングリコール、プロピレンクリコール、エタノール、
綿実油、トウモロコシ油、ｇ花生油、−ｒマ油、ベンジ
ルアルコール、塩化ナトリウム塩ムび（″または〕種々
の緩衝液中に溶解することができる。その他の助剤およ
び投与形態は、調剤技術で、充分に、広く知られている
。いずれか特定の場合に適する薬用量は、処置しようと
する状態の種類および重篤度、投与経路および対象の哺
乳動物の棟ならびにその大きさおよびその各特異体質に
依存することは勿調のことである。

代表的な担体、稀釈剤および助剤には、たとえは水、乳
糖、ゼラチン、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
メルク、植物油、ガム、ポリアルキレングリコール、石
油ゼリーなどが包含される。

医薬組成物は、顆粒、粉末または生薬などの固体形態に
、あるいは溶液、懸濁液またはエマルジョンなどの液体
形態にすることができる。医薬組成物は、慣用の調剤操
作、たとえは殺菌処理を行なうことができ、そして（ま
たは）慣用の調剤助斉にたとえば保存剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、緩衝剤などを含有することができる。

前記の病状の処置には、約１■〜約１００〜／体ｉｋｇ
／日（約５０ダ〜約５ダ／患者７日）の程度の投薬レベ
ルが有用である。−例として、炎症は、約２５〜約７５
■の化合物／体重に９／日（約７５Ｉｎ９〜約３．７５
　ｇ／患者７　日）　ノ投与１１ｃ　ヨウＣ１効果的に
処置され、抗発熱および鎮静活性が得られる。好ましく
は、約５９〜約５０■／体重ｋｇ／毎日（約２５０■〜
約２．５１１７思者７日）の投薬量が高度に効果的な結
果をもたらす。

単次投薬量形態のル成に対して、担体材料と組合せるこ
とかでさ、６活性成分の量は、処置する対象および特定
の投与形態によって変わる。たとえは、人間に経口投与
しようとする組成物は、総組酸物の約５〜９５チで変え
ることができる適当で、慣用のｔＪの担体材料と配合さ
れている活性化合物５〜〜９５〜を含有することができ
る。投薬量単位体は、一般に活性成分約２５Ｉη〜約６
００■に含有する。

しかしながら、特定の患者に対する特定の投薬レベルは
、それぞれ、使用する特定の化合物の活性、年令、体重
、一般健康状態、性別、食餌、投与の時機、投与経路、
排泄速夏、医薬の組合せおよび治療全党ける特定の医患
の重篤度を包含する種々の因子に依存することは理解さ
れるであろう。

次側は本発明金さらに説明しよりとするものであり、本
発８Ａをその精Ｓ−ａたは範囲に係り制限しようとする
ものではない。以下の例において、部はいずれも、別設
のととわりがないかぎり、１１（型部である。

出発物質の製造 例　　Ａ ６−メチル−Ｎ、Ｎ−ジシクロベンチルニコチンアばド
の製造 トルエン（１０１１１１中の６−メチルニコチン酸（１
，３７１，１０ばリモル〕の懸濁液に、Ｎ、Ｎ−ジシク
ロペンチルアｉン（１，８４９，１２）！Ｊモル）を加
える。得られた均一な済液に、オキシ塩化リン（０，２
３ａＬ、　１２ばリモル）ｔ−滴下方式で注入する。こ
の反応混合物を、次いで１３０６Ｃで油浴中に没し、８
時間還流させる。この反応フラスコを冷却させ、室温で
攪拌する。１６時間後に、水により反応を止め、酢酸エ
チルで抽出する。

有機相を、炭酸カリウム水浴液、水およびブラインで順
次洗浄する。乾燥させた後に（Ｍｇ５Ｏ，）、浴媒全除
去する。この粗生成物（２，５ｇ）　’ｔ−クロマトグ
ラフィ処理し、（シリカデル、酢酸エチル／アセトニト
リル　１００／１．５　Ｊ、＆Ｎ題の化合物を得る（１
．２ｐ、４４ １　５９０　　、　１　４５０　　、　１１３４０．１
２９０．１ ０−１；　　ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）Ｈ）、２．５７
（ｓ　　、３Ｈ Ｈ）、７．１７　　（ａ、、ｒ　− （ｄｄ、Ｊ”３．８　Ｈｚ　　、Ｉ　　Ｈ）−３Ｈｚ、
ＩＨ） 例　　Ｂ − ノアミド−Ｎ−オキシ ドの製造 メチル−Ｎ、Ｎ−ジシクロペンチルニコチ１６２５　　
。

５　。

、７５０ ．１６ ｍ、２ ７．６ （ｄ、Ｊ チ〕　。　Ｉ］Ｒ（ＫＢｒ） ４３０．１３７ １　５０　　、　８４０ １−４　−　２．３　５　　（ｍ ）　　、３．６−　３．９　　（ ８Ｈｚ　　＋　　Ｉ　　Ｈ）　　Ｔ 、および８．５　ｐｐｍ 塩化メチレン（１５１ｆｉｌ中の例Ａの生成物（０，５
＆、１．８４ミリモル）の浴故に、ｍ−クロ口過安息香
１￥ｌｉ！（４８５＃＋９．８５％、２．３８ＳＩＪモ
ルノを加える。至温で１８時間攪拌しｆｃ後に、溶媒を
減圧の下に除去する。得られた無色液体上次いで、クロ
マトグラフィ処理しくシリカ／７＃ル、塩化メチレン／
メタノール９４／６）、標題の化合物を得る（４６０〜
．８７チ）。’ＨＮＭ１’ｌ　（ＣＤＣ２３）１．４４
−２−２（，１６Ｈ）、２．５５Ｃａ、３Ｈ）。

６−６−３−８５　（ｍ　−２Ｈ）　−７−１６（ｄｄ
、　Ｊ　−５ｅ８Ｈｚ、ＩＨＪ　、７．２５（ｄ、Ｊ−
１３Ｈｚ、ＩＨ）。

および８．２４　ｐｐｍ　（ｄ　、　Ｊ　−３Ｈｚ　、
　Ｉ　Ｈ）例　　Ｃ ６−ヒドロキシメチル−Ｎ、Ｎ−ジシクロペンチルニコ
チンアシドの製造 無水＃ｔＩＲ（２ＯＮ＋乙」中の例Ｂの生成物（５，４
ｇ、１８．７５　＃　！７モル）の浴液を６時間還流す
る。冷却後に、溶媒全減圧の下に除去する。この反応混
合物を酢酸エチルで稀釈し、炭酸カリウム水浴訊水およ
びプラインで順次洗浄する。Ｍｇ５Ｏ上で乾燥させた後
に、有機層全濾過し、濃縮し、暗オレンジ色液体（５，
７９ｇ）　を得る。この残留物をメタノール（１０Ｑａ
）に溶解し、次いで炭酸カリウム飽和水浴液（２５ｊｌ
Ａ）’ｉｌ−加える。この混合物を、５０〜６０’Ｃで
１６時間加熱する。この反応混合物を冷却させ、１ＮＨ
Ｃｔで中和する。メタノールを除去し、残貿物を塩化メ
チレンに再酊解する。この有機層を洗浄しく水およびプ
ラインノ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、次いで濃縮し、
粗生成物４．５ｙを得る。

クロマトグラフィ処理後に、標題の化合物１．６２ｇ（
２９チ）が単離される。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）１．
３５−２．４（ｍ、１６Ｈ）、３．５５−３．９５（ｍ
、２ＨＪ　、４．５（ｔ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ；Ｄ２０と
交換）、４．７５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）７．５　（
ｄ　、　Ｊ　＝　８Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）　、　７−６５
　（ｄｄ　、　Ｊ＝３．８Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）　、　８
．５ｐｐｍ（ｄ　、　Ｊ−３Ｈｚ　。

１　Ｈ）　ｚ　　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＺ３Ｊ　　１　
６　８　　ｅ　　１　６　　（Ｊ　、３　＋１４５．８
　、１３４．７　、１５２．８　、１２０　、７７．６
４゜７７　　、　７６．４　　、　６４．２　　、　６
４．１　７　　、　６４．１　２　　。

３　０．１　　、　２　５．３　　、　２５．２例　　
Ｄ ６−クロロメチル−Ｎ、Ｎ−ジシクロペンチルニコチン
アごドの製造 の有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、次いで
濾過する。浴剤を除去した後に、標題の生成物１．６９
がオフホワイトの固形物として単離される。

この化合物は、さらに精製することなく、例１で使用す
る。”ＨＮＭＢ　（ＣＤＣｌ２）　１．２−２．２　（
ｍ　、　１６Ｈ）、３．６−３．９（ｍ、２ＨＪ　、４
．７（ｓ、２ＨＪ。

７−５３（ｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）　＋７−
７４　（ｄｄ　。

Ｊ、、３，８Ｈｚ、ＩＨ）ｌおよび８．５６　ｐｐｍ　
（ｄ　。

Ｊ略３Ｈｚ、１Ｈ） クロロホルム＜５０１１１）中の例Ｃの標題の生成物（
１，４４ｇ、５＜ＩＪモル」の溶液に、五塩化リン（１
，０４ｇ、５−；リモル）を加える。この内容物を、７
０℃で油浴中に浸し、温度ｔＲ流湿温度藁める。１８時
間後に、帯桃色反応溶液金室温に冷却させる。反応混合
物を水＜７５ｔｘｔ）で稀釈し、次いで固形炭酸カリウ
ム（２，２ｇ）　’に加える。この内容物を、泡立ちが
もはや見られなくなる葦で、約１０分間攪拌する。水（
１００１１をさらに加え、この反応瘉液ヲ塩化メチレン
で抽出する。こ例　　Ｅ メチル５−ブロモー２−フランカルボキシレートの製造 メチル５−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル）カルボ
キシアミド−２−フランカルボキシレートの製造 メタノール（１００ｙ）中の５−ブロモ７０酸（２ｇ、
１０．４７ミリモル）の溶液に、濃硫酸（０，１ｙ）を
加え、この内容物をアルゴンの下に還流させる０１８時
間後に、溶媒を減圧の下に除去し、残留物を酢酸エチル
で稀釈する０この有機層を、炭酸カリウム水溶液、水お
よびシラインで順次洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
　、次いで濾過した後に、濾液を濃縮し、標題の化合物
（１，１ｇ、５４％）を得る０この生成物は、さらにａ
製することなく、例Ｆで使用する。　”ＨＮＭＲ（ａＤ
ｅ１３）　３．９（ａ　、３Ｈ）、６．４７　（ｄ　、
　Ｊ−４Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）、７．１３　ｐｐｍ　（ｄ
、　Ｊ−４Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）　。

例　　？ 例Ｅのメチル５−ブロモー２−フランカルホキシレー）
（９７６η、４．４６ミリモル）を、６オンス　エーロ
デル反応容器中で、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミン（２ｄ）に溶解する口この反応混合物を一酸化炭素
で数回、浄化処理し、２Ｐ８１の放出（ｄｅｌｉｖｅｒ
ｙ　）圧に維持する０この反応容器の温度を１００℃に
高める。アミン（２１１ＬＩ）中に懸濁させた、触媒、
トランスーゾゾロモビストリフェニルホスフィン　パラ
ジウム（５１ｙｙ、Ｑ、０６ミリモル）をシリンジから
加える０気体吸収の変化および時間を、理論量の気体が
吸収されるまで記録する・反応が終了した後に（４時間
）、−酸化炭素を排気し、黒色の濃厚な残留物をエーテ
ルとすりまぜ、次いで濾過する＠このエーテル性層を１
０４Ｈａｌ　（１００ｍ１）、水およびプラインで洗浄
する。乾燥させ（ｎｇｓｏ、）、次いで濃縮した後に、
得られた標題の化合物（５４０ｒｖ、４５％）は、さら
に精製することなく、例Ｇで使用するＯ　”ＨＮＭＲ（
ａＤｅ１３）　１．０−１．９（ｍ、１３Ｈ）、４−４
．１および４．３５−４．５（ｍ、ＩＨ）、３．８５（
ｅ、３Ｔ（）、７．０３　（ａ。

Ｊ−４ｎｚ、ＩＨ）、７．２ｐｐｍ（ｄ、ＪＩＩｌｌＩ
４Ｈ２゜Ｉ　Ｈ）　０ 上記で使用されている反応条件は、Ａ、　５ｃｈｏｅｎ
ｂθｒｇ。

Ｌ、Ｂａｒｔｏｌｅｔｔｉ、Ｒ，Ｆ、Ｈａｃｋによシ開
発された、カルボニル挿入反応の一般的方法（、Ｔ、Ｏ
ｒｇ、（１！ｈｅｍ０．５９．５５２７頁（１９７４年
）〕にもとづいている０ 例　　Ｇ ５−（Ｎ−メチル−１４−シクロヘキシル）カルボキシ
アミド−フルフリルアルコールの製造エーテル（３０ｚ
ｊ）中の例？の生成物（６００１１９，２，２６ミリモ
ル）の溶液に、メタノール（０，１４ｚｊ）を加え、次
いで水素化ホウ素リチウム（３，４ｇｇ％’Ｉ’１ｌｉ
Ｆ中の２Ｍ溶液、６．４ミリモル）を滴下して加える◇
この反応フラスコを、５０℃に予め加熱し九油浴中に浸
し、次いでアルビンの下に還流させる０２時間後に、こ
の反応混合物を室温まで冷却させ、次いで氷上に注ぎ入
れる０１Ｎ塩酸（１００ｙ）を加え、生成物をエーテル
中に抽出する０このエーテル性層を水およびプラインで
洗浄する。乾燥させ（Ｍｇｓｏ４）　、製剤した後に、
粗生成物（４１０■）ｔ−クロマトグラフィ処理しくシ
リカゲル、酢酸エチル／アセトニトリル１００／　１．
５　）、標題の化合物（２４０ｍｇ、４５％）を白色固
形物として得る◇”ＨｎＭＲｃａｖａｘ：ｓ）　１．０
５〜２．２（ｍ、１３Ｈ）、２．９−３．１５　（ｂｒ
ｓ　、　　１１１１）、３．５−４．１　　（ｍ、１り
、４．６３　（ａ　　ｅ　２　Ｈ）、６．３３　（１、
Ｊ−４１１ｚ　ｊＩ　Ｈ）〜６．８ｐｐｍ（ａ　。

Ｊ　−４Ｈｚ　　、　　Ｉ　Ｈ）　。

例　　■ ５−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル）カルｊぐキシ
アミド−フルフリルクロライドの製造エーテル（４０ｍ
ｅ　）中の例Ｇの生成物（６００ｒｚ、１．２６ミリモ
ル）の冷却した溶液（’Ｏ）に、ビリシン（０１２２ゴ
、１．５ミリ七ル）を加え、この溶液をアルゴンの下に
攪拌する０エーテル（５ｄ）中の塩化チオニル（０，１
３８ｙ、１，９ミリモル）の溶液を、注意深く、１０分
間にわたって加える。この反応混合物を０〜１０℃で２
０分間、次いで室温で６時間、攪拌する０この反応混合
物のＴＬＯ検査は、約７０チの変換を示した０塩化チオ
ニル（０，１ｙ）をさらに加え、この反応溶液をさらに
１時間攪拌する０エーテルを除去し、残留物を酢酸エチ
ル中に再溶解する０炭酸カリウム水溶液、水およびプラ
インで順次洗浄し、この有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４
）、次いで濃縮する０Ｈ色固形物として得られる標題の
化合物（２９０■、９０％）は、さらに精製することな
く、例２で使用するＯ　”Ｅ　ｎＭｕ（ａｐｅｘｓ）　
１．０５−１．９５　（ｍ　。

１３Ｋ）、３．９−４，４（ｍ、ＩＨ）、４．５７（ｓ
。

２　Ｈ）　６．４２　（ｄｓ　Ｊ−４Ｈｚ　−Ｉ　Ｈ）
、６．８７ｐｐｍ　（１、Ｊ　＝　４　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ
）　。

例　　エ メテル５−（Ｎ−シクロペンテルーＮ−シクロヘキシル
）カルボキシアミド−２−フランカルボキシレートの製
造 ６オンスのエアゾル反応容器中で、メチル５−ｉ　ｏ　
モー　２−７５７カルボキシレー）（ｆＦ。

４．５６ミリモル）を１ｑ−シクロペンチル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミン（２ｊ）に溶解する。この反応混合物
を一酸化炭素で数回、浄化処理し、次いで５　ｐｓｉの
放出圧に維持する◇反応容器の温度を１００℃に上げる
。アミン（２ｄ）中に懸濁した、Ｍｌ）ランス−ジブロ
モぎストリフェニルホスフィン　バラクラム（１０４η
、０．１３ミリモル）をシリシンから加える０気体吸収
の変化および時間を、理論量の気体が吸収されるまで２
碌する。

反応が終了した後に（７２時間）、−酸化炭素を排気し
、黒色の＠厚残留物をエーテルとすシまぜ、次いで痺過
する。このエーテル性層ｆ　１０　％　ＨＣＩ！（１０
０ｙ）、水およびプラインで洗浄する０乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）、次いで濃縮した後に、租生成物（１，０１ｇ
）をクロマトグラフィ処理し、標題の生成物（４００１
１１ｉ１．２９１）を得るｏ　ＩＨＮＭＲ（ＯＤＣＩｓ
）１．０−２．２　（ｍ　、　１８　Ｈ）、３．１５−
３．９（ｍ。

２Ｈ）、３．８５（ａ、３Ｈ）、６．９２（ａ、Ｊ−４
Ｈｚ、’ＩＨ）、７．１８ｐｐｍ（ｄ　、　：ｒ−４Ｈ
ｚ　。

１１１１）。

例　　Ｊ ５−（Ｎ−シクロペンテルーＮ−シフ日ヘキシル）カル
ボキシアミド−フルフリル　アルコールの製造 エーテル（６０−）中の例工の生成物（１，１ｐ、３．
４５ミリモルンの溶液に、メタノール（０，２２ｄ）を
加え、次いで水素化ホウ素リチウム（２，８−１ＴＨＦ
中の２Ｍ溶液、５．６ミリモル）を滴下して加える０こ
の反応フラスコを５０℃に予め加熱し九油浴中に浸し、
次いでアルゴンの下に還流させる０２５時間後に、反応
混合物を室温まで冷却させ、次いで氷上に注ぎ入れる０
１Ｎ塩酸（１００ｄ）を加え、生成物をエーテルで抽出
する０このエーテル性層を水およびシラインで洗浄する
０乾燥させ（Ｍｇ８０４）、次いで濃縮した後に、粗生
成物（９４０■）をクロマトグラフィ処理しくシリカゲ
ル、酢酸エチル／アセトニトリルｉｏｎ／１．５）、標
題の生成物（９１０■、９１％）を白色固形物として得
るＯ　ＩＨｎＭｕ（ａＤｅ１３）　１．０５−２．２　
（ｍ　。

１８Ｈ）、２．５−２．６５　（ｂｒｓ　、　Ｉ　Ｔｌ
　）、３．５−３．９５　（ｍ　、　２　Ｈ）、４．６
３（ｓ、２１１１）、６．３３ｐｐｍ（ｄ、　Ｊ−４１
Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）、および６．７　ｐｐｍ　（ｅＬ　
、　、７　＝　４　Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）　。

例　　Ｘ ５−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロヘキシル）カル
ボキシアミド−フルフリルクロライドの製造 エーテル（６０ｖ）中の例Ｊの生成物（９００■、３．
０９ミリモル）の冷却した溶液（０℃）に、ピリジン（
０，３ｙ、３．７ミリモル）を加え、この溶液をアルゴ
ンの下に攪拌する・エーテル（５ｄ）中の塩化チオニル
（０，４９Ｍ！、　４．６４ミリモル）の溶液を注意し
て、１５分間にわたって加える。

この反応混合物を０〜１０℃で２０分間、次いで室温で
３時間、攪拌する０溶媒な吋；去し、残留物を酢酸エチ
ル中に再溶解する０炭酸カリウム水溶液、水およびブラ
インで順次洗浄した後に、有機層を乾燥させ（ＭｇＳ０
４）、次いでム縮する０標題の化合物（７５０ＷＪ９．
７９％）が白色固形物として得られるｏ　”Ｅｎｎｕ（
ａｐａ１３）　１．０５−２．２　（ｍ　ａ１８Ｅ）、
３．４５−３．９　（ｍ、　２　Ｈ）、４．５７（ｅ　
、　２１１）、６．４２　（ｄ、　Ｊ−４Ｈｚ　、　Ｉ
　Ｈ）、および６．７７ｐｐｍ（ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ　、
　１１１１）。

最終生成物の製造 例１ Ｎ、Ｎ−ジシクロペンテルー６−（５Ｈ−イミダゾ（４
，５−ｃ）ピリジン−５−イル−メチル）−３−ピリシ
ンカル４ぐキシアミドの製造ジメチルアセトアミド（１
００ｙ）中のイミダゾビリシン（５４０ｗｉ、　４．５
ミリモル）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下に、例りの
主成物（１，６ｇ）を少しづつ加える０反応源度は８０
〜８５℃に徐々に高め、６０時間攪拌する０この反応フ
ラスコを室温まで冷却させ、次いで溶媒を、＜４５℃で
減圧の下に除去する０得られた残留物を過剰の乾燥エー
テルとす＃）まで、次いで濾過する〇この粗生成物（２
，６１ｇ）　’！ｉ−クロマトグラフィ処理しくシリカ
ゲル、ＣＨ２０１２：　ＭｅＯＨ：　ＮＴ１４０）ｆ９
Ｃ１：１０：１）、ｉ製アルキル化庄成物（９４０■、
５４チ）を得る０この生成物を酢酸エチル／アセトニト
リルから再結晶させ、標題の化合物を純粋な白色固形物
として得る０融点：２２７−２８℃、”ＨＮＭＲ（ＣＤ
３ｏＤ）、１．４−１．９５　（ｍ　。

１６Ｈ）、３．６５−３．９　（ｍ　、　２　Ｈ）、５
．８８（ｅ　、２Ｈ）、７．５４　（ａ　、　Ｊ−８Ｈ
２，Ｉ　Ｈ）、７．８−７，８６　（ｍ　、　２１１　
）、８．２４　（ｄａ　、　、Ｔ　−３，８Ｈｚ、１１
Ｋ）、８．４４（ｓ、ＩＨ）、８，５（ａ、Ｊ−３Ｈｇ
、１ｎ）、および９．０７　ｐｐｍ（ｃｌ　、　Ｊ　＝
　３　Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）　。

元素分析：　０２３Ｈ２？Ｎ５０に一、＋　イ”ｃ、計
算値：　ｃ　、　７０．９２、Ｈ、６，９４、Ｎ、１７
．９９実測値：０，７０．６４、■、６．９７、ｈ、１
７．８３例２ Ｎ−シクロヘキシル−５−（（５１に一イミダゾ［：４
．５−０］ビリンン−５−イル）メチル〕−Ｎ−メチル
−２−フランカルボキシアミドの製造ジメチルアセトア
ミド（３０１１１）中のイミダゾビリシン（１５０ｑ、
１．２５ミリモル）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気の下
に、フルフリル　クロライド（例Ｈの生成物）（３２０
ダ、１．２５ミリモル）を少しづつ加える。反応温度は
７５℃にゆつく多高め、６０時間攪拌する。この反応フ
ラスコを室温まで冷却させ、次いで溶媒を、く４５℃で
減圧の下に除去する０得られた残留物を過剰の乾燥エー
テルとすシまぜ、次いで濾過する０この粗生成物（４１
０■）をクロマトグラフィ処理しくシリカゲル、０Ｔ１
２０１２　：　ＭｅＯＨ：　ＮＨ４ＯＨ９０：１０：１
）、標題の化合物（２６５１ｍｇ、６５チ）を白色固形
物として得る０融点：１８９〜９０℃０１ＨＮＭＲ（Ｏ
ＤＯ１３）　０．８５−１．９　（ｍ　、　１３　Ｈ）
、３．６−３．８　＆　Ｊ３−４．４５　（ｍ　、　Ｉ
　Ｈ）、５．６２（ａ　　、２Ｈ）、６．６２（ｂｒｅ
、１１Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ　、　　Ｉ　Ｈ）、７．
７３　（ｄａ　、　Ｊ−７Ｈｚ　　、１１Ｋ）、７．８
５　（ｄａ　、　Ｊ−３，７ｕｚ　、　　Ｉ　Ｈ）、８
．５７　（ｓ。

１１）、８．８ｐｐｍ（Ｂ、１）１）。

元素分析：　ｃ１ｇｘＢＮ４ｏ２ｅｏ、５　Ｈｇｏにつ
いて、計算値：　ｃ　、　６５．７０、Ｈ，６，６２、
Ｎ　、　１６．１１実測値：ｃ、６５．６５、Ｈ、６，
７１、ｎ、１６．０６例３ Ｎ−ジクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−５−（５に
一イξダシ（４，５−ｃ）ビリシン−５−イル−メチル
）−２−フランカルボキシアミドの製造 ジメチルアセトアミド（２５ｔＪ）中のイミダゾビリシ
ン（２５６〜、２．１５ミリモル）の攪拌溶液に、アル
ゴン雰囲気の下に、例にの生成物（７００■、２．２６
ミリモル）を少しづつ加える。

反応温度は、７５℃にゆつくシ高め、６０時間攪拌する
。この反応フラスコを室温まで冷却させ、次いで溶媒を
く４５℃で減圧の下に除去する０得られた残留物を過剰
の乾燥エーテルとすりまぜ、次いで濾過する◇この粗生
成物（９２０■）をシ１）ｆｙ）ｒ’ルにオイテ、０Ｈ
２０１２：　ＭａＯＨ：　ＮＨ４０１１（９０：１０：
１）を使用し、クロマトグラフィ処理し、標題の化合物
（７９ｏ１１４９．９６チ）を白色固形物として得るｃ
ｌｉｉｊ１点：１８９−９０℃。

１ＨｈＭ：ｔｚ（ａＩＪＣ１３）　ＣＪ−８５−２−２
（ｍ　ｅ　１８　Ｈ）、３−２−３．８５（ｍｓ２１１
）、５．４９　（ｓ　、　２Ｈ）、６．６２（ａ、Ｊ−
４Ｈｚ　、ＩＨ）、６．７４　（ａ　。

Ｊ−４Ｂｇ、ＩＥ［）、７．７６　（＋１＋１　、　、
Ｔ−３，７Ｈｚ。

ＬＨ）、７−８２（ａ、、ｒ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、８．６
（ｄ、、Ｊ−３１１１ｚ、ＩＨ）、および８．６２　ｐ
ｐｍ（８，ＩＩＩ）０ 元素分析：　Ｃｚ３１１ａｓＮ４０ｇについて、計算値
：ｃ、７０，４０、Ｈ、７，１４、Ｎ、１４．２８実測
値：ｃ、７０．１５．Ｂ、７−２５、Ｎ、１４．１９例
４ Ｎ−シクロヘキシル−５−ＣＣイミダゾ〔４゜５−Ｃ〕
ピリジン−５−イル）メチル〕−Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−２−７ランカルポキシアミドの製造 ジメチルアセトアミド中のイミダゾビリシンの攪拌溶液
に、アルゴン雰囲気の下に、Ｎ−イソプ四ビルーＮ−シ
クロヘキシル−５−（クロロメチル）−２−フランカル
ボキシアミドを少しづつ加える０反応源度は７５℃まで
ゆつくシ高め、２４〜６０時間攪拌する０この反応フラ
スコを室温まで冷却させ、次いで溶媒をく４５℃で減圧
の下に除去する。残留物奮過ぷ１の乾燥エーテルとすシ
まぜ、次いで隠逸する０この粗生成物をシリカゲルにお
いて、０Ｈ２０Ａ’２　：　Ｍｅａｌ（：　ＮＨ４０Ｂ
の混合物を使用′し、クロマトグラフィ処理し、標題の
化合物を得る〇 例５ Ｎ−シクロヘキシル−６−（５Ｈ−イミダゾ（４，５−
０）ビリシン−５−イル−メチル）−Ｎ−（１−メチル
エチル）−３−ビリシンカルボキシアミドの製造 Ｈ３ シまぜ、次いで濾過する０この粗生成物をシリカゲルで
、０Ｈ２ＣＪ２　：　ＭｅＯＨ：　ＮＨ４ＯＨの混合物
を使用し、クロマトグラフィ処理し、標題の化合物を得
るＯ 例６ ６−（５Ｈ−イミダゾ（４，５１３）ビリシン−５−イ
ル−メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−フ二二
ルー６−ピリシンカルボキシアミドの製造 Ｈ３ ジメチルアセトアミド中のイミダゾピリクンの攪拌溶液
に、アルゴン雰囲気の下に、Ｎ−インプロピル−Ｎ−シ
クロヘキシル−２−（クロロメチル）−５−ピリジンカ
ルボキシアミドを少しづつ加える０反応塩度は８０〜８
５℃にゆっくり高め、２４〜６０時間攪拌する◇この反
応フラスコを室温まで冷却させ、次いで溶媒全く４５℃
で減圧の下に除去する０残留物を過剰の乾燥エーテルと
すジメチルアセトアミド中のイミダゾビリシンの攪拌溶
液に、アルがン雰囲気の下に、Ｎ−インプロビル−Ｎ−
フェニル−２−（クロロメチル）−５−ビリクンカルボ
キシアミドを少しづつ加える〇反応温度は８０〜８５℃
にゆつくシ高め、２４〜６０時間撹拌する０この反応フ
ラスコを室温まで冷却させ、次いで溶媒をく４５℃で減
圧の下に除去する０残留物を過剰の乾燥エーテルとすシ
まぜ、次いで濾過する０この粗生成物をシリカゲルで、
ＣＨ２Ｃｌ２　：　ＭｅＯＨ：　ｈａ４ｏｎの混合物を
使用し、り寵マドグラフィ処理し、標題の化合物を得る
０例７ Ｎ、Ｎ−ジシクロペンチル−５−（５ａ−イミダゾ（４
，５−０）ビリシン−５−イル−メチル）−２−メトキ
シ−３−ビリシンカルボキシアミドの製造 まで冷却させ、次いで溶媒をく４５℃で減圧の下に除去
する。残留物を過剰の乾燥エーテルとナシまぜ、次いで
ｄ遇する◎この粗生成物を、シリカゲルで０Ｈ２Ｃｌｚ
　：　ＭｅＯＨ：　ＮＨ４ＯＨの混合物を使用し、クロ
マトグラフィ処理し、標題の化合物を得る０例８ Ｎ、Ｎ−ジシクロペンチル−６−（３−（５ａ−イミダ
ゾ（４，５−０）ビリシン−５−イル）プロピル〕−３
−ピリジンカルざキシアミドの製造 ジメチルアセトアミド中のイミダゾピリジンの攪拌溶液
に、アルゴン雰囲気の下に、Ｎ、Ｎ−ジシクロペンチル
−６−（クロロメチル）−２−メトキシ−３−ビリシン
カルボキシアミドを少しづつ加える０反応塩度は８０〜
８５℃にゆっくり高め、６０時間攪拌する。この反応フ
ラスコ全室温ジメチルアセトアミド中のイミダゾピリシ
ンの攪拌溶液に、アルがン雰囲気の下に、Ｎ、Ｎ−ジシ
クロペンチル−２−（３−りａａグロビル）−５−ビリ
シンカルボキシアミドを少しづつ加える・反応温度は８
０〜８５℃にゆっくり高め、２４〜６０時間攪拌する◇
この反応フラスコを室温まで冷却させ、次いで溶媒をく
４５℃で減圧の下に除去する０残留物を過剰の乾燥エー
テルとナシまぜ、次いでａｌｌ遇する０この粗生成物を
、シリカゲルでＣＴ１ｚＣｊ１２　：　ＭａＯＨ：　Ｎ
Ｈ４ＯＨの混合物を使用し、クロマトグラフィ処理し、
標題の化合物を得る０例９ Ｎ、Ｎ−ジシクロペンチル−６−［：２−（５ｇ−イミ
ダゾ（４，５−０１ビリクン−５−イル）エチル〕−３
−ビリシンカルボキシアミドの製造冷却させ、次いで溶
媒をく４５℃で減圧の下に除去する０残留物を過剰の乾
録エーテルとすシまぜ、次いで濾過する。この粗生成物
をシリカゲルで、０Ｔ１２０４’１　：　ＭｅＯＨ：　
ｋコ１１１４０Ｈの混合物を使用し、クロマトグラフィ
処理し、標題の化合物を得る０例１０ に４　、　Ｎ−ジシクロペンチル−６−Ｃ５１１−イミ
ダゾ〔４，５−０３ビリシン−５−イル−メチル〕−５
−ピリジンカルボキシアミドの製造ジメチルアセトアミ
ド中のイミダゾビリシンの攪拌溶液に、アルゴン雰囲気
の下に、Ｎ、Ｎ−ジシクロペンチル−２−（２−クロロ
エチル）−５−ピリジンカルボキシアミドを少しづつ加
える〇反応温度は８０〜８５℃にゆつくシ高め、２４〜
６０時間撹拌する２、この反応フラスコを室温までジメ
チルアセトアミド中のイミダゾビリシンの攪拌溶液に、
アルゴン雰囲気の下に、　）Ｊ　、　Ｎ−ジシクロペン
チル−５−（クロロメチル）−２−ビリシンカル２１ぐ
キシアミドを少しづつ加える０反応源度を８０〜８５℃
にゆっくり高め、２４〜６０時間ＢＬ　ｒ）’する０こ
の反応フラスコを室温まで冷却させ、次いで溶媒をく４
５℃で減圧の下に除去する０残留物を過剰の乾燥エーテ
ルとすシまぜ、次いで濾過する◎この粗生成物を、シリ
カゲルでｃＨ，ｃｚ、、　：　ＭａＯＨ：　ＮＨ４ＯＨ
の混合物を使用し、クロマトグラフィ処理し、標題の化
合物を得る・例１１ Ｎ−エチル−Ｎ−シクロペンチル−６−（５Ｔｌ−（イ
ミダゾ（４，５−０）ビリシン−５−イル）メチル〕−
３−ピリジンカルボキシアミドの製造冷却させ、次いで
溶媒をく４５℃で減圧の下に除去する０得られた残留物
を過剰の乾燥エーテルとす）まぜ、次いで痺遇する・こ
の粗生成物をシリカゲルで、ＯＥｔｔＯｌｍ　：　Ｍｅ
ＯＨ：　ＮＨ４ＯＨの混合物を使用し、クロマトグラフ
ィ処理し、標題の化合物を得る◎ 例１２ ５−（５−（（Ｎ−２−メタリル−Ｎ−シクロヘキシル
）カルボキシアミド〕−フルフリル〕イミダゾ（４，５
−ｃ）ピリジンの製造 ジメチルアセトアミド中のイミダゾビリシンの攪拌溶液
に、アルがン雰囲気の下に、Ｎ−エテル−Ｎ−シクロヘ
キシル−６−（クロロメチル）−３−ビリシンカルボキ
シアミドを少しづつ加える。

反応温度を８０〜８５℃にゆつ〈シ高め、２４〜６０時
間々拌する０この反応フラスコを室温１でジメチルアセ
トアミド中のイミダゾビリシンの攪拌溶液に、アルゴン
雰囲気の下に、Ｎ−（２−メタリル）−Ｎ−シクロヘキ
シル−５−（クロロメチル）−２−フランカルボキシア
ミドを少しづつ加える◎反応温度は、７５℃にゆつ〈シ
高め、２４〜６０時間攪拌する０この反応フラスコを室
温まで冷却させ、次いでく４５℃で減圧の下に溶媒を除
去する０残留物を過剰の乾燥エーテルとすシまぜ、次い
で鏝逸する０この粗生成物をシリカゲルで、（］Ｈ２Ｏ
１２：　ＭａＯＢ　：　ＮＨ４０１１１の混合物を使用
し、クロマトグラフィ処理し、標題の化合物を得るＯ 例１３ ＰＡＦ誘起血小板凝集および分泌： 洗浄シた［３ａＪセロトニン標識ウサギ血ノド板を、０
０Ｘ　、　Ｃ，Ｐ、、Ｊ、Ｌ工ＮＤＫＩＪおよびＳ、Ｉ
、８ＡＩＤによシ、以前に開示されたとおりにして刺裂
しＣＶＩＰｅｌｅｖａｔｅｓ　ｐｌａｔｘｅｔ　ｃｙｃ
ｌｉｃ　ＡＭＰ　（（！ＡＭＰ）　１ｅｖｅ１ｓａｎｄ
　１ｎｈｉｂｉｔｓ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｐｌａｔｒｌ
ｅｔ　ａｃｔｉｖａｌｏｎｉｎａｖｅａ　ｂｙ　ｐｌａ
ｔｌｅｔ　ａｃｔｌｖａｔｌｎｇｆａｃｔｏｒ　（ＰＡ
Ｆ）。

Ｐｅｐｔｌｄｅｓ　５　：　２５〜２８　Ｍ、１９８４
年〕、生物検定に使用するまで、３７℃で５１００２の
雰囲気内に保持し九〇一定量（２，５Ｘ　１０”／ｄ）
の血小板を、ＰＡＦの拮抗薬または適当なベヒクルのど
ちらかとともに、６０秒間インキエペートし、その後Ｐ
ＡＩＮ　（０，２ｎＭ　〜０．２μＭ）を添加した０ス
トリツプチヤ一ト式記録器で、凝集を連続的に追跡し、
ＰＡＩＦの添加後、６０秒の時点の形跡の高さとして記
録した。　［３ａＢセロトニンの分泌は、ＰＡＩＦの添
加後の６０秒の時点で分離した、血小板ａ濁液の試料で
測定した０凝集および分泌の抑制チは、拮抗薬で処置し
た血小板とベヒクルで処置した対照血小板との比較によ
って、計算したＯ拮抗薬とＰＡＦとの各組合せは、異な
る血小板試料を使用して反ＱしたｎＩｃａｏｆｆは、投
与量一応答曲線の評価によ〕決定され九〇 例１４ ヒト血小′ｔｌＮＩレセプターへの’Ｈ−ＦＡ’Ｆ結合
の阻止 レセプターの＝ｑｓ：　４５〜６５ｄの血小板に富む血
漿をそれぞれ含有する０日付のある、包装されている人
間の血小板１０単位を市場の血液銀行から購入した０使
い捨てプラスチック容器を、レセプターの調製の間、ず
っと使用し九〇上記単位を集め、１ｄ量を分離し、これ
はＣ０ｕｌｔｅｒカウンターを用いる血小板濃度の測定
に使用したＯ残シの血小板に富む血漿は５〇−容積の円
柱状管中に分配し、３０００１ＦＭ　（２０００ｘ、μ
）で、室温において、１５分間遠心分離した０血漿はデ
カンテーションによシ分離し、血小板は緩衝液３５ｔｊ
（１０ｍＭ　Ｔｒｉｚｍａ　７，０　、２　ｍＭ１！！
ＤＴＡ（ジカリウム塩）および１５０　ｍＭ　ＫＣＩ　
）中に再懸濁し、新しい管に移し、次いで上記のとお）
に、再び遠心処理した０この血小板を３回洗浄し、ペレ
ット底部における赤血球夾維を回避した０ペレツトは各
段階で、−緒に集め、　ＥＤＴＡ　／　ＫＯＪ緩衝液に
よる最後の洗浄によって、赤血球の大部分を１本の管に
集め九〇これらのペレットを、１０　ｍＷ　（ａｉｌｇ
とと４に１０　ｍＭ　Ｔｒｉｇｍａ　７，０を含有する
緩衝液中に再懸濁した０遠心処理の後に、緩衝液をデカ
ンテーションによル除去し、ペレットを上記ＯａＯ４２
緩衝液中に再懸濁し、１００％より少ない量で血小板ペ
レットを回収することによって、血赤球夾雑を回避した
０この再懸濁された血小板を８〜１０ｄづつ、Ｃ０ｒｅ
Ｘ管中に分配し、３回のサイクルの凍結（ドライアイス
／エタノール）および解凍（２４℃）を行なった０これ
らの管を４０，０００×９で、４℃において２０分間遠
心処理したＯ上澄液をデカンテーションにより除去し、
ペレットはそれぞれ、５〜７１１ＩＩの１０　ｍＭ　Ｔ
ｒｉｚｍａ　７．０に再懸濁し九〇全部の再懸濁された
ペレットを集め、約１２００μｊづつの量で、１．５ｍ
ｍミクロファージ中に分配し、次いで一７０℃で凍結さ
せた０タンパク質含有量はフルオレサミン　タンパク質
検定法によって測定し九〇 検定方法：レセプター特性の評価： レセプター調製物はそれぞれ、レセプター　ポピユレー
ションの数、Ｉ）ＡＩＦレセプター当ｇｋ／Ｔｎ９タン
パク質の数およびＰＡ？結合に係る解離定数（ＫＤ）を
測定するために評価し九〇このためには、タンパク質を
一定に保持し、５Ｈ−ＰＡＦ　ＩＪガント濃度を約０．
１０〜２．５　ｎＭに変える、２〜３の夾験が必要であ
ル、データは５ｃａｔｃｈａｒｄ法によって分析した。

これらの方法における総インキュベーション容量は２５
０μノであ夛、そしてインキュベーシヨンは２４℃で３
０分間行なった０もう一つの実験では、総インキュベー
ション’８には５００μノであった０タンパク５を濃度
お工びリガンド濃度は、０．７５　ｎＭ　３Ｈ−ＰＡＦ
の存在の下に、０．０７５　ｎＭレセプター当蛋が得ら
れるように調整した・レセプター調製物をそれぞれ、次
いで使用して、無標識Ｉ’Ａ？とＰＡＦ’拮抗剤、トリ
アゾラム（ｔｒ工ａｚｏｌａｍ　）との投与量一応答位
置変動関係を決定した。　ＫＤ値、ＰＡＦのＩａＳＯ値
およびトリアゾラムの工Ｃ５０値が、この検定に使用さ
れたレセプター調製物から過去に得られていた同様のデ
ータと一致しているかぎシ、この新しいレセプターを化
合物の評価に使用し九〇 検定方法：化合物の慣用の検定： 化合物は予めＭｌｆｒを計シ、一定量のＤＭＳＯに溶解
し、インキュベーションに付する５μｊづつの試料に所
望の化合物濃度を得た０この検定で最初に試験する化合
物は、インキュベーション培地中で５０μＭの濃度で評
価した＠被験化合物はいずれも、一般に、検定の前の２
時間の時点で、ＤＭＳＯに溶解させた。トリアゾラムは
、常に、化合物抑制対照として、各スクリーニング検定
に使用した０５０μＭの標準濃度は”１１１”ＰＡＩ＋
’の結合を約５０チ抑制した。非特異的結合対照溶液は
、無標識ＰＡＦ約２６，２μｊをアルがン流の下に、完
全に乾燥させることによってｐ＋與した。　ＰＡＦはＤ
ｙ５ｏ１０００μＪＫ再溶解した０５μノづつ分配する
と、インキュベーション用１μＰＡ１Ｆの最終濃度は、
３Ｈ−ＰＡＰの濃度の１０００倍を超えた〇 タンパク質を含有する緩衝液はいずれも、室温で、検定
日に調製した◇検定用緩衝液は、緩衝剤原液（２０ｍＭ
　０ＦＬＣ＋１２を含有する１　０　ｍＭ　Ｔｒｉｚｍ
ａ７．０）にヒトアルブミン１２５〜を加えることによ
ってｖＲ爬した０リンス用緩衝液は、緩衝剤原液１０［
］Ｏｄに、牛血清アルブミン２（ｌを加えることによっ
て調製し九〇リンス用緩衝液約８０ｄを、外型パイレッ
クス皿中にデカンテーションによシ入れ、６５枚のＷｈ
ａｔｍａｎ　ＧＦｌｏ　２．５　ｍガラスフィルターを
浸すために使用した０残シのリンス用緩衝液は、リピペ
ット中に入れ、フィルターとともに、水浴中においた０ 検定用リガンドは、検定用緩衝液１４ゴに、’Ｈ−ＰＡ
Ｆ　ｉ液（ＤｕＰｏｎｔ　ＮＦＪＪ製、ＮＦ、Ｔ　−６
６８）約１０μｊを加えることによってｖＲ袋した０最
終インキユベート物中の３Ｈ−ＰＡＩＦの５゛は０，７
５　ｎＭにすべきであることから、使用する３Ｈ−Ｉ’
ＡＦ原液の実際の量は、その比活性にもとづいて、材料
のロフト毎に決定しなければならない０ 検定用膜レセプターは、適当な数の前記管を室温で解凍
し、この膜を１０　ｍＭ　Ｃａ０１２含有１０ｍＭＴｒ
ｉｚｍａ　７．０に加えることによって調製した。総容
量は１４ｖにした０必要な膜の実際の量は、０．０７５
　ｎＭ　ＰＡ？レセプター当量／検定管を得るのに要す
るを件によって決定される◎材料はいずれも、揺動させ
ることによって、動かしておいた。

先ず、１２＝＝７５ｍポリプロピレン製管にそれぞれ、
彼幻化合物またはＤＭＳＯ５μｊを加え、引続いて、検
定用豪衝液９５μＥを加えた口次いで、各管に、５Ｔ１
−ｒＡｙ　２００　ｔｓ　ｌを加えた０この添加中に興
なる時点で、一定量の”Ｈ−ｐｈｙ　ｔ−３回採取し、
シンチレーション　バイアルに入れた。反応は、膜２０
０μｊの添加によって開始させた０管はいす詐も、非常
に短時間、渦巻状に動かし、２４℃の水浴中に約３０分
量大れた０この時間の間中、Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＩＰ１
０フィルター線、５ミリボール減圧のフィルターランク
上においた０インキユベーシヨンは、各インキュベーシ
ョン管に氷冷したリンス用緩衝液４ｇＬｌを添加し、次
いでこれらを減圧の下にフィルター上でデカンテーショ
ンすることによって止めた・管お工びフィルターは、２
回以上すすいだ。各フィルターを、２０ｄシンチレーシ
ヨン　バイアル中に入れ、そこにＡｑｕａｓｏ１２０　
ｘｔ　（ＤｕＰＯｎｔ　Ｎｕ　展、ＮＤＩＦ　９５２　
）を加え九〇これらのバイアルはいずれも、液体シンチ
レーション計数の前には、光および化学発光を消散させ
るために、暗所に２時間保持した〇 要約すると、各インキュベーション管は５００μｊの総
インキュベーション物ｉｔせ有してい九〇これは薬剤と
ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯのみの５μｊ１検定用検定液９
５μＡ　、　　’Ｈ−ＰＡＦ　２００μノ（最終濃度０
．７５　ｎｙｔ　）　ｈよび膜レセプター２００マイク
ロリッター（最終濃度０．０７５ｎＭ）よシなる０６０
本のＷ／検定を使用し、各投薬量に関して３回の反彷試
験を行なった０各検定における対照はそれぞれ、２本の
稀釈剤（ＤＭＥＩＯ）　ｒ　ＯＪ対照（この２本は、６
０本の管を用いる検定の中で、異なる場所においた）、
１本の非特異結合対照および１本のトリアゾラム桑剤対
照よシなる０残りの１６本は、５０μＭのスクリーニン
グ用量の１６種の異なる化合物の試験に使用するか、あ
る騎は化合物に係る投薬量一応答測定の実施に使用し九
〇一般に、投薬量一応答曲線は、３Ｈ−ＦＡＴ結合を１
５〜８５チ抑制するようにデザインされた４ＷＩの化合
物投薬量から構成し、この４種の投薬量のうちの少なく
とも１つの投薬量は５０壬点の両側にそれぞれあるよう
にデザインした。

通例の検定計算法ニ ーつの化合物投薬量の中の三回反復ＤＰＭ測定値は平均
し、一方、総結合（投薬量「０」、ＤＭ８０だけの場合
）の６つの測定値はその全部から平均値を出し九〇全部
の投薬平均値から、非特異的結合値を引き算すると、全
部の場合における特異的結合値が得られる・’Ｈ−ＰＡ
Ｆの置換チまたは結合の抑制は式８ＴＢｏ−８Ｂｃ　／
　ＢＴ！ＥＯＸ　１００によって計算した０この式にお
いて、ＳτＢ〇−投薬量「０」対照の特異的結合でアシ
、セして８Ｂｃ−化合物の存在における特異的結合であ
る０５０μＭの初期スクリーニング投薬量で、被験化合
物が結合を４５％またはそれ以上、抑制した場合には、
この化合物は活性であると考え、工０ｓｏｌｌ［を決定
するために、投薬量一応答方式で試験した０５０μＭの
濃度で、４５％より小さい割合で、ＰＡＦ結合を抑制す
る化合物は不活性であると考え、引き続く試験は行なわ
ない０

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれ独立して、水
   素；炭素原子１〜１５個を有する直鎖状または分枝鎖状
   アルキル；炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル；
   置換基として１個または２個以上の炭素原子１〜６個を
   有するアルキルを有することができる置換シクロアルキ
   ル；フエニル；置換基として１個または２個以上の、炭
   素原子１〜６個を有するアルキルまたはハロゲンを有す
   ることができる置換フエニル；炭素原子３〜１５個を有
   する直鎖状または分子鎖状アルケニル（ただしこのアル
   ケニル基中に存在する二重結合は窒素に隣接することは
   できない）であり、 Ｈｅｔは、５個の原子を有するヘテロ芳香族環であり、
   この環の原子は、炭素、窒素、酸素またはイオウから選
   ばれ、そしてこの環の炭素原子はいずれも、炭素原子１
   〜６個を有するアルキル、そのアルキル部分が１〜６個
   の炭素原子を有するアルコキシおよびブロモ、フルオロ
   またはクロロから選ばれるハロゲンから独立して選択さ
   れる置換基により置換されていてもよく、ただしカルボ
   キシアミド基とイミダゾピリジン基とは相互にオルトで
   あることはできない、そしてまた、このヘテロアリール
   環の窒素原子は水素または炭素原子１〜６個を有するア
   ルキルによつて置換されており、あるいは Ｈｅｔは、６個の原子を有するヘテロ芳香族環であり、
   この環の原子は、炭素および窒素から選ばれ、そしてま
   た、この環の炭素原子はいずれも、炭素原子１〜６個を
   有するアルキル、そのアルキル部分が炭素原子１〜６個
   を有するアルコキシおよびブロモ、フルオロまたはクロ
   ロから選ばれるハロゲンよりなる群から独立して選ばれ
   る置換基により置換されていてもよく、ただし、カルボ
   キシアミド基とイミダゾピリジン基とは相互にオルトで
   あることはできない、 ｎは、１〜５の整数であり、 Ｒ＿３は、ピリジン環の４、６または７位置の１つまた
   は２つ以上に存在する置換基であり、この基は、水素、
   炭素原子１〜６個を有するアルキル、ブロモ、フルオロ
   またはクロロから選ばれるハロゲン、あるいはそのアル
   キル部分が炭素原子１〜６個を有するアルコキシから独
   立して選ばれ、Ｒ＿４は、水素であるか、または炭素原
   子１〜４個を有するアルキルである〕 で示される化合物あるいはその医薬的に許容される酸付
   加塩またはその異性体。
2. （２）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−５−
   〔５Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−５−イル−
   メチル〕−２−フランカルボキシアミドである、請求項
   １に記載の化合物。
3. （３）Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチル−６−〔５Ｈ−イミダ
   ゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−５−イル−メチル〕−３−
   ピリジンカルボキシアミドである、請求項１に記載の化
   合物。
4. （４）Ｎ−シクロヘキシル−５−〔５Ｈ−（イミダゾ〔
   ４，５−ｃ〕ピリジン−５−イル）メチル〕−Ｎ−メチ
   ル−２−フランカルボキシアミドである、請求項１に記
   載の化合物。
5. （５）血小板活性化因子により媒介される疾患または障
   害の処置に有用な医薬組成物であつて、請求項１に記載
   の化合物の少なくとも１種を、無毒性で医薬的に許容さ
   れる担体の１種または２種以上とともに含有する医薬組
   成物。
6. （６）上記化合物が、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロ
   ペンチル−５−〔５Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジ
   ン−５−イル−メチル〕−２−フランカルボキシアミド
   である、請求項７に記載の医薬組成物。
7. （７）上記化合物が、Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチル−６−
   〔５Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−５−イル−
   メチル〕−３−ピリジンカルボキシアミドである、請求
   項７に記載の医薬組成物。
8. （８）上記化合物が、Ｎ−シクロヘキシル−５−〔（５
   Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−５−イル）メチ
   ル〕−Ｎ−メチル−２−フランカルボキシアミドである
   、請求項７に記載の医薬組成物。