JPH03501615A - 抗炎症活性を持つヘテロニ環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症活性および抗アレルギー状態を示すある種のへテロ環式芳香環お よび医薬組成物およびそのような化合物を用いる方法に関する。

米国特許第４．５６９．９４２号は３位にアシル置換基を持つある種の２−オキ シインドール−１−カルボキサミド化合物が鎮痛および抗炎症活性をもつものと して記載している。

欧州公開特許出願第１１１７５５５１は１．３−ジアシル−２−オキシインドー ル化合物について記載しており、一方欧州公開特許出願第０１８１１３６および ０１７３５２０号は抗炎症剤として置換２−オキシインドール−３−カルボキサ ミドおよび２−オキシインドール−３−カルボキサミド単位を含む三環式および 四環式化合物について記載している。

本分野は、例えば英国特許第１．１３２．３１８号、オランダ特許出願第６６０ ４７５２号（抗−炎症）および南アフリカ特許６８−０１０９９（抗うつ薬）等 の、薬学的に活性な化合物としての３．３−二置換２−オキシインドールの多数 の記載を含む。

Ｃ３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２旦−［：２．３−ｂ：］　−］ピリジン ー２−オはＦｉｃｋｅｎらによりＪ、　Ｃｂｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　７４７−８ ９　（１９６１）に記載されている。この化合物に対し何の薬学的効用も述べら れていない。

ジェミナル置換を持つピロリジノピリジン誘導体はＣｈｕｍ。

いる。薬学的効用は記載されていない。

日本特許出願５１０６８５７１は式 （式中Ｒは置換フェニルである） の化合物を記載しており、それは炎症状態に有効である。

発明の概要 驚くことには下記の式（Ｉ）および（ｎ）の化合物は、アラキドン酸代謝のりボ キシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ誘導生成物の生成の阻害による炎症ま たはア１ノルギーの処置に有用な特に都合の良い性質を持っていることがここに 見い出された。化合物（１）および（ＩＩ）は構造式：により表わされるかまた はその薬学的に受容できる塩または溶媒和物であり、式中、 Ａは環中に１から３のへテロ原子を含む融合５−または６−員へテロ環式芳香環 であり、各々のへテロ原子は独立して０゜Ｓ、　ＮまたはＮＲ（基ＮＲｅ中のＲ ６は水素またはＣからＣ４のアルキルである）を表わし； 点線は随意の二重結合を表わし、 Ｘへの結合が二重結合である場合、Ｘは０またはＳであり；および Ｇ Ｘへの結合が単結合である場合はＸはＯＲ（式中Ｒ１Ｇはアルキルまたはアラル キルである）であるようになる；Ｔ　およびＴ３は独立してＳ、ＳＯまたはＳＯ を表わし；ｍおよびｎは独立してＯまたは１を表わし；Ｒ１は水素、アルキル、 アリール、アラルキルまたは環中に１から３のへテロ原子を持っ５−または６− 員へテロ環式芳香環を表わし、各々のへテロ原子は独立してＮＲ６，Ｏ，Ｓまた はＮ原子から選択された； ＲおよびＲ３は独立して下記のものを表わす；−Ｒ２およびＲ３，の少くとも１ つは水素ではないという条件つきでの水素； 一アルキルニ ーシクロアルキル； 一ヒドロキシアルキル； −アルコキシアルキル； 一〇ＯＲ（式中Ｒ７はアルキル、アリールまたはアラルキルである）； およびさ１りにＴ　またはＴ３がＳ、ＳＯまたはＳＯである・　２ 場合、ＲまたはＲ３は水素またはハロゲンではないという条件付きで； −ＤＯＣＯ−Ｒ’　（式中、Ｄは１から４の炭素原子を持つアルキレン基を表わ Ｌ、Ｒ’はアルキル、アリールまたはアラルキルである）； −Ｒ２およびＲ３が一緒になって結合されることによるＣ　から０７のスピロ炭 素環式環； Ａ、Ｒ’、アリールまたはアラルキルで表わされた環は各々随意に３つまでのＹ ｌｌｌ換基により置換され；ここで各々のＹ置換基は独立して−ＯＨ，ヒドロキ シアルキル、アルキル、ハロゲン、−Ｎｏ２、アルコキシ、アルコキシアルキル 、アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロアルキル、（式中Ｒ４は前に定義し たとおりであり、ｐは０から２の整数である）、−Ｃｏ−Ｒ（式中Ｒ５は−ＯＨ ，−ＮＨ２。

Ｒ４は前に定義したとおりである）　、−０−Ｄ−ＣＯＲ５（式中りは前に定義 したとおりであり、Ｒ５も前に定義したとおりである）　、−ＮＨ−ＮＨＲ’　 、−Ｎ　ＣＲ’　）　（式中Ｒ４２°　２ は前に定義したとおりである）または−ＮＨＣ（０）Ｈを表わす。

特に指示しなければ本明細書で使用されている下記の術語は次のような意味を持 っている： ハロゲン−フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす； アルキル（アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルス ルホニルのアルキル部分を含む）−直線状および分枝炭化水素鎖を表わし、１か ら６（好適には１から４）の炭素原子を含んでいる；例えばメチル（即ち−ＣＨ ３）、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、１ｅｆｔ−ブ チル、ペンチル、ヘキシルなど。

アルケニルオキシ−少くとも１つの炭素−炭素二重結合を持つ直線状および分枝 炭化水素鎖を表わし、特に特定しなければ、３から６の炭素原子を含み、そのア ルケニル基は隣接する構造要素が酸素原子を通して結合されている；アルキニル オキシ−少くとも１つの炭素−炭素三重結合を持つ直線状および分枝炭化水素鎖 を表わし、特に特定しなければ、３から６の炭素原子を含み、そのアルキニル基 は隣接する構造要素が酸素原子を通して結合されている；アルキレン−１から４ の炭素原子を持っ二価の、直線状または分枝炭化水素鎖を表わし、そのようなア ルキレン基は同じまたは異なった炭素原子からの２つの隣接する構造要素に結合 されている； 置換フェニル−１つから３つのＹ基で置換されているフェニル基を表わし、Ｙ基 は同じでも異なっていてもよい；シクロアルキル−３から７の炭素原子を持つ飽 和炭素環式環を表わす。例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 、シクロヘキシルなど； アルコキシ−隣接する構造要素へ酸素原子を通して共有結合で結合されている１ から６の炭素原子を含むアルキル部分を表わし、例えばメトキシ（即ち一０ＣＨ ３）、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキ ソキシなどのごときものである； スピロ炭素環式環−３から７の炭素原子を含むシクロアルキル部分で、隣接する 構造要素へそのシクロアルキル部分中の１つの炭素原子を通して共有結合で結合 されている；アリール−少くとも１つのベンゼノイド型環を含む炭素環式部分を 表わし、好適にはアリール基は６がら１５の炭素原子を含んでいる。例えばフェ ニル、ナフチル、インデニル、インダニルなど。

アラルキル−例えばベンジル、フェニルエチルなどのごとき１つから６つの炭素 原子のアルキル部分へ共有結合で結合されている６から１５の炭素原子のアリー ル部分を表わし；トリフルオロメチルー−ＣＦ３により表わされる；シアツー− ＣＮにより表わされる； ヒドロキシアルキル−例えばヒドロキシメチル（即ち−ＣＨ２０Ｈ）　、ヒドロ キシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキ シプロピル、４−ヒドロキシヘキシルなどのごと（，１つまたはそれ以上の水素 が水酸基により置き換えられているアルキル部分。

アルキルチオ−例えばメチルチオ（即ちＣＨ３５−）、エチルチオなどのごとき 硫黄原子へ結合されているアルキル基を示す。

アルキルスルフィニル−例えばメチルスルフィニル（即ちＣＨ３５Ｏ−）、エチ ルスルフィニルのごときスルフィニル基へ結合されているアルキル基を示す。

アルキルスルホニル−例えばメチルスルホニル（即ちＣＨ３Ｓ０２−）、エチル スルホニルのごときスルホニル基へ結合されているアルキル基を示す。

アルコキシアルキル−隣接する構造要素へ１から６の炭素原子のアルキル部分を 通して共有結合で結合されている１から６の炭素原子のアルコキシ部分を表わす 。

ペテロ環式芳香環（Ｒ’）　環構造内に少くとも１つのＮＲ６，Ｏ，Ｓおよび／ またはＮを持ち、芳香族性を示すのに十分な数の非局在化パイ電子を持つ環式基 を示し、好適には２から１４の炭素原子を含む芳香族へテロ環式基で例えば２− ２３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−または３−チェニル、 ２−．４−巳または５−チアゾリル、２−または４−イミダゾイル、２−．４− または５−ピリミジニル、３−ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、３− ．５−または６−　（１，２，４−トリアジニル）、２−．３−．４−．５−。

６−または７−ベンゾフラニル、２−．３−．４−．５−。

６−または７−インドリル、３−．４または５−ピラゾリル、２−９４−または ５−オキサシリルなどで、そのすべての利用可能な適した炭素原子はＮ原子への 結合の可能な地点として予定されている：および 融合５−または６−員へテロ環式芳香族環（Ａ）−環構造中に少くとも１つのＯ ，Ｓ、　Ｎおよび／またはＮＲ６を持ち、芳香族性を示すのに十分な数の非局在 化パイ電子を持つ環式基を示し、好適には２から６の炭素原子番含む。例えば融 合・チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピ ラジン、ピリミジン、ピリダジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサ ゾールなど、そのすべての可能な異性体変化も本発明の範囲内に含まれるつもり である。

】 Ｒで好適な意味をもつものはＣｔから０４アルキル、フェニル、置換フェニル、 ２−．３−、または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−または３−チェ ニル、２−．４−または５−チアゾイルおよび２−または４−イミダゾリルであ り、フェニルおよび置換フェニルが最も好適である。

Ａで好適な意味をもつものは、 ■ 最も好適な化合物の群は一般式（Ｉ　ｉ）により特徴付けられる： 式中、Ａはピリジン環を表わし、各々のＹはＹｌと定義され、独立して水素、ハ ロゲン（好適にはクロロまたはフルオロ）、アルコキシ（好適なのはメトキシ） 、アルキルチオ（好適なのはメチルチオ）、アルキルスルフィニル（好適なのは メチルスルフィニル）またはアルキルスルホニル（好適なのはメチルスルホニル ）を表わし、ＲおよびＲ３（即ちｍおよびｎはゼロである）は独立してメチル、 エチルまたはフルオロを表わし、Ｘは０またはＳ（好適なのはＯ）であり、式中 のＹ１置換基は任意の可能な位置でありうる。

Ａで好適な意味を持つものは である。ＲおよびＲ３の両方がメチルまたはエチルを表わすか、または１つがメ チルまたはエチルを表わし他方がハロゲン（好適にはフルオロ）を表わす化合物 が特に有用である。

他の好適な化合物の群は式： Ａで選ばれる意味をもつものは り、Ｔ２がＳであり、ｎがゼロであるのはより好適である。

別の好適な化合物の群は一般式： ％式％ により特徴付けられ、式中、Ｙ　、Ｒ、Ｔ　、Ｄ、Ｒ’およびＲは前に定義した とおりである。最も好適には、Ｙｌは１．３−ジヒドロ−３−（２−（アセトキ シ）エチルチオ〕　−３−（１−オキソエチル）−Ｎ−フェニル−２−Ｈ−ピロ ロ［２，３−ｂ〕ピリジン−２−オンとして知られている。

別の好適な化合物の群は一般式： により特徴付けられ、式中、Ｙｌ　、　Ｒ１、Ｒ１１）、　Ｔ２およびＲ２は前 に定義したとおりである。最も好適であるのは、ＹＩが水素であり、Ｒ１および Ｒ２がフェニルであり、Ｔ２がＳであり、Ｒ１０はメチルである。好適であるの はＹｌが水素であり、Ａは２−２３−ピリジルであり、Ｒ１はハロフェニル（よ り好適にはクロロフェニル、最も好適には４−クロロフェニル）であり、ｍおよ びｎはゼロであり、またＲ　およびＲ３はメチルである。

別の好適な化合物の群は一般式： により特徴付けられ、式中、ＲおよびＲ３は前に定義したとおりであり、２は水 素原子またはナトリウム、カリウムなどのごとき塩である。

多数の化合物が不整中心を含んでいるであろうし、その為ＲおよびＳ鏡像体形の ごとき光学活性な立体異性体形として存在するであろう。前記異性体の種々の混 合物およびラセミ化合物も本発明の範囲内である。

本発明のある種の化合物はまた有機および無機酸と薬学的に受容できる塩を生成 できる。例えばピリド−またはビラジノ−窒素原子は強酸と塩を生成するであろ うし、一方アミノ基のごとき塩基性Ｙ置換基を持つ化合物もより弱い酸と塩を生 成する。

環生成に適した酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ 酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸、アスコルビン酸 、マレイン酸、メタンスルホン酸および当業者にはよく知られている他の鉱酸お よびカルボン酸が挙げられる。塩は好適には遊離塩基形と十分な量の所望の酸を 接触させることにより調製され、常法により塩が生成される。遊離塩基形は塩を 水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウムの希薄 溶液のごとき適した希薄塩基水溶液で処理することにより再生されるであろう。

遊離塩基形は極性溶媒での溶解度のごときある種の物理的性質はいく分対応する 塩形と異なっているが、本発明の目的の為には塩はその対応する遊離塩基形と等 価である。

また本発明のいくつかの化合物は酸性であり（例えばＹがＯＨである場合）、無 機および有機塩基と塩を生成することができる。

式Ｉおよび■の化合物は本分野で既知の一般法により製造される。基本的には、 本方法は存在する融合環核に１つまたはそれ以上の置換基Ｒ１，Ｒ２およびＲ３ を付加させるかまたは分子内縮合により融合環構造を完成させるかから成ってい る。そのような方法は下記の反応スキームＡからＮにより例示されるであろう（ 式中、特に指示しないかぎり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３゜ＸおよびＡは前に定義したと おりである）。

Ａ、　ＲおよびＲ３が同じである式Ｉの化合物の製造：本方法は好適には反応不 活性雰囲気下（Ｎ２）、反応不活性溶媒中（例えばジエチルエーテル、テトラヒ ドロフラン、ジオキサンのごときエーテルまたはＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド 、ジメチルスルホキシドのごとき極性非プロトン性溶媒）最初に■へ塩基（例え ば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ジイソプロピルアミドリチウム、ヘキサ メチルジシラジドリチウム）を加え、続いてＲ２上　（式中りは良好な脱離基を 表わし、例えばＲ２が低級アルキルの場合、Ｌはクロリド、プロミド、ヨーシト 、メシレート、トシレートその他であり得る）を添加することにより実施される 。任意の適した温度が使用できる。

好適には本反応の種々の工程は０℃から２５℃の間の温度で実施された。本方法 がハロゲンの導入に使用される場合、Ｒ２上はＢｒ２．Ｃ１２，ジエチルアミノ 三フッ化硫黄（Ｄ　Ａ　Ｓ　Ｔ）またはＮ−ブロモコハク酸イミドのごときハロ ゲン化剤を表わす。

Ｂ、ＲおよびＲ３が同じまたは異なっている化合物の製造には： 本方法は方法Ａと同一の様式、同一の試薬および同一の条件下実施される。

Ｃ０Ｘが０である式（Ｉ）の化合物は下記の反応により製造で（Ｖ） この閉環反応は酸（Ｖ）またはその反応性誘導体を適した縮合試薬で処理するこ とにより実施できる。例えば、反応はパラトルエンスルホン酸を使用することに より実施できた。別の可能性は最初に酸をハロゲン化剤と、アミンを塩基と反応 させて活性化することである。先に示したハロゲン他剤塩基および溶媒（例えば 方法Ａ）が使用できる。脱水反応に適した溶媒はペンタノールおよびヘキサノー ルのごとき高沸点のプロトン性溶媒である。

Ｄ、　Ｘが０である化合物の製造においては：（Ｖｌ） この分子内閉環反応は■を酢酸、トリフルオロ酢酸またはプロピオン酸のごとき 活性化剤またはジシクロへキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３− ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドのごとき脱水剤で、塩素化炭化水素 （例えばジクロロメタン、Ｉ、２−ジクロロメタン、クロロホルム）のごとき反 応不活性溶媒中、０°から２５℃の範囲の温度にて処理することにより実施され るであろう。

Ｅ、Ｘ＝Ｓである化合物の製造の為には：当業者には明らかなごとくこの酸素の 硫黄への交換は最終化合物の製造の初期の段階で実施することが可能である。例 えば出発化合物（ｍ）のいくつかから（■）を製造する。酸素の硫ベンゼンまた はキシレン）高い温度（還流）（例えば１１０℃から１４０℃）にて、適した硫 化剤（例えば、ローエッソン試薬またはＰ２Ｓ５）で処理することにより達成で きる。

Ｆ、　Ｒ’がアルキルを表わす化合物の製造：（■） 本方法は最初に（■）を塩基で処理し、その後アルキル化剤ＬＲ’を添加するこ とにより実施される。使用される塩基、アルキル化剤および溶媒は前に示したも のと（例えば方法Ａ）同一であろう。

Ｇ、Ｒ，ＲおよびＲ３がすべて同一のアルキル基である化合物の製造： （■） このアルキル化反応は標準的方法（例えば方法Ａで説明した方法と類似の方法） を用いて都合よ〈実施できる。

Ｈ，Ｔ２がＳである化合物の製造： （ｍ）　（Ｉ）　（ｆ） （Ｔ”　＝Ｓ） Ｔ２がＳである化合物（Ｉ）（ｆ）は式（ｍ）の化合物を適した溶媒中、Ｎ−ク ロロコハク酸イミド（ＮＣ３）および適した硫化物で処理することにより製造で きる。そのような溶媒には前記の塩素化炭化水素（好適なのはクロロホルム）、 またはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのごときエーテ ル性溶媒が含まれる。反応は０℃から約２５℃の範囲の温度で実施できる。

１、Ｔ２＝Ｔ３＝ＳおよびＲ２がＲ３と異なっている化合物の製造： （ｆ）　（Ｒ２、Ｒ３） 化合物（ｆ）は前記方法Ｈに記載したものと同一の試薬および方法を用いて本質 的に製造できる。

Ｊ、Ｔ２＝Ｔ３＝ＳおよびＲ２−Ｒ３である化合物の製造：Ｒ２−Ｒ３である化 合物（Ｉ）は適した溶媒中で、式（Ｉ［）の化合物をＮ−クロロコハク酸イミド （ＮＣ８）および適した硫化物で処理することにより製造できる。そのような溶 媒には前記の塩素化炭化水素またはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ オキサンなどのごときエーテル性溶媒が含まれる。

反応は０℃から約２５℃の範囲の温度で実施できる。

Ｋ、Ｔ２がＳＯである化合物の製造： Ｔ２＝Ｓである化合物−＜　Ｉ　）が例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素 、過ヨウ素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウムなどのごとき適した酸化剤で処理 され、ＳがＳＯへ酸化される。用いられる溶媒は酸化剤に依存して変化するであ ろう。代表的溶媒としてはジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、クロロホ ルムなどのごとき塩素化炭化水素が挙げられ；水、メタノールまたはエタノール のごときプロトン性溶媒も含むことができる。

反応は０℃から室温の範囲の温度で（好適なのは約２５℃）実施でき、Ｔ２がＳ Ｏである化合物（１）を得る。

Ｌ、　Ｔ　が８０２である化合物の製造：香酸、過酸化水素、過ホウ酸すＩ・リ ウムおよび過マンガン酸カリウムなどのごときＳＯからＳ　Ｏ２への酸化に適し た酸化剤で処理する。用いられる溶媒は酸化剤に依存して変わるであろう。

代表的な溶媒としてはジクロロメタン、１１２−ジクロロエタンおよびクロロホ ルムなどの塩素化炭化水素が挙げられる；水、メタノールまたはエタノールのご ときプロトン性溶媒も含Ｓ０２である化合物（Ｉ）を得る。

Ｍ、Ｔ２がＳであり、２−位に単一の結合しかない化合物の製造： （Ｔ２＝Ｓ）　（２位に単一の結合） Ｔ２＝Ｓである化合物を最初に、窒素またはヘリウムガスにより提供される反応 不活性雰囲気下、極性非プロトン性溶媒中（Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのごとき）約−７８℃から約０℃の温度範囲 で水素化カリウムまたはジイソプロピルアミドカリウムのごとき塩基で処理する 。

続いてＲＩＯＬ（式中りは例えばクロリド、プロミド、ヨーシト、メシレート、 トシレートなどのごとき適した脱離基を表わす）を添加することにより処理を続 けると２位に単一の結合を持つ化合物（１）を得る。

Ｎ８式（ＩＩ）の化合物の製造： （１）−（Ｔ　＝Ｓ、ＳＯまたはＳｏ）　（ＩＩ）式（Ｉ［）の化合物はＴ２が Ｓ、ＳＯまたはＳ０２である式（１）の化合物を適した溶媒の存在下、還流の温 度範囲（例えば６０から１００℃）にて、水酸化ナトリウムのごとき強塩基で処 理することにより製造できる。適した溶媒としてはメタノール、エタノールなど のごときプロトン性溶媒が挙げられる。

式Ｉおよび■の化合物は下記のごとき方法により製造されるであろう。

Ａ、Ｒ２およびＲ３が同一であり、Ｔ２およびＴ３が存在しない（即ち不在）式 Ｉの化合物を製造するには、式： （式中環Ａ、　ＸおよびＲ１はこの式の化合物について前に定義したとおり） の化合物を式 （式中りはクロリド、プロミド、ヨーシト、メシレート、トシレートのごとき良 好な脱離基を表わし、Ｒ２は前に定義したとおり） の化合物と反応不活性溶媒存在下反応させると式ｌの化合物を得る； Ｂ、Ｒ２およびＲ３が同じまたは異なっており、Ｔ２およびＴ３が存在しない式 Ｉの化合物を製造するには、式（式中環Ａ、Ｒ’　、Ｒ２およびＸは前に定義し たとおり）す、Ｌは方法Ａと同一の条件下での脱離基である）と反応させ、式Ｉ の化合物を得る； Ｃ９Ｔ２およびＴ３が存在せず、Ｘが０である式（Ｉ）の化合物を製造するには 式（Ｖ） （Ｖ） の酸またはその反応性誘導体と式Ｒ’　ＮＨ２（式中Ｒ１は前に定義したとおり ）の適した縮合剤を反応不活性溶媒存在下反応させ式Ｉの化合物を得る； Ｄ、Ｔ２およびＴ３が存在せず、ＸがＯ□である式Ｉの化合物を製造するには式 の化合物と酢酸、トリフルオロ酢酸またはプロピオン酸のごとき活性化剤または ジシクロへキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ プロピル）−カルボジイミドのごとき脱水剤を反応不活性溶媒中で反応させ、式 １の化合物を得る； Ｅ、Ｔ　およびＴ３が存在せず、Ｘ＝ｓである式■の化合物を製造するには式： （式中、環Ａ、Ｒ，ＲおよびＲ３は前に定義したとおり）の化合物と適した硫化 剤を適した溶媒中で反応させ、式Ｉ化合物を得る； Ｆ、　Ｒがアルキルを示し、Ｔ　およびＴ３が存在しない式■の化合物を製造す るには式： （式中、環Ａ、　Ｘ、　ＲおよびＲは前に定義したとおり）の化合物と塩基と反 応させ、その後にアルキル化剤ＬＲ’　（式中、ＬおよびＲ１は前に定義したと おり）を加えて式■の化合物を得る； Ｇ、Ｒ，ＲおよびＲ３がすべて同一のアルキル基である式■の化合物を製造する には、式； （式中、環ＡおよびＸは前に定義したとおり）の化合物とアルキル化剤ＬＲ”（ 式中Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝アルキル、およびＬは前に定義したごとき脱離基である ）を反応させ式■の化合物を得る； Ｈ，Ｔ２がＳである式Ｉの化合物の製造には、式；の化合物とＮ−クロロコハク 酸イミド（ＮＣ３）および適した硫化物を適した溶媒中で反応させ化合物（Ｉ） （ｆ）を得る（式中Ｔ２はＳである） ！、Ｔ２＝Ｔ３＝ＳおよびＲ２はＲ３と異なっている式Ｉの化合物を製造するに は、式： の化合物とＮ−クロロコハク酸イミド（ＮＣ８）および適した硫化物を適した溶 媒中で反応させ式Ｉの化合物を得る；Ｊ、Ｔ２＝Ｔ３＝ＳおよびＲ２−Ｒ３であ る化合物を製造するには、式： の化合物とＮ−クロロコハク酸イミド（ＮＣ３）および適した硫化物を適した溶 媒中で反応させ、式：の化合物を得る； に、Ｔ２がＳＯである弐Ｉの化合物の製造には、式：の化合物とＳをＳＯに酸化 するための適した酸化剤を反応させ、Ｔ２がｓｏである化合物（１）を得る；Ｌ 、Ｔ２が８０２である式Ｉの化合物の製造には、式二の化合物とＳＯを８０２へ 酸化するための適した酸化剤を反応させ、式中Ｔ２＝Ｓ０２である化合物（Ｉ） を得る；Ｍ、Ｔ２がＳであり、２位に単一の結合を持つ式！の化合物の製造には 式： の化合物と塩基を反応させ、続いてＲＩＯＬ（式中Ｒ１０はアルキルまたはアラ ルキルを表わし、Ｌは前に定義したごとき適した脱離基を表わす）を加えると式 の２−位に単一の結合を持つ化合物（Ｉ）を得る；Ｎ０式（ＩＩ）の化合物を製 造するには、式：の化合物と水酸化ナトリウムのごとき強塩基を、適した溶媒の 存在下反応させ、式（ｎ） の化合物を得る： 当業者には明らかなごとく、分子中にすでに存在している置換基に依存して（例 えば異なったＹ置換基）、１つまたはそれ以上のそのような置換基は上記反応Ａ からＮのいくつかの反応の間保護されていなければならないであろう。上記の反 応に続いて、ある種の最終化合物は、本分野ではよく知られている平凡な反応に より他の最終化合物へ転換できることも容易に明らかにされるであろう。例えば 、もしＹが−８−（低級アルキル）を示すとすれば、この置換基は一８Ｏ−（低 級アルキル）および−８０２−（低級アルキル）へ酸化できる；水酸基はアルコ キシ、アシロキシ−、アルケニルオキシ−またはアルキニルオキシ−基へ転換で き；−級アミノ基は−ＮＨＲ’または−Ｎ（Ｒ）２へ転換できる；等々。

前記の方法で使用された出発物質■から■は既知であるかまたは本分野でよく知 られた方法に従って製造されるであろう。

例えば式■の出発化合物は以下の反応スキームに従って製造されるであろう： （１）塩基 上記の式において、Ａ、Ｒ’、Ｒ２およびＬは前に定義したとおりである。

工程１：好適な脱離基はクロリド、プロミド、メシレートおよびトシレートであ り、ピリジンまたは三級アミンのごとき適した塩基が使用できる。好適には反応 は水、ペンタノールおよびヘキサノールのごときプロトン性の高沸点溶媒中で実 施され、使用される反応温度はこの溶媒に依存している（前君己溶媒に対して： １００〜１５０℃）。

工程２：ＣＯをＣＨ２に還元するための任意の適した還元剤が使用できる。例え ば水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン、水 素化アルミニウムその他。エーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンが好 適な溶媒である。反応は０℃から６０℃で進行する。

工程３：活性化とは反応性脱離基によるＯＨ基の置換を意味し、従って使用され る活性化剤は望まれる脱離基に依存している。典型的な側基化チオニル、三塩化 リン、オキシ塩化リン、塩化オキザリル、塩化メシルおよび塩化トシルである。

適している溶媒は塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン、１．２−ジクロロエ タン、クロロホルム）またはエーテル類、テトラヒドロフランおよびジオキサン である。好適な温度範囲は０℃から２０℃である。

工程４：低級アルカノエートのアルカリ金属塩またはアルカリ金属水酸化物が好 適な塩基である。例えばナトリウムメトキシド、ナＩ・リウムエトキシド、水酸 化ナトリウム。

反応は通常プロトン性溶媒中（例えば水、メタノール、エタノール）０℃から２ ５℃の間の温度で実施される。

工程５：化合物（ｅ）は最、初に溶媒中（例えばジエチルエーテル、テトラヒド ロフランまたはジオキサン）、より低い温度にて（例えば−７８℃から００Ｃ） ｎ−ブチルリチウムまたは５ｅｃ−ブチルリチウムのごとき塩基で処理される。

混合物はＣＯ２で処理し、次に酸が添加される。任意の適した酸が使用できる。

例えば酢酸、トリフルオロ酢酸およびプロピオン酸など。

工程６二出発物質■は化合物（Ｉ）−（１）から５Ｐｈ−基を除去することによ り得られる。これは（１）−（１）をＺｎおよびトリメチルシリル−クロリド（ ＴＭＳＣｌ）またはラネーニッケルにより、エーテル（ジエチルエーテル）、テ トラヒドロフランまたはジオキサンのごとき適した溶媒中室温で処理することに より好適に達成される。

式■の出発物質は前記化合物（１）−（ｆ）を最初にアルキル化またはハロゲン 化剤（ＲＬまたはＲ３Ｌ）で処理し、続いて−ＳＲ”基を脱離させることにより 得られるであろう：（ＩＶ） Ｒ２基の導入および−ＳＲ２の脱離のための条件および試薬は各々方法Ａおよび 上記工程６で使用されたものと同一であるう。

式Ｖの出発化合物は以下の反応工程に従って製造されるであろう： （ｇ） −ＣＯＯＨ ＲおよびＲ３の導入は方法Ａで決定された試薬および条件を使用することにより 達成されるであろう。Ｒ４はエチルのごときアルキルである。最後の工程は塩基 によるエステルの単純な加水分解である。

式■の出発化合物は前記化合物（ｇ）とＲ’　ＮＨ２を塩基（例えばピリジンま たはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモル ホリン、Ｎ−メチルピペリジンのごとき三級アミン）存在下、高沸点プロトン性 溶媒中（例えば水、ペンタノール、ヘキサノールその他）、高温で（還流）反応 させることにより都合よく製造される。

式■の化合物は既知化合物であるか式：の化合物（ｌ　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ ｅｃ、、　８１．７４０（＋９５３）およびＩ、　Ｏ＋ｇ。

Ｃｈｅ＋ｎ、、　４８．３４０１（１９８３））へ前記の方法に従ってＲ２およ びＲ３を導入することにより得られるであろう。

Ｔ２およびＴ３が存在せず（即ち黒）、ｍおよびｎがゼロである式Ｉまたは■の 化合物はアラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）およびシクロオ キシゲナーゼ（ＣＯ）誘導生成物の両方の生成を阻害する。それ数本発明の化合 物は関節炎、滑液嚢炎、臓炎、痛風および他の炎症または皮膚（湿疹または乾癖 ）および他の器官（腸疾患）の異常増殖性状態の処置に使用される。そのような 化合物はまたアレルギー性鼻炎またはコリーザ、枯草熱、気管支喘息およびじん ま疹のごときアレルギー性状態の処置にも使用できる。

古典的非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はアラキドン酸をプロスタグラン ジンに変換するシクロオキシゲナーゼ経路の阻害に関与できる。慢性関節リュー マチの原因には複数の機構が含まれているので慢性関節リューマチのごとき疾患 においてはＮ５ＡＩＤの効力は限られている。この仮説は好中球に対する化学誘 引物質を含む前炎症性ロイコトリエン類、ロイコトリエンＢ４　（５−リポキシ ゲナーゼ経路を経てアラキドン酸から生成される）の発見により支持されてきた 。それ故シクロオキシゲナーゼおよび５−リポキシゲナーゼの両方の経路を阻害 する薬剤は特定の応用に対してはこれらの経路の１つのみを阻害する薬剤と比較 してより優れた抗炎症剤であろう。さらに、Ｔ　またはＴ３がＳ、ＳＯまたはＳ ０２である式ｌおよび■の硫黄含有化合物は第１にアラキドン酸代謝の５−ＬＯ 誘導生成物を阻害する。そのような化合物は炎症皮膚疾患の処置のごとき局所応 用に対しより有用であろう。そのような化合物−は前に記載したごときアレルギ ー状態の処置にもまた有用である。

逆受身アルラス反応（ＲＰ　Ａ　Ｒ）検定本発明の化合物の５−ＬＯおよびＣＯ 阻害は以下に記載する方法による胸腔中の逆受身アルラス反応（ＲＰＡＲ）によ り示されるであろう； ４匹のオスラットの群に対し、陰茎静脈に抗原（ラット当り０、２ｍＬの塩溶液 に溶解した１■ＢＳＡ）を注射し、０．５時間後に胸腔に抗体（０，２ｍＬに溶 解したウサギ抗−ＢＳＡのＩｇＧ分画中の抗体タンパク質１．０■）を注射した 。偽対照動物はＲＰＡＲ動物のごとく処置されたがＢＳＡ抗原を受けていない。

４時間後動物を００２で殺し、胸腔を開き滲出液を生体外代謝物合成を阻害する ためにインドメサシン（１，８■）およびノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ ）　（１５ｔ！ｇ）を含む目盛りのついた円錐形ガラス遠心チューブ内へ流し出 した。滲出液の容量が測定された。胸腔は続いて塩溶液−ＥＤＴＡで洗い出し最 終容量を５、０ｍＬとした。細胞の数はコールタ−カウンターで決定された。

細胞を遠心分離により沈め（１００ＯＸ　ｇ）　、滲出液上澄液に４容量の９５ ％エタノールを加え、氷上で３０分間保った。タンパク質沈殿物を除去した後（ ２５００Ｘ　ｇ）滲出液のエタノール抽出液をＮ２下乾燥させ一２０℃にて保存 した。ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）分析のためには試料をラット当り１ｍＬ の容量の水に再溶解した。内部にスパイクされた試料を利用して、滲出液からの ＴＸＢ　（トリチウム化トロンボキサンＢ２）およびＬＴＥ　（）リチウム化ロ イコトリエン−Ｅ４）の回収率は各々８４±２％（ＳＥＭ）および８９±２％（ Ｎ＝４）と決定された。滲出液試料は市販されているニューイングランドヌクレ アーからの３８−ＴＸＢ　ＲＩＡキットおよびアマ−ジャムからの３Ｈ−ＬＴＣ ４／Ｄ４／Ｅ４キットにより２回直接検定された。検定はＭ、　Ｗ、　Ｍｕｓｃ ｈ、Ｒ，Ｗ、Ｂ＋７ａｎｌ、Ｃ，Ｃｏ５ｃｏｌｌａｅｌａ。

Ｒ，Ｆ、　Ｍｙｅ＋ｓおよびＭ、ｌ、　Ｓｉｅｇｅｌ、　プロスタグランジン、 ２９巻。

ｐｐ４０５−４３０　（１９８５）に記載されている標準法によるＬＴの逆相Ｈ ＰＬＣ分析を使用して確認された。エタノール滲出液抽出物の試料は３Ｈ−ＬＴ で“スパイクされ”続いてＨＰＬＣ精製および回収された。

この型の発明で普通なように、いくつかの化合物は他よりもより活性であった。

続いての表１は式（１）の化合物の代表的選択物の活性を示している。

１　フェニル　ＣＨ，ＣＭ、０　４Ｇ　７０　６０　５４　５４２　４・クロロ フェニル　Ｃ１，ＣＭ、Ｏ２５７］　８１　８７　７８３　メチル　ＣＨｓ　Ｃ Ｈｓ　Ｏ２５６９５］　６２　１＋４　フェニル　ＣＨＩ　Ｆ　Ｏ２５５０３５ 貫τ　１丁５　３・クロロフェニル　ＣＨＩＣＨ＋　０　２５　５１　４１　５ ９　６２６　１４−ジクＱＯ７ａ二４　ＣＨＩ　ＣＮ６　Ｏ２５２６２５４６４ ４７７ｚニルＣＨＩＣＨＩＳ　２５　３５　３３　８４．　＋ｌτ。

８　４−メトキン７、ニルＣＨ＋　ＣＨａ　Ｏ１５６］　１２　０　３４９　４ ・フルオロフェニル　ＣＨ３ＣＨＩ　０　２０　７０　４）　３６　５３化合物 １〜ｌＯの名前は下記表ＩＡに示されている：１　１．３−ジヒドロ−３，３− ジメチル−１−フェニオン 表　ＩＡ（続き） ２　１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ（２，３−ｂ）ピ リジン−２−オン４　１．３−ジヒドロ−３−フルオロ−３−メチル−５１−（ ３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−６１−（３，４−ジクロロフェニル ）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジ ン−２−オン ７　１．３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−フエニ８　１．３−ジヒドロ− ３，３−ジメチル−１−（４−９１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−（ ４−表　ＩＡ（続き） １０　１．３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−（４−（２，３−ｂ）ピリジ ン−２−オン ５−リポキシゲナーゼ検定 ヒト多形核（ＰＭＮ）白血球（好中球）は正常で健康なボランティアから静脈穿 刺により得られヘパリン抗凝固剤と共にコール沈降分離法により単離された。簡 単に記すと、３０ｍ１の血液を５ｍｌのデキスＩ・ラン（シグマ）溶液と混合し 、３７℃に３０分間保つ。上層の白色の細胞に富む層を除去し、ｌ０ｍ１を９ｍ ｌのフィコール−パック溶液（ファルマシア）の上に層積し、５℃にて２８０Ｘ 　ｇで１０分間遠心分離する。上澄液を除き好中球ぺ１ノツＩ・を２５ｍＭＮ− ２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）　 、１２５ｍＭ　Ｎａ（１，２，５ｍＭ　ＫＣｌ、　０．７ｍＭＭｇ（Ｊ　ｌ］、 ５ｍｋｌおよびｌ０ｍＭグルコース２′ を含むｐＨ７，４のＨＥＰＥＳ緩衝液に再懸濁させる。懸濁液中の赤血球は低張 性ショックにより溶血させる。好中球はＨＥＰＥＳ緩衝液での遠心分離により２ 回洗浄し、最終的に１ｍＭ　Ｃａ　Ｃｌ　２存在下２０Ｘ１０６細胞／ｍｌの濃 度で再懸濁する。

前もってインキュベートし、次に９μＭ最終濃度の１３Ｃ−アラキドン酸（アマ −ジャム、５９Ｃ：１モル）および１μＭ最終濃度のカルシウムノオノホアＡ、 　−２３１８７（カルバイオケム）と５分間インキュベートした。これらの刺激 薬は１０μの水：エタノール（９：　１）として添加された。メタノール（０， ４ｍ１）の添加により反応を停止させ、細胞破片は遠心分離により除かれた。

インキュベージジン物の一部（１００μ＋２＞をデュポンゾルパックス０Ｄ３５ μ、４ＸｌｌＯａｎレリアンスカートリツジカラムおよびＣ１８“ガードパック ”を備えたウォーターズ２ポンプ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ） システムに負荷した。カラムは最初８０％の水酸化アンモニウムでＰＨ６，０に 調整された１ｍＭＥＤＴＡ含有水：メタノール：酢酸（４６：　５４　：　０． ０８）の混合物（ポンプＡ）および２０％メタノール（ポンプＢ）により２ｍｌ ／分で溶出される。１０分の時点で直線勾配溶出に変え、２７分でｌＯロバ−セ ントメタノール（ポンプＢ）に達するようにする。

２７および２８分の間でメタノールから最初の溶出溶媒に変えると３５分にはカ ラムは次の試料のために再平衡化される。溶出液は放射性生成物定量用のヒュー レットバッカードラボオートメーションシステムと接続された連続フロー放射能 モニター（ＲＯＭＯＮＡ−Ｄ型）により分析する。５−リポキシゲナーゼの主生 成物である５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）（２０分に溶 出する）が含まれている。試験化合物の有無による結果は５−ＨＥＴＥ生成のパ ーセント阻害の計算に使用された。

以前の２週間にどんな投薬も受けていないと言った正常健康ボランティアから静 脈穿刺により酸−クエン酸−デキストロース抗凝固剤中に血液を集める。、血小 板はＯｋｕｍａおよびＵｃｈｉｎｏの方法（Ｂｌｏｏｄ、５４　：　１２５８− １２７１　（１９７９）　）により単離された。

簡単に記すと、赤血球および白血球を沈降させるため血液を４℃にて２００Ｘｇ で１０分間遠心分離する。血小板に富む血漿（Ｐ　ＲＰ）上澄液を取り、１０分 の１の容量の７７ｍＭ　ＥＤＴＡ。

ｐＨ？、２と混合し、ＰＲＰヘミリリットル当り１ナノグラム（ｎｇ／ｍｉ）の 最終濃度になるようにプロスタサイクリンナトリウム塩を添加する。ＰＲＰを１ ７００Ｘ　ｇで、４℃にて１５分間遠心分離する。血小板ペレットを前記５−リ ポキシゲナーゼ環で記載されｔこＨＥＰＥＳ緩衝液（ここではさらにｌｎ１７ｍ ｌプロスタサイクリンおよび０．５ｍＭエチレングリコールビス（Ｂ−アミノエ チルエーテル）　Ｎ’　、　Ｎ’　、　Ｎ’　、　Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）を 含んでいる）に再懸濁し、懸濁液は１７００Ｘ　ｇで、４℃にて１５分間再遠心 分離する。ベレッＩ・は０．５ｍ１Ｊ　Ｅ　Ｇ　Ｔ　ＡおよびＩ、　５ｍＭＣａ Ｃｌ２を含むＨＥＰＥＳ緩衝液に２００．…細胞／ｌｔＡの細胞数で再懸濁する 。血小板（懸濁液の０．２ｍ１）を試験化合物および１４Ｃ−アラキドン酸と前 もってインキュベートとし、５−リポキシゲナーゼ検定で説明したごと（正確に 、カルシウムイオノホアＡ２３＋８９刺激剤を加える。シクロオキシゲナーゼ生 成物、１２−ヒドロキシへブタデカトリエン酸（Ｎ　ＨＴ）は５−リポキシゲナ ーゼ検定で使用したＨＰＬＣシステムにより単離および定量される。このシステ ムからＨＨＴは約１１分で溶出される。

結果は試験賦形剤単独に対しての試験化合物によるＨＨＴ産生のパーセント阻害 として表現されている。

この型の発明で普通のごとく、いくつかの化合物は他よりもより活性である。表 ２には式（１）の化合物の代表的選択物の活性が示されている。

表　２ ＋２　３−ＣＦ、−フェニル　Ｓ　フェニル　−　Ｈ１５Ｎ、丁、７９１３　３ −ＣＦ３−フェニル　ＳＯフェニル　−　ＨＳｏ　４４　８２１４　イソプロピ ル　Ｓ　フェニル　−　Ｈ５０＋７　６３１５４−インプロピル　Ｓ　フェニル 　−ＨＳｏ　Ｎ、丁、８４１６　フェニル　Ｓ　フェニル　−　ＣＨｓＳＯ２６ ８１７メチル　Ｓ　フェニル　−　Ｈ５０２１６３１８２−メチル−３−Ｓ　フ ェニル　−　ＨＳｏ　６１　８６フエニル １９　フェニル　Ｓ　４−ＣＩ−−Ｈ５０７＋　９１フエニル ２０　フェニル　Ｓ　２−Ｃｊ−−Ｈ５０８０９Ｇフエニル ２１　フェニル　Ｓ４−メトキシ　−　ＨＩｓ　Ｎ、７．　６１フエニル ２２　フェニル　Ｓ２−メトキシ　−　８　５０　３１　８４フエニル ２３　フェニル　Ｓ２−メチル　−　Ｈ５０Ｎ、７．　８１フエニル　＋５　１ ９　４１ ２４　メチル　ＳＯフェニル　−　ＨＩｓ　Ｎ、Ｔ、　２４２５　フェニル　ｓ 　−ｔｃ口２）２０ＨＨ１５Ｎ、Ｔ、　８２６　−ＣＩ２−フェニル　Ｓ　フェ ニル　Ｓ　Ｈ１５ＩＩ　９６２７　−Ｃ１ｈ−フェニル　Ｓ　フェニル　−　Ｈ Ｉｓ　Ｎ、７．　１６２８　７ｚ：／ｌｚ　Ｓ　−（ＣＩｈ）２０ＣＯ−−ＣＯ ＣＦＩｓ　１５　３５　８０ＣＨ３＋５　２９　９６ ２９　フェニル　Ｓ　−（Ｃ１ｈ）２０Ｈ−−−ＣＯＣＩｈ　Ｉｓ　Ｎ、Ｔ、　 ５６３０　フェニル　Ｓ　−ｆＣｈ）２０ＣＯ−−−１５Ｎ、７．　２６３１　 メチル　ＳＯ２フェニル　−　ＨＩｓ　Ｎ、Ｔ、　ｌ１１３２　フェニル　Ｓ　 メチル　−　メチル　１５　Ｎ、７．　２１３３　３−ＣＩ−フェニル　Ｓ　フ ェニル　−　ＨＩｓ　５２　８７３４　３．４−ジクロロ　Ｓ　フェニル　−　 ＨＩｓ　５４　９９式（ｌｉｉｉ）においてＹｌがＨであり、Ｒ１がフェニルで あり、Ｔ２がＳでありＲ１０がメチルである第３５番の化合物は、２−メトキシ −１−フェニル−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−ピロロ（２’、３−ｂ）　ピリ ジンとしても知られており、ＰＭＮ検定においてＨＨＴの５５パーセント阻害、 および５−ＨＥＴＥの８０パーセント阻害を示した。

化合物１１〜３４の名前は下記の表２Ａに示されている：＋１　１．３−ジヒド ロ−１−フェニル−３−（フヱニ１２　１．３−ジヒドロ−３−（フェニルチオ ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピ リジン−２−オン１３　１．３−ジヒドロ−３−（フェニルスルフィニル）−１ （３−）リフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）　ピリジン −２−オン １４　１．３−ジヒドロ−１−（メチルエチル）−３−１５１，３−ジヒドロ− １（４−（１−メチルエチル）フェニル）、３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピロ ロ（２，３−１ｂ　）ピリジン−２−オン表　２Ａ（続き） １６　１．３−ジヒドロ−３−メチル−１−フェニル−３−（フェニルチオ）− ２旦−ピロロ（２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン １７　１．３−ジヒドロ−１−メチル−３−（フェニル１８　１．３−ジヒドロ −１−（３−クロロ−２−メチルフェニル’）−３−（フェニルチオ）−２Ｈ− ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−２−オン１９　１．３−ジヒドロ−３−（４− クロロフェニルチオ）−１−フェニル−２旦−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン− ２−オン ２０　１．３−ジヒドロ−３−（２−クロロフェニルチオ）−１−フェニル−２ 旦−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−２−オン ２１　１．３−ジヒドロ−３−（４−メトキシフェニルチオ）−１−フェニル− ２Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン ２２　１．３−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニルチオ）−１−フェニル− ２旦−ピロロ（２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン 表　２Ａ（続き） ２３　１．３−ジヒドロ−３−（２−メチルフェニルチオ）−１−フェニル−２ 旦−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−２−オン ２４　１．３−ジヒドロ−１−メチル−３−フェニルス２５　１、３−ジヒドロ −３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１−フェニル−２旦−ピロロ（２，３− ｂ〕ピリジン−２−オン ２６　１．３−ジヒドロ−３，３−（ジフェニルチオ）−１−（フェニルメチル ）−２且−ピロロ（２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン ２７　１．３−ジヒドロ−１−（フェニルメチル）−３−２８１，３−ジヒドロ −３−（２−（アセトキシ）−エチルチオ）−３−（１−オキシエチル）−１− ２９１，３−ジヒドロ−３−（２−（ヒドロキシ）エチルチオ）−３−（１−オ キシエチル）−１−フェニル−２Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ　）ピリジン−２−オ ン 表　２Ａ（続き） ３０　Ｌ３〜ジヒドロ−３−（２−（アセトキシ）−二チルチオ〕　−１−フェ ニル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン ３１　１．３−ジヒドロ−１−メチル−３−（フェニル３２　１．３−ジヒドロ −３−メチル−３−（メチルチ３３　１．３−ジヒドロ−１・　（３−クロロフ ェニル）−３−（フェニルチオ）−２旦−ピロロ（２，３−ｂ〕ピリジン−２− オン ３４　１．３−ジヒドロ−１−（３，４−ジクロロフェニこの型の発明では普通 であるごとく、いくつかの化合物は他のものよりも活性である。下記の表３Ａお よび３Ｂはは式（ｎ）の化合物の代表的選択物の生物活性および融点を示してい る。

表　３　Ａ ＲＰＡＲ−胸腔 化合物　Ｒ２Ｒ３Ｙ　Ｚ　用量　パーセント阻害番　号　（ｍｐｋ）細胞　液体 ４５　ＨＨ３−ＣＦ　Ｈ２５２２１４ ４６メチル　メチル　４−ＣＩ　Ｎａ　２６　６２　７１４７　ＨＨ３，４−Ｎ ａ　２５　１６　１９ジクロロ ４８　ＨＨ４−ＣＩ　Ｎａ　２５　０　０４９メチル　Ｈ４−ＣＩ　Ｎａ　２５ 　６７　５４表　３Ｂ 化合物　Ｒ２Ｒ３Ｙ　Ｚ　ｌ１１．ｐ、もし固体なら番号　（℃） ４５　ＨＨ３−ＣＦ３Ｈ１７３〜１７４４６　メチル　メチル　４−ＣＩ　Ｎａ 　２４０〜２４５４７　ＨＨ３，４−Ｎａ　９ｆｌ〜１００ジクロロ ４８　ＨＨ４−ＣＩ　Ｎａ　１５０〜１６０４９　メチル　Ｈ４−ＣＩ　Ｎａ　 １６０〜１７０化合物の４５〜４９０名前は下記表３に示されている。

ノ）−３−ピリジン酢酸 表　３Ｃ（続き） ４６　２−（４−クロロフェニルアミノ）−ａ、ａ−ジメチル−３−ピリジン酢 酸ナトリウム４７　２−　（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３−ピリジン 酢酸ナトリウム ４８　２−（４−クロロフェニルアミノ）−３−ピリジン酢酸ナトリウム ４９　２−（４−クロロフェニルアミノ）−α−メチル−３−ピリジン酢酸ナト リウム 式Ｉおよび■の化合物は多数の通常の剤形で投与できる。固体剤形としてはカプ セル剤、錠剤、丸剤、散剤、懸濁剤、水剤、カシェ剤または坐剤が含まれる。非 経口製剤には無菌水剤または懸濁剤が含まれる。吸入投与は鼻または経口の噴霧 剤の形、または吹入剤であろう。局所剤形はクリーム剤、軟膏剤および経皮装置 （例えば通常のバッチまたはマトリックス型の）などが可能であろう。

上記の剤形により企図された処方および医薬組成物は、通常の技術を用いて通常 の薬学的に受容された賦形剤および添加剤とともに調製できる。そのような薬学 的に受容された賦形剤および添加剤には担体、結合剤、着香剤、緩衝剤、粘稠化 剤、着色剤、安定剤、香料、防腐剤、潤滑剤を含むつもりである。

炎症の処置のため経口または非経口で使用された場合、本発明の化合物は１日当 り約０．１　ｔｒｉ／　ｋｇから約１００■／１■（好適には、Ｑ、　Ｉ；／ｋ ｇから約２５■／ｋｇ）の範囲の量で投与されるであろう。特定９状況のための 本発明の化合物の適正な用量の決定は当業者によりなされる。一般的には処置は 本化合物の至適量未満の少ない用量で開始される。その後その情況上最適効果に 遠景を分割し、必要に応じ１日の間少量ずつ投与することである。

式！および■の化合物およびその薬学的に受容できる塩の投与の量および頻度は 、患者の年令、状態および大きさ同様に処置している徴候の重度のごとき因子を 考慮して関与している臨床医の判断に従って制御されるであろう。典型的に推奨 される薬剤投与計画はｌ０ｍｇから１５Ｈｍｇ／日（好適にはＩＯから７５０ｍ ｇ／日）の経口投与で２から４の分割用量にして炎症徴候の救済が達成される。

以下の実施例は本発明の化合物ならびにその出発物質を製造するための方法の例 示を意図したものであり、提供された特定の実施例に制限されると考えるべきで はない。

出発物質の製造 ０ＯＨ ４−クロロアニリン（８１，２ｇ、　［１，６３６モル）、２−クロロ−３−ピ リジンカルボン酸（９１，４ｇ、　０．５８モル）、ピリジン（５１１，４ｇ　 、　０．６３６モル）およびｐ−トルエンスルホン酸（８゜Ｏｇ）の混合物を水 中（５００ｍＬ）で６時間還流する。室温まで冷却して濾過する。フィルターケ ーキを水およびジエチルエーテルで洗浄する。固形物を乾燥すると表記化合物（ Ａ）を黄色固形物（］１８８ｇ　ｍ、ｐ、２Ｇ５〜２０７℃）として得る。

工程２：２−（（４−クロロフェニル）アミノ〕　−３−ピリジエチルエーテル （２６００ｍＬ）中、パドル撹拌の水素化アルミニウムリチウムＵ６．８ｇ、　 ０．９６モル）の懸濁液へ２−（（４−クロロフェニル）アミノ〕　−３−ピリ ジンカルボン酸（Ａ）（１１８ｇ、　０．４７モル）を一部づつ加える。反応混 合物を２４時間還流し、続いて室温まで冷却する。水Ｕ７ｍＬ）　、２０％Ｎａ ＯＨ水溶液（３７ＩＩＩＬ）および水（４８ｍＬ）の順に流加する。懸濁液を濾 過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄する。炉液をロータリーエバポ レーターにて蒸発させると固形物を得る。固形物を石油エーテルと摩砕し、濾過 すると表記化合物（Ｂ）を白色固形物（１０７、Ｉｇ、　ｍ、ｐ、１１９〜１２ ２℃）として得る。

工程３＋３−（クロロメチル’）−Ｎ−（４−クロロメチル２−（（４−クロロ フェニル）アミノ〕　−３−ピリジンメタノール（Ｂ）のジクロロメタン（１５ ００ｍＬ）溶液に２０℃から３０℃でチオニルクロリド（８２，５＋ｎＬ、　１ ３４．５ｇ、　１．１３モル）を加える。

室温で１６時間撹拌する。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテ ルで洗浄すると表記化合物（Ｃ）を淡黄色固形物（１２３，９ｇ、　ｍ、ｐ、１ ９３〜１９５℃）として得る。

ＮａＯＨ（４０，０ｇ、１．０モル）の水（２７５ｍＬ）およびエタノール（２ ５００ｍＬ）溶液を撹拌しチオフ品ノール（５０，２ｇ　、０．４５６モル）を 加える。５℃に冷却し、３−　（クロロメチル）−Ｎ−（４−クロロフェニル） −２−ピリジンアミン塩酸塩（Ｃ）　（１２５，７ｇ、　０．４３モル）を少し づづ加える（ｄ）。室温で１６時間撹拌する。水（４，ＯＬ）を加え、濾過する と黄色固形物を得る。固形物をジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濾 過し、ロータリーエバポレーターにて蒸発させると表記化合物（Ｄ）を黄色固形 物として得る（１３１ｔ、　４　ｇ　、　ｍ、　ｐ、　７０〜７３℃）。

工程５：１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−（フェニルチす ）−２Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ビリＩ Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（（フェニルチオ）メチル〕　−２−ピリジ ンアミン（Ｄ）　（６１，５ｇ、　０．１８１ｔモル）の乾燥ＴＨＦ溶液（６０ ロ加Ｌ）に、Ｎ２雰囲気下−６０℃から一５５℃でｎ−ブチルリチウム（１８３ ，７ｍＬ、　２．５Ｍ　Ｔ　ＨＦ溶液）を滴加する。−７０℃で３時間撹拌し、 １５分かけて一３０℃まで暖め、再び一７０℃へ冷却する。反応混合物をパドル で撹拌している粉末ドライアイス（１５００ｍＬ）のジエチルエーテル（２００ ０ｍＬ）懸濁液上へ注ぐ。フード内で溶液を１６時間蒸発させると固形物を得る 。

水（８００ｍＬ）を加えジエチルエーテルで洗浄する。水性溶液を１５％ＨＣｌ 水溶液でｐＨ＝３から４へ酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。Ｍｇ５Ｏ，に て有機溶液を乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させると油状 物を得る。油状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上、ジクロロメタンで 溶出するとクロマトグラフィーを行う。適切な分画を合わせ、減圧下濃縮すると 表記化合物（Ｅ）を白色固形物（３９，８ｇ、　ｍ、ｐ。

９３〜９６℃）として得る。

工程５：１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２，ｌｉ−ピロロ（ ２，３−ｂ”ｌ　ピリジン−２−オン（化合物Ｆ）１−　（４−クロロフェニル ）−１，３−ジヒドロ−３−（フェニルチオ）−２１Ｌ−ピロロ（２，３−ｂ） ピリジン−２−オン（Ｅ）（２８，０ｇ　、０．０７９モル）および亜鉛末（２ ６，２ｇ、　０４４０モル）を含むＴ　ＨＦ　ｔ３５０ｍ１．）　、ジエチルエ ーテル（１７０ｍＬ）および水（２，０ｍＬ）の混合物へ４０℃未満にてトリメ チルシリルクロイド（５８，８ｇ、１１．５４モル）を滴加する。室温で１６時 間撹拌する。ロータリ一二バボレーターにて蒸発させると油状物を得、ジクロロ メタン（５０（１ｍＬ）を加える。有機溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液（３０ロ加 Ｌ）および水（３Ｑ（１ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後口−タ リーエバポレーターにて蒸発させると表記化合物（Ｆ）を黄色固形物として得る （１９．６ｇ、　ｍ、　ｐ、　１４８〜１５０℃）。

基本的に上述の工程１から６の方法を使用して、下記の表４に記載の化合物も製 造されるであろう：フェニル　＋２０−１２１ ４−イソプロピルフェニル　７８〜８０イソプロピル　６２〜６３ ３−クロロフェニル　１４３〜１４５ ３．４　−ジクロロフェニル　１８３〜１８４４−フルオロフェニル　１６３〜 １６４４−メチルチオフェニル　１４３〜１４５３−トリフルオロメチルフェニ ル　１２８〜１３０４−ブロモフェニル　１３０〜＋３３ ２．４　−ジクロロフェニル　１８４〜１８５Ｂ、ｌ、３−ジヒドロ−３−メチ ル−１−フェニル−２Ｈ−ピロ水素化ナトリウム（６０％ＮａＨ油性、　１．８ ０ｇ、ヘキサンで洗浄、４４．９１ミリモル）の乾燥Ｔ　ＨＦ　（１７５ｍＬ） 液にＮ２雰囲気下０℃にて１．３−ジヒドロ−１−フェニル−３−（フェニルチ オ）−２１１−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−２−オン（１３，００ｇ　。

０．０４０８モル）を一部づつ加える。室温で３０分間撹拌した後０℃へ再冷却 する。ヨードメタン０．１８ｍＬ、　７．２４　ｇ　、　０．０５１０モル）を 滴加し、反応混合物は徐々に室温まで暖める。室温で１６時間撹拌する。ロータ リーエバポレーターにて溶媒を除去する。飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液（１５０ １ＩＩＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する。

飽和ＮａＣ１水溶液（ｆ５０ｍＬ）で洗浄し、有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、 濾過後口−タリーエバポレーターにて蒸発させると再結晶すると表記化合物（Ｇ ）を黄色固形物として得る（　１．．１．０３　ｇ　、　ｍ、　Ｐ、　＝　１１ ０〜１１２℃）。

工■ス：１，３−ジヒドロー３−メチル−１−フェニル−２ｆｉ−ピロロ（２， ３−ｂ）ピリジン−２−オン（化合物Ｈ）１．３−ジヒドロ−３−メチル−１− フェニル−３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−２− オン（Ｇ）（１１，０２ｇ、　０．０３３１モル）および亜鉛末（１０，８３ｇ 　、’　０．１６６モル）を含むＴ　ＨＦ　（２００ｍＬ）および水（２，０ｍ Ｌ）の混合物へ４０℃未満にてトリメチルシリルクロリド（２９，４ｍＬ、　２ ５．２１　ｇ　、　０．２３２モル）を滴加する。室温で５時間撹拌する。濾過 して亜鉛を除き、フィルターケーキはジクロロメタンで洗浄する。ロータリーエ バポレーターにて析液を蒸発させる。ＩＮ　ＮａＯＨ（６０ｍＬ）および飽和Ｎ 　ａ　ＨＣＯ３水溶液（１５００ＩＬ）を加える。水性溶液を酢酸エチルで抽出 する。有機溶液を飽和ＮａＣ１で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濾過しロータリー エバポレーターにて蒸発させると黄色油状物を得る。液状物をジクロロメタンに 溶解し、シリカゲル上、酢酸エチル：ヘキサン（１：　３）続いて酢酸エチル： ヘキサン（１：　１）で溶出するクロマトグラフィーを行う。適切な分画を合併 し、減圧下濃縮すると無色油状物を得る。

イソプロピルエーテル−石油エーテルで油状物を結晶化させると表記化合物（Ｈ ）を白色固形物として得る（５．６０ｇ、　ｍ、ｐ。

２−クロロ−３−ピリジン酢酸（４，Ｏｇ、　０．０２２３モル）、ｐ−メトキ シアニリン（４，６ｇ、　０．０５２モル）およびｐ−）ルエンスルホン酸（５ ０■）のアミルアルコール（２０ｍＬ）溶液を１８時間還流する。室温まで冷却 する。水およびクロロホルム：酢酸エチル（１：３容量）を加える。層を分離す る。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後口−タリーエバポレーターにて蒸発さ せると固形物を得る。イソプロピルエーテル中で摩砕し、濾過すると表記化合物 （Ｊ）を黄褐色固形物として得る（３．７　ｇ　。

ｍ、　ｐ、　１３８〜１４０℃）。

基本的に上記と同じ方決が下記表５の化合物の合成に使用されるであろう： Ｒ１ｍ、ｐ、　（℃）固体なら ２．４　−ジフルオロフェニル　１２８〜１２９３．５　−ジクロロフェニル　 ２２１〜２２２５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（２５，０ｇ　、０．１０６ モル）、チオニルクロリド（１００ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ ）を２２時間還流する。室温まで冷却し、濾過して析液はロータリーエバポレー ターにて蒸発させる。クロロホルムを加え再びロータリーエバポレーターにて蒸 発させるとオレンジ−褐色の固形物を得る。固形物をＴ　ＨＦ　（＋５０ＱＩＬ ）およびアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下Ｏ℃に冷却する 。トリエチルアミン（２７，４ｍＬ、１９．９　ｇ　、０．１９６モル）を加え 、続いて１０℃を越さないようにしてトリメチルシリルジアゾメタン（１０重量 ％ジクロロメタン溶液１０８ｍ１．　１３．４４　ｇ　、０．１１８モル）を滴 下ロートから滴加する。０℃にて５時間撹拌した後、徐々に室温まで暖める。室 温で１６時間撹拌する。反応混合物をロータリーエバポレーターにて蒸発させ、 ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加え濾過する。析液を蒸発させると黒色油状 物を得る。油状物はコリジン（１９，７ｍＬ、１８．　Ｉｇ、０．１４９モル） ５よびベンジルアルコール（１５，４ｍＬ、１６．１ｇ、０．１４９モル）とグ イグライム（１５０ｍＬ）中でＮ２雰囲気下９０分間還流する。室温まで冷却す る。真空短経路蒸留によりグイグライムを除去する。１０％クエン酸水溶液（３ ００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え濾過し、層を分離する。酢酸 エチルで抽出する。有機溶液を水、飽和ＮａＣ１で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し た後濾過し、ロータリーエバポレーターにて蒸発させると黒色液状物を得る。

液状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上酢酸エチル：ヘキサン（１：　 ４）で溶出するクロマトグラフィーを行う。適切な分画を合併し、減圧下濃縮す ると表記化合物（Ｋ）をオレンジ色の固形物として得る（１５．６３ｇ）。

工程２：フェニルメチル２−　（３−（５−ブロモ−２−クロ水素化ナトリウム （６０重量パーセント（ｖｔ％）ＮａＨ油性。

４．０４ｇ、Ｏ，Ｉｆ１１モル、ヘキサンで洗浄）の乾燥ＴＨＦ溶液を０℃に冷 却し、Ｎ２雰囲気下ヨードメタン（８，６ｍＬ、　＋９．５ｇ。

０．１３８モル）を加える。１０℃未満を保つようにベンジル２−（３−（５− ブロモ−２−クロロ）ピリジル）アセテート（１５，６ｇ、　ロ、０４５，９モ ル）の乾燥Ｔ　ＨＦ　（７５ｍｌ、）溶液を滴下ロートから流加する。徐々に反 応混合物を暖め、室温で２０時間撹拌する。飽和Ｎ　Ｈ４Ｃｌ　（５０ｍＬ）を 加え、ロータリーエバポレーターにて蒸発させる。水（１５０ｍＬ）を加えジク ロロメタンで抽出する。

有機溶液を飽和ＮａＣ１で洗浄し、Ｍｇ５Ｏうで乾燥後池過し、蒸発させると褐 色液体を得る。液体をジクロロメタンに溶解し、ロマトグラフィーを行う。適切 な分画を合併し、減圧下濃縮すると表君己化合物（Ｌ）をオレンジがかったー褐 色の液状物を得Ｔ　ＨＦ　（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびメタノール（２ ５ｍＬ）にフェニルメチル２−（３−（５−ブロモ−２−クロロ）−ピリジル） −２，２−ジメチルアセテ−）　（９，７０ｇ、０．０２６３モル）および水酸 化すトリウム（３，１６ｇ、０．０７８９モル）を加え、２４時間還流する。室 温まで冷却し、ロータリーエバポレーターにて蒸発させる。水（１００ｍｌ、） を加えジエチルエーテルで洗浄する。濃ＨＣ１にてｐ）ｌ＝　３へ酸性化し、ジ クロロメタンで抽出する。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後口−タリーエ バポレーターにて蒸発させると表記化合物（Ｍ）を黄色固形物として得る（６． ６２ｇ）。

工程４：５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−Ｎ＝Ｉ ２−　（３−（５−ブロモ−２−クロロ）ピリジル）−２，２−ジメチル酢酸（ ５，０５ｇ、１８．１３ミリモル）の乾燥Ｔ　ＨＦ　（７０ｍＬ）溶液へ、窒素 雰囲気下０℃にて塩化オキサリル（４，７ｍＬ、　６．９０　ｇ　、　！ｉ４． ４ミリモル）を添加する。０℃にて３０分間撹拌し、続いて室温にて１８時間撹 拌する。反応混合物をロータリーエバポレーターにて蒸発させる。ＴＨＦ　（２ ０ｍＬ）を加え再びロータリーエバポレーターにて蒸発させると油状物を得る。

第１のフラスコでは油状物を乾燥Ｔ　ＨＦ　（３０ｍＬ）に溶解して窒素雰囲気 下−７８℃に冷却する。第２のフラスコでは窒素雰囲気下、−５０℃より下でｐ −り４５、３３　ミリモル）を加え一７８℃にて３０分間撹拌する。窒素圧によ りカニユーレを通してｐ−クロロアニリンアニオン溶液を第１のフラスコへ加え る。徐々に反応混合物を暖め、室温で１４時間撹拌する。Ｉ　Ｎ　ＨＣ１（Ｈｍ Ｌ）を加え、ロータリーエバポレーターにて蒸発させる。水（５０ｍＬ）を加え 、ジクロロメタンで抽出する。有機層を飽和ＮａＣ１で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾 燥後濾過し、ロータリーエバポレーターにて蒸発させると褐色固形物を得る。固 形物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上酢酸エチル：ヘキサン（１：４） 続いて酢酸エチル：ヘキサン（１：　３）で溶出するクロマトグラフィーを行う 。適切な分画を合併し、減圧下濃縮すると固形物を得る。イソプロピルエーテル から再結晶すると表記化合物（ＭＭ）を白色固形物として得る（０１３９ｇ、　 ｍ、ｐ、１９０℃）。

ペンタノール（２５０ｍＬ）にｐ−クロロアニリン（２４，６ｇ、０．１４２モ ル）、メチル２−クロロ−３−ビリジンカルボキシレート（３０，０ｇ　、０． １７５モル）およびトリエチルアミン（１９，４ｇ。

０．１９２モル）を加え１６時間還流する。室温まで冷却し、蒸留によりペンタ ノールを除去する。ジクロロメタンを加える。有機溶液を水、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ Ｏ３水溶液およびＮａＣ１水溶液で洗浄し、有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾 過後口−タリーエバポレーターにより蒸発させると化合物（Ｎ）を得る。

水素化ナトリウム（６Ｇ％ＮａＨ油性、３．６１ｇ、ヘキサンで洗浄、０．０９ ０モル）の乾燥Ｔ　ＨＦ　（２０Ｏｎ＋Ｌ）溶液へＮ２雰囲気下０℃にて臭化ベ ンジル（１８，５ｇ、　１２．９０１Ｌ、０．１０８モル）を加える。

滴下ロートによりメチル２−（（４−クロロフェニル）アミノ〕　−３−ピリジ ンカルボキシレート（Ｎ）（２０，Ｏｇ、０．０７２モル）の乾燥Ｔ　ＨＦ　（ ５０ｍＬ）溶液を滴加する。徐々に反応混合物を暖め、還流温度で１６時間撹拌 する。室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで蒸発させて溶媒を除去する 。飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機溶液を飽和 ＮａＣｊ！水溶液で洗浄し隨ｇ　ｓ　ｏ　４で乾燥後濾過しロータリーエバポレ ーターで蒸発させる。油状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上、酢酸エ チル−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーを行う。適切な分画を合併し、減 圧下濃縮すると表記化合物Ｏを得る。

工程３：２−（（４−クロロフェニル）（フェニルメチル）アミノ〕　−３−ピ リジンカルボン酸（化合物Ｐ）メチル２−（（４−クロロフェニル）（フェニル メチル）アミノ〕　−３−ピリジンカルボキシレー）　（０）　（２０，０ｇ、 　０．０５５モル）および水酸化ナトリウム（６，５４ｇ　、０．１５４モル） をＴＨＦ（７０ＩｎＬ）、水（７０ｍＬ）およびメタノール（６０ｍＬ）で１６ 時間還流する。

室温まで冷却し、ロータリーエバポーターにて蒸発させる。

水を加え、ジエチルエーテルで洗浄する。濃Ｈ（ＪでＰＨ＝３へ酸性化し、ジク ロロメタンで抽出する。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、瀘過後蒸発させると表 記化合物Ｐを得る。

工程４：フェニルメチル２−［（２−クロロフェニル）（フェニルメチル）アミ ノコ−３−ピリジンアセテート（化合２−（（４−クロロフェニル）（フェニル メチル）アミノ〕　−３−ピリジンカルボン酸（Ｐ）　（１５，０ｇ、０．０４ ３モル）の乾燥Ｔ　ＨＦ　（１７５ｍＬ）溶液へ、Ｎ２雰囲気下０℃にてオキサ リルクロリド（１６，２ｇ、　１１．　ｌ加り、０．１２８モル）を加える。０ ℃で３０分間撹拌腰続いて室温にて１８時間撹拌する。反応混合物をロータリー エバポレーターにて蒸発させる。ＴＨＦを加え再び蒸発させる。油状物をＴＨＦ 　（７５ｍＬ）およびアセトニトリル（７５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下０℃ に冷却する。トリエチルアミン（８，６０ｇ、　Ｉｌ、９ｍＬ、０．０８５モル ）を加え、続いて１０℃未満を保つように滴下ロートからトリメチルシリルジア ゾメタン（５，８３ｇ、１０重量％ジクロロメタン溶液４６．９ｍＬ、１１．０ ５１モル）を滴加する。０℃で５時間撹拌した後層々に室温まで暖める。室温で １６時間撹拌する。反応混合物をロータリーエバポレータにて蒸発させ、ジエチ ルエーテルを加え濾過する。炉液を再び蒸発させる。油状物をコリジン（ｌｏ、 ３ｇ、　Ｉｌ、２ｍＬ、０．０８５モル）およびベンジルアルコール（９，１９ ｇ　、　８．８ｍＬ、０．０８５モル）とダイグライム（８５ｍＬ）中でＮ２雰 囲気下９０分間還流する。室温まで冷却する。真空短経路蒸留によりダイグライ ムを除去する。１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加え、濾過後層を分離 する。

酢酸エチルで抽出する。有機溶液は水、飽和ＮａＣｊ！水溶液で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ４で乾燥した後濾過し、ロータリー二ノくボレーターにより蒸発させる。油状 物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上、酢酸エチル−ヘキサンで溶出する クロマトグラフィーを行う。適当な分画を合併し、減圧下濃縮すると表記化合物 Ｑを得る。

工程５；フェニルメチル２−ＣＣ４−クロロフェニル）（フェニルメチル）アミ ノ〕−α、α−ジメチルー３−ピリＮ２雰囲気下Ｏ℃へ冷却した。水素化ナトリ ウム（６０ｗ１％Ｔ　ＨＦ　（７０ｍＬ）溶液へヨードメタン（９，６ｇ、４． ２ｍＬ、０．０６８モル）を加える。１０℃未満を保つようにフェニルメチル２ −（（４−クロロフェニル）（フェニルメチル）アミノ〕　−３−ピリジンアセ テ−）　（Ｑ）　（１０，０ｇ、０．０２３モル）の乾燥ＴＨＦ　（３０ｍＬ） 溶液を滴下ロートより滴加する。徐々に反応混合物を暖め、室温にて２０時間撹 拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、ロータリーエバポレーターにて蒸発させる。水 を加え、ジクロロメタンで抽出する。有機溶液は飽和ＮａＣｊ！で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ４で乾燥した後濾過し、蒸発させる。油状物をジクロロメタンに溶解し、シ リカゲル上、酢酸エチル−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーを行う。適当 な分画を合併し、減圧上濃縮すると表記化合物Ｒを得る。

ＩＮ６：２−（（４−クロロフェニル）アミノ〕　−α、α−ジメチルー３−ピ リジン酢酸（化合物Ｓ）フェニルメチル２−（（４−クロロフェニル）（フェニ ルメチル）アミノ〕　−α、α−ジメチルー３−ピリジンアセテート（Ｒ）　（ ６，００ｇ、０．０１３モル）およびギ酸アンモニウム（９，１１４ｇ、０．＋ ５［ｉモル）のメタノール（１００１１１Ｌ）溶液へパラジウム炭素触媒（１， ８ｇ　）を加える。室温で撹拌する。セライトを通して濾過して触媒を除去し、 メタノールで洗浄する。消液をロータリーエバポ１ノーターにて蒸発させる。ｌ ＮＮａＯＨを加え、ジエチルエーテルで洗浄する。濃ＨＣＩでｐｎ＝３へ酸性化 し、ジクロロメタンで抽出する。有機溶液はＭｇＳＯ４で乾燥ｊ５、濾過後蒸発 させると表記化合物Ｓを得る。

水酸化ナトリウム（６０％ＮａＨ油性、　７．８６ｇ、ヘキサンで洗浄、０．１ ６９モル）の乾燥Ｔ　ＨＦ　（３００ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃にて１， ３−ジヒドロ−２旦−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−２−オン（８，５℃１ｇ 、　０．０６３４モル）を少しづつ加える。室温で３０分間撹拌した後−７８℃ へ冷却する。ヨードメタン（７，９ｍ１．。

１７、９９　ｇ　、　０．１２７モル）を滴加し、反応混合物は徐々に室温まで 暖める。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）内へ注ぎ、ロータリ ーエバポレーターで蒸発させてＴＨＦを除去する。

水性溶液で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｔ、で乾燥後濾過し、ロータリーエバポレー ターで蒸発させると黄色固形物を得る。固形物をジクロロメタンに溶解し、シリ カゲル上、酢酸エチル：ヘキサン（１：　１）で溶出するクロマトグラフィーを 行う。適切な分画を合併し、減圧上濃縮すると表記化合物Ｔを白色固形物として 得る（５．１７　ｇ　、　ｌ１１．９．１７３〜１７４℃）。

ｌ−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２旦−ピロロ（２，３−ｂ） ピリジン−２−オン（Ｆ）　（２３，２ｇ、０．０９５モル）の乾燥Ｔ　ＨＦ　 （８５０ｍＬ）溶液へ、Ｎ２雰囲気下、０℃にて水素化ナトリウム（６０％Ｎａ Ｈ油性、７．８ｇ、ヘキサンで洗浄。

０．１９５モル）を少しずつ加える。室温まで暖め、１５分間撹拌する。０℃へ 再冷却する。ヨードメタン（１２，０ｍＬ、　２７．３ｇ、０．１９３モル）を 滴加する。０℃で３時間撹拌した後室温にて１時間撹拌する。水（８００ｍＬ） の上へ注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾 過後口−タリーエバポレーターにて蒸発させると油状物を得る。油状物はイソプ ロピルエーテル中で数回摩砕する。油状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲ ル上、ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーを行う。適切な分画を合併 し、減圧上濃縮すると固形物を得る。ジエチルエーテル−イソプロビルエーテル から再結晶すると表記化合物Ｕを白色固形物として得る（９．８５　ｇ、　、　 ＋ｎ、　ｐ。

１０１〜１０２℃）。

基本的には上述の方法と同じ方法が下記表６にリストした化合物の合成に使用さ れるであろう： 表　６ ＲＩ　Ｒ２Ｒ３固体なら フェニル　ＣＨＣＨ１２０−”＋２２ （４−イソプロ　ＣＨＣＨ８１〜８２ ７８℃、ＯＩＩｌｍＨｇ） ３−クロロフェニル　ＣＨＣＨ１２０−１２２４−フルオロフェニル　ＣＨＣＨ １１１〜１１２３−トリフルオロ　ＣＨＣＨ１０２〜Ｉｆｉ３メチルフェニル ４−ブロモフェニル　ＣＨＣＨ１３５〜１３７２．４−ジクロロフェニル　ＣＨ Ｃ８９４〜９５フェニル　Ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５８８〜８９２−メチル−ＣＨＣＨ１ ２９〜＋３０ ３−クロロフェニル ４−メトキシフェニル　ＣＨＣＨ１０８〜１０９表　６（続き） ＲＩ　Ｒ２Ｒ３固体なら ４−ジフルオロフェニル　ＣＨ３ＣＨ３９１〜９２３．５−ジクロロフェニル　 ＣＨＣ８１３８〜１３９実施例２ １３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−［４−（メチル１．３−ジヒドロ−３ ，３−ジメチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル〕−２Ｈ−ピロロ（２，３ −ｂ）ピリジン−２−オン（３，０ｇ、０．０１１モル）のジクロロメタン（５ ０１ＩＩＬ）溶液へ、５℃から１０℃にてｍ−クロロ過安息香酸（８０％のもの ２．４ｇ、０．０１１モル）を少量づつ加える。０℃で１時間撹拌する。氷（１ ００ｍＬ）上へ注ぎ、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液で中和する。水性溶液をジク ロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濾過し、ロータリエバポレーターで蒸 発させると固形物を得る。固形物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲル上、酢酸エ チル続いてメタノール：ジクロロメタン（１：９）で溶出するクロマトグラフィ ーを行う。

適切な分画を合併し、減圧下濃縮すると油状物を得る。イソプロピルエーテル中 で摩砕すると表記化合物Ｖを白色固形物として得る（２．６　ｇ　、　ｍ、　ｐ 、　１３３〜１３４°Ｃ）。

１．３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル〕− ２Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−２−オン（３，０ｇ、０．０１１モル） のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液へ、０℃にてｍ−りｏｏ過安息香酸（８０％ 、４．８ｇ、０．０２２モル）を少量づつ加える。０℃で３時間撹拌する。氷水 （５０ｎＬ）上へ注ぎ、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液で中和する。水性溶液をジ クロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濾過し、ロータリエバポレーターで 蒸発させると固形物を得る。固形物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲル上、酢酸 エチルで溶出するクロマトグラフィーを行う。適切な分画を合併し、減圧下濃縮 すると固形物を得る。

ジクロロメタン−石油エーテルから再結晶すると表記化合物Ｗを白色固形物とし て得る（２．９　ｇ　、　ｍ、　ｐ、　１８０〜１８１℃）。

２１１−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−２−チオン口（２，３−ｂ）ピリジン −２−オン（２，ｌ］　ｇ　、８．４ミリモル）およびローエツソン試薬（２， ０６ｇ、５．１ミリモル）の乾燥トルエン（ｌｌｍＬ）溶液を５時間還流する。

室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ溶媒を除去する。残留物 をジクロ口し、濾過後蒸発させると軟かい固形物を得る。固形物をジクロロメタ ンに溶解し、シリカゲル上、ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーを行 う。適切な分画を合併し、減圧下濃縮すると固形物を得る。ジクロロメタン−石 油エーテルから再結晶すると表記化合物（Ｘ）を白色固形物として得る（１．６ ｇ。

ｍ、　ｐ、　１５２〜１５４℃）。

　Ｈ３ １，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−２−オン（１９，３ ｇ、　０．１４モル）の乾燥Ｔ　ＨＦ　（８００ｍＬ）溶液へ、Ｎ２雰囲気下水 素化ナトリウム（６０％ＮａＨ油性２０．５ｇ、　０．５１モル、ヘキサンで洗 浄）を少量づつ添加する。室温で５分間撹拌し、続いてヨードメタン（３０，８ ｍＬ、　７０．３　ｇ　、０．４９５モル）を添加する。

室温で１６時間撹拌する。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエ ーテルで抽出する。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過してロータリエバポ１ ノーターにより蒸留させると油状物を得る。油状物は熱石油エーテルと摩砕し、 濾過して炉液を蒸発させると褐色の軟い固形物を得る。粗生成物を真空短経路蒸 留油エーテルから再結晶すると表記化合物（Ｙ）を白色固形物として得る（３． ３ｇ　、　ｍ、　ｐ、　５６〜６０℃）。

Ｉ ５−ブロモ−２−（（４−クロロフェニル）アミノ〕　−α。

ａ−ジメチル−３−ピリジン酢酸（Ｍ）　（５，０５ｇ、　１８．１３　ミリモ ル）の乾燥Ｔ　ＨＦ　（７０ｍＬ）溶液へ、Ｎ２雰囲気下、０℃にてオキサリル クロリド（４，７４ｍＬ、　６．９０ｇ　、　５４．４ミリモル）を添加する。

０℃で３０分間撹拌した後室温で１８時間撹拌する。反応混合物をロータリーエ バポレ−ターにて蒸発させる。固形物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上 酢酸エチル：ヘキサン（１：　４）続いて酢酸エチル：ヘキサン（１：　３）で 溶出するクロマトグラフィーを行う。適当な分画を合併し、減圧下濃縮すると固 形物を得る。イソプロピルエーテルから再結晶すると表記化合物Ｚを白色固形物 として得る（０．３９ｇ、　ｍ、ｐ、１９０〜１９２℃）。

実施例７ 水酸化ナトリウム（６０％ＮａＨ油性、０．６３　ｇ　、　０．０１５モル、ヘ キサンで洗浄）の乾燥Ｔ　ＨＦ　（３５ｍｌ、）溶液へ、Ｎ２雰囲気下、１０℃ にて１．３−ジヒドロ−３−メチル−１−フェニル−２Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ ）ピリジン−２−オン（Ｈ）　（３，Ｏｇ、０．０１３モル）を少量づつ加える 。室温で３０分間撹拌した後１０℃へ再冷却する。Ｎ−フルオロ−Ｎ−ネオペン チル−Ｐ−）ルエンスルホンアミド（４，Ｉｇ、０．０１５モル）の乾燥ＴＨＦ 　（３０ｍＬ）溶液を１０分以上かけて満月する。反応混合物を徐々に室温まで 暖め、１６時間撹拌する。氷／水（１００ｍＬ）に注ぎ、１５％旧３水溶液でｐ ｌ＝４から５へ中和する。層を分離する。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過 後口−タリーエバポレーターで蒸発させると油状物を得る。油状物をジクロロメ タンに溶解し、シリカゲル上、３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するクロマト グラフィーを行う。適当な分画を合併し、減圧下濃縮する。イソプロピルエーテ ル−石油エーテル中で摩砕し、濾過すると表記化合物ＡＡを白色固形物として得 る（１．１ｇ、　ｍ、ｐ、８３〜８５℃）。

ｌ ２−Ｃ（４−クロロフェニル）アミノ〕−α、α−ジメチルー３−ピリジン酢酸 （Ｓ）　（３，ＯＯｇ、０．０１０モル）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液へ トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加える。

室温で１６時間撹拌する。ロータリーエバポレーターにて蒸発させて溶媒を除（ 。

有機溶液はＭｇ５Ｏうで乾燥し、濾過後蒸発させる。油状物をジクロロメタンに 溶解し、シリカゲル上、ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーを行う。

適当な分画を合併ｊ７、減圧下濃縮すると固形物を得る。ジエチルエーテル−イ ソプロピルエーテルから再結晶すると表記化合物Ａ、　Ｂを白色固形物として得 る。

実施例９ １．３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−（１−メチル）水素化ナトリウム（ ６０％ＮａＨ油性、　１．４８ｇ、ヘキサンで洗浄、　０．０３７０モル）の乾 燥ＴＨＦ　（７５ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃にて１，３−ジヒドロ−３ ，３−ジメチル−２Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−２−オン（Ｔ）　（５ ，００ｇ、　０．０３１１８モル）を少量づつ加える。室温で３０分間撹拌後、 ０℃へ再冷却する。

イソプロピルプロミド（５，６８ｇ、４．３ｍＬ、　０．０４６２モル）を満月 し、反応混合物は徐々に室温まで暖める。室温で１６時間撹拌する。ロータリー エバポレーターにて蒸発させ溶媒を除去する。

飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。飽和ＮａＣ１水溶 液で洗浄し、有機溶液をＭｇＳＯ４を乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレー ターにて蒸発させると油状物を得る。油状物はジクロロメタンに溶解し、シリカ ゲル上、ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーを行う。適当な分画を合 併し、減圧下濃縮すると油状物を得る。油状物を蒸留すると表記化合物ＡＣを得 る。

実施例１Ｏ ＮａＯＨ（１７２，５ｇ、　４．３０モル）の水（１，３Ｌ）およびエタノール （６，ＯＬ）溶液を撹拌し２−メトカプトエタノール（１５６，３ｇ。

２００モル）を加える。室温で３０分間撹拌した後１５℃で冷却する。

内部温度が２０℃以下に保てるように３−（クロロメチル）−Ｎ−フェニル−２ −ピリジンアミン塩酸塩（５０Ｑ、Ｏｇ、　１．９６モル）を少量ずつ加える。

室温で１６時間撹拌する。反応混合物の容量が約２Ｌになるまで濃縮し、水（１ ，ＳＬ）を加える。水性溶液からジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４で有機 抽出物を乾燥し、濾過後口−タリーエバポレーターで蒸発させると表記化合物を 油状物として得る（４９６．６ｇ）。

工程２：３−　（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−工３−（２−（ヒ ドロキシ）−二チルチオメチル）−Ｎ−フェニル−２−ピリジンアミン（１２， ４０ｇ、　４７．６ミリモル）、トリエチルアミン（７，２３ｇ、ＩＯ，ＯｍＬ 、　？１．４、ミリモル）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７，９０ｇ、 　５２．４ミリモル）および４−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（０ ，５８ｇ、　４．フロミリモル）のＴ　ＨＦ　（２０Ｏｎ＋Ｌ）溶液を１７時間 還流する。ロータリーエバポレーターで蒸発させて溶媒を除き、酢酸エチル（４ ００ｍＬ）を加える。有機溶液を水、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣ １水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濾過し、蒸発させると黄色油状物を得る 。油状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上、酢酸エチル：ヘキサン（１ ：　８）で溶出するクロマトグラフィーを行う。適当な分画を合併し、減圧下濃 縮すると表記化合物を淡黄色油状物として得る（１５．６９ｇ）。

工程ｌ：フェニルＮ−［２−（３−（２−（ｔ−プチルジメチ３−（２−（ｔ− ブチルメチルシリルオキシ）−二チルチオメチル）−Ｎ−フェニル−ピリジンア ミン（７，３５ｇ、　１９．６ミリモル）のＴＨＦ　（７５０１Ｌ）溶液に、窒 素下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（８，３ｍＬ、　２０．６ミリモル、２． ５Ｍヘキサン溶液）を加える。−７８℃で３０分間撹拌する。クロロギ酸フェニ ル（３，６９ｇ。

３、ＯｍＬ、　２３．５ミリモル）を加え、放置して反応混合物を室温まで徐々 に暖める。ロータリーエバポレータにて蒸発させ溶媒を除去し、水（１２５ｍＬ ）を加える。酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄し 、ＭｇＳＯ４で乾燥後、濾過し、蒸発させると黄色液状物を得る。液状物をジク ロロメタンに溶解し、シリカゲル上、酢酸エチル：ヘキサン（１：　３）で溶出 するクロマトグラフィーを行う。適当な分画を合併し、工程４：１．３−ジヒド ロ−３−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリジイソプロピルアミン（４，２６ｇ、 ５．９ｍＬ、４２．　Ｉミリモル）のＴ　ＨＦ　（３５ｍｌ、）溶液に窒素下、 ０℃にてｎ−ブチルリチウム（１５，７ｍＬ、　３９．３ミリモル２．５Ｍヘキ サン溶液）を加える。０°Ｃで１５分間撹拌した後−７８℃へ冷却する。フェニ ルＮ１２−（３−（２−（ｔ−ブチルメチルシリルオキシ）−エチルチオメチル ）ピリジル）」−Ｎ−フェニル−カルバメート（９，２６ｇ。

１８．７ミリモル）をＴＨＦ　（４０ｍｌ、）に溶解し、窒素下−７８℃へ冷却 する。窒素圧によりカニユーレを通してリチウムジイソプロピルアミド溶液をカ ルバメート溶液へ加える。−７８℃で２時間撹拌する。２５ｗ［％のＨＣＩを含 むエタノール（７，５ｍＬ）　（−７８℃に冷却されている）および水（５０ｍ Ｌ）を加える。ロータリーエバポレーターにて蒸発させてＴＨＦを除去する。水 （５０ｍＬ）およびＩ　Ｎ　ＨＣ１（１０ｍＬ）を加える。酢酸エチルで抽出す る。有機抽出液を飽和ＮａＣ１水溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過後 、蒸発させると褐色油状物を得る。油状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲ ル上酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶出するクロマ）・グラフィーを行う。

適当な分画を合併し濃縮すると表記化合物を黄色油状物として得る（７．ｌＯｇ ）。

１．３−ジヒドロ−３−Ｃ２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ ）−Ｎ−フェニル−２旦−ピロロ（２，３−ｂ　〕　〕ピリジンー２−オン７０ ．　Ｉｇ、　１７．５ミリモル）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液に、０℃で ２０％ＨＦ水溶液（８ｍｌ、）を加える。室温まで暖め、２時間撹拌する。飽和 Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液（Ｉ［１０ｍ１、）を注意深く加える。ロータリーエバ ポレーターにて蒸発させアセトニトリルを除く。酢酸エチルで抽出する。有機抽 出物を飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、濾過し、蒸発させる と緑色の液状物を得る。液状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上、酢酸 エチル：へキサン（１：　２）で溶出するクロマトグラフィーを行う。適当な分 画を合併し、濃縮すると表記化合物を白色固形物として得る（４．１７ｇ、　ｍ 、ｐ、１０７〜１．３−ジヒドロ−３−（２−（ヒドロキシ）エチルチオ〕　− Ｎ−フェニル−２旦−ピロロ［２，３−ｂ）ピリジン−２−オン（７（１，５ｇ 、０．２４６モル）およびトリエチルアミン（５７，３０ｇ　。

７８．９ｍＬ、０．５６６モル）のジクロロメタン（１，ｌＬ）溶液を０℃に冷 却し、内部温度を２０℃より低く保つようにアセチルクロリド（４２，５ｇ、　 ３８．５ｍＬ、０．５４２モル）を添加する。０℃で２時間撹拌後室温にて１時 間撹拌する。反応混合物を濾過し、固形物を洗浄し、活性炭処理した後ＭｇＳＯ ４で乾燥させ濾過後口−タリーエバポレーターで蒸発させると暗色油状物を得る 。油状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上、酢酸エチル：ヘキサン（１ ：　１）で溶出するクロマトグラフィーを行う。適当な分画を合併し、濃縮する と赤みがかった褐色の油状物を得る。

イソプロピルエーテル−石油エーテルで油状物を結晶化し、ジエチルエーテル− 石油エーテルから再結晶すると表記化合物を白色固形物として得る（４７．３ｇ 　、　ｍ、　ｐ、　６９〜７１℃）。

水素化カリウム（３５重量バーセンｈＫＨ油性、　１．？３ｇ、ヘキサンで洗浄 、Ｉ５．１ミリモル）の乾燥ＤＭＦ　（５［１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃ にて１．３−ジヒドロ−Ｎ−フェニル−３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピロロ（ ２，３−ｂ］ピリジン（４，Ｏｇ　。

１２．６ミリモル）を少量ずつ加える。０℃にて４５分間撹拌する。

メチルトラｌノー１−　（３，０４ｇ、１６．３ミリモル）を加え、反応混合物 を徐々に室温まで暖める。室温で１６時間撹拌する。高真空蒸留によりＤＭＦを 除去する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出する 。有機抽出物を飽和ＮａＣＪ２水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後ロ ータリーエバポレータ−で蒸発させると油状物を得る。油状物をジクロロメタン に溶解し、シリカゲル上、酢酸エチル：ヘキサン（１：　６）で溶出するクロマ トグラフィーを行う。適当な分画を合併し、減圧上濃縮すると油状物を得る。ジ エチルエーテル−ヘキサンで油状物を結晶化させると表記化合物を白色固形物と して得る（１．０５ｇ、　ｍ、　ｐ、　＝８６〜８７．５°Ｃ）本発明を上に示 した特定の実施態様に関して説明してきたが、当業者には多くのその代わりのも の、変形、および変更が明らかであろう。すべてのそのような代わりのもの、変 形および変更は本発明の精神および範囲内にあると考えられる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の７第１項） 平成　２年１２月１４日 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８９１０２５０２ ２、発明の名称 抗炎症活性を持つヘテロニ環式化合物 ３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７０３３．ケニルワース。

ギヤロッピング・ヒル・ロード　２０００名　称　シエリング・コーポレーショ ン４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正書の提出日 平成　１年１１月　３日 ｍ−義したとおりで 義したとおり）または−ＮＨＣ（０）Ｈを表わす；但し、式■において、 Ｘは酸素であり； Ｙは、もし存在するなら、アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが アルキルまたはハロゲンである； という条件付きで、 Ｒ１は水素ではありえない〕 手続補正書 平成　２年１２月１４日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容で きる塩またはその溶媒和物。 〔式中、 Ａは現中に１から３のヘテロ原子を含む融合５−または６−員ヘテロ環式芳香環 を表わし、各々のヘテロ原子は独立してＯ，Ｓ，ＮまたはＮＲ６（基ＮＲ６中の Ｒ６は水素またはＣ１からＣ４のアルキルである）であり； 点線は随意の二重結合を表わし、 Ｘへの結合が二重結合である場合、ＸはＯまたはＳであり；そして、 Ｘへの結合が単結合である場合、Ｘは−ＯＲ１０（式中Ｒ１０はアルキルまたは アラルキルでむる）である；Ｔ２およびＴ３は独立してＳ，ＳＯまたはＳ２２を 表わし：ｍおよびｎは独立して０または１を表わし：Ｒ１は水素、アルキル、ア リール、アラルキルまたは環中に１から３のヘテロ原子を持つ５−または６−員 ヘテロ環式芳香環（各々のヘテロ原子は独立してＮＲ６，Ｏ，ＳまたはＮ原子か ら選択される）を表わし； Ｒ２およびＲ３は独立して下記のものを表わす。 Ｒ２およびＲ３の少くとも１つは水素ではないという条件つきでの水素；アルキ ル；シクロアルキル；ハロゲン；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキ シアルキル；アリール；アラルキル；−ＣＯＲ７（式中Ｒ７はアルキル、アリー ルまたはアラルキルである）； さらに、Ｔ２またはＴ３がＳ，ＳＯまたはＳＯ２である場合、Ｒ２またはＲ３が 水素またはハロゲンではないという条件付きで； −Ｄ−ＯＣＯ−Ｒ４（式中、Ｄは１から４の炭素原子を持つアルキレン基を表わ し、Ｒ４はアルキル、アリールまたはアラルキルである）； Ｒ２およびＲ３が一緒に結合されることによるＣ３からＣ７のスピロ炭素現式環 ； Ａで表わされる環、Ｒｌ，アリールまたはアラルキルは各々３つまでのＹ置換基 により随意に置換されていてもよく；ここで各々のＹ置換基は独立して−〇Ｈ、 ヒドロキシアルキル、アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、アルコキシ、アルコキシ アルキル、アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロアルキル、アルキニルオキ シ、アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ４（式中Ｒ４は前に定義されたとおり であり、ｐは０から２の整数である）、−ＣＯ−Ｒ５｛式中Ｒ５は−ＯＨ−ＮＨ ２，−ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２または−ＯＲ４（式中Ｒ４は前に定義したとおり ）を表わす｝、−Ｏ−Ｄ−ＣＯＲ５（Ｄは前に定義したとおりであり、Ｒ５も前 に超したとおり）、−ＮＨ２，一ＮＨＲ４，−Ｎ（Ｒ４）２（式中Ｒ４は前に定 義したとおり）または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈを表わす〕 ２．ＸがＯである請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．環Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等 があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表 等があります▼（式中Ｒ６はＨまたは１から４の炭素原子のアルキルである）を 表わす請求の範囲第２項記載の化合物。 ４．Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす請求の範囲第２項記載の化合物。 ５．Ｒ１がアルキル、フェニル、置換フェニル、２−，３−または４−ピリジル 、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、２−，４−または５−チア ゾリルまたは２−または４−イミダゾリルを表わす請求の範囲第４項記載の化合 物。 ６．置換フェニルが各々独立してクロロ、フルオロ、アルキル、−ＣＦ３、アル コキシ、アルキルスルフィニル、アルキルチオまたはアルキルスルホニルから選 択される１から３のＹ基により置換されたフェニル現を表わす請求の範囲第５項 記載の化合物。 ７．Ｒ２およびＲ３が同じでも異なっていてもよく、各々がＣＨ３，Ｃ２Ｈ５ま たはＦから選択される請求の範囲第６項記載の化合物。 ８．Ｒ２およびＲ３が両方ともＣＨ３を表わす請求の範囲第５項記載の化合物。 ９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物。 〔式中、 環Ａは融合ピリジン現を表わし； 各々のＹは独立して水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルチオ、メチルス ルフィニルおよびメチルスルホニルを表わし； Ｒ２およびＲ３は独立してメチル、エチルおよびフルオロから選択される；およ び ＸはＯまたはＳである〕 １０．環Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第９項記載の化合物。 １１．ＸがＯである請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｖｉ）（式中、Ｙ、Ａ，Ｔ２，Ｔ３，Ｘ ，ｍ，ｎ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前に定義したとおり） である請求の範囲第１項の化合物。 １３．Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ＹがＨであり、Ｔ２がＳであり、ｎがゼロであり、ＸがＯであり、Ｒ１ およびＲ２は前に定義したとおりである請求の範囲第１２項記載の化合物。 １４．１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２ Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−３，３−ジ メチル−１−〔４−（メチルスルフィニル）フェニル〕−２Ｈ−ピロロ〔２，３ −ｂ〕ピリジン−２−オン、 １，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−〔４−（メチルスルホニル）フェニ ル〕−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、 ｌ１３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−フェニル−２Ｈ−ピロロ〔２，３− ｂ〕ピリジン−２−チオン、１，３−ジヒドロ−１，３，３−トリメチル−２Ｈ −ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、 ５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−（４−クロロフェニル ）−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、 １，３−ジヒドロ−３−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−２Ｈ−ピロロ〔 ２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１− （１−メチルエチル）−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１， ３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−フェニル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕 ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−〔４−（１− メチルエチル）フェニル〕−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、 １−（３−クロロフェニル）−１．３−ジヒドロ−３，ａ−ジメチル−２Ｈ−ピ ロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１−〔３，４−ジクロロフェニル）− １，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン− ２−オン、１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−（４−フルオロフェニル ）−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−３， ３−ジメチル−１−〔４−メチルチオ）フェニル〕−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ 〕ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−〔３−（ト リフルオロメチル）フェニル〕−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オ ン、 １−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２Ｈ−ピ ロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１−（２，４−ジクロロフェニル）− １，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン− ２−オン、１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−フェニル−２Ｈ−ピロロ 〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１ −（２−メチル−３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン −２−オン、１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−（４−メトキシフェニ ル）−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１−１２，４−ジフル オロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３ −ｂ〕ピリジン−２−オン、１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジヒ ドロ−３，３−ジメチル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１ ，３−ジヒドロ−１−フェニル−３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピロロ〔２，３ −ｂ〕ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−３−（フェニルチオ）−１−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２ −オン、 １．３−ジヒドロ−３−（フェニルスルフィニル）−１−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、 １，３−ジヒドロ−１−（メチルエチル）−３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピロ ロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−〔４−（１−メ チルエチル）フェニル〕−３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕 ピリジン−２−オン、 ２−メトキシ−１−フェニル−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−ピロロ〔２，３− ｂ〕ピリジン、１，３−ジヒドロ−３−メチル−１−フェニル−３−（フェニル チオ）−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ− １−メチル−３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピロロ〔２、３−ｂ〕ピリジン−２ −オン、１，３−ジヒドロ−１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−（ フェニルチオ）−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、 １，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニルチオ）−１−フェニル−２Ｈ−ピ ロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン−１，３−ジヒドロ−３−（２−クロロ フェニルチオ）−１−フェニル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オ ン、１，３−ジヒドロ−３−（４−メトキシフェニルチオ）−１−フェニル−２ Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−３−（２− メトキシフェニルチオ）−１−フェニル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン −２−オン、１，３−ジヒドロ−３−（２−メチルフェニルチオ）−１−フェニ ル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１．３−ジヒドロ−１− メチル−３−（フェニルスルフィニル）−２旦−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン −２−オン、１，３−ジヒドロ−３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１−フェ ニル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−３ ，３−（ジフェニルチオ）−１−（フェニルメチル）−２Ｈ−ピロロ〔２ロ，３ −ｂ〕ピリジン−２−オン、１．３−ジヒドロ−１−（フェニルメチル）−３− （フェニルチオ）−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１，３− ジヒドロ−３−〔２−（アセトキシ）エチルチオ〕−３−（１−オキソエチル） −１−フェニル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、 １，３−ジヒドロ−３−〔２−（ヒドロキシ）エチルチオ〕−３−（１−オキソ エチル）−１−フェニル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、 １、３−ジヒドロ−３−〔２−（アセトキシ）エチルチオ〕−１−フェニル−２ Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−メチル −３−（フェニルスルホニル）−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オ ン、１，３−ジヒドロ−３−メチル−３−（メチルチオ）−１−フェニル−２Ｈ −ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（３−ク ロロフェニル）−３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン −２−オンまたは１，３−ジヒドロ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３− （フェニルチオ）−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オンである化合 物。 １５．１−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２ Ｈ−ピロロ〔２，ａ−ｂ〕ピリジン−２−オン。 １６．１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−（４−フルオロフェニル）− ２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン。 １７．２−メトキシ−１−フェニル−３−（フェニルチオ）１Ｈ−ピロロ〔２， ３−ｂ〕ピリジン。 １８．１，３−ジヒドロ−３，３−（ジフェニルチオ）−１−（フェニルメチル ）−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン。 １９．１，３−ジヒドロ−３−〔２−（アセトキシ）−エチルチオ〕−３−（１ −オキソエチル）−１−フェニル−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２− オン。 ２０．１，３−ジヒドロ−１−（３−クロロフェニル）−３−（フェニルチオ） −２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン。 ２１．１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−（４−メトキシフェニル）− ２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オン。 ２２． ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）である請求の範囲第１項で定義の化 合物またはその薬学的に受容で奉る塩またはその溶媒和物（式中、Ａ，Ｙ，Ｒ１ ，Ｒ２およびＲ３は前に定義したとおり）。 ２３．２−（４−クロロフェニルアミノ）−α，α−ジメチル−３−ピリジン酢 酸ナトリウム、 ２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３−ピリジン酢酸ナトリウムまたは ２−（４−クロロフェニルアミノ）−α−メチル−３−ピリジン酢酸ナトリウム である化合物。 ２４．薬学的に受容できる担体と組合わされた請求の範囲第１項定義の式Ｉまた はＩＩの化合物を含む医薬組成物。 ２５．哺乳類へ請求の範囲第１項で定義された式ＩまたはＩＩの化合物を抗炎症 有効量投与することから成る、−哺乳類の炎症治療方法。 ２６．哺乳類へ対照乾癬に有効な請求の範囲第１項で定義された式ＩまたはＩＩ の化合物を抗乾癬有効量投与することから成る、哺乳類の乾癬治療方法。 ２７．哺乳類へ請求の範囲第１項で定義された式ＩまたはＩＩの化合物を抗アレ ルギー有効量投与することから成る、哺乳類のアレルギー治療方法。 ２８．下記の方法に従った請求の範囲第１項に定義された式Ｉの化合物の製造方 法： Ａ．式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中Ａ，Ｘ，ＹおよびＲ１は前 に定義したとおり）の化合物をＲ２Ｌ（式中Ｒ２は前に定義したとおりであり、 Ｌは脱離基である）の化合物と反応させることによって、Ｒ２およびＲ３が同じ でＴ２およびＴ３が存在しない（ｍ＝０およびｎ＝０）式Ｉの化合物を製造する ； Ｂ．式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中Ａ，Ｒｌ，Ｒ２およびＸは前 に定義したとおり）の化合物を化合物Ｒ３Ｌ（式中、Ｒ３は前に定義したとおり であり、Ｌは脱離基である）と反応させることによって、Ｒ２およびＲ３が同じ かまたは異っており、Ｔ２およびＴ３が存在しない（ｍ＝０およびｎ＝０）の式 Ｉの化合物を製造する；Ｃ．式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ａ，Ｌ，Ｒ２およびＲ３は前 に定義したとおり）の化合物を式ＲｌＮＨ２（式中Ｒ１は前に定義したとおり） の縮合剤と反応させることによって、Ｔ２およびＴ３が存在せず（ｍ＝０および ｎ＝０）およびＸがＯである式Ｉの化合物を製造する； Ｄ．式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中環Ａ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３ は前に定義したとおり）の化合物を活性化剤または脱水剤と反応させることによ って、Ｔ２およびＴ３が存在せず（ｎ＝０およびｎ＝０）およびＸがＯである式 Ｉの化合物を製造する； Ｅ．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）−（Ｘ＝Ｏ）（式中Ａ，Ｒｌ，Ｒ２お よびＲ３は前に定義したとおり）の化合物を硫化剤と反応させることによって、 Ｔ２およびＴ３が存在せず（ｍ＝０およびｎ＝０）およびＸ＝Ｓである式Ｉの化 合物を製造する； Ｆ．式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中環Ａ，Ｘ，Ｒ２およびＲ３ は前に定義したとおり）の化合物を塩基と反応させ、その後アルキル化剤ＬＲ１ （式中Ｌは脱離基でありＲ１は前に定義したとおり）を添加することによって、 Ｒ１がアルキルを示し、およびＴ２およびＴ３が存在しない式Ｉの化合物を製造 する； Ｇ．式ＶＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、環ＡおよびＸは前に定 義したとおり）の化合物をアルキル化剤ＬＲ２（式中Ｌは脱離基であり、Ｒ１＝ Ｒ２＝Ｒ３はアルキルである）と反応させることによって、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３が すべて同じアルキル基であり、Ｔ２およびＴ３が存在しない式Ｉの化合物を製造 する：Ｈ．式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、ＡおよびＲ１は前に定義 したとおり）の化合物をＮ−クロロコハク酸イミドおよび硫化物と反応させるこ とによって、Ｔ２がＳである式Ｉの化合物を製造する；１．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）（式中環Ａ，Ｒ１およびＲ２は前に定 義したとおり）の化合物をＮ−クロロコハク酸イミドおよび硫化物と反応させる ことによって、Ｔ２＝Ｔ３＝ＳおよびＲ２がＲ３と異なっている式Ｉの化合物を 製造する； Ｊ．式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中環ＡおよびＲｌは前に定義 したとおり）の化合物をＮ−クロロコハク酸イミドおよびＲ２＝Ｒ３である硫化 物と反応させることによって、Ｔ２＝Ｔ３＝ＳおよびＲ２＝Ｒ３である式Ｉの化 合物を製造する；Ｋ．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　　（ Ｔ２＝Ｓ）（式中環Ａ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前に定義したとおり）の化合物 を酸化剤と反応させてＳをＳＯに酸化することによって、Ｔ２がＳＯである式Ｉ の化合物を製造する；Ｌ．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　　（ Ｔ２＝ＳＯ）（式中、環Ａ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前に定義したとおり）の化 合物を酸化剤と反応させＳＯをＳＯ２へ酸化することによって、Ｔ２がＳＯ２． である式Ｉの化合物を製造する；Ｍ．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　　（ Ｔ２＝Ｓ）（式中、環Ａ，Ｒ１およびＲ２は前に定義したとおり）の化合物を塩 基と反応させ、続いてＲ１０Ｌ（式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ１０はアルキルま たはアラルキルを表わす）を添加することによって、Ｔ２がＳであり２−位に単 一の結合がある式Ｉの化合物を製造する； Ｎ．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）−　　　　　　　　　　　　　　　　 （Ｔ２＝Ｓ，ＳＯ　ｏｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　ＳＯ２）（式中、 環Ａ，Ｙ，Ｔ３，Ｒ１，Ｒ２およびＲａは前に定義したとおり） の化合物を強塩基と反応させることによって、Ｔ２がＳ，ＳＯまたはＳＯ２であ る式ＩＩの化合物を製造する。