JPS60246376A - Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体、その製造方法および循環系疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 ａ）産業上の利用分野 本発明は一般式（１） １：中Ｒはフェニル基またはニトロフェニル基ヲ表わし
、Ｒ１はアリールアルコキシ基、炭素数６から１００直
鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基、炭素数１から４の
直鎖状もしくは分枝鎖状または炭素数３から６の環状ア
ルキル基 または基 −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ を表わし、ここＫｍは炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数６および４の環状アルキル基または炭素数１から
６のハロゲン置換アルキル基を表わし、ｎは１ないし６
の整数を表わし、Ｒ２はメチル基又はエチル基ｆｔ表わ
す） を有するＮ置換６，４−ジヒドロピリミジン誘導体およ
びその医薬として適当な酸付加塩、これらの製造方法な
らびにそれらを有効成分とする循環系疾患治療剤に関す
る。

上記一般式＋１＋で表わされるＮｌｆ換６，４−ジヒド
ロピリミジン誘導体は持続時間が長く、強力な血管拡張
作用を有しているので降圧薬、脳循環代謝改善薬、抗狭
心症薬等の循環系疾患治療剤として使用される。

ｂ）従来の技術 近年、新らしいタイプの循環器障害治療薬として脚光を
浴びてきたカルシウム拮抗薬（Ｃａ＋拮抗薬）は広範囲
な薬効を示し、高血圧症、狭心症、脳循環代謝不全症、
不整脈などに有効であり現在これらの治療に使用されて
いるばかりでなく、最近では動脈硬化の防止や制ガン剤
の作用増強などに有効であることが判明し適応症がさら
に増加しつつある。

現在知られているカルシウム拮抗薬としてはニフエジピ
７　（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）　、　ニカルジピン（Ｎ
１ｃａｒｄｉｐｉｎｅ　）、ベラパミル（Ｖｅｒａｐａ
ｍｉｌ　）、ジルチアゼム（Ｄｉ　ｌｔｉａｚｅｍ　）
などがある。

一方、現在までジヒドロピリミジン誘導体の研究はあま
りなされておらず、わずかに＆　Ｓｉｌｖｅｒｓｍｉｔ
ｈ。

Ｅ、Ｆ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　２７　、　（４０
９０（１９６２）　。

Ｎａ５ｉｐｕｒｉ、　Ｄ、ら５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１０
７３（１９８２）　。

Ｋａｓｈｉｍａ＋　Ｃ，らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　：
Ｉ、ｅｔｔｅｒｓ　２０９　（１９８３）及び特開昭５
９−７５５７２＜バイエルＡ、Ｇ、）等のン文献に見ら
れる程度である。この理由はジヒドロピリミジン誘導体
の不安定性、互変異性が考えられる。

Ｃ）発明が解決しようとする問題点 上記公知カルシウム拮抗薬は作用持続時間、臓器選択性
、光、熱などに対する安定性、および副作用などの特性
に改善の余地が認められるため、本発明者らはこれらの
特性を改善したカルシウム拮抗薬を創製すべく絞量研究
を重ねた。その結果前記一般式（１）で表わされるＮ−
置換−６，４−ジヒドロピリミジン誘導体が持続性、安
定性に優れ、強い血管拡張作用を有することを見出し、
本発明を完成した。

発明の構成 ａ）問題を解決するための手段 本発明に従えば、前記一般式（１）で表わされるＮ置換
６，４−ジヒドロピリミジン誘導体およびその酸付加塩
並びにそれらの製造法が提供される。

（式中Ｒはフェニル基またはニトロフェニル基ヲ表わし
、Ｗはアリールアルコキシ基、炭素数６から１０の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルコキシ基、炭素数１から４の直
鎖状もしくは分枝鎖状または炭素数３から６の環状アル
キル基 または基 −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−２！ を表わし、ここに乙は炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数６および４の環状アルキル基または炭素数１から
６のノ・ロゲン置換アルキル基を表わし、ｎＬｌないし
乙の整数を表わし、Ｒ２はメチル基又はエチル基を表わ
す） 一般式（２）および（２つ １２１　（２つ （式中Ｒ、Ｒ２は前記定義と同じである。）テ表わされ
る互変異性体であるジヒドロピリミジン誘導体（も血管
拡張作用が認められるが、さらに一層、化学的に安定な
ものＫし、且つ作用を増強させる目的で、前記一般式（
１１で表わされる化合物を合成した。

前記一般式（１）で表わされるＮ置換６，４−ジヒドロ
ピリミジン誘導体の製造工程は例えば下記のようである
。

（１）６−メチル−ジヒドロピリミジン（２）および（
２つの製造 まず、一般式（３）で示されるα、β−不飽和不飽和ニ
ルボニル 化合物Ｒ２はメチル基又はエチル基であり、Ｒはフェニ
ル基又はニトロフェニル基な表わす）を１当量以上のア
セトアミジンと適当なアルコール中反応させることによ
りテトラヒドロピリミジン誘導体（４）が得られる。

アセトアミジン塩酸塩などの塩を用いる場合にはあらか
じめアルカリ金属アルコキシドで遊離アミンとする方が
好ましい。又用いるアルコールは置換基Ｒ２で示される
アルキル基を持つアルコールが好ましい。

このようにして得られるテトラヒドロピリミジン誘導体
（４）は塩酸塩として精製するか又は精製することなく
一般式（２）および（２うで示されるジヒドロピリミジ
ン誘導体にすることが出来る。

化合物（４）より化合物（２）および（２９を得るＫは
、例えば、ｐ−ｈルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸などの酸と加熱処理することにより脱水させてジヒド
ロピリミジン誘導体を得る方法：アルミナ、シリカゲル
またはモレキュラシーブ等の無機物約５倍重量以上、好
ましくは約１０倍重量と混ぜ、１２０°〜２００℃で１
５分〜１時間加熱し有機溶媒で抽出する方法；オキシ塩
化リンにとかし加熱還流し脱水する方法などがある。

酸と処理した場合４０〜７０％の収率で、無機物と処理
した場合２０〜５０％の収率でさらにオキシ塩化リンと
処理した場合的５０％の収率でジヒドロピリミジン誘導
体は得られる。さらに脱水条件はカンファー１０−スル
ホン酸などの酸、ボロントリフルオライド拳エーテル錯
体なとのルイス酸によってもジヒドロピリミジン１Ｅ４
４体（２）および（２９は得られる。

得られた化合物は成層クロマトグラフィー、イオン交換
クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー、蒸留な
どの一般的精製法により精製できる。又塩酸、？＃、酸
、リン酸などの無機酸、シュウ酸、酒石酸、コー・り酸
、マレイン酸などの有機酸の塩として結晶化させ再結晶
により精製することも出来る。

（２つ （式中Ｒ２はメチル基又はエチル基、Ｒはフェニル基、
ニトロフェニル基＆示ｊ） 製造 ＋＋＋で得られた前記一般式（２）および（２ツで表わ
される化合物を塩素系、芳香族炭化水素系、エーテル系
などの有機溶媒にとかし、塩基、例えばトリアルキルア
ミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチル
アミン存在下、一般式％式％ （式中Ｘは・・ロゲン原子　Ｒ１はアリールアルコキシ
基、炭素数５から１０の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシ基、炭素数１から４の直鎖状もしくは分枝鎖状また
は炭素数６から６の環状アルキル基、または基 −Ｏ−＜ＣＨ２）Ｉ、−Ｚ を表わし、ここＫＺは炭素数１から６のアルコキシ基、
炭素数６または４の環状アルキル基または炭素数１から
６の一１０ゲン置換アルキル基を表わし、ｎは１．２ま
たは６を表わす）で示される化合物、例えば クロル炭酸アルキル、アシルノ為ライド又はクロル炭酸
と等価である炭酸ジアルキルと反応さすことにより本発
明化合物であるＮｆｆ１換６，４−ジヒドロピリジン誘
導体は得られる。

又は（２）および（２′）で表わされる化合物を水素化
ナトリウム、水素化カリウム、アルキルリチウム又は水
素化リチウムで（２；および（２つの金属塩としたのち
上記式 ％式％ と反応させることｋよっても得られる。

このようにして合成することができるＮＩｉ換６．４−
ジヒドロピリミジン誘導体（１）の６位Ｎａ換基は例え
ば ｎ−プロポキシ基、インプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基
、５ｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、インブトキシ
基、ｎ−ペンチルオキシ基、メチルブトキシ基、エチル
プロポキシ基、ｎ−へキシルオキシ基、メチルペンチル
オキシ基、エチルブトキシ基、ｎ−へブチルオキシ基、
メチルへキシルオキシ基、エチルペンチルオキシ基、ｎ
−オクチルオキシ基、メチルへブチルオキシ基、エチル
へキシルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、メチルオクチ
ルオキシ基、エチルへブチルオキシ基、ｎ−デカニルオ
キシ基、メチルノニルオキシ基、エチルオクチルオキシ
基、シクロプロピルメチルオキシ基、シクロプロピルエ
チルオキシ基、シクロプロピルプロピルオキシ基、トリ
クロルエトキシ基、トリクロルプロポキシ基、ベンジル
オキシ基、芳香環置換ベンジルオキシ基、メトキシエト
キシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシエトキシ基、
ジクロロエトキシ基、エトキシプロポキシ基、メチル基
、エチル基、プロピル基、づソプロビル基、シクロプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、５ｅｃ−ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、メチルブチル基、ヘキ
シル基、メチルペンチル基、ヘプチル基、メチルベキシ
ル基、オクチル基、メチルへブチル基、ノニル基、メチ
ルノニル基、メチルオクチル基、デカニル基、シクロプ
ロピル基、シクロブチル基などが挙げられる。

この本発明化合物である前記一般式（１）で表わされる
化合物は前述した反応後一般的な吸着カラムクロマトグ
ラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶、な
どにより精製することが出来るし、又は塩酸、硫酸、リ
ン酸などの無機酸、シュウ醪、コー・り酸、リンゴ酸な
どの有機酸で処理し、再結晶、吸着クロマトグラフィー
、イオン交換クロマトグラフィーを用い精製することが
出来る。

ｆｂ１作　用 このようにして得られた本発明化合物（１）はランゲン
ドルフ法による血管拡張作用、または麻酔大による薬理
試験において長い持続時間、強い血管拡張作用、及び降
圧作用を示した。

すなわち、本発明化合物はモルモットに対し優れた冠血
管拡張作用を示し又犬に対し非常に優れた椎骨動脈血流
増加、椎骨動脈血管抵抗減少および全身血圧低下をもた
らす。それ故に本化合物は冠状脈欠陥、脳循環改善、高
血圧症に対する処置に有用である。

本発明化合物（１）は単独で、または他の組成物と共Ｋ
、たとえば、錠剤、トローチ剤、丸剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤、アンプル剤、坐剤などの形態で使用するこ
とができる。他の組成物としては、たとえば、デンプン
、デキストリン、蔗糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシメチ
ルセルロース、セルロース、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム、パラフィン、セチルアルコール、ステアリ
ン酸エステル、カオリン、ベントナイト、タルク、ステ
アリン酸カルシウム、ステアリン醗マグネシウム、ポリ
エチレングリコール、水、エタノール、イソプロピルア
ルコール、プロピレングリコールなどがあげられる。

注射圧より非経口投与にさいしては、本化合物の水溶性
塩な滅菌蒸留水、または滅菌生理食塩水に溶解しアンプ
ルに封入して注射用製剤とする。

必要九より安定化剤、および／もしくは緩衝物質を含有
させてもよい。

本発明化合物（１１の軽口投与九対する１日当りの投薬
猜は、成人１日当り、５ｒ＋ｙ〜５００１１ｇが適当で
ある。当然のことながら、投与する時の状態により、適
宜増減されるべきである。

ｌｃｌ実施例 以下に本発明についての参考例および実施例を示す。尚
温度は特に断らない限りセラ氏である。

参１１５−エトキシカルボニル−２，６−シメチルー４
−フェニル−ジヒドロピリミジン ５−エトキシカルボニル−６−ビドロキシー２゜６−シ
メチルー４−フェニル−１，４，５，６−チトラヒドロ
ピリミジン６２５〜を無水ベンゼン５ｄにｆｉ解Ｌ、パ
ラトルエンスルホン酸４７２〜を加え、１．５時間還流
する。ベンゼンをほとんど留去し、炭酸カリ飽和水溶液
で希釈し、クロロホルムで抽出する。有機層を無水炭酸
カリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣５７２〜を得
た。アルミナ（相光純薬ンカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルムとベンゼン１：１の混合溶媒、次い
でクロロホルムで溶出し、標題化合物６９８■を得た。

本化合物をエタノールに溶解し、飽和塩酸エーテル溶液
で処理し、標題ジヒドロピリミジン塩酸塩を得た。

性状：無色結晶 融点：　１５６−１５７°（再結晶溶媒：エーテル・ヘ
キサン）ＩＲスペクトル（クロロホルム、儂−”）：３
４４０，１６９５’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−
ｄ６．酎−）　：　１．０８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
＋　１．８６（３Ｈ，ｓ）。

２．２０（！ＩＨ，ｓ）、３＋、９５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ）。

５．３３（ＩＨ，ｓ）、７．１５〜７．３０（５Ｈ，ｍ
）塩酸塩の物性 融点：２０９−２１１°（再結晶溶媒：エタノール・エ
ーテル） 元素分析 （ｊ＠Ｈ（働　Ｎ（＠ 計算値　６１．１２　６．５０　９．５０実測値　６１
．１４　６．５０　９．３４（ただし分子式Ｃｌ５Ｈ１
，ＣｌＮ２Ｏ□として〕実施例１ ５−エトキシカルボニル−２＋　６−　ジメチル−４−
（２’−二トロフェニル）−３−Ｎ−オクチルオキシカ
ルボニル−３，４−ジヒドロピリミジン水素化す）　Ｉ
Ｊウムの６０係油中懸濁物１７２ダ（４，３ミリモル）
を５−エトキシカルボニル−２゜６−シメチルー４−　
（２’−二トロフェニル）−ジヒドロピリミジン１．０
ｇ（３，３ミリモル）の無水テトラヒドロフラン５３ｍ
／溶液［０℃で少しずつ加え、次いでｎ−オクチルクロ
ロホルメート９８Ｊｌｌ（５Ｑ　ミＩＪモル）を加えた
。反応液を室温で４５分間攪拌したのち、約”ＡＫ減減
圧製濃縮、水を加え、さらにクロロホルムで抽出した。

有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去し残渣を得た。

この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム）を用い精製し１．５２（収率９９
係）の標記化合物を得た。

実施例２ ５−エトキシカルボニル−２，６−ジメチルー４−　（
２’−二トロフェニル）−３−Ｎ−（２，２゜２−　ト
１１　クロロエトキシカルボニル）−ｉ４−ジヒドロピ
リミジン ５−エトキシカルボニル−２，６−シメチルー４−　（
２’−二トロフェニル）−シヒドロヒリミシン１．０１
３．３ミリモル）を２０ｍｌツクｏ　ｏホルムにとかし
室温で攪拌しなから２−のトリエチルアミン（１４，５
きリモル）を加えた後、２．２．２−トリクロロエトキ
シクロロホルメート０．９ｄ（６，５４ミリモル）を部
側した。１時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩
化メチレン）で精製し０．７１．ｌ収率４５憾）の標記
化合物を得た。

実施例６ ６−Ｎ−シクロプロピルメトキシカルボニル−２，６−
シメチルー５−エトキシカルボニル−４−（２′−二ト
ロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミジン 水素化ナトリウムの５０僑油中懸濁物４０８ダ（８，５
ミリモル）’ｔ４１１１１の無水テトラヒドロ７ランに
懸濁し、０℃でシクロプロピルカルビノール６１２〜（
８，５ミリモル〕の４１１１１無水テトラヒドロフラン
溶液を加え１０分間室温で攪拌した。

この溶液に０℃でトリクロロメチルクロロホルメート（
ホスゲンダイマー３０．５＋ｎ／（４，２ミリモル）を
ゆっくり部側し、さらに室温で２５分間攪拌した。

一方、水素化ナトリウムの５０４油中懸濁物４５”＆（
０，９４ミリモル）を５ｍｌの無水テトラヒドロフラン
に懸濁し、０℃で５−エトキシカルボニル−２，６−シ
メチルー４−　（２’−二トロフェニル）−ジヒドロピ
リミジン２５９＃（０，８５ミリモルラのテトラヒドロ
フラン（５ｄ）溶液を部側し攪拌した。さらに室温で５
分間攪拌した。この溶液に上記水素化ナトリウム、シク
ロプロピルカルビノール及びトリクロロメチルクロロホ
ルメートの反応混合物を０℃で加えた。

１５分後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した
。有機ｊ憾を無水硫醗マグネシウムで乾燥し、濃縮した
。潜られた残渣はシリカゲルを用いた薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒：クロロホルム：アセトン＝１５　：
　１．　溶出溶媒クロロホルム：メタノール＝Ｉ　Ｄ　
：　１　）で精製し標記化合物１２２ダ（収率６６％ン
を得た。

実施例４〜１１ 実施例１の方法に従って、適用な反応体より各々の生成
物２得た。

実施例ゴないし１１の生成物の収率、物性等は下表１に
示した。

実施例１２ ５−エトキシカルボニル−２，６−シメチルー４−　（
２’−二トロフェニル）−３−プロビオニル−６，４−
ジヒドロピリミジン ５−エトキシカルボニル−２，６−シメチルー４−（２
’−二トロフェニル）　−ジヒドロピリミジン１．００
．９（３，３０ミリモル）を１５１Ｒ１のクロロホルム
にとかし、室温で攪拌しながら２ｄのトリエチルアミン
（１４，３シリモル）を加えたのち、グロビオニルクロ
リド０．４０１４．３２ミリモル）を滴下した。室温で
４０分間攪拌後、減圧ａ縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製後、ベンゼン・ヘ
キサンより再結晶して０．６９．９（収率５８憾）の標
記化合物を得た。

実施例１６ 実施例１２と同じ方法で、しかしグロビオニルクロリド
の代りにアセチルクロリドを使用して５−エトキシカル
ボニル−２，６−シメチルー４−（２′−二トロフェニ
ル）−６−アセチル−６，４−ジヒドロピリミジンを得
た、 実施例１４ ６−シクロプロピオニル−５−エトキシカルボニル−４
−（２’−二トロフェニル）−２，６−シメチルー６．
４−ジヒドロピリミジン 水素化ナトリウムの６０鴫油中Ｍ濁物０．２ｇ（５ミリ
モル）をｉＱｍｌの無水テトラヒドロフランに懸濁し、
この溶液に５−エトキシカルボニル−２，６−シメチル
ー４−（２’−二トロフェニル）−ジヒドロピリミジン
１１３．３ミリモル〕の無水テトラヒドロフラン溶液＜
１ｏｍｔ＞を０℃で加え、次いで室温で５分間攪拌した
。この溶液に無水テトラヒドロフラン１０ｍ１！にとか
したシクログロビル力ルポニルクロリド１．１．９（１
０，５ミリモル）　’＆　Ｏ℃で加え１時間攪拌した。

反応液にクロロホルムを加え、２％水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。有機層を
乾燥、＃縮したのち得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）Ｋ付し結晶を
得た。次いでエーテル溶媒で再結晶し０．７０３ｇ（収
率５７％）の椋配化合物を淡黄色プリズム晶として得た
。

実施例１２ないし１４の生成物の収率、物性等は下表２
に示した。

実施例１５ 本発明の化合物の麻酔犬椎骨動脈血管抵抗に対する薬理
作用（ＥＤ３ｏ〕　について試験した。

試験方法 雌雄雑犬（７〜１４ゆ）をチオベンタールナトリウム（
３５ＩＡ９／ｋｇ、腹腔内投与）で導入麻酔後、ウレタ
ン（４００〜／ｋｌ？、静脈内投与）およびα−クロラ
ロース（６０〜／ｋｇ、静脈内投与）で麻酔し、人工呼
吸下にて試験を行なった。胸部第−助間切開により、左
椎骨動脈を露出させ、その起始部に血流測定用プローブ
を装着し、電磁血流計（ＭＦ−２７，日本光電（株〕〕
にて血流量を測定した。

また同時に右大腿動脈より全身血圧（平均血圧）を、第
■誘導により心電図を、又心電図のＲ波でタコメーター
を駆動して心拍数を、平均血圧値と平均椎骨動脈血流量
の出力を乗除算ユニットＣＥＯ−６０１Ｇ、日本光電（
株）〕に入力して血管抵抗値を連続測定し、すべてのパ
ラメーターをポリグラフＣＲＭ−６００．日本光！（株
）〕上に同時記録した。

薬物はすべて予め大腿動脈に挿入したカニユーレより注
入した。

表３に示すような静脈注射によるＥＤ３ｏ（ＩＲ９Ａｇ
）値を得た。表中の化合物番号は前記実施例番号と対応
する。

表６ 発明の効果 前記一般式（１）の本発明化合物は強力な血管拡張作用
を有し、しかも作用の持続時間が長いので、現在実用に
供されているＣａ”拮抗薬より投与回数が少くてすむ。

従って、長い治療期間を要する循環系疾患の治療を非常
に簡便化できるものと確信する。

手　続　補　正　書 昭和６０年　５月Ｌ７日 特許庁長官　志賀　学　殿 ２、発明の名称 Ｎ置換６，４−ジヒドロピリミジン誘導体、その製造方
法および循環系疾患治療剤 ６、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所 名称（１９０）サントリー株式会社 ４、代理人 ］ 明細書の〔発明の詳細な説明〕の欄 ６補正の内容 明細書を次のように訂正する。

負　行　訂正前　訂正後 ９　４　（４０９０４０９０ １６下５　基　基のＲ１ ン　エトキ／ ２８　６　４４　６４ ３４　４．９．１ｉ　”＋９／に９１ｒ９／に９以　−
１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中Ｒはフェニル基またはニトロフェニル基ヲ表わし
   、Ｒ１は了リールアルコキシ基、炭素数６ナイし１０の
   直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数１ない
   し４の直鎖状もしくは分枝鎖状または炭素数６ないし乙
   の環状アルキル基、または基−０−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’
   Ｙ表わし、ここでＺは炭素数１ないし乙の低級アルコキ
   シ基、炭素数６または４の環状アルキル基あるいは炭素
   数１ないし６のハロゲン置換アルキル基を表わし、ｎは
   １ナイし６の整数であり、Ｒ２はメチル基またはエチル
   基を表わすノ を有するＮ置換６，４−ジヒドロピリミジン誘導体およ
   びその医薬として適当な酸付加塩。 （２）　Ｒ１がｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イ
   ソブトキシ基、５ｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、
   ｎ−ペンチルオキシ基、メチルブトキシ基、ヘキシルオ
   キシ基、メチルペンチルオキシ基、エチルブトキシ基、
   ヘプチルオキシ基、メチルへキシルオキシ基、エチルペ
   ンチルオキシ基、オクチルオキシ基、メチルへブチルオ
   キシ基、エチルへ戊シルオキシ基、ノニルオキシ基、メ
   チルオクチルオキシ基、エチルへブチルオキシ基、デカ
   ニルオキシ基、メチルノニルオキシ基、エチルオクチル
   オキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピル
   エトキシ基、シクロプロピルプロポキシ基、メトキシエ
   トキシ基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポキシ基
   、トリクロロエトキシ基、ジクロロエトキシ基またはベ
   ンジルオキシ基である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 （３１Ｒ’がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
   基、５ｅｅ−ブチル基、ｔ−ブチル基、インプロピル基
   、イソブチル基、シクロプロピル基またはシクロブチル
   基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （４）一般式 Ｃ式中Ｒはフェニル基またはニトロフェニル基であり、
   Ｒ２はメチル基又はエチル基で表わされる）（式中Ｘは
   ）・ロゲン原子、Ｒ１はアリールアルコキシ基、炭素数
   ６から１０の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基、炭
   素数１から４の直鎖状もしくは分枝鎖状または炭素数６
   から６の環状アルキル基、または基 −０−（ＣＨ２）。−２ を表わし、ここＫＺは炭素数１から６のアルコキシ基、
   炭素数６または４の環状アルキル基または炭素数１から
   ６の−・ロゲン置換アルキル基を表わし、ｎは１ないし
   ６の整数を表わす） の化合物と反応させ、７９Ｔ望により、さらに医薬とし
   て適当な酸で処理することを％徴とする一般式（式中Ｒ
   ＋　Ｒ１およびＲ２は前記と同一意義を表わｊ）を有す
   るＮ置換６，４−ジヒドロピリミジン誘導体およびその
   医薬として適当な酸付加塩の製造方法。 （５）一般式 （式中Ｒはフェニル基またはニトロフェニル基であり、
   Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｙはアルカリ金属
   で表わされる） を有する互変異性体を一般式 ％式％ （式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１はアリールアルコ
   キシ基、炭素数６から１００直鎖状もしくは分校鎖状ア
   ルコキシ基、炭素数１から４の直鎖状もしくは分枝鎖状
   または炭素数６から６の環状アルキル基、または基 −０−（ＣＨ□）ｎ−Ｚ を表わし、ここに２は炭素ａ１から６のアルコキシ基、
   炭素数６および４の環状アルキル基または炭素数１から
   ６のハロゲン置換アルキル基を表わし、ｎは１ないし６
   の整数を表わす）の化合物と反応させ、所望により、さ
   らに医薬として適当（式中Ｒｒ　Ｒ１および把は前記と
   同一意義を表わす）を有するＮ置換６，４−ジヒドロピ
   リミジン誘導体およびその医薬として適当な酸付加塩の
   製造方法。 （６）一般式 （式中Ｒはフェニル基またはニトロフェニル基を表わし
   、Ｒ１はアリールアルコキシ基、炭素数６から１０の直
   鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基、炭素数１から４の
   直鎖状もしくヲ工分枝鎖状または炭素数６から６の環状
   アルキル基 または基 −０−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ を表わし、ここに２は炭素数１から６のアルコキシ基、
   炭素数６または４の環状アルキル基または炭素数１から
   ６の−・ロゲン置換アルキル基、ｎは１ないし６の整数
   を表わし、Ｒ２はメチル基又はエチル基を表わｊ） ２臀するＮ置換６，４−ジヒドロピリミジン誘導体また
   はその医薬として適当な酸付加塩を有効成分として含む
   循環系疾患治療剤。