JPH03236394A - カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なカルボン酸アミド誘導体に関する。

従来の技術 本発明のカルボン酸アミド誘導体は、文献未載の新規化
合物である。

発明が解決しようとする問題点 本発明は後記するように医薬品と（７て有用な化合物を
提供することを目的とする。

問題点を解決するための手段 本発明によれば下記一般式（Ｉ）で表わされるカルボン
酸アミド誘導体が提供される。

〔式中Ｒ１はハロゲン原子を、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ
同−又は相異なって低級アルキル基、シクロアルキル基
、フェニル基又はフェニル低級アルキル基を、Ｒ４は低
級アルキル基をそれぞれ示す。〕 上記一般式（Ｉ）において示される各基としては、具体
的にはそれぞれ以下の各基を例示できる。

低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等を例示できる。

シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル基等を例示できる。

フェニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、α
−フェネチル、β−フェネチル、３−フェニルプロピル
、４−フェニルブチル、１．１−ジメチル−２−フェニ
ルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシ
ル基等を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子を例示できる。

上記一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸アミド誘導体
は、優れた脂質低下作用を有しており、高脂質血症治療
剤として、高コレステロール血症、高トリグリセリド血
症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾患（
高脂質血症）の治療及び予防に有用である。

以下、本発明誘導体の製造方法につき詳述すれば、本発
明化合物は種々の方法により製造することができる。そ
の代表的方法としては、下記反応式−１〜−４に示す方
法を例示できる。

反応式−１ （ＩＩ） ｏ　　　（ｍ） （Ｉ） 反応式−２ 反応式−４ ０（Ｖ） 反応式−３ （Ｉ） 〔上記各反応式に示す一般式中のＲ１−Ｒ４はいずれも
前記に同じであり、Ｙはハロゲン原子を示す。〕 反応式−１に示す方法によれば、カルボン酸誘導体（ｎ
）とアミン類（ｍ）とを縮合反応させることにより、本
発明化合物（Ｉ　ａ）を得ることができる。

上記縮合反応は、一般に適当な溶媒中、縮合剤の存在下
に実施される。ここで縮合剤としては従来公知の各種の
ものをいずれも使用できる。その具体例としては例えば
Ｎ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸
アジド等を例示でき、上記ジエチルリン酸シアニドをト
リエチルアミンと共に用いるのが特に有利である。また
溶媒としては公知の非プロトン性溶媒をいずれも用い得
、特に好ましいものとしてはＮ、　Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）を例示できる。

上記反応におけるカルボン酸誘導体（ＩＩ）とアミン類
（ｍ）との使用割合は、特に限定されず広範囲から適宜
選択できるが、通常前者に対して後者を等モル量〜過剰
量、好ましくは等モル量程度用いるのがよい。また上記
縮合剤は、カルボン酸誘導体（ＩＩ）に対して等モル量
〜過剰量、好ましくは少過剰量用いられるのが望ましい
。反応温度としては、水冷下〜室温付近の温度が採用で
き、通常約０．５〜２時間程度で反応は完結する。

反応式−２に示す方法によれば、カルボン酸塩化物誘導
体（ＩＶ）とアミン類（ｍ）とを反応させることにより
、本発明化合物（Ｉａ）を得ることができる。

上記反応は一般に適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実施
される。ここで脱酸剤としては反応に悪影響を与えない
公知の各種のものをいずれも使用できる。その具体例と
しては例えばトリエチルアミン、ジエチルアニリン、Ｎ
−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の第三級アミン類を好ましく例示できる。また
溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン、石油エー
テル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
　、１．４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、
アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケ
トン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１．２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を
例示できる。

上記反応におけるカルボン酸塩化物誘導体（ＩＶ）とア
ミン類（ＩＩＩ）との使用割合は、特に限定されないが
、通常後者に対して前者を等モル量〜過剰量用いるのが
よい。また上記脱酸剤は通常カルボン酸塩化物誘導体（
ＩＶ）に対して等モル量〜少過剰量用いられるのが好適
である。反応は冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも
進行するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温度
条件を採用して行なわれるのがよく、一般に約０．５〜
１０時間程度で終了する。

反応式−３に示す方法によれば、カルボン酸誘導体（ｎ
）を混合酸無水物として、これとアミン類（ＩＩＩ）と
を反応させることにより本発明化合物（Ｉａ）を得るこ
とができる。

上記混合酸無水物を経る反応は、一般に適当な溶媒中で
、混合酸無水物を形成し得るカルボン酸ハライド類又は
スルホン酸ハライド類と脱酸剤との共存下に実施される
。ここでカルボン酸ノ＼ライド類及びスルホン酸ハライ
ド類としては通常のもの、例えばクロル炭酸エチル、ク
ロル炭酸イソブチル、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド
、ベンゼンスルホン酸クロリド等を利用でき、之等の内
ではクロル炭酸エチルが好適である。脱酸剤としては反
応に悪影響を与えない公知の各種のものをいずれも使用
できる。その具体例としては例えばトリエチルアミン、
ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等
の第三級アミン類を例示できる。また溶媒としてはベン
ゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃
至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエ
タン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状工
−チル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェ
ノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、１．２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類等を例示できる。

上記反応における化合物（ｎ）とアミン類（ｍ）との使
用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後者
を等モル量〜過剰量用いるのがよい。

また上記カルボン酸ハライド類及びスルホン酸ハライド
類と脱酸剤とは、それぞれ化合物（ＩＩ）に対して等モ
ル量〜少過剰量用いられるのが好適である。反応は冷却
下、室温下及び加熱下のいずれでも進行するが、通常室
温付近〜溶媒の還流温度範囲の温度条件を採用して行な
われるのが望ましく、一般に約０．　５〜５時間程度で
終了する。

反応式−４に示す方法によれば、ハロアミド誘導体（Ｖ
）と亜リン酸エステル類（ＶＩ）との反応により本発明
化合物（Ｉａ）を収得できる。

上記反応は反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒、例え
ば低級アルコール類、芳香族乃至脂肪族炭化水素類、Ｄ
ＭＦ等の溶媒中で行なうこともできるが、通常無溶媒で
行なわれるのが好ましい。

該反応におけるハロアミド誘導体（Ｖ）と亜リン酸エス
テル類（ＶＩ）との使用割合は、通常前者に対して後者
を過剰量とするのがよく、反応は通常約１３０〜１８０
℃、好ましくは約１４０〜１５０℃の温度下に実施され
、反応時間は用いる亜リン酸エステル類（ＶＩ）の種類
に応じて異なるが、一般に約０．　５〜３時間程度であ
る。

上記反応式−ｌ〜−４に示す方法により得られる目的の
本発明化合物は、慣用される分離手段により反応系内よ
り単離され得、また精製され得る。

上記単離、精製手段としては、溶媒抽出法、蒸留法、再
結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブ薄
層クロマトグラフィー等を採用することができる。

本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤や賦形
剤を用いて調整される。この医薬製剤としては各種の形
態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
ては錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、全開、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げ
られる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体として
例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、
デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース
、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール、
単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、
カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロ
ース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロースもしくはその塩、微結
晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラ
ミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デン
プン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等を使用できる。

更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば
糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティ
ング錠、二重錠、多層錠とすることができる。乳剤の形
態に成形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、
乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タ
ルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラ
チン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等
の崩壊剤等を使用できる。全開の形態に成形するに際し
ては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカ
オ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、
ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセ
ル剤は常法に従い通常本発明化合物を上記で例示した各
種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセ
ル等に充填して調整される。注射剤として調整される場
合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張
であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際して
は、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロ
ゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等
を使用できる。

尚、この場合等優性の溶液を調整するに充分な量の食塩
、ブドウ糖、グリセリン等を医薬製剤中に含有せしめて
もよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を
添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を上記医薬製剤中に
含有させることもできる。

本発明医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量と
しては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通
常医薬製剤中に１〜７０重量％とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限なく、各種製剤形態
、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じ
て決定される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳剤
、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は単
独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して
静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮肉
、皮下もしくは腹腔内投与される。全開は直腸内投与さ
れる。

上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重１ｋｇ
当り約０．０５〜８０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤
は１日に１〜４回に分けて投与することができる。

実　　施　　　例 以下、本発明を更に詳しく説明するため本発明化合物の
製造例を実施例として挙げ、次いで薬理試験例を挙げる
。更に本発明化合物を用いて調製された医薬製剤の製剤
例を挙げる。

実施例　１ ４−ジェトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−（２−（Ｎ
、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−ブロモフェニル）
ベンズアミドの製造 ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−ブロモア
ニリン４．９ｇと４−ジメチルアミノピリジン０．６ｇ
とトリエチルアミン２．５ｇとを、乾燥ジクロロメタン
５０ｚｌに溶解させ、これに水冷下に、４−ジェトキシ
ホスフィノイルメチルベンゾイルクロリド５．８ｇの乾
燥ジクロロメタン３０Ｉ！溶液をゆっくりと滴下した。

室温で１０時間撹拌した後、反応混合物中に水５０ｘｌ
を加え、クロロホルムで抽出し、芒硝上で乾燥し、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製（クロロホルム−酢酸エチル＝１：２より溶出
）し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、無色
結晶の目的化合物４．４ｇを得た。

融点１０２〜１０３°Ｃ 実施例　２〜５ 実施例１と同様にして、下記第１表に示す各化合物を得
た。

尚、第１表には前記実施例１で得た化合物も併記する。

第 １ 表 薬理試験例　１ ７週齢のウィスター系雄性ラットの１群６匹（試験群）
に、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）で
懸濁させた被検化合物を、ゾンデを用いて強制的に３０
０■１５ｘｌ／ｋｇ１日で２日間経口投与した。尚、コ
ントロール群として、０．５％ＣＭＣのみを投与した群
を設けた。

上記最終投与後、２０時間絶食させて採血を行ない、血
漿中のＨＤＬ−ＣをＨＤＬ−ＣキットＮ（日本商事株式
会社製）にて、また中性脂肪をトリグリセライドＧテス
トワコ−（和光純薬工業株式会社製）にて、それぞれ測
定した。

得られた各測定値より、ＨＤＬ−Ｃについては下式に従
い被検化合物投与群のＨＤＬ−Ｃの上昇率を算出した。

また中性脂肪については、下式に従い被検化合物投与群
の中性脂肪低下率を算出した。

上記で得られた試験結果を下記第２表に示す。

第　　　２　　　表 製剤例　１　　錠剤の調製 有効成分として４−ジェトキシホスフィノイルメチル−
Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−ブ
ロモフェニル）ベンズアミド（以下「化合物Ａ」という
）を、１錠当り２５０■含有する錠剤（１０００錠）を
、次の処方により調製した。

成　　　　　　　　分　　　　　　　　　量（ｇ）化合
物Ａ　　　　　　　　　　　　　２５０乳糖（日本薬局
方晶）　　　　　　　　３３．３コーンスターチ（日本
薬局方晶）　　　１６．４カルボキシメチルセルロース
カル シウム（日本薬局方晶）　　　　　　　１２．８メチル
セルロース（日本薬局方晶）６．０ステアリン酸マグネ
シウム （日本薬局方晶）１．５ 全　　　　　　　量　　　　　　　　　　　３２０．０
即ち、上記処方に従い、化合物Ａ、乳糖、コーンスター
チ及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に
混合し、メチルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、２
４メツシユの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混
合して錠剤にプレスした。

処方例　２　　カプセル剤の調製 有効成分として４−ジェトキシホスフィノイルメチル−
Ｎ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）−４−ブ
ロモフェニル）ベンズアミド（以下「化合物Ｂ」という
）を、１カプセル当り２５０■含有する硬質ゼラチンカ
プセル剤（１０００個）を、次の処方により調製した。

成　　　　　　　　分　　　　　　　　　量（ｇ）化合
物Ｂ　　　　　　　　　　　　２５０結晶セルロース（
日本薬局方晶）３０ コーンスターチ（日本薬局方晶）１７ タルク（日本薬局方晶）　　　　　　　　２ステアリン
酸マグネシウム （日本薬局方晶）　　　　　　　　　　　１全　　　　
　　　量　　　　　　　　　　　３００即ち、上記処方
に従い各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるよ
うに充分混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼ
ラチンカプセルに充填して、目的のカプセルを得た。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はハロゲン原子を、Ｒ＾２及びＲ＾３はそ
   れぞれ同一又は相異なって低級アルキル基、シクロアル
   キル基、フェニル基又はフェニル低級アルキル基を、Ｒ
   ＾４は低級アルキル基をそれぞれ示す。〕 で表わされるカルボン酸アミド誘導体。