JPH03118326A - ステロイド５―α―レダクターゼの抑制剤としての７―ケトまたはヒドロキシ３，５―ジエンステロイド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、合成ステロイド化合物のある種の新規なカル
ボキシルおよびカルボキシルエステル置換７−ケトおよ
びヒドロキシ類似体、その合成方法、これらの化合物を
含有する医薬組成物および哺乳動物ステロイド５−α−
レダクターゼを抑制するためのこれらの化合物の使用方
法に関する。

（従来技術） アンドロゲンとして知られている一連のステロイドホル
モンは、雄を雌から区別する身体的特徴の原因となるも
のである。アンドロゲンを生産するいくつかの器官のう
ち、精巣が最大量のこれらのホルモンを生産する。脳の
中枢が、アンドロゲン生産レベルに対して一次的制御を
発揮している。

効果的でない生産制御が過剰のアンドロゲンホルモン生
産をもたらすと、多くの身体的発現および疾患症状が生
じる。例えば、尋常性座街、脂漏症、女性多毛症および
良性前立腺肥大は、高アンドロゲンレベルと相関してい
る。加えて、男性型禿頭症の発生率もまた高アンドロゲ
ンレベルに対応している。

テストステロンは精巣により分泌される主なアンドロゲ
ンであり、雄の血漿中の主なアンドロゲンステロイドで
ある。今日、５−σ−還元アンドロゲンは、前立腺およ
び皮脂腺のようないくつかの組織中の活性ホルモンであ
ることが知られている。

かくして、循環テストステロンは、これらの組織におい
てはジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、その５−α−
還元類似体についてのプロホルモンとして供するが、筋
肉および精巣のような他の組織においてはそのように供
しない。ステロイド５σ−レダクターゼは、テストステ
ロンをＤＨＴに変換するＮＡＤＰＨ−依存酵素である。

雄成長におけるこの酵素の重要性は、雄の偽半陰陽者に
おける遺伝的なステロイド５−α−レダクターゼ欠如の
発見により劇的に強調された。インペラトマクギンレイ
ら（Ｉ　ｍｐｅｒａｔｏ−ＭｃＧ　１ｎｌｅｙ　ｅｔ　
ａｌ、）　＋ジャーナル・オン・ステロイド・バイオケ
ミストリー　（Ｊ　、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ
、）、　　ｌ　１　：　６３７−６４８’（１９７９）
。

多くの疾患症状における高ＤＨＴレベルの重大性の認識
は、この酵素の抑制剤を合成するための多くの努力を刺
激してきた。いくつかの公知ステロイド５−σ−レダク
ターゼ抑制剤の構造を表１に示す。

− 表 ５〜σ レダクターゼ抑制剤 但念直 備考 （１） （２） （３） 一 （４） （５） 記載された最初の抑制剤は、シアおよびボイド。

ジャーナル・オン・インベスティゲイティブ・ダーマト
ロジー（Ｈｓｉａ　ａｎｄ　Ｖｏｉｇｈｔ、　Ｊ　、１
ｎｖｅｓｔ。

Ｄｅｒｍａｔ、）、６２，２２４−２２７　（１９７３
）による１７β−カルボン酸（１）であった。セコステ
ロイド（２）は記載された第２のステロイドであり、５
−α−レダクターゼについてのアフイニティラベルとし
ての用途も見出されている。ロベールら、ジャーナル・
オン・ステロイド・バイオケミストリー（Ｒｏｂａｉｒ
ｅ、　ｅＬ　ａｌ、、Ｊ　、ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈ
ｅｍ、）　、８．　３０７−３１０　　（１９７７）。

ジアゾケトン（３）は、ステロイド５−σ−レダクター
ゼの強力な時間依存性抑制剤として報告されている。ブ
ロムら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・
リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｌｏｈｍ、　ｅｔ
　ａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅ
ｓ。

Ｃｏｍｍ、）、９５：２７３−２８０　（１９８０）；
米国特許第４３１７８１７号。化合物（４）は、米国特
許第４３７７５８４号およびリアングら、ジャーナル・
オン・ステロイド・バイオケミストリー（Ｌ　ｉａｎｇ
、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ　、　Ｓ　ｔｅｒｏｉｄ　　Ｂ
　ｉｏｃｈｅｍ、）、　１９．３８５〜３９０　（１９
８３）に記載されているステロイド５−α−レダクター
ゼの一群の４−アザステロイド抑制剤の例である。６−
メヂレンステロイド（５）もまたステロイド５−σ−レ
ダクターゼの時間依存性不活性化剤であることが示され
ている。ベトロウら、ステロイズ（Ｐｅｔｒｏｗ、　ｅ
ｔａｌ、、５ｔｅｒｏｉｄｓ）　、３８　：１２１−１
４０　（１９８１）。

他のステロイド５−σ−レダクターゼ抑制剤もまた記載
されている。米国特許第４３６１５７８号は、一連のホ
モステロイド酵素抑制剤を記載している。米国特許第４
１９１７５９号は、ステロイド５−σ−レダクターゼ抑
制剤として活性な１７β−カルボキシ−４−アンドロス
テン−３−オンのアミドを開示している。日本国特許Ｊ
第６０１４６８５５−Ａ号およびＪ第６０１１６６５７
−Ａ号は、５−σ−レダクターゼ抑制活性を包含する多
くの活性を有する種々のアニリン誘導体を開示している
。

日本国特許Ｊ第６０１４２９４１−Ａ号は、５−αレダ
クターゼ抑制活性を有するフェニル置換ケトンを開示し
ており、欧州特許ＥＰ第１７３５１６−Ａ号は、同様の
活性を有する種々のフェニル置換アミド類を開示してい
る。資生霊は、ステロイド５−σ−レダクターゼの活性
抑制剤であるテルペン誘導体に言及している。日本国特
許Ｊ第５９０５３４１７−Ａ号。

置換アンドロステン誘導体のパラジウム触媒カルボニル
化が記載されている。カッチら、テトラヘドロン今しタ
ーズ（Ｃａｃｃｈｉ　ｅｔ　ａｌ、　　Ｔｅｔ。

１ Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、２６　：１１０９−１１１２　（
１９８５）。しかしながら、該合成化合物の生物学的活
性は開示されていない。

ステロイド３−り四ロー３．５−ジエンの製造は、デゲ
ンギら（Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉ　ｅＬ　ａｌ、）のカナデ
イアン・ジャーナル・オン・ケミストリー（Ｃａｎａｄ
ｉａｎＪ、Ｃｈｅｍ、）、４０：８１８−８２０　（１
９６２）に記載されている。

三ハロゲン化リンを用い、ステロイド△’−３ケトンを
対応する３−ハロー３，５−ジエンに変えることが報告
されている。ロセら、ジャーナル・オン・オーガニック
・ケミストリー（Ｒｏｓｓ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、２９　：　２７８４−２７
８５　（１９６４）。

（発明の要約） 本発明は、５−α−レダクターゼが、合成ステロイド化
合物のある種のカルボキシルおよびカルボキシルアルキ
ルエステル置換７−ケトまたはヒドロキシ３，５−シュ
ン類似体によって抑制されるという知見に存する。該化
合物は強方な酵素抑制剤である。

本発明の代表的な好ましい化合物ならびに本発明の医薬
組成物および方法において用いられる化合物は： エチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−７−オキソ−アンドロスタ−３，５−シュン
−３−カルボキシレート・ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−７−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カ
ルボン酸： メチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−７−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン
−３−カルボキシレート； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−
３−カルボン酸； メチル　１７β−（Ｎ　−、ｔ−ブチルカルボキシアミ
ド）−７−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン−３
カルボキシレート： Ｉ７β−（Ｎ−Ｌ〜ブチルカルボキシアミド）−７−オ
キソ−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸
：および エチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−７β−ヒドロキン−アンドロスタ−３゜５−
ジエン−３−カルボキシレートを包含する。

もう１個の態様において、本発明は、本発明の５−σ−
レダクターゼ抑制化合物の製造に有用な新規方法を提供
する。

本発明は、また、有効量の本発明の５−α−レダクター
ゼ抑制化合物を、５−σ−レダクターゼ活性の抑制を必
要とする患者に内服投与することからなるヒトを包含す
る哺乳動物におけるその活性抑制方法を提供する。

本発明は、医薬担体と本発明の方法において有用な化合
物とからなる医薬組成物を包含する。

（発明の開示） ５−σ−レダクターゼを抑制する本発明の化合物は、式
（Ｉ）： ＋１ ０ １式中、Ｄ環は、所望により、破線で示される二重結合
を有してもよく、ただし、Ｒ２が２僧の置換基または１
個の二価置換基を意味する場合（ま、Ｄ環はＣ＋ｓ　　
Ｃ＋□二重結合を有さず；Ｘは、 （１）ケト、または （２）水素原子およびヒドロキシル基；Ｒ１は水素また
は炭素数１〜８のアルキル；および Ｒ２は、 （１）α−水素、σ−ヒドロキシルまたはσアセトキシ
および／または ■ β−Ｗ−Ｃ−Ｒ’ （Ｗは結合または炭素数１〜１２のアルキル５ Ｒ３は（ｉ）炭素数１〜８のアルキル、（ｉｉ）炭素数
１〜８のアルコキシ、（ｉｊ）　Ｎ（Ｒつ２、ここにＲ
４は、各々独立して、水素、炭素数１〜８のアルキル、
炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニルから選択され
るか、または両方のＲ４はそれらが結合する窒素と一緒
になって、酸素および窒素から選択される１個までの他
のへテロ原子からなる５〜６員の飽和環を意味する） （２）＝ＣＨ−Ｗ−Ｃｏ−Ｒ３または −　Ｃ　Ｈ−Ｗ−Ｏ　Ｒ　’ （ＷおよびＲ３は前記と同じ；およびＲ５は（ｉ）フェ
ニル−炭素数１〜６のアルキルカルボニル、（Ｕ）炭素
数５〜ｌＯのシクロアルキルカルボニル、（ｉｊ）ベン
ゾイル、（　ｉｖ　）　１！素数１〜８のアルコキシカ
ルボニル、（Ｖ）アミノカルボニルまたは炭素数１〜８
のアルキル置換アミノカルボニル、（ｖｉ）炭素数１〜
８のアルキルまたは（ｖｉｉ）炭素数１〜２０のアルキ
ルカルボニルである） （３）α−水素およびβ−ＮＨＣＯＲ’６ （Ｒ６は炭素数１〜１２のアルキルまたはβ−Ｎ（Ｒつ
２、ここにＲ４は前記と同じ）、または（４）ケトを意
味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
。

本明細書において用いる場合、特に断らない限り、炭素
数１−ｎのアルキルおよび炭素数１〜ｎのａｌｋは、ｌ
−ｎ個の炭素を有する直鎖状または分岐状炭化水素鎖を
意味し、Ａｌｋはｌ−１２個の炭素を有する直鎖状また
は分岐状炭化水素鎖を意味する。

本発明の化合物の中で好ましい化合物は、Ｒ２置換基と
して、α−水素およびβ−ＣＯＮ（Ｒつ２を有する化合
物である。かかる化合物のうち特に好ましいものは、Ｒ
４の各々が、水素および炭素数１〜８のアルキルから独
立して選択される化合物である。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、本
発明の医薬組成物中に含有され、本発明の方法にて用い
られる。

前記で用いたように、明細書の他の部分および特許請求
の範囲を通じて、以下のようにステロイド核の炭素に標
準的命名法にて番号を付し、その環を文字化する： 反応経路工は、以下の反応経路■にて示されている本発
明の化合物の製造において、出発化合物として用いるこ
とのできる式（ｃ）の化合物の製造を示す。Ｒ７はＲ２
であるか、またはジェイ・フライドおよびジェイ・エド
ワーズ（Ｊ．ＦｒｉｅｄおよびＪ　、Ｅｄｗａｒｄｓ）
　、ステロイド化学における有機反応、ヴアン・ノスト
ランド・レインホールド・カンパニー（Ｖａｎ　Ｎｏｓ
ｔｒａｎｄ　Ｒｅｉｎｈｏｌｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ）によ
る出版物（１９７２）に記載されているような公知の化
学反応によりＲ２の基に化学的に変換することができる
基である；ただし、Ｒ７は、反応経路Ｉまたは■のプロ
セスを不可能にするようないずれの基も含まない。例え
ば、Ｒ７がカルボン酸である化合物は、対応する酸塩化
物を介し、アミンまたは置換アミンと反応させることに
よって対応するアミドに変えてもよい。Ｒ７をＲ２に変
換する反応は、反応経路■および■の合成経路の生成物
に対して、または適宜または好ましくは、この合成経路
のある種の中間体に対して実施してもよい。

反応経路■は、参考のためここに挙げる１９８８年１１
月２日付けの欧州特許公告第２８９３２７号（欧州特許
出願第８８３０３８７８．８号）の開示に従って行なっ
てもよい。

９ 反応経路■ 式 （１ 式 （ｂ） 式 （１ 式（ａ）の反応経路■の出発４−エン−３−オン化合物
は、公知であり、かつ入手可能な化合物であって、それ
は公知操作に従って利用しうる先駆体から合成してもよ
い・ 反応経路■によれば、適当な有機溶媒、好ま。

くは塩化メチレンに溶かした式（ａ）の化合物に、２．
６−ジーＥ−ブチル−４−メチルビリジンを加える。

ついで、トリハロアルキルスルホン酸無水物、好ましく
はトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えて式（ｂ
）の化合物を得る。

ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような好適な有機溶
媒に溶かした式（ｂ）の化合物に、トリメチルアミンま
たは好ましくはトリエチルアミンのような有機塩基、ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）プロパンパラジウム（Ｉ［
）アセテートまたは好ましくはビス（トリフェニルホス
フィン）プロパンパラジウム（ＩＩ）アセテートのよう
なパラジウム（ＩＩ）化合物および炭素数１〜８のアル
カノールを加え、つづいてｃｏを添加して式（ｃ）の化
合物を得る。

反応経路■ ハ 式 （） 反応経路■は本発明の化合物の製造方法を示す。

前記反応経路■に従って製造してもよい式（ｃ）の化合
物を酸化して式（ｄ）の化合物を得る。該酸化は、ベン
ゼンのような適当な有機溶媒およびクロロクロム酸ピリ
ジニウムのような酸化剤を用いて行なってもよい。つい
で、式（ｄ）の化合物を、例えば、炭酸カリウムのよう
なアルカリ性剤と接触させることにより加水分解して式
（ｅ）の化合物を得る。加水分解後、式（ｅ）の化合物
を、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤と接触させ
ることにより還元して式（ｇ）の化合物を得る。

別法として、式（ｄ）の化合物を、水素化ホウ素ナトリ
ウムのような還元剤と接触させて式（ｆ）の化合物を得
てもよい。ついで、該式（ｆ）の化合物を、例えば、炭
酸カリウムのようなアルカリ性剤と接触させることによ
り加水分解して式（ｇ）の化合物を得てもよい。

酸性基を有する本発明の式（Ｉ）の化合物の医薬上許容
される塩基付加塩は、水酸化カルシウム、ナトリウムお
よびカリウムのような非毒性のアル５ カリ金属およびアルカリ土類金属塩基、水酸化アンモニ
ウムならびにトリエチルアミン、ブチルアミン、ピペラ
ジンおよび（トリヒドロキシメチル）メチルアミンのよ
うな非毒性の有機塩基を包含する有機および無機塩基か
ら、公知方法に従って製造してもよい。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ス
テロイド５−α−レダクターゼ活性を抑制するので、該
化合物は、ＤＨＴ活性の減少が所望の治療効果を発現す
る疾患および症状の治療において治療的有用性を有する
。かかる疾患および症状は、尋常性座迫、脂漏症、女性
多毛症、良性前立腺肥大および前立腺癌のような前立腺
疾患および男性型禿頭症を包含する。ステロイド５σ−
レダクターゼの抑制剤としての式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩は、また、尿力学を改善する。

すなわち、これらの化合物または塩は、前立腺の大きさ
の収縮前にあっても、排尿に伴う問題を緩和する。

本発明の多数の化合物を、増殖性ヒト前立腺からの組織
を用いて、ヒトステロイド５−α−レダクターゼを抑制
する効能について試験した。ヒト酵素を抑制する効能を
測定するにおいて、以下の操作を用いた。

凍結したヒト前立腺を解凍し、小片（５ｍｍ３）に細切
した。該組織を、ブリンクマン・ポリトロン（Ｂｒｉｎ
ｋｍａｎｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）　（シブロン・コーポ
レーション、ウェストバリー、ニューヨーク（Ｓ　ｙｂ
ｒｏｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＷｅｓＬｂｕｒｙ、　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ））を用いて、０．３３Ｍシュークロ
ース、１ｍＭ　ジチオスレイトールおよび５ｅｒＭ　Ｎ
ＡＤＰＨを含有する３〜５倍容の２０ｍＭリン酸カリウ
ム緩衝液（ｐＨ６、５）中にてホモジネートした。該溶
液をソニファイア（Ｓ　ｏｎｉｆ　１ｅｒ）　（ブラン
ソン・ソニック・パワー〇カンパニー（］３ｒａ１Ｓ（
＋ｎ３ｏｎｉｃ　ＰｏｗｅｒＣＯ））を用いて３〜５分
間超音波処理に付し、つづいてガラス−ガラス（ｇｌａ
ｓｓ−ｔｏ−ｇｌａｓｓ）ダウンス（Ｄ　ｏｕｎｃｅ）
ホモジナイザー（コンテス・ガラス・カンパニー、ヴイ
ンランド、ニューシャーシー州（Ｋｏｎｔｅｓ　Ｇｌａ
ｓｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｖｉｎｅｌａｎｄ、　Ｎｅｗ
Ｊ　ｅｒｓｅｙ））中、手動ホモジネートに付した。

前立腺粒子は、４°Ｃにて、６００または１１００Ｏｘ
での２０分間の、および１４０００Ｏｘｇでの６０分間
の分画遠心分離により得た。１４０００Ｏｘｇの遠心分
離から得たペレットを５〜１０倍組織容の前記緩衝液で
洗浄し、１４０００Ｏｘｇにて再度遠心分離に付した。

得られたベレットを２０％グリセロール、１ｍＭジチオ
スレイトールおよび５０μＭ　ＮＡＤＰＨを含有する２
０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６，５）に懸濁させ
た。懸濁した粒子溶液を一８０℃で貯蔵した。

エタノール中、一定量の［１１Ｃ］−テストステロン（
５２〜５５ｍＣ１／ミリモル、ニュー・イングランド・
ヌクリアー、ボストン、マサチューセッツ州（Ｎｅｗ　
Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ、　Ｂｏｓｔｏｎ、　
ＭＡ））およびエタノール中、可変量の強力な抑制剤を
試験管中に沈澱させ、５ＡＶＡＮＴ−３ｐｅｅｄ−Ｖａ
ｃ。

にて濃縮乾固した。各試験管に、緩衝液、１０ｍＭＮＡ
ＤＰＨ２０μａおよび前立腺粒子溶液の一部を加え、５
０ｍＭクエン酸ナトリウム（ｐＨ５、０）８ の最終容量０．５　ｍＱとした。該溶液を３７°Ｃにて
２０〜３０分間インキュベートした後、酢酸エチル４ｍ
ｆ２およびテストステロン、ジヒドロテストステロン、
アントロスタンジオールおよびアントロスタンジオンを
各々０．２５μモル加えることにより反応物をクエンチ
した。有機層を別の試験管に移し、５ｐｅｅｄ　Ｖａｃ
にて蒸発乾固した。残渣をクロロホルム２０〜３０μＱ
に溶かし、２０×２０印予備チヤンネル化シリカゲルＴ
ＬＣプレート（Ｓｉ　２５０Ｆ−ＰＡ、ベーカー・ケミ
カル（Ｂ　ａｋｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ））の個々のレ
ーン上にスポットし、アセトン：クロロホルム（１：９
）で２回展開した。基質および生成物のバンド中の放射
化学含量を、ＢＩＯ３ＣＡＮイメージング・スキャナー
（バイオスキャン、インコーポレーティッドワシントン
、デイ−・シー（Ｂ　１ｏｓｃａｎ、　Ｔ　ｎｃ。

Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、　Ｄ、Ｃ，）を用いて測定した
。生成物に変換された回収放射性標識のパルセントを算
出し、それから酵素活性を測定した。全てのインキュベ
ーションは、はんの２０％だけの基質（テ＝２９− ストステロン）が消費されるように行なった。

実験により得られたデータは、可変抑制剤濃度に対して
酵素活性の逆数（１／速度）をプロットすることにより
一次関数に適合させてコンピューター処理した［デイク
ソン、ユム（Ｄｉｘｏｎ、Ｍ、）　＋バイオケミカル・
ジャーナル（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ−）＋５５．１７
０　（１９５３）］。ステロイド抑制剤がテストステロ
ンに対する競合抑制剤であると仮定すると、抑制定数の
値（Ｋｉ）は、式１：Ｋ　１−（Ｂ／Ａ）／　（Ｓ／　
Ｋｍ＋　１　）　　式ｌ［式中、Ｂはｌ／速度軸上の切
片、Ａは直線の勾配、Ｓはこの実験にて用いた基質（テ
ストステロン）の濃度およびＫｍは別の実験にて４．５
μＭであると決定された基質（テストステロン）のミカ
エリス−メントン定数を意味する］ から計算できる。

表２は前記試験の結果を示し、本発明の試験化合物がヒ
トステロイド５−α−レダクターゼの強力な抑制剤であ
ることを示す。

酉−λ ヒト前立腺ステロイド５−σ の抑制定数 化合物 （１）ｌ　７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソ プロピルカルボキシアミド） ７−オキソ−アンドロスタ ３．５−ジエン−３−カルボン酸 （実施例２にて製造） （２）ｌ　７β−（Ｎ−七−ブチル カルボキシアミド）−７ オキソ−アンドロスタ− ３，５−ジエン−３−カルボン酸 （実施例７にて製造） （３）１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソ プロピルカルボキシアミド） ７β−ヒドロキシ−アンドロスタ ３．５−ジエン−３−カルボン酸 （実施例５にて製造） 加えて、ＤＨＴ濃度の抑制を、 レダクターゼ Ｋｉ（ｎＭ） １３〜２０ ４〜１５ ＋ｎ　ｖｉｖｏにて、 ブライメイトスクリーンにおける式（Ｉ）の化合物を使
用して観察した。

式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩は、カ
プセル、錠剤または注射調製物のような通常の投与形に
配合してもよい。固体または液体の医薬担体を用いても
よい。例示的固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カル
シウムニ水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラ
チン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネ
シウムおよびステアリン酸を包含する。例示的液体担体
は、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水およ
び水を包含する。担体または希釈剤はモノステアリン酸
グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのようない
ずれの遅延性放出物質を、単独でまたはワックスと一緒
に含有してもよい。固体担体量は広範に変化するが、好
ましくは投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液
体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、
エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルのよ
うな滅菌注射液または水性または非水性液体懸濁液の２ 形態であってもよい。

医薬調製物は、混合し、顆粒化し、圧縮するか、または
、要すれば、錠剤形では混合し、充填し、適当に成分を
溶解させる製薬化学の常法に従って製造し、所望の経口
または非経口製品を得てもよい。

前記のような医薬投与単位での式（Ｉ）の本発明の化合
物またはその医薬上許容される塩の投与量は、活性化合
物０．１〜ｌ　Ｏ００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜ｌｏ
ｏｍｇ／ｋｇの範囲から選択される有効かつ非毒性量で
ある。選択された投与量は、ステロイド５−σ−レダク
ターゼ抑制を必要とするヒト患者に対し、１日１〜６回
、局所的、経口的、経直腸的、注射または点滴により連
続的に投与してもよい。ヒト投与用経口投与単位は、好
ましくは１〜５００ｒＬ１ｇの活性化合物を含有する。

本発明はまた、有効なステロイド５−σ−レダクターゼ
抑制量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される
塩を、ステロイド５−α−レダクターゼ活性の抑制を必
要とする患者に内服投与すること３− を特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物におけるステロ
イド５−α−レダクターゼ活性の抑制方法を包含する。

前立腺の大きさが増加する速度を減少させるか、または
前立腺の大きさを維持する方法を包め、前立腺の大きさ
を減少させる本発明の方法は、有効量の式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される塩を患者に内服投与する
ことからなる。

式（Ｉ）の化合物の均等物は、置換基が式（Ｉ）の化合
物のいずれかの非置換位に付加されているか、またはＣ
１０またはＣ１，にてメチル基が存在しないかまたは炭
素数２〜４のアルキルによって置換されている対応する
化合物；ただし、かかる化合物は式（Ｉ）の化合物の医
薬有用性を有する化合物が考えられる。

（実施例） つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ エチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−７−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン
−３−カルボキシレート （ｉ）アンドロスト−４−エン−３−オン−１７βカル
ボン酸 メチルアンドロスト−４−エン−３−オン−１７βカル
ボキシレート２０ｇ（６０ミリモル）を、メタノール：
水（２０：ｌ）の溶液７００ｍＤ、に溶かし、水酸化カ
リウム７ｇを加え、該溶液をアルゴン下にて２４時間還
流した。ついで、該反応混合物を５％塩酸で酸性化し、
水２５０＋ｎ１２を加えた。

１時間ねかした後、該混合物を濾過し、乾燥して白色結
晶固体としてアンドロスト−４−エン−３−オン−１７
β−カルボン酸１８ｇ（９４％）を得た。

（ｉｉ）アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−
（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）トルエン
３５０ｄ中、アンドロスト−４−エン−３−オン−１７
β−カルボン酸１８ｇ（０，０６モル）の溶液を、約１
００ｍｆｌの留出物が採集されるまで、共沸的に乾燥し
た。ついで、該溶液をｌＯｏＣに冷却した。ピリジン６
．７ｍ１２（０，０８モル）を加え、つづいてトルエン
１０−中、塩化オキザリル７゜２ｍｎ　（０，０８モル
）の溶液をゆっくりと添加した。該反応混合物を室温（
アルゴン下）にて２時間撹拌し、ついで０°Ｃに冷却し
た。トルエン４〇−中、ジイソプロピルアミン８９ｍ１
２（’０．６モル）の溶液を、温度が４０°Ｃを越えな
いように滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、ついで
氷水３００ｍ１でクエンチした。層を分離し、水層を酢
酸エチル８００戒で４回抽出した。有機層を合し、５％
塩酸およびブラインで洗浄した。ついで、該有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾燥した。

トルエン１０ｍ１ｌに溶かし、ヘキサン２００−を加え
ることによって再結晶し、アンドロスト−４−エン−３
−オン−１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミドＮ６．５ｇ（６９％）を得た。融点２３６〜２３
９℃。

（ｉｉｉ）１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ
シアミド）−３−（）リフルオロメチルスルホネート）
アンドロスタ−３，５−ジエン アンドロスト−４−エン−３−オン刊７β−（Ｎ、Ｎジ
イソプロピルカルボキシアミド）５ｇ　（１２゜６ ５ミリモル）を、塩化メチレン５０ｍ１２に溶かした。

ついで、２，６−ジーｔ−ブチル−４−メチルビリジン
３．０８ｇ　（１７，０ミリモル）を該ステロイド溶液
に加え、室温にて１５分間撹拌した。トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物３．５ｍＱ（１９ミリモル）を該溶
液に加え、撹拌を３０分間続けた。

ついで、該反応混合物を塩化メチレン５０埴で希釈して
濾過した。有機層を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
およびブラインで２回洗浄した。ついで、硫酸ナトリウ
ム上にて乾燥して蒸発させた。

該トリフラートを、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出
するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、
１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−３−（トリフルオロメチルスルホネト）−アンドロス
タ−３，５−ジエン４ｇ（６１％）を得た。

（ｉｖ）エチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカ
ルボキシアミド）−アンドロスタ−３，５−ジエン３−
カルボキシレート エタノール／ＤＭＦ　（１：　ｌ）溶液６〇−中、７ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
３−（トリフルオロメチルスルホネート）−アンドロス
タ−３，５−ジエン４ｇ（７，５ミリモル）の溶液に、
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ア
セテート５７０■および大過剰量のトリエチルアミン２
０ｍ１２を加える。−酸化炭素を該溶液を介して５分間
バブルし、該反応物を、−酸化炭素１気圧下、６５°Ｃ
にて一夜撹拌する。ついで、該混合物を酢酸エチルで希
釈し、中性ｐＨまで水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥して蒸発させる。２０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
精製し、つづいてエチルエーテルおよびヘキサンから再
結晶して、エチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
カルボキシアミド）−アンドロスタ−３，５ジエン−３
−カルボキシレートを得る。

（ｖ）エチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカル
ボキシアミド）−７−オキソ−アンドロスタ−３゜５−
ジエン−３−カルボキシレート ベンゼン４ｄ中、エチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピルカルボキシアミド）−アンドロスタ−３５−ジエ
ン−３−カルボキシレート４０■（０，０９ミリモル）
およびクロロクロム酸ピリジニウム１２９ｍｇ（０，６
ミリモル）を、１８時間加熱還流した。冷却した反応混
合物を、酢酸エチルで７０リシルカラム（ｃｏｌｕｍｎ
　ｏｆ　Ｎｏｒｉｓｉｌ）を介して溶出し、濃縮した。

ついで、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ
サン：酢酸エチル（４：ｌ））に付し、表記化合物３０
■（７０％）を得た。

実施例２ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−７−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン−３カル
ボン酸 エチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−７−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン
−３−カルボキシレート（３，１７ミリモル）およびに
２ＣＯ３（１ｇ）を、メタノール／水（１０：ｌ）溶液
８８−に加え、アルゴン下にて２０時間還流した。つい
で、該混合物を濃縮乾固し、水で希釈した。水層を酢酸
エチルでリンスして酸性化した。該エマルジョンをジク
ロロメタンで数回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥して蒸発させた。該生成物をアセトニトリルから再
結晶し、１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−７−オキソ−アンドロスタ−３５−ジエン３
−カルボン酸を得た。融点１６０〜１６１°Ｃ０実施例
３ メチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−７−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン
−３−カルボキシレート （ｉ）メチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカル
ボキシアミド）−アンドロスタ−３，５−ジエン３−カ
ルボキシレート 実施例１の工程（ｉｖ）におけるエタノールの代わりに
メタノールを用い、実施例１、工程（ｉ）〜（１ｖ）の
記載に従って表記化合物を製造する。

（ｉｉ）メチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカ
ルボキシアミド）−７−オキソ−アンドロスタ−３５−
ジエン−３−カルボキシレート ベンゼン２２５ｍ１２中、メチル　１７β−（Ｎ、Ｎ０ ジイソプロピルカルボキシアミド）−アンドロスタ３．
５−ジエン−３−カルホキシレー１−３．０ｇ　（６゜
８ミリモル）の溶液を、クロロクロム酸ピリジニウム１
２．７５　ｇ　（２７，２ミリモル）および５人粉末モ
レキュラーシーブ（１５ｇ）で処理し、夜加熱還流した
。ついで、該混合物をベンゼン１５０−で希釈して濾過
した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（２０％酢酸
エチル／ヘキサン）に付して表記化合物１．１ｇ（３５
％）を得た。

実施例４ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−７−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン−３カル
ボン酸 エチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−７−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン
−３−カルボキシレートの代わりにメチル　１７β−（
Ｎ、Ｎ−ジインプロピルカルボキシアミド）７−オキソ
−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレー
トを用い、実施例２の操作に従って表記化合物を製造す
る。

１ 実施例５ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ１’
）−７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン
−３−カルボン酸 無水エタノール１０＋ｎ１２中、０°Ｃでの１７β−（
Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−７−オキソア
ンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸１２０ｍ
ｇ（０，２７ミリモル）の溶液を、ＮａＢ　Ｈ４（２５
■）で処理した。１時間後、該混合物を室温まで加温し
た。３時間後、エタノールを真空下にて除去し、残渣を
塩化メチレンに再度溶解して濾過した。濾液を濃縮し、
残渣をメタノール：ヘキサン（１：　９）から再結晶し
て表記化合物６７■（５６％）を得た。

実施例６ メチル　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）
−７−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カ
ルボキシレート （１）メチル　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシア
ミド）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキ
シレート 実施例１の工程（ｉｉ）において、ジイソプロピルアミ
ンの代わりにｔｅｒＬ−ブチルアミンを用い、実施例１
の工程（ｉｖ）において、エタノールの代わりにメタノ
ールを用いて、実施例１、工程（ｉ）〜（ｉｖ　）の操
作に従って表記化合物を製造する。

（Ｕ）メチル　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシア
ミド）−７−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン−
３〜カルボキシレート 表記化合物は、メチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド）−アンドロスタ−３，５ジエン
−３−カルボキシレートの代わりにメチル１７β−（Ｎ
−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−アンドロスタ−３，
５−ジエン−３−カルボキシレートを用い、実施例３の
工程（ｄ）の操作に従って製造する。

実施例７ １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−７オキ
ソーアンドロスター３，５−ジエン−３−カルボン酸 表記化合物は、エチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピルカルボキシアミド）−７−オキソ−アンドロスタ−
３，５−ジエン−３−カルボキシレートの代わりにメチ
ル　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−７
−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン−３カルボキ
シレートを用い、実施例２の操作に従って製造する。

実施例８ エチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−３゜５−
ジエン−３−カルボキシレート エチル　Ｉ７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシ
アミド）−７−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン
−３−カルボキシレート４７ｍｇ（０，１ミリモル）を
エタノール１ｍｆ２に溶かし、０℃に冷却した。

水素化ホウ素ナトリウム４．７５ｍｇを加えた。ついで
、得られた反応混合物をＯ′Ｃにて３０分間撹拌し、徐
々に室温に加温した。合計３時間の反応時間の後、溶媒
を除去した。残渣を塩化メチレンに再度溶かした。該塩
化メチレン層を、０．５Ｎ＝４４ 冷塩酸およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上にて乾燥して蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィ
〜（４０％酢酸エチル、６０％ヘキサン）に付して表記
化合物を得た。

実施例９ 式（１）の化合物を投与する経口投与形は、以下の表３
に示す割合にて成分をスクリーニングし、混合し、ハー
ドゼラチンカプセルに充填することにより得る。

表３ 成　　分　　　　　　　　　　　　　　配イし１１７β
−（Ｎ、Ｎ−ジインプロピル カルボキシアミド）−７−オキソ−５０■アンドロスタ
−３，５−ジエン−３ カルボン酸 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５ｍｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　７５ｍｇ実施例ＩＯ シュークロース、硫酸カルシウムニ水和物および以下の
表４に示す式（１）の化合物を混合し、１５ ０％ゼラチン溶液と一緒に所定の割合にて顆粒化する。

該湿式顆粒をスクリーニングし、乾燥し、澱粉、タルク
およびステアリン酸と混合し、スクリーニングして錠剤
に圧縮する。

表４ 成　　分　　　　　　　　　　　　　　配イリ」１７β
−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシ アミド）−７−オキソ−アンドロス　　１００ｍｇター
３．５−ジエン−３−カルボン酸 硫酸カルシウムニ水和物　　　　　　１５０ｎｇシュー
クロース　　　　　　　　　　　　２０■澱粉　　　　
　　　　　　　　　　　　１０■タルク　　　　　　　
　　　　　　　　　　５ｍｇステアリン酸　　　　　　
　　　　　　　　３■実施例１１ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−
３−カルボン酸（１，０ｇ）を大豆油２０ｇに溶かし、
卵リン脂質１．２ｇおよび最終容量１００ｍ１２にする
に十分な水と一緒に混合することにより乳化させる。形
成したインター脂質処方は静脈内投与に適している。

つぎの頁の表５は、本発明の若干数の化合物について実
施した種々の試験結果を示す。

実施例番号　　　　　　　　化合物 名称／構造式 ３　　メチル　１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカル
ボキンアミド）−７−オキソ−アンドロスタ−３，５−
ジエン−３−カルボキシレート示性式 ％式％ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−７−オキソ−アンドロスタＣ＋ｙＨｓｓＮ（Ｌ・Ｈ，
０ Ｃニア０ ３５−ジエン カルボン酸 Ｈ３ 測定値 融点 ＭＲ （ＣＩ８．　Ｃｌ９） ０．８４ １ ＭＲ （その他） ７．１（ｓ、Ｃ４） ５．８（ｓ、Ｃ６） ３．８（ｓ、ＯＭｅ） ７０．５０ ６８ ０．８５ ７、１６　（ｓ、　Ｃ４） ８．７３ 〜１７１ １．１ ５．９（ｓ、Ｃ６） 、０４ ３．０１ １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）
−７β−ヒドロキン−アンドロスタ−３，５−ジエン−
３−カルボン酸表　　　　５ Ｃ２７Ｈ４１ＮＯ４ ・１／２Ｈ２０ メチル　１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）
−７−オキソ−アンドロスタ３５−ジエン−３−カルボ
キシレート ｃ２ｇｌ（ｉ＋Ｎｏｔ １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキン アミド）−７−オキソ−アンドロスタ ３５−ジエン−３−カルボン酸 Ｃ２５Ｈ３６ＮＯ４ （つ　づ　き） Ｃ・７１．６０ Ｈ９，３１ Ｎ、　　３．０９ ７１、１８ ８．９２ ２．８７ ６５ 〜１６９ ０．８３ ０．９８ ７．１４（ｓ、Ｃ４） ５．７５（ｓ、Ｃ６） ４、０３　（ｄ、８．　Ｃ７） ０．７ １．０５ ７’、　０５　（ｓ　、　Ｃ４） ５．８（ｓ　　Ｃ６） ５、０５　（ｂｓ、　Ｎ　Ｈ） ３．７５（ｓ、ＯＭｅ） Ｃ・　７２．５１ Ｈ，８，５３ Ｎ・　　３．３８ ７２、４９ ８．８３ ３．１９ ６８ 〜１７０ ０．７３ １．０９ ７．１５（ｓ、Ｃ４） ５．８５（ｓ、Ｃ６） ５．１５（ｓ、ＮＨ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｄ環は、所望により、破線で示される二重結合
   を有してもよく、ただし、Ｒ＾２が２個の置換基または
   １個の二価置換基を意味する場合は、Ｄ環はＣ＿１＿５
   −Ｃ＿１＿７二重結合を有さず；Ｘは、 （１）ケト、または （２）水素原子およびヒドロキシル基； Ｒ＾１は水素または炭素数１〜８のアルキル；および Ｒ＾２は、 （１）α−水素、α−ヒドロキシルまたはα−アセトキ
   シおよび／または ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｗは結合または炭素数１〜１２のアルキル；Ｒ＾３は
   （ｉ）炭素数１〜８のアルキル、（ｉｉ）炭素数１〜８
   のアルコキシ、（ｉｉｉ）Ｎ（Ｒ＾４）＿２、ここにＲ
   ＾４は、各々独立して、水素、炭素数１〜８のアルキル
   、炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニルから選択さ
   れるか、または両方のＲ＾４はそれらが結合する窒素と
   一緒になって、酸素および窒素から選択される１個まで
   の他のヘテロ原子からなる５〜６員の飽和環を意味する
   ） （２）＝ＣＨ−Ｗ−ＣＯ−Ｒ＾３または＝ＣＨ−Ｗ−Ｏ
   Ｒ＾５ （ＷおよびＲ＾３は前記と同じ；およびＲ＾５は（ｉ）
   フェニル−炭素数１〜６のアルキルカルボニル、（ｉｉ
   ）炭素数５〜１０のシクロアルキルカルボニル、（ｉｉ
   ｉ）ベンゾイル、（ｉｖ）炭素数１〜８のアルコキシカ
   ルボニル、（ｖ）アミノカルボニルまたは炭素数１〜８
   のアルキル置換アミノカルボニル、（ｖｉ）炭素数１〜
   ８のアルキルまたは（ｖｉｉ）炭素数１〜２０のアルキ
   ルカルボニルである） （３）α−水素およびβ−ＮＨＣＯＲ＾６ （Ｒ＾６は炭素数１〜１２のアルキルまたはβ−Ｎ（Ｒ
   ＾４）＿２、ここにＲ＾４は前記と同じ）、または（４
   ）ケトを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２、Ｒ＾２がα−水素およびβ−ＣＯＮ（Ｒ＾４）＿２
   であり、Ｒ＾４の各々が、独立して、水素および炭素数
   １〜８のアルキルから選択される化合物またはその医薬
   上許容される塩である請求項１記載の化合物。 ３、１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−７
   −オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボ
   ン酸またはその塩である請求項１または請求項２記載の
   化合物。 ４、１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
   ド）−７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−３，５−ジエ
   ン−３−カルボン酸またはその塩である請求項１または
   請求項２記載の化合物。 ５、１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミ
   ド）−７−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン−３
   −カルボン酸またはその塩である請求項１または請求項
   ２記載の化合物。 ６、医薬として使用する請求項１〜請求項５記載のいず
   れか１つの化合物。 ７、好適な医薬担体と請求項１記載の化合物とからなる
   医薬組成物。 ８、化合物が、１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカル
   ボキシアミド）−７−オキソ−アンドロスタ−３，５−
   ジエン−３−カルボン酸またはその塩、１７β−（Ｎ，
   Ｎ−ジイソプロピルカルボキシアミド）−７β−ヒドロ
   キシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸
   またはその塩、または １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−７−オ
   キソ−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸
   またはその塩である請求項７記載の組成物。 ９、前立腺の大きさを減少させるかまたは維持する医薬
   品の製造における、請求項１に記載した式（ I ）の化
   合物またはその医薬上許容される塩の使用。 １０、禿頭症の治療用医薬品の製造における、請求項１
   に記載した式（ I ）の化合物またはその医薬上許容さ
   れる塩の使用。