JPH03120215A

JPH03120215A - 消化器系疾患予防治療剤

Info

Publication number: JPH03120215A
Application number: JP25817689A
Authority: JP
Inventors: Akira Niwa; 章丹羽; Akira Isogai; 磯貝　彰; Akinori Suzuki; 鈴木　昭憲; Takeshi Kamato; 鎌戸　毅; Yukihiro Takebayashi; 竹林　幸弘; Masashi Hiramoto; 昌志平本; Ren Shen Shuu; シュー　レン　シェン; Zon Jen Tan; タン　ゾン　ジェン
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS; Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS; Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-10-03
Filing date: 1989-10-03
Publication date: 1991-05-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】崖１」ぼり旧１氷互本発明は、新規な消化器系疾患予防治療剤、特に消化器
潰瘍予防治療剤に関する。

災来夏艮査４−　（２，４−ジヒドロキシ−２，６，６−ドリメル
シクロへキシリデン）−３−ブテン−２−オンは、式（
１）で示される化合物（以下、本化合物という）１（００Ｈであって、昆虫のバッタの１種、ロマレア　ミクロブテ
ラ（ＲｏａａＬｅａ　Ｍｉｃｒｏｐｔｅｒａ）から最初
に単離されたので〔テトラヘドロンレターズ誌（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ誌、第２５巻第２９
５９〜２９６２頁（１９６８年）〕、グラスホッパーケ
トン（ｇｒａｓｓ　ｈｏｐｐｅｒ　ｋｅｔｏｎｅ）とも
呼ばれている。

一方、本化合物の式（ｎ）で示される３位に配糖体のつ
いた誘導体も桂皮（クスノキ科シンナモマム、カッシア
ブルーメ、の樹脂）の水溶性画分から単離され、抗潰瘍
活性があることが見出されている（特開昭６１−２７１
２９７号公報）、シかし、本化合物自体の生理活性につ
いては何も検討されていいない。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、　Ｒ’＃、及
びＲマハそれぞれ水素原子または有機残基を示す）その
後、上記テルペンカルボン酸誘導体の生理活性について
検討が進められ、本化合物を含む式（Ｉ［［）で示され
るシクロヘキサン誘導体がセロトニンに拮抗する作用を
有し、抗セロトニン剤としてうつ病、精神分裂症、片頭
痛、高血圧環ｑ治療に有用である７ことが知られるよう
になった（特開昭６３−１３２８３１号公報）。

（式中、Ｒはアルキルを、Ｒ′及びＲ１はそれぞれ水素
原子または有機残基を示す）しよ゛と　る　　　びその本発明者らは、中国海南島南部産トウダイグサ科アカメ
ガシワ属に属する植物の一種マロツタスアノマルス　ミ
ーヤ　エ　チェノ（ＭａＬＬｏｔｕｓａｎｏａａＬｕｓ
　Ｈｅ１ｒ　ｅｔ　Ｃｈｕｎ）抽出物の薬理活性につい
て検討したところ、この抽出物に非常に強い胃酸分泌抑
制作用があることを見出した。そして、さらにこの抽出
物について研究を重ね胃酸分泌抑制作用を有する成分の
単離に成功し、同定を行ったところ、この化合物はシク
ロヘキサン誘導体の１種で、前記したバッタから見出さ
れた４−（２，４−ジヒドロキシ−２，６−６−）リメ
チルシクロヘキシリデン）−３−ブテン−２−オンと同
一物質であることが判明した。しかし、前述のように本
化合物の胃酸分泌抑制作用は何も知られておらず、本発
明者らはこの面での薬理作用の検討を行って、本発明を
完成した。

すなわち、本発明は、式（１）で示される４−（２，４
−ジヒドロキシ−２，６，６−トリメチルシクロへキシ
リデン）−３−ブテン−２−オンを有効成分とする消化
器系疾患予防治療剤に関する。

本発明の消化器系疾患予防治療剤は、特に消化器潰瘍予
防治療剤として有効に用いられる。

本発明の化合物、４−（２，４−ジヒドロキシ−２，６
，６−ドリメチルシクロヘキシリデン）−３−ブテン−
２−オンは、式（１）で示される化合物である。この化
合物は、傘で示される２１個の不斉炭素原子を有し、光
学異性体などの立体異性体が存在する。

本発明における化合物には、これらの異性体を本化合物
を得るには、本化合物をトウダイグサ科植物マロッタス
アノマルス（ＭａＬＬｏｔｕｓ　ａｎｏｒｔｒａＬｕｓ
）から抽出し、この抽出液がら単離してもよいし、また
桂皮の水溶性画分からテルペン配糖体を抽出し、これを
加水分解することによってもよい。

また、化学的合成法によって得ることもできる。

しかし、トウダイグサ科植物マロッタスアノマルス　（
ＭａＬｌｏｔｕｓ　ａｎｏｗ＋ａＬｕｓ）から抽出する
方法が経済的に有利である。

好適には、トウダイグサ科植物マロッタスアノマルス　
ミーヤエチュン（ＭａＬｌｏｔｕｓ　ａｎｏａａＬｕｓ
Ｍｅｔｔｒ　ｅｔ　Ｃｈｕｎ、）　　の地上部を用い、
有機溶媒で抽出する。有機溶媒としては、メタノール、
エタノール、イソプロパツール等のアルコール、アセト
ン、酢酸エチル、クロロホルムまたはこれらの混合溶媒
が用いられる。また、これらの有機溶媒は水との混合溶
媒として使用してもよい０次に、抽出液を濃縮、乾固し
、これから本化合物を分離０Ｈする。分離手段としては、天然物から有機化合物の分離
に使用される通常の手段が用いられる。すなわち、溶剤
に対する溶解度の差、溶液から析出性、析出速度の差、
吸着剤に対する吸着親和性の差、２種の液相間の分配係
数の差、溶出速度の差等を利用した分離手段によって適
宜実施することができる。これらの方法は、単独で実施
してもよいしあるいは必要により任意に組合せ、または
反覆してもよい。通常は数種のクロマトグラフィー例え
ば順層系吸着クロマトグラフィーと逆層系高速液体クロ
マトグラフィーとを組合せて分離精製することが好まし
い。

次に、本化合物の薬理効果（胃酸分泌抑制作用）につい
て示す。

本発明者らは、シェイ（Ｓｈａｙ）らの方法〔ガストロ
エンテロロジー誌（Ｇａｓ　ｔｒｏｅｎ　ｔｅｒｏｌ）
第５巻第４３〜６１頁（１９４５年）〕に準じて本化合
物の胃酸分泌作用に関する実験を行った。すなわち、Ｉ
ＣＲ雄性マウス（体重４０ｇ前後）を２４時間絶食させ
た後幽門結紮し、その４時間後に胃液を回収して胃液量
を測定した。胃液の酸度は酸度自動滴定器（ＣＯＭＴＩ
Ｉ　？　、手招産業製）を用いて滴定した。

胃液量と酸度との積を酸排出量とし、対照群の酸排出量
に対する検体投与群の酸排出量の割合を抑制率（％）と
して求めた。検体は幽門結紮の１時間前に経口投与した
。この結果を、第１表に示す。

第１表化合物　　　　動物数　　　　抑制率（％）対照群　　
　　　９本化合物　　　　　６　　　　　６５．３±１８．１（
３０ｇ／ｋｇ　ｐｏ）本化合物は３０ｇ／ｋｇで有意にマウスの胃酸分泌を抑
制した。

以上の薬理実験の結果、本化合物は胃酸分泌抑制作用を
有することが明らかである。従って、本化合物は、逆流
性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎等の消化器系疾
患の予防あるいは治療に有用である。

本発明において、本化合物をこれらの消化器系疾患の予
防治療剤として臨床的に用いるには、本化合物をそれ自
体公知の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合し
て錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、丸刑などの経口剤あ
るいは注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤などの非経口剤とし
て投与されるが、主として経口的に投与することが望ま
しい。投与量は、投与対象、投与ルート、症状等によっ
て異なるが、経口投与の場合通常成人１日当り２００〜
５００■であり、これを１日、２〜３回に分けて投与す
るとよい。

本化合物の製造法を参考例として、また処方例を実施例
として示す。

（参考例）中国海南島で採取したトウダイグサ科植物マロッタスア
ノマルス　ミーヤエチュン（Ｍａｔｌｏｔｕｓ　ａｎｏ
ｍａＬｕｓ　Ｍｅｅｒ　ｅｔ　Ｃｈｕｎ、）の地上部の
乾燥品粉末４７ｋｇに９５％アルコールを加え３時間づ
つ熱時還流抽出を３回繰り返し、抽出物を減圧下で濃縮
した。この濃縮物を３０％熱アルコールで６時間６回処
理し、得られたアルコール溶液を水懸濁溶液となるまで
濃縮した。この濃縮物をエチルクロライドで８回抽出し
、抽出物を濃縮乾固させて活性抽出物８５ｇを得た。

この活性抽出物のうち２９ｇをクロロホルム−メタノー
ル（１４：１）の混合溶媒的２０ｍに溶解し、移動層溶
媒としてクロロホルム−メタノール（１４：　１）の混
合溶媒を用いたシリカゲルカラム（６０Ｘ　６００ＩＩ
ＩＩＩＩ）に充填し分離を行った。移動層溶媒は、クロ
ロホルム−メタノールの比率を順次１４：１→８：１→
６：１→４：１と変化させ、各々２２の溶媒で溶出し、
最後はメタノール２２を用いて溶出を完了させた。

このシリカゲルカラムクロマトグラ′フィーにより本化
合物を含む活性画分３．４９ｇを得た。この活性画分に
は本化合物のほかにジヒドロデヒドロジコニフェリルア
ルコール等も含有されていた。

この活性画分から本化合物を単離するために、次の条件
で高速液体クロマトグラフィーを行い、約７．５　ｗｉ
ｎ後の本化合物の単一ピークを採取し、本化合物１９５
■を得た。

高速液体クロマトグラフィーの分取条件；カラム、Ｉｎ
ｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ　　　２０　ｍａＸ２５０ｍｎ移
動層、５０％メタノール流　速、８　、　Ｏｙｔ　／　ｍ　ｉ　ｎ温　度、　室
温なお、ジヒドロデヒドロジコニフエリルアルコールは約
９．９　ｓｉｎ　　後に溶出され、７０４■が得られた
。

本化合物の理化学的性状を示す。

性状：　淡褐色　アメ状溶解性：可溶：　メタノール、エタノール、アセトン酢酸エチル
、クロロホルム難溶：　水質量分析スペクトル：＠／ｅ　　２２４　（Ｍ”　）　、　１３７．１０９．
５５．４３赤外吸収スペクトル：ｖ　　　ｗａｘ　　　（Ｋ　　Ｂｒ）　　：　　３４０
０．　２９６０．　２９３０．　１９４０゜１６６Ｇ、
　　１４６０．　１４３０．　１３７０゜１２４０、　
１１６０．　１０８０．　１０４０゜９６０、　８７０
．　８２０゜紫外線吸収スペクトル： λ　■ａｘ　　（メタノール）　：　２０３．２３０゜
比旋光度：〔α〕舅Ｉ讃−２１．６＠（Ｃ−０，９０７メタノール
）■ 核磁気共鳴スペクトル： ’Ｈ−ＮＭＲ：　　δ　ｐｐＨ１（５００ＭＨｚ　、　
ＣＤＣｊ！　ｓ　）１．１５　　（３Ｈ，ｓ）　　１．
３８　（３１，ｓ）１．４０　（２Ｈ，ｍ）　　１．４
２　　（３Ｌ　　ｓ）１．９８　（ＩＨ，ｄｄ）　　２
．１８　（３Ｈ，ｓ）２．２９　　（ＩＨ，ｄｄ）　　
４．３２　　ＣＩＨ，ｍ）５．８５　　（ＩＩＩ、　　
ｓ） δ　ｐｐｍ　　　（１２５ＭＨｚ　　　ＣＤＣｊ！　ｓ
　　）２６．４．　　’２９．１．　３０．９．　３１
．７゜３６．２．　４８．８．　４９．０．　６３．８
゜７２．３．　１００．８．　１１８．８１９Ｂ、５．
　２０９．７ ”Ｃ−ＮＭＲ！実施例１　（錠剤の処方例）錠剤の組成を第２表に示す。

第２表計４００　■ 本化合物２００ｇ、乳８１１１４　ｇ及びコーンスター
チ６８ｇを均一に混合し、この混合物にヒドロキシプロ
ピルセルロース１０％（Ｗ／Ｖ）水溶液８０１ｄヲ加工
、湿式造粒法により顆粒を調製した。この顆粒にカルボ
キシメチルセルロースカルシウム８ｇ及びステアリン酸
マグネシウム２ｇを加えて混合し、これを圧縮打錠して
錠剤（１錠４００■）を得た。

実施例２　（カプセル剤の処方例）カプセル剤の組成を第３表に示す。

第３表計　　　　　　　　　４００　ｆｆ１８本化合物２００
ｇ、結晶セルロース４８ｇ、結晶孔１１１５０ｇ及びス
テアリン酸マグネシウム２■を常法により混合し、ゼラ
チンカプセルに充填してカプセル剤（ｌカプセル４００
■）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される４−（２，４−ジヒドロキシ−２，６，６−
トリメチルシクロヘキシリデン）−３−ブテン−２−オ
ンを有効成分とする消化器系疾患予防治療剤。
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される４−（２，４−ジヒドロキシ−２，６，６−
トリメチルシクロヘキシリデン）−３−ブテン−２−オ
ンを有効成分とする消化器潰瘍予防治療剤