JPH0952899A - ロイコトリエン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、ニシキギ科の植物抽出エキスより
単離される化合物を有効成分とするロイコトリエン拮抗
剤に関するものである。 【構成】 ニシキギ科の植物、すなわち雷公藤[Tripter
ygium wilfordii,ニシキギ科]、クロヅル等のクロヅル
属植物、ツルウメモドキ等のツルウメモドキ属植物、ニ
シキギ、マユミ等のニシキギ属植物、モクレイシ等のモ
クレイシ属植物の抽出エキスより単離される新規または
既知のジテルペン誘導体およびトリテルペン誘導体を有
効成分とするロイコトリエン拮抗剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アレルギ-疾患、炎症
性疾患、循環器障害等の治療・予防薬として有用なロイ
コトリエン拮抗剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術および課題】気管支喘息の発症には炎症性
ケミカメルディエ-タであるヒスタミン、PAF(血小板活
性化因子)、SRS-A(Slow Reacting Substance of An
aphylaxisis)が重要な役割を担っている。特にSRS-Aの
構成物質であるロイコトリエン(LT)C4,D4,E4の3種のペ
プチドロイコトリエン(pLT)はヒスタミンと比較すると1
00〜1000倍程度の強力な気道収縮作用を有するため、そ
の生理作用が注目されている。

【０００３】刺激を受けた標的細胞ではアラキドン酸代
謝が活性化され、リポキシゲナ-ゼ系代謝産物としてpLT
が産生される。pLTは細胞外に分泌されて他の標的細胞
上の特異的レセプタ-に結合し、反応を惹起する。pLTは
好酸球や肥満細胞だけでなく、好中球やマクロファ-ジ
からも遊離され、強力な気道及び血管平滑筋収縮作用、
気道粘液分泌作用、血管透化性亢進作用などを示す。

【０００４】さらに現在大きな問題となっている成人気
管支喘息者では、末梢血中のLTC4、D4濃度及び非特異的
刺激による末梢血中好虫球からのLTC4、D4産生能が健常
者に比べて有意に高いことが知られている。またこれら
のpLTがヒスタミンなどの気管支収縮物質の作用を増強
することから、気道過敏症への関与も検討されており、
pLTが気管支喘息に重要な役割を演じていると考えられ
ている。

【０００５】従ってpLTの産生を抑制する薬物やpLTの標
的細胞での作用に拮抗する薬物は、気管支喘息治療にお
いて非常に有用と考えられている。このような観点から
多くのロイコトリエン産生抑制薬及び抗ロイコトリエン
薬の検索が行なわれており、本活性を有する薬剤の開発
が望まれている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上述した
ような疾患の治療に有効かつ安全性の高い化合物を植物
由来の天然物に求めて、多くの植物抽出エキスのロイコ
トリエン拮抗作用を調べた結果、ニシキギ科の植物抽出
エキスが強いロイコトリエン拮抗作用を示すことを見出
した。

【０００７】ニシキギ科の植物の具体例としては、雷公
藤[Tripterygium wilfordii,ニシキギ科]、クロヅル等
のクロヅル属植物、ツルウメモドキ等のツルウメモドキ
属植物、ニシキギ、マユミ等のニシキギ属植物、モクレ
イシ等のモクレイシ属植物を挙げることができる。

【０００８】また、ロイコトリエン拮抗作用を示す抽出
部位としては、根に限らず、全草(根、茎、葉、花等)を
用いることができる。

【０００９】この抽出エキスに含まれる活性化合物を発
見すべく鋭意研究の結果、現在知られているロイコトリ
エン拮抗剤とは全く違う構造を有するジテルペン誘導体
およびトリテルペン誘導体にロイコトリエン拮抗作用を
見いだし、本発明を完成した。

【００１０】すなわち本発明は、下記一般式(I) [式中、R1は低級アルキル基、水素原子またはカルボニ
ル基を示し、R2は低級アルキル基、水素原子またはヒド
ロキシメチル基を示し、R3は低級アルキル基、水素原子
またはヒドロキシメチル基を示し、R4は水酸基、水素原
子または=Oを示し、R5は低級アルキル基、水素原子また
はカルボニル基を示し、R6は低級アルキル基、水素原子
またはカルボニル基を示し、R7は低級アルキル基を示
し、Aは次のいずれかの基、 (ここで、R8は水酸基または水素原子を示し、R9は水酸
基、水素原子または低級アルコキシ基を示し、R10は水
酸基または低級アルコキシ基を示し、R11は低級アルキ
ル基、水素原子またはカルボニル基を示し、R12は=Oま
たはアセトニル基を示し、R13は低級アルキル基または
カルボニル基を示す。)を示す。]を有効成分とするロイ
コトリエン拮抗剤、下記式XI で表される新規化合物、下記式XII で表される新規化合物、下記式XIII で表される新規化合物である。以下、上記一般式(I)で
表される化合物を式の化合物という。

【００１１】本明細書において、低級アルキル基とは、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖状もしくは分岐
鎖状アルキル基を示し、カルボニル基とは、例えばカル
ボン酸及びアルデヒドを示し、また、低級アルコキシ基
とは、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数1〜6の直
鎖状もしくは分岐鎖状アルコキシ基を示す。

【００１２】式の化合物を得るには前述したニシキギ科
の植物からの抽出単離による方法が挙げられる。

【００１３】この抽出単離操作は、通常の一般的な植物
成分の抽出、単離方法に従うことができ、より具体的に
は、雷公藤もしくはその近縁植物の根をそのまま、或い
は適当な方法で粉砕したものを、アルコ-ル類、酢酸エ
チル、アセトン、クロロホルム、石油エ-テル等の中か
ら選ばれる単一もしくは混合溶媒で抽出し、該抽出液か
ら溶媒を除去した残渣を水、アルコ-ル類、酢酸エチ
ル、アセトン、クロロホルム、石油エ-テル、ベンゼ
ン、n-ヘキサン等から選ばれる少なくとも一つを溶出溶
媒としてダイヤイオンHP-20、MCIゲルCHP20P等のポ-ラ
スポリマ-、セファデックスLH-20等のセファデックス、
シリカゲル、逆相シリカゲル、ポリアミド、活性炭また
はセルロ-ス等を担体に用いたカラムクロマトグラフィ-
に数回付し、薄層クロマトグラフィ-で目的成分を確認
しながら分画することにより得ることができる。

【００１４】また、必要に応じて、水と水に混じりあわ
ない有機溶媒を用いた二層間分配をカラムクロマトグラ
フィ-の前後に採用することもできる。

【００１５】さらに、適当な溶媒を用いて再結晶するこ
とにより精製してもよい。

【００１６】本発明のロイコトリエン拮抗剤は、前記の
如くして得られたジテルペンまたはトリテルペン化合物
を、そのまま公知の医薬用担体とともに配合し医薬組成
物とすることにより、錠剤、粉剤、顆粒剤、液剤等の経
口剤や注射剤、点滴用剤等の非経口剤、さらには坐剤等
とすることにより調製することができる。

【００１７】医薬用担体は、上記投与形態および剤型に
応じて選択することができ、経口剤の場合は、例えばデ
ンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセ
ルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いることが
できる。また経口剤の調製にあたっては、さらに結合
剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味
剤、着色剤、香料等を配合してもよい。これらの具体例
は、以下に示す如くである。

【００１８】[結合剤]デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。

【００１９】[崩壊剤]デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００２０】[界面活性剤]ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。

【００２１】[滑沢剤]タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００２２】[流動性促進剤]軽質無水ケイ酸、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。

【００２３】また、経口用の液剤として、懸濁液、エマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤とすることがで
き、これらの各種剤型には、矯味矯臭剤、着色剤を含有
してもよい。

【００２４】一方、非経口剤の場合は、式の化合物を希
釈剤としての注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶
液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、
トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール等に溶解または懸濁させ、必要に応じて、殺
菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、安定剤、防腐剤、無
痛化剤等を加えることにより調製される。

【００２５】このロイコトリエン拮抗剤の投与量は、投
与経路、患者の年令、体重、疾患の程度により異なる
が、一般には経口投与の場合、大人1日当たり式の化合
物の重量として30mg〜1g程度の量を1〜3回に分けて投与
すればよい。また、非経口剤の場合は、1日当たり0.1mg
〜200mg程度が適当と思われる。

【００２６】なお、本発明の有効成分である式の化合物
は、優れたロイコトリエン拮抗作用を有し、さらに、例
えば化合物3(実施例3で得られる化合物)は、ラットに対
し1000mg/kgの経口投与で死亡例が認められないことか
ら明らかなように安全性も高いものである。

【００２７】次に、式の化合物がロイコトリエン拮抗作
用を有することを実験例を挙げて説明する。

【００２８】[実験例]モルモットを脱血致死させ、開腹
し回腸を摘出した。これを約2cmの筒状標本として32℃9
5%O₂-5%CO₂ガス通気のタイロ-ド栄養液に入ったマグヌ
ス管に懸垂し、1gの負荷をかけた。摘出標本を懸垂後、
約20分おき32℃95%O₂-5%CO₂を通気したタイロ-ド栄養液
を20mlマグヌス管に満たした。ヒスタミン溶液(10^-5)で
2度一定の等張性収縮を測定記録確認し、洗浄してさら
に20分後、コントロ-ル収-縮としてロイコトリエンD₄
10^-8Mの等張性収縮(A)を記録した。さらに洗浄後約30分
して被験薬を加え、10分後にロイコトリエンD₄ 10^-8M
を加えてその等張性収縮(B)を記録した。

【００２９】抑制率は以下の式によって算出し、50%阻
害率(IC₅₀)を求めた。その結果を表1および表2に示す。

【００３０】活性の判定: 抑制率(%)=(1-B/A)×100

【００３１】表1

【００３２】表2

【００３３】次に抽出の具体例を示して本発明をさらに
詳細に説明するが、本発明はこれにより何ら制限される
ものではない。

【００３４】実施例1 具体例1で得た分画B-3を分取高速液体クロマトグラフィ
-[カラム:草野科学CIG-Si-10 15φX300mm,溶出溶媒:n-
ヘキサン:酢酸エチル=7:3]に付した。前半に現われるピ
-クを集めて白色の粉末370mgを得た。この化合物は以下
に示す理化学的性質から下記構造を有する化合物1と決
定した。

【００３５】

【００３６】白色粉末

【００３７】EI-MS m/z:316.2044(M⁺)(calc.for,C₂₀H
₂₈O₃:316.2039),301,286,271,229

【００３８】比旋光度[α]³⁰ _D +131.0(c=0.20,CHCl₃)

【００３９】紫外線吸収スペクトルλEtOH max nm(lo
g ε):220(3.96),273(3.24),279(3.24)

【００４０】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3440,2960,2872,1698

【００４１】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in CDCl₃) 1.23(3H,d,J=6.8Hz),1.25(3H,d,J=6.6Hz),1.28(3H,s),
1.34(3H,s),1.71(1H,ddt,J=13.1/12.0/6.0Hz),1.98(1H,
dddt,J=13.1/6.8/2.2/1.7Hz),2.02(1H,ddd,J=13.3/9.0/
8.5Hz),2.10(1H,dd,J=13.1/2.2Hz),2.48(1H,ddd,J=13.3
/7.8/4.5Hz),2.57(1H,ddd,J=16.6/12.0/6.8Hz),2.62(1
H,ddd,J=16.1/8.5/7.8Hz),2.69(1H,ddd,J=16.1/9.0/4.5
Hz),2.93(1H,ddd,J=16.6/6.0/1.7Hz),2.93(1H,s),3.11
(1H,sep,J=6.8Hz),3.54(1H,dd,J=11.2/9.2Hz),4.07(1H,
dd,J=11.2/3.2Hz),4.78(1H,s),6.83(1H,d,J=8.2Hz),7.0
4(1H,d,J=8.2Hz)

【００４２】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
CDCl₃) 220.0(s),150.1(s),145.6(s),130.5(s),123.7(d),120.7
(s),117.7(d),65.7(t),51.1(d),50.8(d),37.3(t),36.9
(s),35.0(t),26.9(d),25.4(q),24.8(t),22.7(q),22.5
(q),22.1(q),19.1(t)

【００４３】実施例2 具体例11におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィ-
によって得た分画B(0.8g)をさらにシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ-に付した。最初5%酢酸エチル-n-へキサ
ンで溶出した後順次酢酸エチルの含量を増加させながら
溶出し、15%酢酸エチルで溶出される分画を乾固した。
この分画をメタノ-ルで結晶化して以下に示す理化学的
性質を有する無色針状晶50mgを得た。これらの理化学的
性質から次の構造を有する化合物2と決定した。

【００４４】

【００４５】無色針状晶

【００４６】融点:300℃以上

【００４７】EI-MS m/z:472(M⁺),454,248,203

【００４８】比旋光度[α]²⁶ _D +84.1(c=0.18,pyridin
e)

【００４９】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3428,2940,1696

【００５０】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in pyridine-d₅) 0.79(3H,s),0.92(3H,s),0.96(3H,s),1.00(3H,s),1.07(3
H,s),1.23(3H,s),3.68(1H,d,J=11.0Hz),3.88(1H,d,J=1
1.0Hz),3.94(1H,t,J=2.6Hz),5.56(1H,t,J=3.2Hz)

【００５１】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
pyridine d₅):180.2(s),144.9(s),122.6(d),75.7(d),7
1.3(t),48.1(d),46.7(s),46.5(t),43.6(d),42.3(s),42.
0(d),40.7(s),39.9(s),37.3(s),34.2(t),33.4(t),33.3
(t,q),33.0(t),31.0(s),28.3(t),26.5(t),26.2(q),23.9
(t),23.8(q),23.7(t),18.4(t),18.2(q),17.5(q),15.8
(q)

【００５２】実施例3 具体例13で得た分画B(0.8g)をさらに分取高速液体クロ
マトグラフィ-[カラム:CIG(15φX300mm,シリカゲル10μ
m,5%アセトン-n-へキサン]で精製し、目的の化合物を豊
富に含む分画を得た。この分画をメタノ-ルで結晶化し
て以下に示す理化学的性質を有する無色針状晶35mgを得
た。これらの理化学的性質から次の構造を有する化合物
3と決定した。

【００５３】

【００５４】無色針状晶

【００５５】融点:280-282℃(未補正)

【００５６】EI-MS m/z:456(M⁺),438,304,289,259,235

【００５７】比旋光度[α]²⁶ _D +46.9(c=0.525,pyridin
e)

【００５８】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3400,3036,2952,1700

【００５９】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in pyridine-d₅) 0.98(3H,s),1.00(3H,s),1.07(3H,s),1.11(3H,s),1.25(3
H,s),1.39(3H,s),1.42(3H,s),3.69(1H,t,J=2.8Hz),5.75
(1H,d,J=5.8Hz)

【００６０】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
pyridine-d₅):16.2(q),17.0(q),17.6(q),18.9(t),24.1
(t),26.2(q),29.1(t),29.4(t),29.5(q),29.9(t),30.5
(t),30.6(s),31.0(t),31.9(q),32.7(q),34.7(t),35.0
(s),36.8(t),37.0(t),39.0(s),39.4(s),40.7(s),41.0
(s),45.0(d),45.5(d),50.6(d),75.5(d),119.9(d),144.0
(s),181.3(s)

【００６１】具体例1 雷公藤根(Tripterygium wilfordii HOOK.f.)20Kgをメ
タノ-ル100lで抽出し、抽出液から減圧下乾固しメタノ-
ルエキスを得た。このメタノ-ルエキスを水に溶解し、
酢酸エチルで抽出し酢酸エチルエキスを得た。次に酢酸
エチルエキスをシリカゲルクロマトグラフィ-に付し、
最初10%酢酸エチル-n-ヘキサン、次いで50%酢酸エチル-
n-ヘキサンで溶出し2つの分画(A,B)とした。

【００６２】分画Bをさらにシリカゲルカラムクロマト
グラフィ-に付し、最初15%酢酸エチル-n-ヘキサンで溶
出した後、順次酢酸エチルの濃度を50%まで増加しなが
ら溶出し5つの分画(B-1,2、3、4、5)とした。分画B-2を
さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィ-に付し、3%
アセトン-ベンゼンで溶出し、5つの分画(B-21,22,23,2
4,25)とした。

【００６３】分画B-22を分取高速液体クロマトグラフィ
-[カラム:CIG(15φX300mm,シ-リカゲル10μm]に付して
得られた粗分画をn-ヘキサン-酢酸エチルで再結晶して
黄色針状晶の化合物450mgを得た。この化合物は以下に
示す理化学的性質から次の構造を有する化合物4と決定
した。

【００６４】

【００６５】黄色針状晶

【００６６】融点:109-110℃(未補正)

【００６７】EI-MS m/z:330.1828(M⁺)(calc.for,C₂₀H
₂₆O₄:330.1828),300,285,243,229

【００６８】比旋光度[α]²⁸ _D+170.3(c=0.31,CHCl₃)

【００６９】紫外線吸収スペクトルλEtOH max nm(lo
g ε):258(4.22)

【００７０】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3464,2968,2936,2876、1682,1646,1604

【００７１】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in CDCl₃) 1.100(3H,d,J=7.1Hz),1.105(3H,d,J=6.8Hz),1.28(3H,
s),1.35(3H,s),1.45(1H,ddt,J=12.9/11.7/5.2Hz),1.83
(1H,ddd,J=13.7/10.3/5.9Hz),1.88(1H,dddt,J=12.9/6.6
/2.0/1.6Hz),2.01(1H,dd,J=12.9/2.0Hz),2.29(1H,ddd,J
=20.1/11.7/6.6Hz),2.47(1H,ddd,J=15.6/9.0/5.9Hz),2.
69(1H,ddd,J=15.6/10.3/5.5Hz),2.83(1H,ddd,J=20.1/5.
2/1.6Hz),2.86(1H,ddd,J=13.7/9.0/5.5Hz),3.00(1H,dse
p,J=6.8/1.2Hz),3.26(1H,brd,J=8.5Hz),3.46(1H,dd,J=1
1.5/10.6Hz),4.05(1H,dd,J=11.5/2.4Hz),6.38(1H,d,J=
1.2Hz)

【００７２】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
CDCl₃) 220.5(s),187.6(s),187.4(s),153.4(s),147.6(s),142.6
(s),131.9(d),65.6(t),51.7d,50.3(s),37.1(s),34.4
(t),26.4(d),25.5(t),22.6(q),21.34(q),21.32(q),21.1
(q),17.9(t)

【００７３】具体例2 具体例1で得た分画B-23を分取高速液体クロマトグラフ
ィ-[カラム:草野科学CIG-Si-10 15φX300mm,溶出溶媒;
5%-メタノ-ル-クロロホルム]に付して得られた粗分画を
n-ヘキサン-酢酸エチルで再結晶して黄色プリズム晶の
化合物を30mg得た。この化合物は以下に示す理化学的性
質から次の構造を有する化合物5と決定した。

【００７４】

【００７５】黄色針状晶

【００７６】融点:178-179℃(未補正)

【００７７】EI-MS m/z:332.1978(M⁺)(calc.for,C₂₀H
₂₈O₄:332.1987),314,298,269,256

【００７８】比旋光度[α]³⁰ _D-47.7(c=0.23,CHCl₃)

【００７９】紫外線吸収スペクトルλEtOH max nm(lo
g ε):259(4.19)

【００８０】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3372,2968,2932,2876,1644,1680,1596

【００８１】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in CDCl₃) 1.09(3H,d,J=7.3Hz),1.10(3H,d,J=6.8Hz),1.19(1H,dt,J
=12.5/9.9Hz),1.23(3H,s),1.28(3H,s),1.40(1H,m),1.82
(1H,m),1.96(2H,m),2.31(1H,ddd,J=20.0/11.2/7.3Hz),
2.73(1H,ddd,J=20.0/5.8/1.0Hz),2.81(1H,dt,J=13.7/3.
1Hz),2.97(1H,dsep,J=6.8/1.3Hz),3.35(1H,d,J=11.25H
z),3.48(1H,dd,J=11.7/4.4Hz),4.26(1H,d,J=11.25Hz),
6.33(1H,d,J=1.5Hz)

【００８２】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
CDCl₃) 187.8(s),187.7(s),153.0(s),149.6(s),142.6(s),131.9
(s),80.1(d),64.0(t),51.7(d),43.1(s),37.8(s),34.1
(t),28.0(t),26.4(t),26.3(d),22.6(q,2C),21.3(q),20.
8(q),17.3(t)

【００８３】具体例3 具体例1で得た分画B-25をエタノ-ルで繰り返し再結晶
し、無色針状晶の化合物を360mg得た。この化合物は以
下に示す理化学的性質から次の構造を有する化合物6と
決定した。

【００８４】

【００８５】黄色針状晶

【００８６】融点:218-219℃(未補正)

【００８７】EI-MS m/z:346(M⁺),316,301,259,229,205

【００８８】比旋光度[α]²⁵ _D 219(c=0.25,CHCl₃)

【００８９】紫外線吸収スペクトルλEtOH max nm(lo
g ε):203(4.67),225(3.94),287(3.53)

【００９０】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3464,2960,2872,1674,1608

【００９１】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in CDCl₃+CD₃OD) 1.18(3H,d,J=6.9Hz),1.19(3H,d,J=6.9Hz),1.32(3H,s),
1.38(3H,s),1.49(1H,dq,J=12.8/4.8Hz),1.86(1H,ddt,J=
12.8/5.9/1.9Hz),1.99(1H,dddd,J=14.0/10.4/5.6/0.6H
z),2.17(1H,dd,J=12.9/1.9Hz),2.43(1H,ddd,J=15.3/8.9
/5.5Hz),2.56(1H,dddd,J=17.2/12.5/5.8/0.7Hz),2.72(1
H,ddd,J=15.3/10.5/6.1Hz),3.09(1H,ddd,J=17.2/4.8/1.
9Hz),3.20(1H,ddd,J=14.0/8.9/6.1Hz),3.23(1H,sep,J=
6.9Hz),3.68(3H,s),3.46(1H,d,J=11.5Hz),4.16(1H,d,J=
11.5Hz),6.48(1H,s)

【００９２】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
CDCl₃+CD₃OD) 19.1(t),20.5(q),22.4(q),23.57(q),23.61(q),26.0(d),
26.5(t),34.8(t),35.3(t),37.7(s),50.5(s),53.1(d),6
0.7(q),65.7(t),111.0(d),130.1(s),130.6(s),139.3
(s),147.7(s),151.7(s),223.4(s)

【００９３】具体例4 実施例1における分取高速液体クロマトグラフィ-で後半
に現われるピ-クを集めて白色粉末81mgを得た。この化
合物は以下に示す理化学的性質から次の構造を有する化
合物7と決定した。

【００９４】

【００９５】白色粉末

【００９６】EI-MS m/z:346.2139(M⁺)(calc.for,C₂₀H
₂₈O₃:346.2143),331,316,301

【００９７】比旋光度[α]³⁰ _D +104.1(c=0.22,CHCl₃)

【００９８】紫外線吸収スペクトルλEtOH max nm(lo
g ε):225(3.97),275(3.13),282(3.17)

【００９９】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3448,2952,2872,1702,1612

【０１００】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in CDCl₃) 1.30(3H,d,J=7.3Hz),1.32(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,s),
1.34(3H,s),1.68(1H,ddt,J=13.2/12.9/6.0Hz),1.96(1H,
ddt,J=13.2/6.7/2.2/1.7Hz),2.04(1H,ddd,J=13.1/9.0/
8.3Hz),2.10(1H,dd,J=12.9/2.2Hz),2.44(1H,ddd,J=13.1
/8.3/4.6Hz),2.49(1H,ddd,J=16.1/12.0/6.7Hz),2.62(1
H,dt,J=16.0/8.3Hz),2.71(1H,ddd,J=16.0/9.0/4.6Hz),
2.80(1H,ddd,J=16.1/6.0/1.7Hz),2.93(1H,dd,J=9.0/3.2
Hz),3.46(1H,sep,J=7.1Hz),3.54(1H,dd,J=11.2/9.2Hz),
3.76(3H,s),4.07(1H,dd,J=11.2/2.9Hz),4.76(3H,s),6.3
6(1H,s)

【０１０１】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
CDCl₃) 220.0(s),156.9(s),151.6(s),145.3(s),119.4(s),113.9
(s),100.9(d),65.7(t),55.8(q),51.0(s),50.9(d),37.3
(t),37.1(s),34.9(t),25.3(q),24.3(d),24.4(t),22.2
(q),20.9(q),20.8(q),19.1(t)

【０１０２】具体例5 具体例1で得た分画B-1を分取高速液体クロマトグラフィ
-[カラム:草野科学CIG-Si-1015φX300mm,溶出溶媒:n-ヘ
キサン:酢酸エチル=9:1]に付し3つの分画(B-11、12、1
3)とした。分画B-11をエタノ-ルで繰り返し再結晶し、
無色針状晶60mgを得た。この化合物は以下に示す理化学
的性質から次の構造を有する化合物8と決定した。

【０１０３】

【０１０４】無色針状晶

【０１０５】融点:218-219℃(未補正)

【０１０６】EI-MS m/z:330,315,273,245,217

【０１０７】比旋光度[α]²⁵ _D +117.1(c=0.18,CHCl₃)

【０１０８】紫外線吸収スペクトルλEtOH max nm(lo
g ε):206(4.60),225(3.88),284(3.41)

【０１０９】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3356,2952,2872,1684

【０１１０】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in CDCl₃) 1.13(3H,s),1.16(3H,s),1.26(3H,s),1.36(6H,d,J=7.2),
1.69(1H,dq,J=12.7/5.9Hz),1.83(1H,m),1.86(1H,dd,J=1
2.7/1.7Hz),1.92(1H,ddd,J=13.2/9.2/8.4Hz),2.33(1H,d
dd,J=11.7/7.2/3.9Hz),2.61(3H,m),3.01(1H,ddd,J=17.1
/5.4/1.5Hz),3.43(1H,sep,J=7.3Hz),3.69(3H,s),4.87(1
H,s),6.41(1H,s)

【０１１１】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
CDCl₃) 20.0(t),21.10(q),21.15(q),21.17(q),24.5(q),24.9
(t),25.2(d),26.9(q),34.6(t),37.3(s),37.7(t),47.3
(s),50.5(d),60.7(q),109.1(d),120.9(s),125.1(s),14
6.7(s),153.6(s),156.1(s),217.5(s)

【０１１２】具体例6 具体例5で得た分画B-12を繰り返しメタノ-ルで再結晶し
て、無色針状晶58mgを得た。この化合物9は以下に示す
理化学的性質から次の構造を有する化合物と決定した。

【０１１３】

【０１１４】無色針状晶

【０１１５】融点:216-217℃(未補正)

【０１１６】EI-MS m/z:330,315,273,245,217

【０１１７】比旋光度[α]²⁶ _D +232.2(c=0.22,CHCl₃)

【０１１８】紫外線吸収スペクトルλEtOH max nm(lo
g ε):206(4.56),225(3.91),287(3.55)

【０１１９】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3408,2956,2868,1692

【０１２０】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in CDCl₃) 1.15(3H,s),1.17(3H,d,J=6.8Hz),1.19(3H,s),1.19(3H,
d,J=6.8),1.57(1H,dq,J=12.5/4.6Hz),1.81(1H,ddt,13.0
/6.0/2.0Hz),1.97(1H,ddd,J=15.6/10.2/6.4Hz),2.02(1
H,dd,J=12.5/2.0Hz),2.47(1H,ddd,J=14.6/8.6/6.0Hz),
2.58(1H,ddd,J=17.3/13.0/6.0Hz),2.68(1H,ddd,J=15.6/
10.2/6.4Hz),3.10(1H,ddd,J=14.6/8.6/6.4Hz),3.12(1H,
ddd,J=17.3/4.6/2.0Hz),3.25(1H,sep,J=6.8Hz),3.68(3
H,s),4.95(1H,s),6.39(1H,s)

【０１２１】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
CDCl₃) 19.96(q),20.04(t),20.5(q),23.76(q),23.81(q),26.1
(d),26.5(t),28.4(q),34.4(t),35.5(t),38.1(s),47.2
(s),52.0(d),60.7(q),111.8(d),131.2(s),131.4(s),13
9.4(s),149.0(s),150.6(s),219.3(s)

【０１２２】具体例7 雷公藤(Tripterygium wilfordii HOOK.f.)の根皮10kg
を酢酸エチル40lで2回加熱還流してろ過し、ろ液を減圧
下溶媒留去し、酢酸エチルエキス287.55gを得た。得た
エキスをアセトン1lに溶解しアビセル(旭化成製、カラ
ム用微結晶セルロ-ス)500gを加えて乾燥後、アビセル20
0gを用いてカラムクロマトグラフィ-に付し、n-ヘキサ
ン3lで溶出後n-ヘキサン-アセトン(25%,5l)で溶出し、n
-ヘキサン-アセトン溶出部を減圧下溶媒留去しエキス19
2.45gを得た。エキスをメタノ-ル800mlに溶解し、MCI
gel CHP 20P(三菱化成(株)製)1.5lを用いてカラムク
ロマトグラフィ-に付し、70%メタノ-ル-水3l,80%メタノ
-ル3l,85%メタノ-ル5l,100%メタノ-ル5lで溶出した。85
%メタノ-ル溶出部を減圧下溶媒留去しエキス25.58gを
得、アセトンで結晶化することにより下記の理化学的性
質を有する黄色針状結晶を11.52g得た。これらの理化学
的性質から次の構造を有する化合物10(デメチルセラス
テラ-ル)と決定した。

【０１２３】

【０１２４】融点:260°C(分解)

【０１２５】比旋光度[α]²⁵ _D -161.9°(c=0.36,CHC
l₃)

【０１２６】EI-MS m/z:480(M⁺),465,204

【０１２７】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3528,3178,2942,1705,1639

【０１２８】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in DMSO-d6) 0.70(3H,s),1.10(3H,s),1.19(3H,s),1.30(3H,s),1.53(3
H,s),6.36(1H,s),7.21(1H,s),11.0(1H,s)

【０１２９】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
CDCl₃-DMSO-d₆) 18.7(q),20.5(q),28.7(t),29.6(t),29.8(t),30.5(t),3
0.8(s),31.6(q),32.6(q),33.7(t),34.8(t),36.3(q),36.
4(t),39.4(s),40.1(s),40.5(s),44.3(d),45.1(s),116.6
(d),117.0(s),122.3(s),125.6(d),150.0(s),150.4(s),1
50.7(s),174.4(s),181.2(s),186.3(s),200.2(d)

【０１３０】具体例8 具体例7におけるMCI gel CHP-20Pカラムクロマトグラ
フィ-で得られた80%メタノ-ル溶出部を減圧下溶媒留去
し、エキス4.50gを得た。この分画をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ-に付し、90%クロロホルム-メタノ-ル
で溶出して分画1から5を得た。分画3(0.62g)を分取高速
液体クロマトグラフィ-(カラム:TSK-ODS80TM,φ210×30
0mm,溶出溶媒アセトニトリル:メタノ-ル:水=1:2:1)で精
製して分画1-3を得た。分画2(0.25g)を水性エタノ-ルで
結晶化して下記の理化学的性質を有する黄色針状晶0.14
gを得た。これらの理化学的性質から次の構造を有する
化合物11(23-ノル-6-オクソデメチル-プリスチメロ-ル)
と決定した。

【０１３１】

【０１３２】融点:355°C(分解)

【０１３３】比旋光度[α]²⁶ _D -102.4°(c=0.19,pyrid
ine)

【０１３４】EI-MS m/z:452(M+),437,271,243,217,204

【０１３５】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3248,2940,2872,1720

【０１３６】紫外線吸収スペクトルλMeOH max nm(lo
g ε):254(4.17),298(3.79)

【０１３７】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in DMSO-d6) 0.65(3H,s),1.06(3H,s),1.12(3H,s),1.27(3H,s),1.47(3
H,s),0.9〜1.8(10H,m),1.85(1H,dt,J=14.6/6.4Hz),1.96
(1H,dd,J=14.2/3.9Hz),2.04(1H,d,J=16.1Hz),2.24(1H,
m),2.34(1H,d,J=15.6Hz),6.09(1H,s),6.90(1H,s),7.26
(1H,s)

【０１３８】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
DMSO-d₆) 18.0(q),20.3(q),28.3(t),29.1(t),29.3(t),30.0(s),3
0.1(t),31.3(q),32.2(q),33.1(t),34.5(t),36.0(t),36.
3(q),38.9(s),39.1(s),39.4(s),43.7(d),44.5(s),110.5
(d),111.3(d),121.9(s),123.4(d),144.1(s),148.6(s),1
50.9(s),173.7(s),179.4(s),183.1(s)

【０１３９】具体例9 具体例8における分取高速液体クロマトグラフィ-で得ら
れた分画3(0.7g)をアセトンで結晶化することにより、
下記の理化学的性質を有する新規トリテルペンを黄色針
状晶として0.05g得た。これらの理化学的性質から次の
構造を有する化合物12と決定した。

【０１４０】

【０１４１】融点:348°C(分解)

【０１４２】比旋光度[α]²⁷ _D -98.8°(c=0.32,pyridi
ne)

【０１４３】EI-MS m/z:466(M⁺),285,257,218

【０１４４】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3432,2944,1702

【０１４５】紫外線吸収スペクトルλMeOH max nm(lo
g ε):253(4.15),304(3.93)

【０１４６】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in DMSO-d6) 0.66(3H,s),1.08(3H,s),1.12(3H,s),1.26(3H,s),1.46(3
H,s),0.9〜1.9(11H,m),1.96(1H,dd,J=14.2/3.9Hz),2.04
(1H,d,J=15.6Hz),2.19(1H,d,J=13.2Hz),2.34(1H,d,J=1
5.1Hz),2.47(3H,s),6.02(1H,s),6.83(1H,s)

【０１４７】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
DMSO-d₆) 13.5(q),18.0(q),20.7(q),28.0(t),29.25(t),29.31(t),
30.0(2C,t,s),31.3(q),32.2(q),33.6(t),34.5(t),36.0
(t),37.4(q),38.5(s),39.2(s),39.3(s),43.6(d),44.0
(s),108.4(d),121.0(s),124.8(s),125.3(d),141.8(s),1
49.1(s),149.3(s),170.2(s),179.3(s),186.0(s)

【０１４８】具体例10 具体例7で得たデメチルゼラステラ-ルの結晶母液13.5g
をセファデックスLH-20(ファルマシア社製)に付しクロ
ロフォルム-エタノ-ル(7:3)で溶出し、デメチルゼラス
テラ-ルに続いて溶出される塩化第二鉄陽性の画分を集
め減圧下濃縮した。この画分(8.2g)をアセトンで結晶化
して無色板状晶の化合物を5.3gを得た。この化合物は以
下の理化学的性質及びX線結晶解析により次の構造を有
する化合物13と決定した。

【０１４９】

【０１５０】融点:194°C(分解)

【０１５１】比旋光度[α]²⁴ _D +46.3°(c=0.68 CHC
l₃)

【０１５２】EI-MS m/z:450(M⁺),435,241,214

【０１５３】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3452,3308,2940,1710,1688

【０１５４】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in CDCl₃-CD₃OD) 0.95(3H,s),1.01(3H,s),1.01(3H,s),1.05(3H,s),1.21(3
H,s),2.17(3H,s),5.48(1H,d,J=4.8Hz),6.22(1H,d,J=9.3
Hz),6.39(1H,d,J=9.3Hz),6.65(1H,s)

【０１５５】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
CDCl₃-CD₃OD) 11.0(q),19.2(q),19.5(q),22.5(q),23.9(t),29.6(t),3
0.7(q),31.4(t),31.7(s),33.1(t),33.1(q),37.1(t),37.
7(t),39.0(s),40.3(s),40.8(s),43.9(s),47.0(d),108.5
(s),108.5(d),119.4(d),119.8(s),122.5(d),124.6(s),1
30.2(s),138.9(d),141.4(s),142.9(s),182.3(s)

【０１５６】具体例11 具体例10で得た化合物の結晶母液(8.0g)をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ-に付し、最初5%アセトン-n-ヘキ
サン、つづいてアセトンの含量を順次10、20、30%に増
加させて溶出し、分画AからDの4分画とした。分画D(1.1
g)をさらに分取高速液体クロマトグラフィ-[カラム:CIG
(15φX300mm,シリカゲル10μm,25〜30%アセトン-n-へキ
サン]に付し、現われた3つのピ-ク(ピ-クA,B,C)を分取
した。ピ-クAを乾固した後、エ-テル-n-ヘキサンで結晶
化することによって、下記の理化学的性質を有する新規
トリテルペンを無色針状晶として0.1g得た。これらの理
化学的性質から次の構造を有する化合物14と決定した。

【０１５７】

【０１５８】融点:182-183°C(未補正)

【０１５９】比旋光度[α]²⁶ _D -106.7°(c=0.17,CHC
l₃)

【０１６０】EI-MS m/z:508(M⁺),451,243,201

【０１６１】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3416,2940,2868,1702

【０１６２】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in CDCl₃) 0.63(3H,s),1.05(3H,s),1.15(3H,s),1.16(3H,s),1.42(3
H,s),2.07(3H,s),2.16(3H,s),0.9〜2.2(14H,m),2.39(1
H,d,J=18.1Hz),2.42(1H,dd,16.1/11.2Hz),2.63(1H,dd,J
=16.2/2.4Hz),3.84(1H,m),5.76(1H,d,J=5.9Hz),6.73(1
H)

【０１６３】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
CDCl₃) 11.9(q),18.8(q),22.3(q),28.9(t),29.7(t),30.4(t),3
0.6(s),30.7(t),31.1(q),31.6(q),32.8(q),33.1(d),34.
5(t),35.7(t),36.7(2C,t,q),37.2(s),37.8(s),40.3(d),
43.8(s),44.4(d),51.9(t),109.3(d),120.1(s),121.6
(d),127.9(s),140.1(s),142.2(s),142.4(s),150.1(s),1
83.3(s),209.9(s)

【０１６４】具体例12 具体例7で得た100%メタノ-ル溶出部を減圧下溶媒留去
し、エキス20.25gを得、これを含水エタノ-ルで結晶化
することにより下記の理化学的性質を有する赤色針状結
晶10.85gを得た。これらの理化学的性質から次の構造を
有する化合物15[トリプテリン(セラストロ-ル)]と決定
した。

【０１６５】

【０１６６】融点:198-200°C(未補正)

【０１６７】比旋光度[α]³⁰ _D -364.9°(c=0.27,CHC
l₃)

【０１６８】EI-MS m/z:450(M⁺,base peak),241,201

【０１６９】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3272,2952,2942,1700,1636

【０１７０】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in CDCl₃) 0.57(3H,s),1.09(3H,s),1.25(3H,s),1.28(3H,s),1.43(3
H,s),2.21(3H,s),6.32(1H,d,J=7.3Hz),6.49(1H,d,J=1.2
Hz),7.06(1H,dd,J=7.3/1.2Hz)

【０１７１】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
CDCl₃) 10.5(q),18.7(q),21.5(q),28.7(t),29.3(t),29.5(t),3
0.7(s),31.1(t),31.5(q),32.4(q),33.8(t),34.5(t),36.
4(t),8.3(q),39.3(s),39.9(s),43.1(s),44.3(d),45.3
(s),118.3(d),120.4(s),120.6(d),127.6(s),135.4(d),1
47.0(s),165.0(s),172.6(s),178.3(s),182.4(s)

【０１７２】具体例13 具体例12で得た化合物の結晶母液を減圧乾固した分画
(9.1g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-に付し、
最初5%酢酸エチル-n-ヘキサン、次いで8%酢酸エチル-n-
ヘキサンで溶出し、それぞれを分画A,Bとした。分画Bを
メタノ-ルで結晶化して以下に示す理化学的性質を有す
る無色針状晶22mgを得た。これらの理化学的性質から次
の構造を有する化合物16と決定した。

【０１７３】

【０１７４】無色針状晶

【０１７５】融点:300℃以上

【０１７６】EI-MS m/z:470(M⁺),424,235,189,137

【０１７７】比旋光度[α]²⁵ _D -10.0°(c=0.25,pyridi
ne)

【０１７８】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3352,2936,1738,1710,1660,1630

【０１７９】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in CDCl₃-CD₃OD) 0.84(3H,s),0.89(3H,s)0.90(3H,s),1.040(3H,s),1.042
(3H,s),1.17(3H,s),1.77(3H,s)

【０１８０】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
CDCl₃-CD₃OD) 10.5(q),16.3(q),17.7(q),18.0(t),18.2(q),18.9(q),2
9.2(t),29.3(t),29.8(t),30.3(s),30.4(t),31.8(q),31.
9(q),32.6(t),34.4(t),36.2(t),36.7(t),36.8(s),38.5
(t),39.3(s),39.3(s),39.6(s),40.3(s),44.4(d),50.2
(d),55.8(d),141.7(s),142.7(s),182.1(s),195.5(s)

【０１８１】具体例14 具体例11における分取高速液体クロマトグラフィ-で分
取したピ-クBを乾固した後、メタノ-ルで結晶化し、下
記の理化学的性質を有する化合物をを無色針状晶として
0.17g得た。これらの理化学的性質および常法によって
メチル化したこの化合物のジメチルエ-テル体の結晶のX
線結晶解析により、次の構造を有する化合物17と決定し
た。

【０１８２】

【０１８３】無色針状晶

【０１８４】融点:300℃以上

【０１８５】FAB-MS m/z:485(M+H)⁺

【０１８６】比旋光度[α]²⁵ _D +496.4(c=0.29,pyridin
e)

【０１８７】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3320,2944,1736,1706,1666,1632

【０１８９】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in pyridine d₅) 0.77(3H,s),0.8(3H,s),1.18(3H,s),1.34(3H,s)1.47(3H,
s),1.90(3H,s),9.82(1H,s)

【０１９０】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
pyridine d₅):10.7(q),16.2(q),17.2(q),17.9(q),18.9
(q),29.4(t),29.5(t),30.49(s),30.51(t),30.9(2C,t),3
2.1(q),32.3(q),32.7(t),33.3(t),36.6(t),37.1(s),37.
4(t),39.4(s),39.6(s),40.7(s),44.8(d),49.5(d),54.9
(s),55.5(d),125.9(s),149.0(s),181.4(s),193.3(s),19
5.8(s)

【０１９１】具体例15 具体例11における分取高速液体クロマトグラフィ-で分
取したピ-クCを乾固した後、メタノ-ルで結晶化し、下
記の理化学的性質を有する化合物をを無色針状晶として
0.25g得た。これらの理化学的性質から次の構造を有す
る化合物18と決定した。

【０１９２】

【０１９３】無色針状晶

【０１９４】融点:300℃以上

【０１９５】EI-MS m/z:488(M⁺),413,383,125

【０１９６】比旋光度[α]²⁶ _D +4.7(c=0.29,pyridine)

【０１９７】赤外線吸収スペクトル νKBr max c
m^-1:3580,3276,1692

【０１９８】プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm
in pyridine-d₅) 0.86(3H,s),0.94(3H,s),1.14(3H,s),1.20(3H,s),1.23(3
H,d,J=7.1Hz),1.43(3H,s,3.78,1H,d,J=8.0Hz),4.24(1H,
d,J=8.0Hz),4.39(1H,d,J=3.5Hz)

【０１９９】¹³C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in
pyridine-d₅):8.4(q),16.92(q),16.94(q),18.1(q),19.7
(t),28.8(t),29.6(t),29.8(t),30.5(2C,s,t),30.9(t),3
2.1(q),32.2(q),34.0(t),34.8(t),36.7(t),37.4(s),37.
5(t),39.3(s),39.6(s),40.7(s),44.8(d),46.9(d)47.5
(s),50.5(d),53.3(d),72.1(t),74.2(d),108.1(s),181.3
(s)

【０２００】次に本発明の製剤例を挙げて本発明を説明
する。

【０２０１】[製剤例1]

【０２０２】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。

【０２０３】この錠剤一錠には、化合物1が20mg含有さ
れており、成人1日3〜10錠を数回にわけて服用する。

【０２０４】[製剤例2] 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g 化合物2 10g 計 100g

【０２０５】上記の処方に従って、およびの一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠20
0mgの錠剤を得た。

【０２０６】この錠剤一錠には、化合物2が20mg含有さ
れており、成人1日3〜10錠を数回にわけて服用する。

【０２０７】[製剤例3] 結晶セルロース 79.5g 10%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 50g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 化合物3 10g 計 145g

【０２０８】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。

【０２０９】この錠剤一錠には、化合物3が20mg含有さ
れており、成人1日3〜10錠を数回にわけて服用する。

【０２１０】[製剤例4]

【０２１１】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。

【０２１２】この顆粒剤1gには、化合物4が100mg含有さ
れており、成人1日0.6〜2gを数回にわけて服用する。

【０２１３】[製剤例5] 結晶セルロース 86.5g 10%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 35g 化合物5 10g 計 131.5g

【０２１４】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。

【０２１５】この顆粒剤1gには、化合物5が100mg含有さ
れており、成人1日0.6〜2gを数回にわけて服用する。

【０２１６】[製剤例6] コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g 化合物6 10g 計 100g

【０２１７】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、200mgを2号カプセルに充填した。

【０２１８】このカプセル剤1カプセルには、化合物6が
20mg含有されており、成人1日3〜10カプセルを数回にわ
けて服用する。

【０２１９】[製剤例7] 注射用蒸留水 89.5g 大豆油 5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g 化合物7 1g 全量 100g

【０２２０】上記の処方に従ってをおよびに溶解
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。

【０２２１】[製剤例8] 注射用蒸留水 適量 ブドウ糖 200mg 化合物8 10g 全量 15ml

【０２２２】注射用蒸留水におよびを溶解させた
後、5mlのアンプルに注入し、121℃で15分間加圧滅菌を
行って注射剤を得た。 以上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 49/753 9049−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 49/753 Ｃ 50/38 9049−4Ｈ 50/38 (72)発明者 小松 靖弘 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内 (72)発明者 楊 乗輝 中華人民共和国上海市徐▲ふい▼区襄阻南 路277弄 ４号603室 (72)発明者 秦 万章 中華人民共和国上海市徐▲ふい▼区平江路 170弄 23号204室 (72)発明者 徐 力紅 中華人民共和国上海市准海路927弄65号

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式I [式中、R1は低級アルキル基、水素原子またはカルボニ
   ル基を示し、R2は低級アルキル基、水素原子またはヒド
   ロキシメチル基を示し、R3は低級アルキル基、水素原子
   またはヒドロキシメチル基を示し、R4は水酸基、水素原
   子または=Oを示し、R5は低級アルキル基、水素原子また
   はカルボニル基を示し、R6は低級アルキル基、水素原子
   またはカルボニル基を示し、R7は低級アルキル基を示
   し、Aは次のいずれかの基、 (ここで、R8は水酸基または水素原子を示し、R9は水酸
   基、水素原子または低級アルコキシ基を示し、R10は水
   酸基または低級アルコキシ基を示し、R11は低級アルキ
   ル基、水素原子またはカルボニル基を示し、R12は=Oま
   たはアセトニル基を示し、R13は低級アルキル基または
   カルボニル基を示す。)を示す。]を有効成分とするロイ
   コトリエン拮抗剤。
2. 【請求項２】 下記式(XI) で表される新規化合物。
3. 【請求項３】 下記式(XII) で表される新規化合物。
4. 【請求項４】 下記式(XIII) で表される新規化合物。