JPH03120276A - モノ環式β―ラクタム抗生物質の複素環式ヒドラジド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明はモノ環式β−ラクタム抗生物質の複素環式ヒド
ラジド誘導体、更に詳しくは、抗菌活性を有し、細菌感
染の治療に有用なβ−ラクタム化合物に関する。 発明の構成と効果 本発明に係るβ−ラクタム化合物は、下記式［Ｉ］で示
され、その医薬的に許容しうる塩をも包含する。かかる
本発明化合物は、抗菌活性を有する。 １ 上記式［＋］において、および本明細書を通じて各種記
号の定義は、以下の通りである。 Ａは単結合またはアルキル・ ＱはＮ、ＮＲ，、Ｓおよび０がら選ばれる１個または２
個のへテロ原子および必要に応じてオキソ置換基を有す
る５Ｒもしくは６員の飽和または芳香族複素環基を構成
するもの； Ｙは水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、ハロゲ
ン、カルボキサミドまたはニトリル、但し、Ｙがカルボ
キシルのとき、Ｑの炭素環基はキメキサリンまたはキノ
リン基ではない： Ｍ・は水素またはカチオン； Ｒ，およびＲ１は同一もしくは異なって、それぞれ水素
、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、フェニル、置換フェニルもしくはＲ１、またはＲ１と
Ｒ，の一方は水素で、他方はアジド、ハロメチル、ジハ
ロメチル、トリハロメチル、アルフキジカルボニル、２
−フェニルエチニル、２−フェニルエチニル、カルボキ
シ、　−ＣＨＩＸＩ、−５−Ｘ、、−０−Ｘ、、または
１ −Ａ、−Ｃ−ＮＸ、Ｘ、： Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なって、それぞれ水素
もしくはアルキル、またはＲ８とＲ４はそれらが結合す
る炭素原子と合してシクロアルキル；Ｒ６はＨ１低級ア
ルキル、シクロアルキル、オキシド、ヒドロキシ、アミ
ンまたはカルボキシアルキル； Ｒ，は４．５．６または７員複素環基；Ｘｌはアジド、
アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、アルコキシカルボニ
ル、アルカ／イルアミノ、フェニルカルボニルアミン、
（置換フェニル）カルボニルアミノ、アルキルスルホニ
ルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、（置換フェニル
）スルホニルオキシ、フェニル、置換フェニル、シアン
、１ −Ａ、−Ｃ−ＮＸ、Ｘ、、−５−Ｘ、または−０−Ｘ、
； ｘ２はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、フェニルアルキル、装置ｍフェニル）アルキル、ア
ルカノイル、置換アルカノイル、フェニルアルカノイル
、（置換フェニル）アルカノイル、フェニルカルボニル
、（ｉｔｍフェニル）カルボニル、またはへテロアリー
ルカルボニル、但し、Ｘｌが０−ｘ、のとき、Ｘ、はア
ルキリデンアミノ、アルカノイルアミノ、カルボキシア
ルキリデンアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコ
牛ジカルボニルーアル手ルスルホニルアミノ、Ｎ、Ｎ−
シクロシアルカッイルアミノ、 Ｘ３　　　　　　Ｘ３ ■ 一〇−Ｃ−Ｘ、、−５−Ｃ−Ｘ４、またはＸ５　　　　
　　Ｘ。 １ −Ａ、−Ｃ−ＮＸ、Ｘ、であッテもよい；Ｘ３とＸ４の
一方は水素で、他方は水素もしくはアルキル、またはＸ
３とｘ４はそれらが結合する炭素原子と合してシクロア
ルキル； Ｘ、はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル、
（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカルボ
ニル、装置ｍフェニル）アルキルカルボニル、カルボキ
シル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（置
換アミノ）カルボニルまたはシアノ： Ｘ８およびｘ７は同一もしくは異なって、それぞれ水素
、アルキル、フェニルもしくは置換フェニル、あるいは
Ｘ６は水素でＸ７はアミノ、置換アミノ、アルカノイル
アミノもしくはアルコキシ、またはｘ６とＸ、はそれら
が結合する窒素原子と合して４．５．６または７員複素
環基； Ａ、は−ＣＨ＝　ＣＨ（ＣＨｔ）ｍ−１−（ＣＨＪｍ　
　Ｏ（ＣＨ，）＋　　ＮＨ−または−ＣＨ，５−ＣＨ，
−；および ｍは０．１または２である。 好ましい本発明化合物［１］は、 Ｒ，が水素またはアルキル、 Ｒ１が水素またはアルキル、 Ｒ１とＲ１の一方が水素で、他方がアルキル、Ｒ３が水
素またはアルキル、 Ｒ４が水素またはアルキル、 Ｒ５とＲ４が共に水素またはアルキル、Ｙが水素、ヒド
ロキンまたはカルボキシル、および ＱがＮＲ，を有する５員もしくは６員の複素環基で、Ｒ
６が水素、オキシド、メチルまたはヒドロキシである化
合物である。 また好ましい本発明化合物［１］は、 １（ Ｈ 最も好ましい本発明化合物［１］は、 Ｒ１が水素またはメチル、 Ｒ７が水素またはメチル、 Ｒ，とＲ２の一方が水素で、他方がメチル、Ｒ３が水素
またはメチル、 Ｒ４が水素またはメチル、 Ｙがカルボキシル、および ＱがＮＲ，を有する５員もしくは６員の複素環基で、Ｒ
３がカルボキシルアルキルである化合物である。 本発明のβ−ラクタム化合物を説明するのに用いる各種
語句の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、他の
特別な場合で特に限定されない限り、本明細書を通じて
個別的にまたはより大なる基の一部として使用される語
句に適用される。 「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を相称し、炭素数１〜１０の基が好ましい
。アルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジ
メチルペンチル、オクチル、２，２．４−）ジメチルペ
ンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これ
らの各種分枝鎖異性体等である。 「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニル（下記
定義を参照）を相称する。 「シクロアルキル基 式炭化水素基を相称する。シクロアルキル基の具体例は
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシルである。 「置換アルキル」とは、少なくとも１個（好ましくは１
〜３個）のアジド、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミ７カル
ボニル、アルカノイルオキシ、アルコキシ、フェニルオ
キシ、（置換フェニル）オキ／、Ｒ８−オキシ、メルカ
プト、アルキルチオ、フェニルチオ、（置換フェニル）
チオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル
基で置換されたアルキル基を相称する。 「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキニル
」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を相称し、炭素数２
〜１０の基が好ましい。 「置換アルカノイル」とは、少なくとも１個（好ましく
は１〜３個）のアジド、アミノ（−Ｎ　ＨＪ、ハロゲン
、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルコキシカルボ
ニル、アミ７カルボニル、アルカノイルオキシ、アルコ
キシ、フェニルオキシ、（置換フェニル）オキシ、メル
カプト、アルキルチす、フェニルチオ、（置換フェニル
）チオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニ
ル基で置換されたアルカノイル基を相称する。 「置換フェニル」とは、１．２または３個のアミノ、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、炭素数１〜
４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アルカノイ
ルオキシ、アミノカルボニルまたはカルボキシ基で置換
されたフェニル基を相称する。 「５員もしくは６員の飽和または芳香族複素環基」とは
、置換および非置換の芳香族および非芳香族環式基を相
称する。かかる複素環基の１種は、ヘテロアリール基（
下記定義を参照）である。 ｒ４．５．６または７員複素環基」とは、環中に少な（
とも１個（好ましくは１〜３個）の窒素、酸素または硫
黄原子を含有する芳香族および非芳香族モノ環式基、ま
たはオキソ（−〇）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜４の
アルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アルキルスルホ
ニル、フェニル、置換フェニル、２−プルフリリデンア
ミノルキル部の炭素数１〜４の置換アルキル基で置換さ
れた上記モノ環式基を相称する。４．５．６または７員
複素環基の１種は、ヘテロアリール基（下記定義を参照
）である。 「ヘテロアリール」とは、芳香族の４．５．８または７
員複素環基を相称する。ヘテロアリール基の具体例は、
置換および非置換のピリジニル、フラニル、ピロリル、
チエニル、１，２．３−１リアゾリル、　　１，２．４
−１リアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジア
ゾリル、ピリミジニル、オキサシリル、トリアジニルお
よびテトラゾリルである。非芳香族の複素環基（すなわ
ち、完全または部分飽和複素環基）の具体例は、置換お
よび非置換のアゼチジニル、オキセタニル、チェタニル
、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オ
キサゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジ
ニル、ジヒドロチアゾリルおよびヘキサヒドロアゼピニ
ルである。置換４．５．６または７員複素環基の具体例
は、１−アルキル−３−アゼチジニル、２−オキソ−１
−イミダゾリジニル、３−アルキルスルホニル−２−オ
牛ンー１−イミダゾリジニル、３−ベンジリデンアミノ
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−アルキル−
２−１−イミダゾリジニル、３−フェニル（または置換
フェニル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−
ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−（
２−アミノエチル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル、３−アミノル２−オキソ−１−イミダゾリジニル、
３−［（アルコキシカルボニル）アミノコ−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル、１ｃ２−［（アルコキシカル
ボニル）アミノ］エチル］−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル］、２−オキソ−１−ピロリジニル、２〜オキ
ソ−３−オキサゾリジニル、４−ヒドロキシ−６−メチ
ル−２−ピリミジニル、２−オキソ−１−ヘキサヒドロ
アゼピニル、２−オキソ−３−ピロリジニル、２−オキ
ソ−３−テトラヒドロフラニル、２．３−ジオキソ−１
−ピペラジニル、２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル
、４−アルキル−２゜３−ジオキソ−１−ピペラジニル
、および４−フェニル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジニルである。 「置換アミノ」とは、式： ％式％ （式中、Ｘ８は水素、アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、フェニルアルキルまたは（置換フェニル）アルキル
、およびＸ、はアルキル、フェニル、置換フェニル、フ
ェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、ヒドロキ
シ、シアノ、アルコキシ、フェニルアルコキシまたはア
ミンである）の基を相称する。 本発明化合物［（］は、無機および有機塩基と共に塩基
性塩を形成する。これらの塩は、“医薬的に許容しうる
塩”の中に含まれ、本発明の技術的範囲に属する。かか
る塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩、並びにジシクロへ＋ジルアミン、ベン
ザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドロアミンな
どの有機塩基との塩が挙げられる。 本発明化合物［１］は酸化合物として示されているが、
両性イオン（分子内もしくは内部塩）としても存在でき
、これらも“′医薬的に許容しうる塩パの中に含まれ、
本発明の技術的範囲に属する。 本発明化合物［１］およびその医薬的に許容しうる塩は
、グラム陽性およびグラム陰性菌に対し活性を有する。 特に興味のある点は、本発明化合物［１］がインビトロ
およびインビボでのグラム陰性菌に対し良好な活性を有
することである。本発明化合物は、家畜（たとえばイヌ
、ネコ、ウシ、ウマ等）やヒトなどの哺乳動物における
、細菌感染（尿路感染および呼吸感染を含む）に対抗す
る薬剤として使用することができる。 哺乳動物の細菌感染に対抗するには、本発明化合物を哺
乳動物に対して、約１．４〜３５０ｍｇ／ｋｇＺ日、好
ましくは約１４〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与する
ことができる。本発明化合物を使用する場合、従来より
ペニシリン類やセファロスポリン類を感染部位へ投与す
るのに採用されている全ての型式の投与法が意図される
。かかる投与法としては、経口投与、静注、筋肉注射お
よび串刺投与の方法が挙げられる。 本発明化合物［１］は、式： ノ新規ナヒドラジド化合物を、１位にスルホン酸塩置換
基（３０３９Ｍ・、Ｍ・は水素またはカチオン）および
３位にアミノ置換基を有するβ−ラクタム（Ｕ、Ｓ、特
許第４７７５８７０号参照）とカップリング反応させる
ことにより、製造することができる。この方法について
は、後記方法ＡおよびＢで詳しく説明する。また別法と
して、本発明化合物［１］は、式： の新規なキノロンジカルボン酸を、式 のβ−ラクタムヒドラジドとカップリング反応させるこ
とによって、形成することもできる。この別法について
は、後記方法Ｃで詳しく説明する。 なお、上記化合物［ｌ１１ｂ］の製法は、Ｕ、Ｓ、特許
第４６１０８２４号（および後記実施例８ａおよび８ｂ
）に記載されている。化合物［１１］および［１１１ａ
］は新規化合物で、本発明の不可欠部を構成する。 方法Ａ 化合物［１１］を用い、以下の手順で本発明化合物［Ｉ
］を製造する。すなわち、化合物［１１Ｆを有機溶媒（
たとえばアセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたは
ジメチルスルホキシド）中、ペルシリル化剤（たとえば
Ｎ−メチル−Ｎ−１リメチルシリルートリフルオロアセ
トアミド）で処理してもよい。上記β−ラクタムを有機
溶媒（たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルス
ルホキシド）中、トリブチルアミン、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール、ジシクロへキシルカルボジイミドおよび
ジメチルアミノピリジンなどの反応体で処理する。 次いで、このように処理したβ−ラクタムを有機溶媒（
たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキ
シド）中、約室温にて化合物［ｎ］で処理して、本発明
化合物Ｈ］を得る。 なお、Ａが単結合の場合（たとえば後記実施例１、２．
３．４．５．６．７．９および１０）、化合物［Ｈ］は
、式： （式中、Ｙ′はＹまたはＹと保護基の結合体、Ｐおよび
Ｐ′は保護基（たとえば−ＣＨ３、−ＣＨ、・フェニル
）またはＰとＰ′は共に合して−ＣＨ２−あるいはＰお
よびＰ′はオキソ複素環基を構成する） の保護ジヒドロキシ複素環式カルボン酸化合物から誘導
されてもよい。また化合物［ＩＩ］は、化合物［ＩＶ］
から、化合物［ＩＶ］を保護ヒドラジドとカップリング
反応させた後、脱保護することによって誘導されてもよ
い。化合物［ＩＶ］は、有機溶媒（たとえばジメチルホ
ルムアミド）中、２つの処理工程で、先ス（ａ）ジフェ
ニルクロロホスフェート、トリエチルアミン、ジシクロ
へキシルカルボジイミド、ジメチルアミノピリジンおよ
びヒドロキシベンゾトリアゾールなどの反応体で処理し
た後、（ｂ）ｔ〜プチルカルバゼートおよびベンジルカ
ルバゼートなどの反応体で処理することにより、保護ヒ
ドラシトとカップリング反応させることができる。 次いで保護化合物［ＩＶ］は接触水素添加、または有機
溶媒（たとえばジメチルホルムアミド、塩化メチレンお
よびトルエン）中玉臭化ホウ素などの反応体による処理
によって、脱保護することができる。 上記化合物［ＩＶ］は、各種の方法で製造しつる。 たとえば下記文献に記載の方法が採用されてよい。 リーゲル−Ｂ、　　らのｒＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　
　Ｓｏｃ、　Ｊ（６日、１２６４頁、１９４６年）、 アーマド・Ｙおよびジャムシ−・Ｓ、　Ａ、の「Ｂｕｌ
ｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　　Ｊ　ａｐ、　Ｊ（３９
，１９５頁、１９６６年）、 シヨフィールド・Ｋ、およびシンプソン・Ｊ。 Ｃ，Ｅ、のｒＪ、　Ｃｈｅｗ、　　Ｓｏｃ、　Ｊ（５１
２，１９４５年）、 サイン・Ｇ１、ネアー・Ｇ、Ｖ、およびアガーワル−に
、　　Ｐ、の「Ｊ、　　Ｓｃｉ、Ｉｎｄ、　　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈＪ（１５Ｂ、１９５６年、１９０頁）、および
Ｕ、　　Ｓ、特許第４７７７２５２号（１９８８年ＩＯ
月１１日特許）。 文献には、式： （式中、Ｂｚはフェニルメチルである）の新規化合物の
製法は開示されていない。これらの化合物の製法は、後
記実施例６および７に記載されている。これらの化合物
［ＩＶ　ａｌおよび［ＩＶｂ］は新規で、本発明の不可
欠部を構成する。 化合物［■コが式コ で示される特定の場合、この化合物［■］は後記実施例
４の記載に従って製造しつる。 方法１ Ａが−ＣＨ，−のときくたとえば後記実施例１１および
１２）、化合物［Ｕ］は式： （式中、Ｐ＃は保護基（たとえばベンジルオキシカルボ
ニル）、ｘ６はハロゲン、およびｘ７は水素またはアル
キルである） の化合物から誘導される。化合物［ＶＩを有機溶媒（た
とえば塩化メチレン）中、三臭化ホウ素などによる処理
で脱保護して、化合物［１１］を得ることができる。 Ｘ７が水素のとき、化合物［ＶＩは式：（式中、Ｘ、は
ベンジル（フェニルメチル）である）の化合物から誘導
される。化合物［ＶＩを形成するには、化合物［ＶＩａ
］を保護ハロ酢酸ヒドラジドでアルキル化し、次いで有
機溶媒（たとえばジメチルホルムアミド）中、触媒（た
とえばパラジウム／活性炭）の存在下で水素添加すれば
よい。 Ｘ、がアルキルのとき、化合物［ＶＴ］を有機溶媒（た
とえばエーテル）中、ハロアルキルで処理して、式： の塩化合物を得ることができる。塩化合物［ＶＩｂ］を
接触水素添加（たとえばパラジウム／活性炭の存在下水
素で処理）に付した後、中和（たとえば水性水酸化す）
　ＩＪウム使用）を行って、式：の化合物を得ることが
できる。 化合物［ＶＩ　ｃ］を有機溶媒（たとえばテトラヒドロ
フラン／エーテル）中、Ｘａ−ＣＬ−Ｃｏ−Ｎｌ（ＮＨ
−Ｐ’で処理して、化合物［ＶＩを得ることができる。 化合物［ＶＩから上記操作で化合物［Ｕ］を製造しうる
。 Ｘ７がアルキルのとき、化合物［１１］は化合物［■コ
の遊離塩基からも製造しうる。すなわち、遊離塩基を有
機溶媒（たとえばエーテル）中、ハロアルキルで処理し
た後、上述の脱保護（たとえば三臭化ホウ素／塩化メチ
レンを使用）を行えばよい。 化合物［ＶＩａ］は、式： ン）および縮合剤（たとえばジシクロへキシルカルボジ
イミド）の存在下、化合物［Ｉ［［ｂ］とカップリング
反応させて、本発明化合物［１］を形成すればよい。 化合物［ＩＩ［ａ］は、式： （式中、ｘ８はハロゲンである） の公知化合物から誘導される。化合物［■］を有機溶媒
（たとえば塩化メチレン）中、ベンジルアミンで処理し
て、化合物［ＶＩ］を得ることができる。化合物［■］
は、ウッド・Ｊ、Ｈ，らのｒＪ、Ａ＋ｎ、Ｃｈｅｍ、　
　Ｓｏｃ、　Ｊ（７２，２９８９頁、１９５０年）の記
載に従って製造することができる。 化合物［Ｖ］は新規で、本発明の不可欠部を構成する。 Ｕ法ｐ 化合物［ｌ１１ａ］から本発明化合物［１］を製造する
には、化合物［ｎｌ　ａ］を有機溶媒（たとえばジメチ
ルホルムアミド）中、塩基（たとえばトリエチルアミの
化合物から誘導される。化合物［■］をたとえば、約−
７８℃にて三臭化ホウ素で脱保護した後、約室温で加水
分解を行い、化合物［Ｉ［［］を形成することができる
。 化合物［■］は、式： の化合物から誘導される。化合物［ＩＫ］を有機溶媒（
たとえばジオキサン）中、約５０°Ｃにて水酸化アルカ
リ（たとえば水酸化ナトリウム）で処理して、化合物［
■］を得ることができる。 化合物［ＩＸ］は、式： Ｄ等で製造した中間体についても同様に称する。 他に言及しない限り、全ての温度は°Ｃで表示する。 （以下余白） の化合物から誘導される。化合物［Ｘ］をたとえば、有
機溶媒（たとえば塩化メチレン）中、ジメチルカルバモ
イルクロリドおよびシアニド転移剤（たとえばトリメチ
ルシリルシアニド）で処理して、化合物［ＩＸ］を形成
することができる。化合物［Ｘ］は後記実施例６の記載
に従って製造することができる。 化合物［■］、［ＩＸ］および［Ｘ］は新規で、本発明
の不可欠部を構成する。 次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。各
実施例において、各中間体化合物を製造する方法は、そ
の中間体名の下に記載する。各実施例の項目Ａで製造し
た中間体を“中間体Ａ”または“化合物Ａ”と称し、以
下、項目Ｂ、Ｃ，および実施例１ ［２Ｓ−［２α　、３　β（Ｚ）］］−２−［［［１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル
４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ
−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチ
ルプロピオン酸・２−［（６，７−ジヒドロキシ−３−
キノリニル）カルボニル］ヒドラジド・モノカリウム塩
の製造ニー Ａ、６．７−シメトキシー２−メチル−３−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル 化合物Ａは、Ｗ、ボーシエおよびＪ、バーテンノ１イヤ
ーのｒ　Ｌ　ｉｅｂｉｇｓ　　Ａ　ｎｎ、Ｊ（５±旦、
５０頁、１９４１年）の記載に従って製造した。 ８．２−ホルミル−６，７−シメトキシー３−キノリン
カルボン酸エチルエステル ５０６ｍ＋２のジオキサン／Ｈ，Ｏ（９：１）中の化合
物ＡＣ２５，４９，９１，９ミリモル）の溶液に、二酸
化セレニウム（２４，５ｇ、２２０．６ミリモル）を加
える。混合物を一夜、加熱還流する。冷却および濾過後
、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと共にトリチュ
レートして、３７．８９の粗化合物Ｂを得る。この粗物
質を５ｉｆｔ／テトラヒドロフランにて、カラムクロマ
トグラフィーで精製する。収量１３．５９（５０，６％
）。また上記粗物質を酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液と共にトリチュレートして精製することができる
。収率５７％、融点１８７．１’Ｃ０ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１７００ＣＩＩ！−’（Ｇｏ）’
Ｈ−ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄｌ）：δ−１，３６（ｔ、３Ｉ
−１）、　　４．２５（ｓ、　　　３Ｈ）、　　４．２
８（ｓ、　　　３Ｈ）、　　４　。 ７６（ｑ、２）（）、７．７５（ｓ、ＩＨ）、７．９５
（ｓ。 ＩＨ）、　　９．５９（ｓ、　　　ＩＨ）、　　１　１
　．０　１　　（ｓ、　　　Ｉ　　Ｈ）ｐｐｍ Ｃ，６，７−シメトキシー２．３−キノリンジカルボン
酸・３−エチルエステル １００１のピリジン中の化合物Ｂ（２，９ｇ、１０．０
ミリモル）の溶液に；５．１９（１４ミリモル）の過マ
ンガン酸テトラブチルアンモニウムを−ｌＯ℃で加える
。反応液をゆっくり室温まで加温する。１時間撹拌後、
反応混合物に二酸化イオウガスを消色するまで吹き込む
。揮発分を減圧留去し、残渣を水に溶解する。半農リン
酸でｐ）１３　、５に調整する。冷凍機内で一夜後、得
られる沈澱物を濾別し、水洗し、減圧乾燥して２．７７
９（９０，７％）の化合物Ｃを得る。融点１９２．１’
ｃ。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　ｌ　７１０ＣＩ！−’（Ｃｏ）’
ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄａ）：δ−１，３６（ｔ。 ３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３ｌ−
Ｉ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、ＩＨ）、
７．５７（ｓ、ｌＨ）、８　、６８　（ｓＳＩ　Ｈ）ｐ
ｐｍＤ、６．７−シメトキシー３−キノリンカルボン酸
エチルエステル 化合物Ｃ（１１，５６９，３７，９ミリモル）を油浴に
て、二酸化炭素の発生が止まるまで２００℃に加熱し、
冷却しながら、撹拌下で石油エーテルを注意深く加える
。化合物りを濾過で単離する。 収量９．４５９（９５，５％）、融点〉３００℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　Ｉ　７２５Ｃｙ−’（Ｃｏ）’Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌｌ）：δ−１，３６（ｔ。 ３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）
、４．３８（ｑ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、ＩＨ）、７．
５２（ｓ、ｌＨ）、８．７１（ｄ、　　ｌ　Ｈ）、９．
０８（ｄ、　　Ｉ　Ｈ）ｐｌ１１ Ｅ、６．７−シメトキシー３−キノリンカルボン酸 ３００ｍＱのテトラヒドロフラン中の化合物Ｄ（９，１
３９，３４，９ミリモル）の溶液に、３００１の水中の
水酸化ナトリウム（１，６７９，４１，９ミリモル）の
溶液を加える。室温で２日間撹拌後、テトラヒドロフラ
ンを減圧留去する。次いで、３Ｎ塩酸でｐＨ１，５に調
整する。得られる沈澱物を遠心分離で単離する。収ｆｆ
１４．７３９（５６，１％）。 母液をａ縮して、３．１９９（３９，２％）の化合物Ｅ
を得る。総収量７．９２９（９７，３％）、融点〉２６
０℃（ガス発生）。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｏ）：δ＝３．９１（ｓ。 ３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、７．４３（ｓ、　　Ｉ
　Ｈ）、７．５３（ｓＳ　ＩＨ）、８．７２（ｄ、　Ｉ
　Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ Ｆ、６．７−シメトキシー３−キノリンカルボン酸・２
−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ヒドラ
ジド ４０ｙｔ（ｌのジメチルホルムアミド中の化合物Ｅ（２
３３ｇ、１０，０ミリモル）の溶液に、Ｎ−ヒドロキソ
ベンゾトリアゾール（０，１４９，１０ミリモル）、ジ
メチルアミノピリジン（０，２２ｇ、１．０ミリモル）
、シンクロヘキシルカルボジイミド（３゜４６ｇ、１３
．０ミリモル）およびＬ−プチル力ルバゼート（＋　、
３２９、ＩＯミリモル）を加える。室温で一夜撹拌後、
ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を減圧蒸発する。 残渣を水および酢酸エチルの混合物と共にトリチュレー
トし、濾過および乾燥を行って１．５４９（４４，３％
）の化合物Ｆを得る。融点１８１℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）＋　１７１０．１６８０ＣＩ−’（Ｃ
ｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　　δ　−１，
４０（ｓ、９Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．９２（
ｓ、３Ｈ）、７．４２（ｓ、　　　２Ｈ）、　　８．６
２（ｓ、　　　ＩＨ）、　　９．０４（ｓ、ＩＨ）、１
０．４１　（ｓｌｌ　Ｈ）ｐｐｌ！１Ｇ、６．７−ジヒ
ドロキシ−３−キノリンカルボン酸ヒドラジド・モノ臭
酸塩 １００ｉ１２のトルエン中の化合物Ｆ（２，５７ｇ、７
．４０ミリモル）の溶液に、０℃で９．２６９（３７，
０ミリモル）の三臭化ホウ素を加える。混合物を室温ま
で加温せしめ、３日間撹拌する。溶媒の蒸発後、残渣を
メタノールおよびエーテルの混合物と共にトリヂュレー
トし、濾過および乾燥を行って、化合物Ｇを得る。収量
２．２６９（定ｍ）、融点〉３００℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１６９５ｃＩＩ！−’（Ｃｏ）’
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）＋δ＝７．６３（ｓ。 ２　ト■）、　　９　．３　０　　（ｓ、　　　３　　
Ｈ）ｐｐｍＨ，６，７−ジヒドロキシ−３−キノリンカ
ルボン酸ヒドラジド ３０ｘＱの水中の化合物Ｇ（３，２１９、ｌ００７ミリ
モル）の溶液に、０．９０９（１０，７ミリモル）の重
炭酸ナトリウムを加える。冷凍機内で一夜静置後、得ら
れる沈澱物を濾別し、水洗し、減圧乾燥する。収量１．
０３ｇ（４３，９％）。母液から、さらに０．５０９＜
２１．３％）を単離した。総収ＭＩ。 ５３９（６５，２％）。融点〉２７０℃。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ＝７．１９（ｓ。 １　ト■）、　　７．２７（ｓ、　　　ＩＨ）、　　８
．４４（ｄ、ＩＩ（）、　　８　。 ９５　（ｄ、　ｌ　Ｈ）、９．９０（ｓ、　ブロード、
ｌ　Ｈ）ｐｐｍ１、［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−
２−［［［１−（２アミノ−４−チアゾリル）−２−［
（２−メチル４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニ
ル）アミノコ−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ
］＝２−メチルプロピオン酸・２−［（６，７−ジヒド
ロキシ−３−キノリニル）カルボニル〕ヒドラジド・モ
ノカリウム塩 ４０Ｊ！１２のジメチルホルムアミド中の化合物Ｈ（１
，４５ｇ、６．６１ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルＮ
−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（５，２
７９，２６，４６ミリモル）を加える。３０分間撹拌後
、溶液を蒸発し、残渣を５０ｘＱのジメチルホルムアミ
ドに溶解する（溶液（ａ））。４０肩Ｑのジメチルホル
ムアミド中のアズトレオナム（ａＺｔｒｅｏｎａｍ）（
Ｕ　、　Ｓ　特許第４７７５６７０号参照、２．８８９
．６．６１ミリモル）の溶液に、トリブチルアミン（１
，２３ｇ、６．６１ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０，９８ｇ、７．２８ミリモル）、ジメ
チルアミノピリジン（０，０８ｇ、０．６６　ミリモル
）およびジシクロへキサル力ルポジイミド（１，５０９
，７，２８ミリモル〕を加える。 ３０分間撹拌後、得られるジシクロヘキシル尿素（ｏ、
ｇｏ９．５４％）を濾去し、濾液に上記溶液（ａ）を加
える。室温で一夜撹拌後、混合物を濾過し、蒸発する。 残渣をアセトンに溶かし、濾過し、４４．６３１１２の
１０％パーフルオロブタンスルホン酸カリウムを加える
。得られる結晶を濾別しくｌ、５７９）、水に溶解し、
ＸＡＤ樹脂にて、水／アセトニトリル勾配を用いる中圧
液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）条件下で、クロマ
トグラフィーに付す。試料含有画分を集め、凍結乾燥し
て、２９５次９の実施例ロヒ合物を得る（６．６％）。 融点２３５℃（分解）。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　ｌ　７６０ｃｍ＝’　ＨＮ　Ｍ　
Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄｏ）　：δ−１，８２（ｄ。 ３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）
、３．７２（ｄｑ、ＩＨ）、４．５６（ｄｄ、ＩＨ）、
６．８９（ｓ、ＩＨ）、７．４５（ｓ、ＩＨ）、７．４
８（ｓ、ＩＨ）、９．１７（ｄ、　　Ｉ　Ｈ）、９．３
４（ｄｌ　１Ｈ）、９６０（ｓ、ＩＨ）、１０．７７（
ｓ、　　ｌ　Ｈ）ｐｐｍ実施例２ ［２Ｓ　−［２α、３β（Ｚ）］］−１−［［［１−（
２アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−４
−オキソ−■−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−
２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチル
プロピオン酸・２−［（６，７−ジヒドロキシ−３−イ
ソキノリニル）カルボニル］ヒドラジド・モノカリウム
塩の製造ニー Ａ、ｆ、２，３．４−テトラヒドロ−６，７−ジヒドロ
キシ−３−イソチノリンカルボン酸１２００ｘＩ２の０
．５Ｎ硫酸中のＬ−３−（３，４ジヒドロキシフエニル
）アラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）（２０９，１０１，４ミリ
モル）の溶液に、１２０屑Ｑのホルムアルデヒド（３７
％水溶液）を加える。なお、Ｌ−ＤＯＰＡはアルドリッ
チ（Ａ　１ｄｒｉｃｈ）Ｎ　Ｏ。 ２１６−４で入手しうる。室温で一夜撹拌後、水冷しな
がら２Ｎ水酸化ナトリウム（約２６０ｘ＆）でｐＨを４
．０〜４．２に調整する。さらにｐＨを上げて、生成物
を分解せしめる。３℃で撹拌すると、溶液は濁ってきた
。結晶化を完結するため、混合物を冷凍機内で一夜貯蔵
する。結晶を濾取し、水洗し、減圧乾燥する。収量１３
．９３９（６５，７％）、融点２８７．９℃。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋ＴＦＡ）：δ；３゜１
０　（ｍｅ、　２　Ｈ）、４．２０（ｍｃ、３Ｈ）、６
．６３．６．６６（２ｓ、　　　２Ｈ）ｐｐｍ Ｂ、１，２，３．４−テトラヒドロ−６，７−ジヒドロ
キシ−３−イソチノリンカルボン酸メチルエステル・塩
酸塩 １．５１１２のメタノール中の化合物Ａ（３２，４ｇ、
１５５．０　ミリモル）の溶液に、４０℃で塩化水素酸
ガスを２時間吹き込む。室温で一夜撹拌後、溶媒を減圧
留去し、残渣をエーテルと共にトリチュレートして、３
８．９５９（９６，８％）の生成物を得る。融点２０４
．８℃。 ’！−１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ−３，０５Ｃ
ｍｃ。 ２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）
、４．４５（ｔ、ＩＨ）、６．６６（ｓ、２Ｈ）、１０
．２０（ｓｌ　ブロード、２Ｈ）ｐｐｍ Ｃ，３，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ２．３（
ＩＨ）−イソチノリンジカルボン酸３−メチル−２−（
フェニルメチル）エステル１２３０ｍ＋７の水／テトラ
ヒドロフラン（１：１）中の化合物Ｂ（３０，１９，１
１５，９ミリモル）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（ｔ
　９．８１？、１１５９ミリモル）を加え、２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液を滴下してｐＨ８に保持する。２時間後
、５Ｎ塩酸でｐ）！２に調整する。テトラヒドロフラン
を減圧留去し、水性相を酢酸エチルで３回抽出する。 コンバインした有機層を活性炭と共に撹拌し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧蒸発して４１．６９（１００％
）の黄色泡状物を得る。 ＩＲ（被膜／ＣＨＣｌ２ａ）：１６９０．１７３０ｃｒ
’（ＣＯ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ）：δ＝２．９７（ｄ。 ２■（）、３，４９．３．５２（２ｓ、３Ｈ）、４．４
５（ｍｃ、２Ｈ）、４．９５（ｍｅ、ＩＨ）、５．２０
（ｍｅ、２Ｈ）、６．６ｏ（Ｓ、２Ｈ）、７．３５．７
．４０（２ｓ。 ５Ｈ）、８　、８３　（ｓ、　　２　Ｈ）ｐｐｍＤ、３
．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー２゜３（ＩＨ）
−イソチノリンノカルボン酸３−メチル・２−（フェニ
ルメチル）エステル １６８０１１２の水／テトラヒドロフラン（１：Ｉ）中
の化合物Ｃ（４１，２９，１１５，２ミリモル）の溶液
に、水冷しなからジメチルスルフェート（３５，３６ｇ
、２８０．４ミリモル）と、４２０叶に水に溶解した水
酸化カリウム（１６，５９（８５％）、２８０４ミリモ
ル）を同時に加える。 室温で一夜撹拌後、５Ｎ塩酸でｐ）（をｌ〜２に調整す
る。テトラヒドロフランを減圧留去し、水性相をエーテ
ルで３回抽出する。コンバインした有機層を活性炭と共
に撹拌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して３９．
４９（８６，６％）の黄色泡状物を得る。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　二１　６９０　、１　７３　５ｃｒ
’（Ｃｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ）：δ＝３．
０６（ｄ。 ２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、６Ｈ）
、４．５１（ｔ、２Ｈ）、５．００（ＩＩ＋ｃ１１Ｈ）
、５，１７（ｍｅ、２Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）、７
，３４．７，３Ｂ（２ｓ、　　５Ｈ）ｐｐｍ Ｅ、１．２，３．４−テトラヒドロ−６，７−シメトキ
シー３−イソチノリンカルボン酸メチルエステル 化合物Ｄ（３９，４９，１０２，３ミリモル）を１３０
０ｘＱのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１３
ｇのパラジウム／活性炭上で８０分間水素添加する。触
媒を濾去し、溶媒を減圧除去する。 ２２．６８９（８６，２％）の褐色油状物（化合物Ｅお
よびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド含有）を得る。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：δ＝　２　、８０　
（ｍｃ。 ２Ｈ）、３．６８（ｓ、９Ｈ）、３．８６（ｍｅ、２Ｈ
）、６．６２．６．６８（２ｇ＋、　２Ｈ）ｐｐｍＦ、
６．７−シメトキシー３−イソチノリンカルボン酸メチ
ルエステル ４００ｘＱのテトラヒドロフラン中の化合物Ｅ（１９，
７７９，７６，７ミリモル）の溶液に、２．３ジクロロ
−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）
（３９，３９，１７３，１ミリモル）を加える。なお、
ＤＤＱはたとえばアルドリッチＤ６゜０４０−０．で入
手しうる。この暗色溶液を一夜加熱還流する。得られる
沈澱物を濾別し、５００１ａの塩化メチレン／水（１：
１）に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐ）（Ｉ　Ｏに
調整する。各相を分離し、水性相を塩化メチレンで１回
抽出し、フンバインした有機相を、２・３滴のＩＮ水酸
化ナトリウム含有水（ｌｏｏｍ（！Ｘ２）で洗う。溶液
を乾燥し、溶媒を蒸発した後、９．２０ｙＣ４７，３％
）の化合物Ｆを得る。融点２１４．９℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１７１０ｃｍ−’（Ｃｏ）’Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ＋ＴＰＡ）：δ＝４゜０４（ｓ
、３Ｈ）、４．１２（ｓ、６Ｈ）、７．８２（ｓ。 ＩＨ）、７．９７（ｓ、ＩＨ）、８．７６（ｓ、ＩＨ）
、９．４８（ｓ、Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ Ｇ、６．７−シメトキシー３−イソチノリンカルボン酸 １８００ｘ１２の水／テトラヒドロフラン（１：Ｉ）中
の化合物Ｆ（２２，５４９，９１，２ミリモル）の溶液
に、７０ｙ、Ｑの水中の水酸化ナトリウム（４，３８ｇ
、１０９．４　ミリモル）の溶液を加える。室温で一夜
撹拌後、テトラヒドロフランを減圧留去し、残った水溶
液のｐＨを３Ｎ塩酸でｐＨ３に調整する。 得られる沈澱物を吸引濾別し、水洗し、減圧乾燥する。 収量１９．５７９Ｃ９２，０％）、融点２２８゜２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５０ｃｒ’（Ｃｏ）’ＨＮＭＲ（
ＤＭＳ　０−ｄｓ）：δ＝３．９９（ｓ。 ６Ｉ４）、７．６１（２ｓ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、Ｉ
Ｈ）、９．１８（ｓ、ＩＨ）、１０．４０（ｓ、非常に
ブロード、　ｌＨ）ｐｐｍ Ｈ，６，７−シメトキシー３−イソチノリンカルボン酸
・２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルコヒ
ドラジド ２０Ｒ１２のジメチルホルムアミド中の化合物Ｇ（１，
１７９，５，０ミリモル）の溶液に、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０，００７６９，０，５ミリモル）、ジ
メチルアミノピリジン（０，０６＋９．０．５ミリモル
）およびジシクロへキシルカルボジイミド（１，３４ｇ
、６．５ミリモル）を加える。３０分間撹拌後、

【−プ
チルカルバゼート（ｏ、６６ｇ、５．０ミリモル）を加
え、混合物を室温で４日間撹拌する。 ジシクロヘキシル尿素（０，９９９，８８％）を濾去し
、濾液を減圧蒸発する。残渣を水と酢酸エチル間に分配
する。不溶物質を濾別し、乾燥して０゜８８ｇ（５０，
７％）の生成物を得る。有機相を分離し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発する。残渣をエーテルに溶解し、冷凍
機内で一夜貯蔵する。得られる結晶を濾別し、乾燥して
０．５５９（３１，７％）の化合物Ｈを得る。総収量１
．４３９（８１，７％）。融点１９８．７℃。 ＩＲ：１６９０．１７２０ｃａ＋−’（Ｇｏ）’ＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳ　Ｏｄａ）：δ＝１．３９（ｓ。 ９Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、７．５４（ｓ、ＩＨ）
、７．５７（ｓ、ＩＨ）、８．３５（ｓ、ＩＨ）、８．
８９（ｓ、ブロード、ｆＨ）、９．０７（ｓ、　　Ｉ　
Ｈ）、！０．３５　（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ １．６．７−ジヒドロキシ−３−イソキノリンカルボン
酸ヒドラジド・モノ臭酸塩 ５０ｘ１２のトルエン中の化合物Ｈ（０，７８９，２゜
２ミリモル）の溶液に、０℃で三臭化ホウ素（２゜８１
９．１１．２ミリモル）を滴下する。反応混合物を室温
まで加温せしめ、２日間撹拌する。１０ｍＱのメタノー
ルを加え、３０分間撹拌後、溶媒を減圧蒸発する。残渣
をメタノールに溶かし、２時間撹拌する。メタノールを
蒸発して、０．４８９（９９，５％）の中間体Ｉを得る
。融点〉３００℃。 Ｉ　Ｒ：　１６９５ｃｍ−’（Ｃｏ） ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、）：δ＝７，４７（ｓ。 １）Ｄ、　　７．６４（ｓ、　　ＩＨ）、　　８．５８
（ｓ、　　　ＩＨ）、９．２６（ｓ、Ｊ　　夏（）ｐｐ
ｍ Ｊ、　　［２Ｓ−［２α　、３　β（Ｚ）ココ−２−［
［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２
−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル
］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］
２−メチルプロピオン酸・２−［（６，７−ジヒドロキ
シ−３−イソキノリニル）カルボニル］ヒドラジド・モ
ノカリウム塩 １２ＲＱのアセトニトリル中の中間体１（０，４４９，
２，０ミリモル）の懸濁液に、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメ
チルシリルトリフルオロアセトアミド（１，６８９，６
，０ミリモル）を加える。３０分間撹拌後、透明黄色溶
液を蒸発し、残渣を１５ｘｆｆのジメチルホルムアミド
に溶かす（溶液（ａ））。１５ｍＱのジメチルホルムア
ミド中のアズトレオナムＣＵ、Ｓ。 特許第４７７５６７０号参照、０．８７９．２．０ミリ
モル）の溶液に、トリブチルアミン（０，３７ｇ、２．
０ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，３
０９，２，２ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（０
，０２４９，０，２ミリモル）およびジシクロへキシル
カルボジイミド（０，４４ｇ、２．１２ミリモル）を加
える。３０分間撹拌後、得られるジシクロヘキシル尿素
（０，２６９，５９％）を濾去し、濾液に上記溶液（ａ
）を加える。室温で一夜撹拌後、混合物を濾過し、蒸発
する。残渣をアセトンに溶かし、濾過し、１３．５ｘ１
２の１０％パーフルオロブタンスルホン酸カリウムを加
える。得られる結晶を濾別しく０．６４ｇ）、水に溶解
し、ＸＡＤにてＭＰＬＣ条件下、溶離剤として水と水／
アセトニトリル（９：１）を用いるクロマトグラフィー
に付す。試料含有画分を集め、凍結乾燥して、１２０ｍ
ｇの実施例２化合物を得る（収率８．８％）。 融点〉２２５℃（分解）。 ＩＲ：ｌ　７６５ｃｒ’（ＣＯ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ａｓ）：δ−１，４２（ｄ
。 ３Ｈ）、１．４７　（ｓ、　６　Ｈ）、３．７１（ｄｄ
、　　Ｉ　Ｈ）、４．５３（ｍ、ＩＨ）、６．８６（ｓ
Ｓ　ＩＨ）、７．２０（ｓＩＨ）、７．２８（ｓ、ＩＨ
）、７．３０（ｓ、ブロード、　ＩＨ）、８．１５（ｓ
、　　ＩＨ）、８．８６（ｓ、　　ＩＨ）、９．３２（
ｄ、　　Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ 実施例３ ［２Ｓ　　−［２α　、３　〈β（Ｚ）］］−２−［［
［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−
メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル］
アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］２
−メチルプロピオン酸・２−［（６，７−ジヒドロキシ
−３−イソキノリニル、Ｎ−オキシド）カルボン酸ヒド
ラジド・モノカリウム塩の製造ニーＡ、６．７−シメト
キシー３−イソキノリンカルボン酸・２−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］ヒドラジド 化合物Ａを実施例２／Ｈの記載に従って製造する。 Ｂ、６．７−シメトキシー３−イソキノリンカルボン酸
・２−［（Ｌ、Ｓ−ジメチルエトキシ）カルボニル］ヒ
ドラジド・２−オキシド ２００ｚＱのテトラヒドロフラン中の化合物Ａ（９，５
９，２７，３ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香
酸（１７，７９，８２，１ミリモル）を加える。 混合物を一夜加熱還流する。冷却後、濾過して化合物Ｂ
を単離する。乾燥後の収量６．８２９（６８゜７％）。 融点２７５°Ｃ（ガス発生）。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｏ）：δ−１，４２（ｓ。 ９Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）、７．４２（ｓ、ＩＨ）
、７．６５（ｓ、ＩＨ）、８．６７（ｓ、ＩＨ）、８．
９９（ｓ、ＩＨ）、９．３０（ｓｌ　ブロード、ＩＨ）
、１２．６４　（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ Ｃ，６，７−ジヒドロキシ−３−イソキノリンカルボン
酸ヒドラジド・２−オキシド・モノ臭酸塩 １００＊Ｉ２の乾燥トルエン中の化合物Ｂ（３，６３９
、Ｉ　Ｏ，０ミリモル）の懸濁液に、三臭化ホウ素（１
２，５２９，５０，０ミリモル）を０℃で加える。室温
で３日間撹拌後、メタノールを加える。得られる溶液か
ら、２・３分後に所望化合物が晶出し始める。これを濾
別し、洗浄し、減圧乾燥して１゜９２９（６４％）の化
合物Ｃを得る。母液を蒸発し、残渣をエーテルと共にト
リチュレートして、別途１．０５９（３５％）の化合物
Ｃを得る。融点〉２８５℃（分解）。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｏ）：δ＝７．３４（ｓｌｌ
）、７．５０（ｓ、ＩＨ）、８．６３（ｓ、ＩＨ）、９
０６　（ｓ、　　ｌ　Ｈ）ｐｐｍ Ｄ、６．７−ジヒドロキシ−３−イソキノリンカルボン
酸２−オキシド ２０ＩＣの水／メタノール（１：ｌ、ｖ／ｖ）中の化合
物Ｃ（２，２５９，７，５ミリモル）の懸濁液に、０．
６３９（７，５ミリモル）の重炭酸ナトリウムを加える
。飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９に調整後、混合物
を室温で１時間撹拌する。化合物りを濾別し、水洗し、
減圧乾燥する。収ｆｆ１１．３０９（７９，１％）、融
点〉３００℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１６６５ＣＪＩ−’（Ｇｏ）’Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｇ＋ＴＦＡ）：δ−７゜２９（ｓ、
ＩＨ）、７．４３（ｓ、ＩＨ）、８．５７（ｓ。 ＩＨ）、９　、０４　（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）ｐｐｍＥ、［
２Ｓ−［２α、３〈β（Ｚ）］］−２−［［［１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−４
−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル］アミノ］−
２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］２−メチルプ
ロピオン酸・２−［（６，７−ジヒドロキシ−３−イソ
キノリニル、Ｎ−オキシト）カルボン酸ヒドラジド・モ
ノカリウム塩 ２０ｚＱの乾燥アセトニトリル中の化合物りの懸濁液に
、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセ
トアミド（４，２０ｇ、２１．ｔミリモル）を加える。 ３０分間撹拌後、溶液を蒸発し、残渣をジメチルホルム
アミドに溶かす（溶液（ａ））。 ３５ｘＱのジメチルホルムアミド中のアズトレオナム（
２，２９９，５，２７ミリモル）の溶液に、トリブチル
アミン（０，９７９，５，２７ミリモル）、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールＣ０，７８９，５，７９ミリモル）
、ジメチルアミノピリジン（０，０６４ｇ、０．５３ミ
リモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド（１，
１９９，５，７９ミリモル）を加える。３０分間撹拌後
、得られるジシクロヘキシル尿素（０，４７ｇ、４０．
１％）を濾去し、濾液に上記溶液（ａ）を加える。室温
で一夜撹拌後、混合物を濾過しく収量０．５３９、ジシ
クロヘキシル尿素４５％）、蒸発する。残渣をアセトン
に溶かし、濾過し、９　、　ＯｙｒＱの１０％パーフル
オロブタンスルホン酸カリウム／アセトンを加える。得
られる沈澱物を濾別しく１．７０ｇ）、水に溶解し、Ｘ
ＡＤにてＭＰＬＣ条件下、水／アセトニトリル勾配を用
いるクロマトグラフィーに付す。試料含有画分を集め、
凍結乾燥して２５０１９（６，９％）の実施例３化合物
を得る。融点〉２２０℃（分解）。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１７６５ＣＩ−’（Ｃｏ）’　Ｈ
Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄａ）　：δ＝１．４３（
ｄ。 ３Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）、３．７３　（ｄｑ、　
　Ｉ　Ｈ）、４．５７（ｄｄ、ＩＨ）、６．９９（ｓ、
　　Ｉ　Ｈ）、７．２５（ｓ、ＩＨ）、７．３９（ｓ、
ＩＨ）、８．５６（ｓ、ＩＨ）、９．００（ｓ、ＩＨ）
、９．４２（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）、９．９６（ｓｌ　ブロ
ード、ＩＨ）ｐｐｍ 実施例４ ６．７−ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸・
［２Ｒ−［２α、３α（Ｚ）］］−２−［［［１（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−４（２−メチル−４−
オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル］アミノ］−２
−オキソエチリデン］アミノ］オキシコアセチル］ヒド
ラジドの製造ニー Ａ、［２Ｒ−［２α、３α（Ｚ）］］−［［［１〜（２
アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル４−オ
キソ−１−スルホ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−
オキソエチリデンコアミノコオキシ］酢酸 化合物Ａの製法は公知である。たとえば、英国特許出願
第２０７１６５０号（１９８１年９月２３日公開）を参
照。 Ｂ、２．２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール カテコール（５５ｇ、０．５モル）、アセトン（１５０
１１１（り、ベンゼン（１５０ｘＱ）およびｐ−）ルエ
ンスルホン酸（１５ｍ９）の混合物を、Ｅ、Ｒ，コール
らのｒＡｕｓｔ、　Ｊ　、Ｃｈｅｍ、Ｊ（３３，６７５
頁、１９８０年）の記載に従って、１４０ｇの焼付４人
モレキュラーシーブスを含有するソツクレー抽出器にて
２４時間還流する。シーブスを新しいシーブスと交換し
、さらに２４時間還流を続ける。溶媒を減圧除去し、残
渣をＩＱのヘキサンと共にトリチュレートする。淡黄色
溶液をデカントし、１０％ＮａＯＨで洗液が無色となる
まで洗浄する。有機層を乾燥（ＮａｔＳ　０４）シ、蒸
発して３２．４９（４３％）の化合物Ｂを油状物で得、
これを精製せずに用いる。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１２３）：δ−１，７３（ｓ、６
Ｈ）、６．７８（ｓ、４Ｈ） Ｃ，２，２−ジメチル−５−二トロー１′、３−ベンゾ
ジオキソール １２℃で冷却した７０％（濃）硝酸（２０７！１２）お
よび氷酢酸（１０１１２）の溶液に、５ｇ（３３，３ミ
リモル）の化合物Ｂを、１５〜２０℃で温度維持できる
速度で滴下して処理する。滴下後１５分間撹拌を続け、
次いで褐色スラリーを１００）Ｉ（！の水で希釈し、濾
過する。固体を水洗し、ＣＨｔ　Ｃ１２＊に溶かし、乾
燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　０４）シ、蒸発して５．４０９（８
３％）の純粋な黄色モノニトロ化合物Ｃを得る。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，）：δ−１，７３（ｓ、　
６　Ｈ）、６．７２（ｄ、　　Ｉ　Ｈ）、７．５３（＋
＋＋、ＩＨ）、７．７８（＠、ＩＨ） Ｄ、２．２−ジメチル−５，６−シニトロー１゜３−ベ
ンゾジオキソール １２℃で冷却した９０％（発煙）硝酸（２２ｍ１２）お
よび氷酢酸（１１３！１２）の溶液に、化合物Ｃ固体（
５゜４ｇ、２７．７ミリモル）を、〈１７℃の温度に維
持できるように少量づつ加え処理する。添加後、１５分
間撹拌を続けると、内部温度が降下し始める。混合物を
１００ｘＱに水希釈し、黄色固体を濾別し、水洗し、Ｃ
Ｈｔ　ＣＱｔに溶かし、乾燥（Ｎａ、５０４）シ、蒸発
して５．４３９（８２％）の純化合物りを得る。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２３）：δ＝１．８０（ｇ、６
Ｈ）、７．１７（ｓ、２Ｈ） Ｅ、５．６−ジアミツー２．２−ジメチル−！。 ３−ベンゾジオキソール・ジ塩酸塩 １００１ρの酢酸エチル中の化合物Ｄ（２，０２９，６
，４２ミリモル）の溶液を、６５Ｒｇの酸化プラチナで
処理し、１気圧で２４時間水素添加する。触媒を濾去し
、濾液を乾燥ＨＣＱ／酢酸エチルで処理して、固体を得
る。これを濾別し、酢酸エチルおよびエーテルで洗い、
減圧乾燥して２．０６９（９７％）の化合物Ｅを得、こ
れは結晶化の溶媒を含有する（１５重量％以下）。 ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：δ−１，７３６．７７（ｓ、
２Ｈ） Ｆ、２．２−ジメチル−１，３−ジオキソール［４，５
ｇ］キノキサリン−６，７−ジカルボン酸１２０ｘｄの
水中の化合物Ｅ（１，５６９，６，１７ミリモル）の溶
液を、ｐＨ６，０となるまでＮａＨＣＯ３で処理し、次
いで１．８５ｇ（６，１９ミリモル）のジヒドロキシ酒
石酸ジナトリウム塩水和物で処理する。得られるスラリ
ーを７５℃で４５分間加熱撹拌し、透明黄色溶液および
少量の非晶質褐色物質を得る。混合物を２５℃に冷却し
、ＣＨ，Ｃρ、で有機層が無色となるまで抽出し、次い
で４０℃で減圧層線し、３０１１２とする。この溶液を
ｐＨ２，３５に酸性化し、得られる濃厚スラリーを冷却
し、濾過する。さらに濃縮を行い、第２収得物を得、乾
燥してトータル１．４７９（８２％）の化合物を得る。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１．８０（ｓ、６Ｈ）
、７．４０（ｓ、２Ｈ） ”Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝２５．７．１０３．９
．１２１．６．１３９゜７．１４３．２．１５２゜２．
１６６．２ Ｇ、６．７−シヒドロキシキノキサリンー２．３ジカル
ボン酸 化合物Ｆ（１４５η、０．５ミリモル）をｌＯＭｃの濃
ＨＣｌ２でスラリー化し、撹拌しながら７５℃で１時間
加熱する。初期の加熱で、化合物は溶解し、次いで沈澱
物が偶発的に形成する。スラリーを減圧下で、蒸発乾固
する。残渣は最初に水に溶解するが、２・３分以内で黄
褐色の沈澱物が形成する。水を再度蒸発せしめ、残渣を
３時間減圧乾燥して、化合物Ｇを褐色固体で得る（１２
５ｍ９）。 融点〉３００℃。 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．２７（ｓ、２Ｈ）Ｈ
，６，７−ビス（アセチルオキシ）−’２．３−キノキ
サリンジカルボン酸モノメチルエステル化合物Ｇ（１４
，２ｇ、５７ミリモル）および無水酢酸（２００ｉＱ）
を、８０℃で３時間撹拌する。蒸発乾固後、メタノール
（５００＋１２）を加え、混合物を室温で、透明溶液が
得られるまで撹拌する。溶媒を減圧蒸発して、１７．１
９（８６％）の化合物Ｈを得る。 Ｔ、６．７−ビス（アセチルオキシ）−２−キノキサリ
ンカルボン酸メチルエステル 化合物Ｈ（１７，１？、４９ミリモル）をジグリム（ｄ
ｉｇｌｙｍｅＸ　１５０　ｘＱ）中、１４０℃で２時間
加熱する。溶媒を減圧蒸発し、残渣をシリカゲルにてカ
ラムクロマトグラフィーで精製する。メタノールが溶離
して、９．８９の化合物ｌを得、これをさらに、エーテ
ルと共にトリチュレートした後、温酢酸エチルと共にト
リチュレートして精製する。 収量８．２３ｇ（５５％）。 Ｊ、６．７−ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン
酸ヒドラジド 中間体１（１，２６９，４，１ミリモル）および無水ヒ
ドラジン（０，６６９，２１ミリモル）を乾燥メタノー
ル（５０ｆｆ＋りに溶解し、混合物を２時間加熱還流す
る。溶媒および過剰のヒドラジンを減圧蒸発し、残渣を
温エーテルと共に３回トリチュレートする。収量０．７
５９（８３％）、融点！９７〜１９９℃（分解）。 Ｋ、６．７−ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン
酸・［２Ｒ−［２α、３α（Ｚ）月−２−［［［＋−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−
４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル］アミノ］
−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］アセチル］
ヒドラジド 乾燥ジメチルスルホキシド中の化合物Ａ（２，０９，５
ミリモル）、トリブチルアミン（０，９３９，５ミリモ
ル）、ジシクロへキシルカルボジイミド（１，１３ｇ、
５．５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０，６７９，５ミリモル）およびＮ。 Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０ｏ）の溶液を、室温
で】時間撹拌する。乾燥ジメチルスルホキシド（１００
ｉ１２）中の化合物Ｊ（１，１ｇ、５ミリモル）の溶液
を滴下する。混合物を室温で一夜撹拌する。 溶媒を減圧蒸発し、残渣を水と共にトリチュレートする
。沈澱物（ジシクロヘキシル尿素）を吸引濾去し、濾液
に重炭酸ナトリウムを加えて、ｐｉ−１６，５に調整す
る。登録商標Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ　８（Ｎａ′″）を加
え、混合物を室温で１時間撹拌する。樹脂を吸引濾去し
、水性相を凍結乾燥し、粗生成物をＸＡＤにて、溶離剤
をして水を用いるＭＰＬＣで精製する。生成物含有画分
を凍結乾燥し、水（５ｔｓ（２）に溶解し、塩酸を加え
てｐＨ２，５に調整する。 沈澱物を吸引濾別し、減圧乾燥する。収量０．３３ｙ（
１１％）。 この物質を他のバッチのｏ、ｔｓ９とコンバインし、さ
らにＸＡＤにてＭＰＬＣで精製する。収量０．０７９（
１，６％）。融点〉２３０℃（ゆっくり分解）。 実施例５ ［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−４
−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−
２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］＝２−メチル
プロピオン酸・２−［（１，４−ジヒドロ−６，７−ジ
ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリニル）カルボニル
］ヒドラジド・モノカリウム塩の製造： Ａ、１．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー４−才キ
ソー３−キノリンカルボン酸 化合物Ａの製法は、Ｂ、リーゲルらのｒＪ、Ａ＋ｎ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　Ｊ（６６，１２６４頁、１９４６
年）に記載されている。 Ｂ、１．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−４＝オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸・２−［（１１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］ヒドラジド２００１１Ｑの乾燥
ジメチルホルムアミド中の化合物Ａ（３，０９，１２，
０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン＜２．４３９
．２４．０ミリモル）を−２℃で加える。ジフェニルホ
スホリルクロリド（３，２２ｇ、１２，０ミリモル）の
滴下後、混合物を０℃で５時間撹拌する。３０ｍ！１２
のジメチルホムアミド中のｔ−ブチルカルバゼート（１
，５９９，１２゜０ミリモル）の溶液を加え、混合物を
室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を２００
村の酢酸エチルおよび２００Ｍ１２の水と共にトリチュ
レートする。不溶物（化合物Ｂ）を吸引濾別し、エーテ
ルで洗い、減圧乾燥する。収量２．０９Ｃ４６％）、融
点〉３００℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　ｌ　６６５、ｌ　７１５ｃｒ’（
Ｃｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ）：δ＝１．４０
（ｓ、９Ｈ）、３．８８．３．８９（２ｓ、６Ｈ）、７
．１２（ｓ、ＩＨ）、７．５７（ｓＳ　ＩＨ）、８．６
２（ｓ、ＩＨ）、８．９５（ｓ、　　ブロード、ＩＨ）
、Ｉｌ、２９（ｓｌ　ブロード、ＩＨ）、１２．５７（
ｓ、極ブロード、ＩＨ）ｐｍ Ｃ，１，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸ヒドラジド・モノ臭酸塩 １７０ｘ１２の塩化メチレン中の三臭化ポウ素（７゜５
９．３０ミリモル）の溶液に、−６７℃にて化合物Ｂ（
１，８２９，５ミリモル）を少量づつ加える。 混合物を室温まで一夜加温せしめ、次いでさらに３日間
撹拌する。得られる固体（３，５６９）を濾別し、−滴
の塩化水素酸／メタノールを含有する３０ｘ（ｌのメタ
ノール中で２４時間撹拌する。生成物を吸引濾別し、メ
タノールで洗い、減圧乾燥する。 収量１．１９＋？（１００％）、融点〉３００℃。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ）：δ＝７．０８（ｓ。 ＩＨ）、７．５１（ｓ、　　ｌ　Ｈ）、８．５５（ｄＳ
　Ｉ　Ｈ）、１２．０５（ｓ、　　］　Ｈ）、１２．７
８（ｄ、　　Ｉ　Ｈ）ｐｐＩｌｌＤ、［２Ｓ−［２α、
３β（Ｚ）月−２−［［［１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［（２−メチル４−オキソ−ｌ−スルホ
−３−アゼチジニル）アミノコ−２−オキソエチリデン
コアミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸・２−［
（１，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキ
ソ−３−キノリニル）カルボニルコヒドラジド・モノカ
リウム塩 ４ｘＱの乾燥ジメチルホルムアミド中のアズトレオナム
（５３５ｙ、１．０ミリモル）をアルゴン下２５℃にて
、下記試薬（１）〜（４）で処理する。 （１）　０　、５１１２のりメチルホルムアミド中のト
リブチルアミン（＋８５３１９．１ミリモル）（２）水
中のヒドロキシベンゾトリアゾール（２０幻、０．１３
ミリモル） （３）ジメチルアミノピリジン（１０１９，０，０８ミ
リモル）、および （４）２＋１２のジメチルホルムアミド中のジシクロへ
キシルカルボジイミド（２０６ｙ９、Ｉ　、０ミリモル
） かかる混合物を２５℃で１５分間撹拌すると、沈澱物が
影成し、溶液が黄色に変色し始める。トータル３１１２
のジメチルホルムアミド中の化合物Ｃ（２３５ｊ１９．
１．０ミリモル）のスラリーを加え、得られるスラリー
（ｐＨ４、５）を２５℃で１６時間撹拌する。次いで混
合物を濾過し、濾液を減圧蒸発して、ゴム状物とする。 このゴム状物をアセトニトリルと水の混合物に溶解し、
重炭酸カリウムでｐＨ（３，８５）を６．１０に調整す
る。この溶液を登録商標Ｄｏｗｅｘ　　ＡＧ５０（Ｋ”
″）に通し、溶出液を希塩酸でｐＨ２，０に調整する。 有機物を減圧蒸発し、得られるスラリーを７５ｚ＆ノＨ
Ｐ　−２０カラムニ適用し、２００ｍ（ｌの水で溶離し
た後、アセトニトリル／水（３：２）の急勾配で溶離す
る。生成物画分をコンバインし、凍結乾燥して２２０ｍ
ｇの粗白色粉末を得る。この物質はゴム状物と水を付与
するもので、重炭酸カリウムでｐＨを６．１に上げると
、溶解した。７５ｙｚＱのＨＰ−２０（水中）にて、ア
セトニトリル／水（１：２）の浅い勾配のクロマトグラ
フィーに付した後、純生成物画分を凍結乾燥して、実施
例５化合物を白色固体で得る。収１１５６ｘｙ（６，１
％）。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：１７６１ｃｒ’（ＣＯ）’ＨＮＭＲ
（Ｄ！Ｏ）：δ＝１．５４（ｄｌ　３Ｈ）、１．５８（
ｓ、　　６Ｈ）、　　４．２４（ｍ、　　　ＩＨ）、　
　４．６０（ｄＩＨ）、４．６５（ＨｔＯ中）、６．６
８（ｓ、ＩＨ）、６．９９（ｓ、ＩＨ）、７．２９（ｓ
Ｓ　ＩＨ）、８．３８（ｓ、ＩＨ） 実施例６ ［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（２
−アミノ−４−デアゾリル）−２−［（２−メチル４−
オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−２
−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］２−メチルプロ
ピオン酸・２−［（１，４−ジヒドロ−１，６，７−ト
リヒドロキシ−４−オキソ−３キノリニル）カルボニル
］ヒドラジド・モノカリウム塩の製造： Ａ、１．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル 化合物Ａの製法は、Ｂ、リーゲルらのｒＪ、Ａｍ。 Ｃｈｅｍ、　Ｓ　ｏｃ、　Ｊ（６６，１２６４頁、１９
４６年）に記載されている。 ８．４−クロロ−６，７−シメトキシー３−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル ８００ｍ＋２の塩化チエニル中の化合物Ａ（６０，０９
，２１６ミリモル）の懸濁液に、４３ｘ１２のジメチル
ホルムアミドを加える。透明溶液が得られ、温度を４０
℃に上げる。室温で一夜撹拌後、揮発分を減圧留去し、
残渣にｔＸの氷水を加える。得られる沈澱物を濾別し、
水洗し、７０℃で減圧乾燥する。収量５０．９９（７９
，７％）、融点１６１．６℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：ｌ　７３０ｃｒ’（Ｃｏ）’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：　δ　−１，３０（Ｌ。 ３Ｈ）、　　３．９２（ｓｌ　　３Ｈ）、　　４．０２
（ｓ、　　　３Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、７．４６
（ｓ、ＩＨ）、８．４２（ｓ、ＩＨ）、８　、９９　（
ｓ、　　Ｉ　Ｈ）ｐｐｍｃ、４，６．７−１リメトキシ
ー３−キノリンカルボン酸メチルエステル ２５００ａＣのテトラヒドロフラン中の化合物Ｂ（５０
，７ｇ、１７１．４ミリモル）の溶液に、７．８９ｇ（
３４２，８ミリモル）と５００ｘ１２のメタノールから
作ったナトリウムメトキシド溶液を加える。 室温で一夜撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣を水と共に
トリチュレートする。乾燥後の化合物Ｃの収量３７．４
９（７６，７％）、融点１３９．５℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：ｌ　７２５ｃｒ’（Ｇｏ）’ＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳ　Ｏｄ６）：δ＝３．９０（ｓ。 ３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）
、４．０４（ｓ、３Ｈ）、７．４０（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）
、７．４２（ｓ、ｌｈ）、８　、８６　（ｓ、　　ｌ　
Ｈ）ｐｐｍＤ、４，６．７−ドリメトキシー３−キノリ
ンカルボン酸メチルエステル・ｌ−オキシド４２０ｊ１
１２のテトラヒドロフラン中の化合物Ｃ（１６，０９，
６５，０ミリモル）の濾過溶液に、ｍ−クロロ過安息香
酸（３６，４９，２５５ミリモル）を加える。混合物を
一夜加熱還流する。冷凍機内でさらに一夜静置後、得ら
れる結晶を濾別し、テトラヒドロフランで洗い、減圧乾
燥する。収量１４４９（７５，５％）、融点１９０．９
℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　ｌ　７００ｃ、ｗ−’（Ｇｏ）’
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ＝３．９０（ｓ。 ３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）
、４．０２（ｓ、３Ｈ）、７．３５（ｓ、ＩＩ（）、７
．９０（ｓＩＨ）、８　、５９　（ｓＳＩ　Ｈ）ｐｐｍ
Ｅ、４．６　７−ドリメトキシー３−キノリンカルボン
酸ｌ−オキシト ３８０ｍ（１０））タノール中の化合物Ｄ（６，８Ｓｌ
、３００ミリモル）の溶液に、１３６肩Ｑの２４５Ｎ水
酸化ナトリウム溶液を加える。室温で一夜撹拌後、３Ｎ
塩酸でｐＨ２に調整する。得られる沈澱物を濾過し、水
洗し、減圧乾燥する。収量７．６９（９０，７％）、融
点〉１６２℃（分解）。 Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１７１５ｃｘ−’（Ｇｏ）’Ｈ−
ＮＭＲ（Ｔ　Ｆ　Ａ−ｄｔ）：δ−４，１８（ｓ、３Ｈ
）、４．２４（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｓ、３Ｈ）、７
゜８８　（ｓ、　　１　）１）、７．９１　（ｓＳＩ　
Ｈ）、９．４４（ｓ。 ＩＨ）ｐｐｍ Ｆ、４，６．７−）ジメトキシ−３−キノリンカルボン
酸・２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
ヒドラジド・ｌ−オキンド 化合物Ｅ（７，５０ｇ、２７．８ミリモル）、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（３，６３９，２６，８ミリモル
）およびジメチルアミノピリジン（０，３３ｇ、２．７
ミリモル）を４９０ｙｔ（ｌのジメチルホルムアミド中
、透明溶液が得られるまで７０℃に加熱する。 ３０℃にて、ジシクロへキシルカルボジイミド（５，５
４ｇ、２６．８ミリモル）を加える。２時間撹拌後、６
０ｘＱの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解したｔ−プチ
ルカルバゼート（３，５５９，２６，８ミリモル）を滴
下する。室温で一夜撹拌後、得られるシンクロヘキシル
尿素を濾去しく３．７９）、濾液を減圧蒸発する。残渣
を３００ＲＱの酢酸エチルと共にトリチュレートし、濾
過し、減圧乾燥する。 収量７．８９（７４％）、融点１９０．３℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　Ｉ　７００、Ｉ　７４０Ｃ３＋−
’（ＣＯ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１，
４１（ｓ、９Ｈ）、　３．９４（ｓｌ　３Ｈ）、　３．
９５（ｓ、３　夏４）、４０５（ｓ、　３Ｈ）、７．３
８（ｓ、ｌＨ）、７．８５（ｓ。 ＩＨ）、８．２１（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）、９．０９（ｓ、
　　ブロード、１■］）、１０．２９（ｓ、ブロード、
Ｉｆ−１）ｐｐｍＧ、ｆ、４−ジヒドロ−１，６，７−
１リヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
ヒドラジド ５５０ｉＱの乾燥トルエン中の化合物Ｆ（７，７１９，
１９，６ミリモル）の懸濁液に、２９．５９（Ｉｆ７．
８ミリモル）の三臭化ホウ素を０℃で加える。 室温で２日間撹拌後、水浴冷却下でメタノールを加える
。混合物を蒸発し、残渣を、０．５ｘＱの３Ｎ塩酸含有
メタノール溶液１００ｘ１７と共にトリチュレートする
。臭塩酸を濾別しく３．６２９．５５．６％）を１００
ｍ１２の水／メタノール（１：ｌ、ｖ／ｖ）に溶解し、
９００Ｈの重炭酸ナトリウムを加える。 メタノールの蒸発後、化合物Ｇを濾別し、水洗し、減圧
乾燥する。収量２．６７９（４１％）、融点〉３００℃
。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）：δ＝　７　、１９　（
Ｓ。 ＩＨ）、７．５６（ｓ、１）Ｉ）、８．５６（ｓ、ＩＨ
）、１１．０５（ｓ、　　ブロード、ＩＨ）ｐｐｍＨ，
［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−４
−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−
２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］２−メチルプ
ロピオン酸・２−［（１，４−ジヒドロ−１，６，７−
トリヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリニル）カルボ
ニル］ヒドラジド・モノカリウム塩 ６０ｔ（ｌの乾燥アセトニトリル中の化合物Ｇ（２゜１
５ｇ。、８．６ミリモル）の暫濁液に、Ｎ−メチル−Ｎ
−トリメチルンリルトリフルオロアセトアミド（６，５
７ｇ、４３．０ミリモルＸＭＳＴＦＡ）を加える。なお
、ＭＳＴＦＡはたとえばアルドリッチ２４２１０．１よ
り入手しうる。３０分間撹拌後、得られる溶液を蒸発し
、残渣を２０村のジメチルホルムアミドに溶解する（溶
液（ａ））。 ？（ｌｙＱのジメチルホルムアミド中のアズトレオナム
（３，７４ｇ、８．６ミリモル）の溶液に、トリブチル
アミン（１，５８９，６，６ミリモル）、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（１，１７９，６，６ミリモル）、ジ
メチルアミノピリジン（０，１０ｇ、０゜８６ミリモル
）、ジシクロへキシルカルボジイミド（２，３２９，１
１，１２ミリモル）および上記溶液（ａ）を加える。室
温で一夜撹拌後、ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液
を減圧蒸発する。残渣をアセトンに溶かし、濾過し、１
６Ｎ（！の１０％パーフルオロブタンスルホン酸カリウ
ム／アセトンを加える。得られる結晶を濾別しく２．０
９９）、水に溶解し、ＸＡＤにて水／アセトニトリル勾
配を用いるクロマトグラフィーに付す。試料含有画分を
集め、凍結乾燥して３５ＯＮ９の実施例６化合物を得、
これを再度、登録商標Ｏｒｇａｎｏｇｅｎにて、水／ア
セトニトリル勾配を用いるクロマトグラフィーに付す。 収量１４ｏｔｔｔ９（２，３％）、融点〉３００℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：１７６０ｃｒ’（Ｃｏ）’　ＨＮ　
Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ　＋　Ｔ　Ｆ　Ａ　）　
：δ＝１４１（ｄ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）、３
．７５（ｄｑ。 ＩＨ）、４．５７（ｄ、ＩＨ）、７．１４（ｓ、ＩＨ）
、７．２２（ｓ、ＩＨ）、７．５９（ｓ、ＩＨ）、８．
６８（ｓ、ｌ　Ｈ）ｐｐｍ 実施例７ ［２Ｒ−［２α、３α（Ｚ）］］−２−［［［１−（２
アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル４−オ
キソ−■−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−２−
オキソエチリデン］アミノ］オキシ３−２−メチルプロ
ピオン酸・２−［［１−（カルボキシメチル）−１，４
−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−３−
キノリニル］カルボニル］ヒドラジド・ジカリウム塩の
製造ニー Ａ、１．２−ビス（フェニルメトキシ）ベンゼン２４０
ｍ１２のアセトン中の１．２−ジヒドロキシベンゼン（
６０ｇ、０．５４モル）の溶液に、炭酸カリウム（２２
０ｇ、１．５９モル）を加える。加熱還流後、臭化ベン
ジル（２５６，６ｇ、１．５モル）を滴下する。混合物
を一夜加熱還流し、冷却し、これをＩＱの氷水に注ぐ。 得られる沈殿物（化合物Ａ）を吸引濾別し、水洗し、減
圧乾燥する。収量１４３．５０ｇ（９１，５％）、融点
５７〜５９℃。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ：５．ｌ　ｌ（ｓ
、　４Ｈ）、６．８０〜７．１５（ｍ、　４　Ｈ）、７
．２５〜７゜６０　（ｍ、　　１０　Ｈ）ｐｐｍ Ｂ、３．４−ビス（フェニルメトキシ）ニトロベンゼン １２０ｍ１２の酢酸中の化合物Ａ（２６ｇ、８９．５ミ
リモル）の懸濁液に、１２０ｍρの酢酸中の６５％硝酸
２４１ＩＩＱを滴下する。得られる溶液より、攪拌させ
て化合物Ｂを晶出せしめる。攪拌を円滑にするため、５
０ｍ１２の酢酸を加える。１時間後、混合物を１１２の
氷水に注ぐ。固体を吸引濾別し、水洗し、５００ｍ１２
のエタノールより再結晶する。収ｆｔ２７．１５ｇ（９
０，５％）、融点９５〜９７°Ｃ０Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：
　１３５０．１５１０ｃｍ−’（Ｎｏｔ）’　ＨＮ　Ｍ
　Ｒ（Ｄ　Ｍ　　Ｓ　　Ｏｄｅ）：　δ　−５，２６（
ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、７．２０〜７．６
０（ｍ。 １１Ｈ）、７．８０〜８．００（ｍ、　　２Ｈ）ｐｐｍ
Ｃ，３，４−ビス（フェニルメトキン）ベンゼンアミン １０３０ｍ１２のエタノール中の化合物Ｂ（７２，１５
ｇ、２１５．２ミリモル）の沸とう溶液に、１４０−の
水／エタノール（１：１、ｖ／ｖ）中の硫化ナトリウム
・非水和物（１０６，０ｇ、　４３０．４ミリモル）の
温溶液を加える。添加後、混合物を３５分間加熱還流し
、次いで冷却する。得られる沈殿物（化合物Ｃ）を濾別
し、水洗し、減圧乾燥する。 収量５２．６ｇ（１１１０％）、融点１０９〜１１１’
Ｃ０Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：３３６０〜３４３０ｃｍ−’（
ＮＨ＊）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ−４，７
３（ｓ。 ブロード、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、５　、０４
　（ｓ。 ２■］）、６．１０（ｄｄＳＡＢ、Ｉ　Ｈ）、６．３８
（ｄ。 ＩＨ）、６．７３（ｄ、ＡＢ、Ｉ　Ｈ）、７，２０〜７
゜６０　（ｍ、　　１０　Ｈ）ｐｐｍ Ｄ、［［［３，４−ビス（フェニルメトキシ）フェニル
〕アミノ］メチレンコプロパンジ酸 ３１５ｍ（！のジメチルホルムアミド中の化合物Ｃ（５
２，６ｇ、　　１７２．２ミリモル）の溶液に、ジエチ
ルエトキシメチレンマロネート（４２，８ｇ、１９８．
０ミリモル）を加える。室温で３日間攪拌後、溶媒を減
圧留去し、残渣を水と共にトリチュレートして、８６．
７ｇ（定量）の化合物りを得る。融点７３〜７６℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　Ｉ　７００ｃｍ−’（Ｃｏ）’Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄ８）：δ−１，２６、■。 ２７（２ｔ、６Ｈ）、４．１３．４．２０（２ｑ、４Ｈ
）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、６
．８８（ｄｄｌ　ＡＢ％　１１１）、７．０６（ｄ、Ａ
Ｂ、Ｉ　Ｈ）、７゜２２（ｄ、ＩＨ）、７．２５〜７．
６０（ｍ、’１０Ｈ）、８．３２（ｄＳ　ＩＨ）、１０
．７１（ｄ、　　ｌ　Ｈ）ｐｐｍＥ、１．４−ジヒドロ
−４−オキソ−６，７−ビス（フェニルメトキシ）−３
−キノリンカルボン酸エチルエステル ２１ｍＱの沸とうジフェニルエーテルに攪拌下、化合物
Ｄ（２，５５ｇ、５．３６ミリモル）を加える。 混合物を１５分間加熱還流し、その間生成エタノールを
留去する。冷却後、得られる懸濁液にエーテルを加える
。沈殿物（化合物Ｅ）を濾別し、減圧乾燥する。収量１
６０ｇ（７０％）、融点２９＋’Ｃ０Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）
：　１７９５ｃｍ＋−’（ＣＯ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＴＦＡ
）：δ−１，４９Ｃ５，３１１＞、４．６１（ｑ、２Ｈ
）、５．３３（ｓ、４Ｈ）、７２０〜７．５０（ｍ、１
０Ｈ）、７．５８（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）、７゜９８（ｓ、
ＩＨ）、９　、０２　（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）ｐｐｍＦ、１
．４−ジヒドロ−４−オキソ−６，７−ビス（フェニル
メトキシ）−３−キノリンカルボン酸２４０ｍ１７のエ
タノール（８０％）中の９．０ｇ（０゜１６ミリモル）
の水酸化カリウムの溶液に、１７゜０ｇ（０，０４ミリ
モル）の化合物Ｅを加え、混合物を８０℃で２０時間攪
拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を３００＋ｎＱの水に
溶かす。２Ｎ塩酸をゆっくり加えて、所望酸（化合物Ｆ
）を析出せしめ、吸引下で集め、水およびエタノールで
洗い、五酸化リン上で減圧乾燥する。収量１３．５ｇ（
８４％）、融点２７１〜２７２℃（分解）。 Ｇ、Ｉ、４−ジヒドロ−４−オキソ−６，７−ビス（フ
ェニルメトキノ）−３−キノリンカルボン酸・２−［（
フェニルメトキシ）カルボニル］ヒドラジド ９００−の乾燥ジメチルホルムアミド中の１３゜２ｇ（
３３ミリモル）の化合物Ｆの冷（０℃）懸濁液に、６．
６ｇ（６６ミリモル）のトリエチルアミンを加えた後、
８．９ｇ（３３ミリモル）のジフェニルクロロホスフェ
ートをゆっくり加える。０℃で６時間攪拌後、５０ｍｆ
２の乾燥ジメチルホルムアミド中の５．５ｇ（３３ミリ
モル）のペンジルカルバゼートの溶液をゆっくりと加え
る。０℃で一夜攪拌を続ける。透明溶液（０１トール）
より溶媒を除去して、油状残渣を得、これを水２５Ｏｎ
＋Ｉ２および酢酸エチル２５０−の混合物に溶かし、固
体が析出するまで攪拌を続ける。さらに１５０ｍＣの酢
酸エチルを加えた後、沈殿物を吸引で集め、水、酢酸エ
チルおよびエーテルで連続して洗い、五酸化リン上で減
圧乾燥する。収量１０．８ｇ（６０％）、融点２３１〜
２３４℃（１５１０Ｃ焼結）。 １１．４−オキソ−６，７−ビス（フェニルメトキシ）
−３−［［２−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ヒ
ドラジノ］カルボニル］−１−（４Ｈ）−キノリン酢酸
フェニルメチルエステル １００ａ＋１２の乾燥ジメチルホルムアミド中の８゜２
ｇ（１５ミリモル）の化合物Ｇの溶液に、２．８ｇ（２
０ミリモル）の炭酸カリウムおよび５．０ｇ（１８ミリ
モル）のヨード酢酸フェニルメチルエステルを加える。 混合物を７５℃で３．５時間攪拌する。 冷却および濾過後、濾液を減圧蒸発して残渣を得、これ
を酢酸エチル＋５０−および水５９−の混合物に溶解す
る。有機層を分離し、水および塩水で洗い、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。溶媒の減圧蒸発後、残渣を８０ｍ１
ｌのメタノールと共に３０分間攪拌させて、固化せしめ
る。沈殿物を濾別し、メタノール、エーテルおよびｎ−
ペンタンで連続し洗う。収量６．７ｇ（６４％）、融点
１６８〜１７０℃。 １、’３−（ヒドラジノカルボニル）−６，７−ジヒド
ロキシ−４−オキソ−１（４）Ｄ−キノリン酢酸 １．４ｇ（２，０ミリモル）の化合物■］を２０ｎ（！
の乾燥ジメチルホルムアミドに溶解する。１．９９ｇ（
１０ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−
トリフルオロアセトアミドの添加後、混合物を０．５ｇ
のパラジウム（１０％）／炭素の存在下、室温で水素添
加し、この水素添迦を９０分後の終了する。濾過し結晶
を除去後、濾液を減圧蒸発し、残渣を２５ｍｆ！のメタ
ノールと共に１５分間攪拌する。固体（中間体■）を吸
引で集め、メタノールおよびエーテルで洗い、五酸化リ
ン上で減圧乾燥する。収量０．３５ｇ（６０％）、融点
〉３００℃（分解）。 Ｊ、［２Ｒ，−［２α、３α（Ｚ）］］−２−［［［１
−（２−アミノ−４−キアゾリル）−２−［（２−メチ
ル４−オキソ−■−スルホ−３−アゼチジニル）アミノ
コ−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ〕２−メチ
ルプロピオン酸・２−［［１−（カルボキシメチル）−
１，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ
−３−キノリニル］カルボニル］ヒドラジド・ジカリウ
ム塩 工程Ｊにおいて、β−メチルアズトレオナム・［２Ｒ−
［２α、３α（Ｚ）］］−３−［［（２−アミノ４−チ
アゾリル）−［（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
）イミノ］アセチル］アミノ］−２−メヂルー４−オキ
ソ−Ｉ−アゼチジンスルホン酸カリウム塩（１：２）の
両性イオンを用いる。化合物ＪはＵＳ、特許第４７７５
６７０号に記載の操作に従って製造しうる。 またこの工程Ｊにおいて、パーシリル化した中間体ｌも
使用する。パーシリル化中間体１は、（１）０．８８ｇ
（３，０ミリモル）の中間体Ｉを、３．Ｏｇ（１５ミリ
モル）のＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオ
ロアセトアミド含有の２５ｍ（！のアセトニトリル中、
室温で１時間攪拌し、（２）減圧蒸発し、次いで（３）
残渣を３０ｍＣの乾燥ジメチルホルムアミドに再溶解す
ることにより製造する。 １．３ｇ（３，０ミリモル）のβ−メチルアズトレオナ
ムの攪拌溶液を、 （１）１．０６ｇ（３，０ミリモル）のトリオクチルア
ミン、 （２）０．４９ｇ（３，３ミリモル）のＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、 （３）３０ｍＱの乾燥ジメチルホルムアミド中の００３
６ｇ（０，３ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジン
、および （４）０．６８ｇ（３，３ミリモル）のジシクロへキシ
ルカルボジイミド と混合する。 室温で攪拌を２，５時間続ける。次いで、３０ｍＱの攪
拌ジメチルホルムアミド中の３ミリモルのパーシリル化
中間体１の溶液を加え、混合物を室温で４８時間攪拌す
る。副生物（シンクロヘキシル尿素）の濾去および減圧
蒸発後、残渣を３５ｍ１２のメタノール中、２０分間攪
拌し、溶媒を減圧除去する。油状残渣を５０ｍ１２のア
セトンに再溶解し、再度濾過してジシクロヘキシル尿素
を除去し、パーフルオロブタンスルホン酸カリウムのｌ
Ｏ％アセトン溶液２５ｍ１２と混合する。沈殿した塩化
合物を吸引で集め、アセトン、エーテルおよびｎ−ペン
タンで洗い、減圧乾燥する。 かかる組物質（２，２ｇ）を、ｐＨ５，５（２・３滴の
希水酸化カリウムの添加で調整）の１５ｍｃの水に溶解
し、次いでＸＡＤ−２樹脂にて水／アセトニル（２，５
％）で溶離するクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）に付す
。適切画分を凍結乾燥して、純度９０〜９６％（高圧液
体クロマトグラフィーにより）の実施例７化合物の０．
４ｇ（１７％）、加えて純度９８％（高圧液体クロマト
グラフィーにより）の実施例７化合物０．４ｇ（１７％
）を得る。融点〉２２５℃（分解）。 実施例８ａおよび８ｂ ８ａ：１．４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−４−
オキソ−２，３−キノリンジカルボン酸・３［［２Ｒ−
［２α、３α（Ｚ）］］−２−［２−［［［１−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−４−
オキソ−Ｉ−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−２
−オキソエチリデン］アミノ］オキン２−メチル−！−
オキソブロビル］ヒドラジド・ノナトリウム塩の製造： ８ｂ：１．４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ４−オ
キソ−２，３−キノリンジカルボン酸・２−［［２Ｒ−
［２α　、３　α（Ｚ）］］−２−［［［１−（２アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル４−オキソ
−１−スルホル３−アゼチジニル）アミノコ−２−オキ
ソエチリデン］アミノコオキン］−２−メチル−１−オ
キソプロピルコヒドラジド・ジナトリウム塩の製造： Ａ、４，６．７−ドリメトキシー３−キノリンカルボン
酸メチルエステル・ｌ−オキシド化合物Ａを実施例６／
Ａ−Ｅの記載に従って製造する。 ８．２−シアノ−４，６，７−）ジメトキシ−３−キノ
リンカルボン酸メチルエステル １００ｍ１２の塩化メチレン中の化合物Ａ（４，８１ｇ
、１６．４ミリモル）の溶液に、ジメチルカルバモイル
クロリド（１，７６ｇ、１６．４ミリモル）を加えろ。 その後、トリメチルンリルアニド（１，９５ｇ、１９．
６８ミリモル）を滴下する。室温で５日間攪拌後、１０
ｍ（！の飽和塩化ナトリウム溶液を加え、混合物をさら
に攪拌する。各相を分離し、有機相を水で２回洗い、乾
燥後蒸発する。残渣をエーテルと共にトリチュレードし
て、４．４７ｇ（９０，１％）の化合物Ｂを得る。融点
１７４〜１７８℃。 Ｉ　Ｒ：２２３５ｃｍ−Ｉ（ＣＮ）、Ｉ　７１０ｃｍ−
’（ＣＯ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ−３，
９５（ｓ。 ３［Ｉ）、３．９６（ｓ、３１（）、３．９９（ｓ、３
Ｔ−１）、４．０６（ｓ、　　３１（）、７．３９（ｓ
、　　ｌ　ｌ−１）、７．４７（ｓ、ＩＨ）ｐｐｍ Ｃ，４，６，７−）ジメトキシ−２，３−キノリンジカ
ルボン酸 ４００ｍＮのジオキサン中の化合物Ｂ（１１，９２ｇ、
３９．４ミリモル）の溶液に、１９７−のＩＮ水酸化ナ
トリウム溶液を加え、混合物を５０℃で２８時間攪拌す
る。ジオキサンを減圧留去し、水を加え、塩酸でｐＩ（
Ｉに調整する。冷凍機内で一夜静置後、沈殿物（化合物
Ｃ）を濾別し、水洗し、減圧乾燥する。収量９．３５ｇ
（７７，２％）、融点〉１６０℃（分解）。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１７１０ｃｍ−’（Ｇｏ）’Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．９９（ｓ。 ６　ト■）、　　４．０６（ｓ、　　　３Ｈ）、　　７
　．３　８（ｓＳ　　Ｉ　　Ｈ）、７　、５０　（ｓ、
　　Ｉ　Ｈ）ｐｐｍＤ、１．４〜ジヒドロ−６，７−ジ
ヒドロキシ−４−才キソー２．３−キノリンジカルボン
酸２２５ｍ（！の塩化メチレン中の化合物Ｃ（１０，０
ｇ、３０．０ミリモル）の溶液を一７８℃にて、４５ｇ
（１８０，０ミリモル）の三臭化ホウ素と混合する。混
合物を室温まで一夜加温せしめ、室温でさらに５日間攪
拌する。混合物に２０ｍ１２の水を加えて加水分解する
。溶媒を減圧留去し、残渣を２５０ｍｇの水にＶ、濁し
、次いで凍結乾燥する。この組物質（２７，１８ｇ）を
水に懸濁し、３Ｎ水酸化ナトリウムでｐｔｒ６．ｏに調
整する。得られる溶液をＨＰ２０にて、溶離剤として水
を用いるクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分を
コンバインし、塩酸でｐＨ２，０に調整する。生成する
酸化合物を濾別し、水洗し、減圧乾燥する。収１９．５
ｇ（純度９０，８％）。ＸＡＤにてクロマトグラフィー
精製を繰返して、５．０７ｇ（６３％）の化合物Ｄ（純
度９３．６％）を得る。融点２８８〜２９０℃。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ−７，１１（ｓ、
１１１）、７　、４９　（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）ｐｐｍＥ、
２−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ２Ｈ−イ
ソインドール−２−イル）オキン］−２メチルプロピオ
ン酸 乾燥ジクロロメタン（９０ｍ（２）中の公知化合物の２
−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イ
ソインドール−２−イル）オキシ］−２−メチル−プロ
ピオネート・ジフェニルメチルエステル（２０，８ｇ、
０．０５モル）の冷溶液を、−１０℃のトリフルオロ酢
酸（８０ｍＱ）中のアニソール（８ｍＱ）の溶液に滴下
する。混合物を０℃で７１時間攪拌し、次いで減圧蒸発
して残渣を得、これを乾燥エーテルと共に攪拌させて固
化仕しめる沈殿物を吸引で集め、２　、３　ｍＱの乾燥
エーテルで洗い、減圧乾燥する。融点１３４℃、収量８
．４ｇ（６７，５０％）。 Ｆ、２−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ２Ｈ
−イソインドール−２−イル）オキシロー２メチルプロ
パノイルクロリド １５０ｍｇの塩化チオニル中の化合物Ｅ（５６，５ｇ、
２２７．０ミリモル）の溶液を、６５℃に５時間加熱す
る。塩化チオニルを留去し、残渣を石油エーテルと共に
トリチュレートする。収量５５゜３６ｇ（９１，１％）
、融点６５〜６８℃。 夏　ＲＣＫＢｒ）：　１　７４　０　、１７８０．　１
８４０ｃｍ’（Ｃｏ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ−１，３８（ｓ。 ６Ｈ）、７　、９３　（ｓ、　　４　Ｈ）ｐｐａ＋０．
２−［（１，３〜ジヒドロ−１，３−ジオキソ２１−１
−イソインドール−２−イル）オキシ］−２メチルプロ
ピオン酸・２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］ヒドラジド ２２０１ＩＩＱの乾燥テトラヒドロフラン中の化合物Ｆ
（２６，７６ｇ、０．１０モル）およびジメチルアミノ
ピリジン（２４ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に、１１
０ｍ＆の無水テトラヒドロフラン中のむ一ブチルカルバ
ゼート（１３，２１ｇ、　０．１０モル）およびトリエ
チルアミン（１３，８ｇ、　　０．１３６モル）の溶液
を０℃で滴下する。混合物を一夜攪拌し、濾過し、蒸発
する。残渣を水と酢酸エチル間に分配し、各相を分離し
、有機相を０．５Ｎ塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶
液で洗う。乾燥および蒸発を行って、３５．Ｉｇ（９５
，６％）の化合物Ｇを得る。融点５０〜５５℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　Ｉ　７３５．１７９５ｃｍ−’（
Ｃｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ−１，３８
（ｓ、９Ｈ）、１．４９　（ｓ、　　６１−１）、７．
９１（ｓ、　　４１−１）、８　、８０　（ｓ、　　ブ
ロード、１トＩ）、９．７０（ｓ、ブロード）　ｐｐｍ Ｈ，２−（アミノオキシ）−２−メチルプロピオン酸・
２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ヒド
ラジド ３６０ｍ１２のジクロロメタン中の化合物Ｇ（３５０ｇ
、９６．３ミリモル）の溶液に０℃にて、ヒドラジン（
９，６４ｇ、１９２．６ミリモル）を加える。 ２時間攪拌後、得られる沈殿物を濾別し、溶液を蒸発し
て５．３８ｇ（２３，９％）の化合物Ｈを得る。 上記沈殿物を５００ｍｆ２のテトラヒドロフランと共に
トリチュレートし、濾過し、蒸発して別途１６２ｇ（７
２，１％）の化合物Ｈを得る。トータル収量２１．５８
ｇ（９６，０％）、融点１３０〜１３５℃。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｃｌａ）　：δ−１
，２５（ｓ、６Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、５．８２
（ｓ、２ＬＤ、８．７０（ｓ、　　ブロード、ｌＨ）、
９．３８（ｓ、ブロード、ｌ　Ｈ）ｐｐｍ １、（Ｚ）−アミノ−α−［［２−［２−［（１、１ジ
メヂルエトキノ）カルボニル）ヒドラジノ］−１゜１−
ジメチル−２−オキソエトキシコイミノ］−４デアゾー
ル酢酸 ３００−の°乾燥ジメチルホルムアミド中の化合物１−
１　（７、０ｇ、３０ミリモル）および２−アミノ−α
−オキソ−４−チアゾール酢酸（５，１６ｇ、３０ミリ
モル）の溶液を、室温で３日間攪拌する。 溶媒を留去し、残渣を重炭酸ナトリウムの添加で水に溶
解する。溶液を酢酸エチルで２回抽出し、３Ｎ塩酸でｐ
Ｈ２に調整する。得られる沈殿物を濾別し、濾液を冷凍
機内で一夜貯蔵する。化合物Ｉを濾別し、減圧乾燥する
。収量１．５８ｇ（１３６％）。濾液の蒸発によって、
第２収量４．７４ｇ（４０，８％）を得る。トータル収
量６．３２ｇ（５４，４％）。融点１９７℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１６７０．１７３０ｃｍ−’（Ｇ
ｏ）Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ−１，３６（ｓ
。 ９　トＩ）、　　１．４１（ｓ、　　６Ｈ）、　　６．
９０（ｓＳ　　ＩＨ）、？’、３１（ｓ、ブロード、２
Ｈ）、８．７７（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）、８．９１（ｓ、　
　Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ Ｊ、［２Ｒ−［２α、３α（Ｚ）］］−２−［［［１−
（２＝アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル
４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ
−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］２−メチル
プロピオン酸・１４（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］ヒドラジド・モノカリウム塩 ５０ｆｆＩＱのジメチルホルムアミド中の（２Ｒ−シス
）−３−アミノ−２−メチル−４−オキソ−１アゼチジ
ンスルホン酸（４，５ｇ、２５．０ミリモル）の溶液に
、トリブチルアミン（４，，６３ｇ、２５゜０ミリモル
）を加え、３０分間攪拌する（溶液Ａ）。 ２５０−のジメチルホルムアミド中の中間体１（９，６
９ｇ、２５．０ミリモル）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（３，３８ｇ、２５．０ミリモル）、
ジメチルアミノピリジン（０，３ｇ、２゜５ミリモル）
、ジシクロへキシルカルボジイミド（５，６７ｇ、２７
．５ミリモル）を加え、３０分の攪拌後上記溶液Ａを加
える。混合物を室温で一夜攪拌し、濾過し、蒸発する。 残渣をアセトンに溶解し、パーフルオロブタンスルホン
酸カリウム（６，８７ｇ、２６．０ミリモル）を加える
。得られる沈澱物を吸引で濾別し、アセトンで洗い、乾
燥して１７７８ｇ（室温）の粗化合物Ｊを得る。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　ｌ　７６０ｃｍ−’（Ｃｏ）’　
ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　ＯｄＪ　：δ＝１．ｌ−１
，６（ｆｆｌ、１８Ｈ）、４．０４　（ｄｑ、　　Ｉ　
Ｈ）、５．０８（ｄｄ。 ＩＨ）、６．８０（ｓ、ＩＨ）、７．２１（ｓ、　　ブ
ロード、２１１）、８．７８（ｓ、　　ブロード、ＩＨ
）、９．１５（ｓ。 ブロード、ＩＨ）、９、．３２　（ｄ、　　Ｉ　Ｈ）ｐ
ｐｍＫ、［２Ｒ’−［２α、３α（Ｚ）］］−２−［［
［１−（２アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メ
チル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）ア
ミノコ−２−オキソエチリデン］アミノ］オキノ］２−
メチルプロピオン酸ヒドラジド・モノナトリウム塩。 １８ｍ１２のアニソールおよび９０ｍｆｆのトリフルオ
ロ酢酸の混合物に０℃にて、化合物、＋（１７，７ｇ２
５ミリモル）を加える。１時間攪拌後、エーテルを加え
、得られるＴＦＡ−塩化合物を吸引で濾別する。この塩
化合物を水に＠蜀し、水酸化ナトリウム溶液でｐｔ−ｔ
　６　、５に調整して溶液を得、凍結乾燥する。粗化合
物にの収量は１９．３８ｇで、その８ｇを２つに分け、
ＸＡＤ樹脂にてＭＰＬＣ条件下、溶離剤として水を用い
るクロマトグラフィーに付す、純化合物に物の収量は２
．２７ｇ（化合物Ｉより４６．８％）。融点〉２００℃
（焼結）、〉２４０℃（分解）。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　Ｉ　７６０ｃ＋ｎ−’（Ｃｏ）’
ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｓ）：δ−１，２２（ｄ。 ３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）
、４．０２（ｄｑ、　　目］）、４．２５（ｓ、　ブロ
ード、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、　　ｌ　Ｈ）、６．７
８（ｓ、ＩＨ）、７．３０（ｓ１ブロード、２Ｈ）、８
．６８（ｓ、ＩＨ）、９４２（ｄ、　　Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ Ｌ、実施例８ａおよび８ｂ化合物 ２０ｍ１２のジメチルホルムアミド中の化合物Ｄ（０，
７４ｇ、２．７８ミリモル）およびジシクロへキシルカ
ルボジイミド（０，６６ｇ、３．２ミリモル）の溶液を
、２時間攪拌する。予め１時間攪拌した、２０−のりメ
チルホルムアミド中の化合物Ｋ（１１８ｇ、２．５ミリ
モル）およびトリエチルアミン（０，２８ｇ、　２．７
８　ミリモル）の溶液を加える。室温で一夜攪拌後、ジ
シクロヘキシル尿素を濾去し、溶媒を減圧除去する。ｐ
Ｈを６に調整してから、残渣を水に懸濁し、凍結乾燥す
る。粗化合物（２゜３９ｇ）をＸＡＤにて、水／アセト
ニトリル勾配を用いるクロマトグラフィーに付す。生成
物を水で溶離して、２３８ｚ９（１３，１％）の純度９
６．１％の実施例８ａ化合物および＋４５３！９（純度
４９．５％＋２３％）の実施例８ｂ化合物を得る。 実施例８ｂ化合物を１０％アセトニトリルでトリエチル
アミン塩として溶離し、２９７ｍｇ（１６゜３％）（純
度８３゜４％）および２２３幻（純度６３゜２％）を得
る。実施例８ｂ化合物を含有する２つの両分をコンバイ
ンし、再びクロマトグラフィーに付したが、クロマトグ
ラフィー中に分解して出発物質（化合物Ｋ）が得られた
ため、高純度の実施例８ｂ化合物は得られなかった。 実施例８ａ化合物の融点〉２７０℃の（焼結）Ｊ　Ｒ（
ＫＢｒ）：　１７６０ｃａ＋−’（ＣＯ）ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯｄｏ）：δ−１，２２（ｄ。 ３Ｈ）、１．４２（ｓ、６Ｈ）、４．０５（ｄｑ、　　
Ｉ　Ｈ）、５．１　１（ｄｄ、　　ｌ　Ｈ）、６．８２
（ｓ、ＩＨ）、７．０３（ｓ、ＩＨ）、７．３９（ｓ、
ブロード、２Ｈ）、７．４５（ｓ、ＩＨ）、９．４２（
ｄ、　ＩＨ）、９．４７（ｓ、ブロード、　ｌＨ）、１
２．１２（ｓ、　　ブロード、２Ｈ）ｐｐｍ 実施例９ （２Ｓ−）ランス）−１，４−ジヒドロ−６，７＝ジヒ
ドロキシ−４−才キソー３−シンノリンカルボン酸・２
−［［２−［［［１，−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２＝［（２−メチル−４−オキソ−１＝スルホ−３
−アゼチジニル）アミノコ−２−オキソエチリデン］ア
ミノ］オキシ］−２−メチル−１−オキソプロピル］ヒ
ドラジド・モノカリウム塩の製造ニー Ａ、Ｉ、４−ジヒドロ−４−オキソ−［−１−、３］］
ジオキソ口４．５−ｇ］ンンノリンー３−力′ルボン酸 化合物Ａの製法は、Ｋ、シヨフィールドおよび１、Ｃ，
Ｅ、シンプソンのｒＪ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、　Ｊ（５１
２，１９４５年）に記載されている。 Ｂ、１．４−ノヒドロ〜４−オキソ−［１，３］−ジオ
キソ口［４，５−ｇ］シンノリン−３−カルボン酸・２
−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ヒト′
ラジド（１１） ２０−のジメチルホルムアミド中の化合物Ａ（０，５９
ｇ、２．５２ミリモル）の溶液に、ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０，０３４ｇ、０．２５ミリモル）、ジメ
チルアミノピリジン（０，０１８ｇ、　　Ｏ１５ミリモ
ル）およびジシクロへキシルカルボジイミド（０，６７
ｇ、３．２８ミリモル）を加える。 ３０分間攪拌後、ｔ−プチルカルバゼート（０，３３ｇ
、２．５２　ミリモル）を加え、混合物を室温で４８時
間攪拌する。ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を減
圧蒸発する。残渣を沸とうメタノールと共にトリチュレ
ートし、冷却後濾過し、減圧乾燥する。収攬０．５８ｇ
（６６，１％）。 Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）：　Ｉ　６７０．　　Ｉ　７２５ｃｉ
＋−’（Ｃｏ）’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）：δ＝１．
４１（ｓ。 ９Ｈ）、　　６．２６（ｓ、　　　２Ｈ）、　　７．１
　０（ｓ、　　　Ｉ　　Ｈ）、７．４２（ｓ、ＩＨ）、
９．１２（ｓ、ブロード、ＩＨ）、１１．０８（ｓ、　
ブロード、１　ｊ−ＤｐｐｍＣ０！、４−ジヒドロ−６
，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−３−シンノリンカル
ボン酸ヒドラジド １５ｍ（の塩化メチレン中の化合物ｌ３（０，５２ｇ。 １．４９ミリモル）の懸濁液に、−７８℃にて三臭化ホ
ウ素（２，６２ｇ、１０．４５ミリモル）を滴下する。 反応混合物を室温まで加温せしめ、３日間攪拌する。０
℃に冷却しながら、１５ｍＣのメタノールを加える。得
られる溶液を減圧蒸発し、残渣を３滴の濃塩酸含有メタ
ノールに溶かし、３時間攪拌する。蒸発後、残留臭酸塩
（０，６９ｇ）を水に懸濁し、重炭酸ナトリウムでｐｉ
−１７，３に調整する。 濾過および乾燥を行って、０．２８ｇ（７９，５％）の
化合物Ｃを得る。融点〉３００℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　ｌ　７６０ｃｍ−’（Ｃｏ）’Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋ＴＰＡ）：δ＝７゜１２（
ｓ、ＬＨ）、７．４６　（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）ｐｐｍＤ、
（２Ｓ−トランス）−１，４−ジヒドロ−６゜７−シヒ
ドロナシー４−オキソ−３−ンンノリンカルボン酸・２
−［［２−［［＋’、１−（２−アミノ−４チアゾリル
）−２−［（２−メチル−４−オキソＩ−スルホ−３−
アゼチジニル）アミノコ−２オキソエチリデン］アミノ
］オキシ］−２−メチル１−オキソプロピルコヒドラジ
ド・モノカリウム塩 ８ｍｆ２のアセトニトリル中の化合物Ｃ（０，２３ｇ、
０９７ミリモル）の懸濁液に、Ｎ−メチル−Ｎトリメチ
ルシリル−トリフルオロアセトアミド（０，７８ｇ、３
．８８ミリモル）を加える。４０℃で３０分間攪拌後、
透明溶液を蒸発し、残渣をＩＯｍｆ２のツメチルホルム
アミドに溶かす（溶液（ａ））。 １０ｍｆ２のジメチルホルムアミド中のアズトレナオム
（０，３４ｇ、０．７８ミリモル）の溶液に、トリブチ
ルアミン（０，１４４ｇ、０．７８ミリモル）を加え、
１０分間の攪拌後、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０
，１０ｇ、０．７８ミリモル）、ジメチルアミノピリジ
ン（ｌｏｘｇ、０．０７８ミリモル）およびジシクロへ
キシルカルボッイミド（０，１９ｇ、０．９３ミリモル
）を加える。１時間攪拌後、上記溶液（ａ）を加える。 混合物を室温で一夜攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣
を３０１１１１２のアセトンと共にトリヂュレートする
。濾過後、不溶物を水／アセトン（２：ｌ、ｖ／ｖ）に
懸濁し、希水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６に調整する。 濾過後、濾液を凍結乾燥して、３３５肩９の粗実施例９
化合物を得る。 この粗生成物を水に溶解し、イオン交換樹脂ショートカ
ラム（登録商標Ｄｏｗｅｘ（Ｋ”　））に通す。溶出液
を濃縮し、登録商標ＯｒｇａｎｏｇｅｎにてＭＰＬ、Ｃ
条件下、溶離剤として水を用いるクロマトグラフィーに
付す。試料含有画分を凍結乾燥して、１００ｍ９（１６
，５％）の実施例９化合物を得る。融点〉３００℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１７６０ｃｍ−’（Ｇｏ）’　Ｈ
Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄｏ）　：δ＝１．４２（
ｄ。 ３１］）、Ｉ　、４４　（ｓ、　６　Ｈ）、３．７２（
ｄｑ、　　Ｉ　Ｈ）、４．５６（ｄｄ、　　Ｉ　Ｈ）、
６．８５（ｓ、　＋１（）、７，０６（ｓ、ＩＨ）、７
．３８（ｓ、　ブロード、２Ｉ］）、７．４６（ｓ、Ｉ
Ｈ）、９．３２（ｄ、　ｌ　Ｈ）、９．７５（ｓ、ブロ
ード、ＩＨ）、１０．４０（ｓ、　　ブロード、ＩＩ−
（）、１０．９５（ｓ、　ブロード、ＩＨ）、１１．７
３（ｓ。 ブロード、＋Ｈ）ｐｐｍ 実施例ｌ０ （２Ｓ−トランス）−５，６−ジヒドロキノー２ベンゾ
フランカルボン酸・２−［２−［［［１−（２アミノ−
４−チアゾリル）−２−［（２−メチル４−オキソ−１
−スルホ−３−アゼデシニル）アミノコ−２−オキソエ
チリデン］アミノ］オキシ］−メチル−１−オキソプロ
ピル］ヒドラジド・モノカリウム塩の製造： Ａ、５．６−ジメトキンーベンゾフランカルボン酸 化合物Ａの製法は、Ｇ６サイン、Ｇ、Ｖ、ネアーおよび
に、Ｐ、アガーウオルのｒＪ、Ｓｃｉ、　Ｉｎｄ、Ｒｅ
５ｅａｒｃｈｃ　Ｉ　ｎｄｉａ）Ｊ（１５Ｂ、１９０頁
、１９５６年、Ｃ，Ａ、５１．４１６　ｉ）に記載され
ている。 Ｂ、５．６−シメトキシー２−ベンゾフランカルボン酸
・２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ヒ
ドラジド ２０ｍｆ！のジメチルホルムアミド中の化合物Ａ（０，
８９ｇ、４．０ミリモル）の溶液を一１Ｏ℃にて、トリ
エチルアミン（（１，６２ｇ１１６．０ミリモル）およ
びジフェニルクロロホスフェート（１，０７ｇ。 ４．０ミリモル）と混合する。４時間攪拌後、ｔブチル
カルバゼート（０，５３ｇ、４．０ミリモル）を加え、
混合物を一夜攪拌する。 溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルと水門に分配する。各
相を分離し、有機相を水および塩水で洗い、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。濾過および蒸発後、１．４３ｇの所
望化合物Ｂを得る。融点７７〜８０℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１７３０．１６７５ｃｍ−’（Ｃ
ｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ−１，４１（
ｓ。 ９１４）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ
）、７．２５（ｓ、３Ｈ）、７．５２（ｓ、ＩＨ）、８
．９５（ｓ、ＩＨ）、１０　、２８　（ｓ、　　ｌ　Ｈ
）ｐｐｍＣ１５６−ジヒドロキシ−２−ベンゾフランカ
ルボン酸ヒドラジド ５０ｍ１２の塩化メチレン中の化合物Ｂ（１，３６ｇ、
４０ミリモル）の溶液に、三臭化ホウ素（４，０ｇ、１
６．０ミリモル）を−７８℃で加える。混合物を室温ま
で加温せしめ、−夜攪拌する。ｌｏｏｍ（！のメタノー
ルを０℃で滴下し、３０分の攪拌後、揮発分を減圧留去
する。 残渣をメタノール２００−および活性炭に溶解し、１滴
の濃塩酸を加える。３時間の攪拌後、混合物を濾過し、
蒸発し、残渣をエーテルと共にトリチュレートして、１
．１１ｇの化合物Ｃの臭酸塩を得る。この塩化合物を水
に溶解し、１当量の重炭酸ナトリウムを加え、得られる
沈殿物を濾別し、減圧乾燥する。収量０．５３ｇ（６３
，７％）、融点２８０〜２８５℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）＋　１６６５ｃ＋＋＋−’（Ｇｏ）’
ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｅ）：δ＝６．９０（ｓ。 ＩＨ）、６．９２（ｓ、ＩＨ）、７．２９（ｓ、ＩＨ）
、９．２５（ｓ、　ブロード、２Ｈ）、９．７０（ｓ、
　ブロード、　ＩＨ）ｐｐｍ Ｄ、Ｃ２８−トランス）−５，６−ジヒドロキシ２−ベ
ンゾフランカルボン酸・２−［２−［［［１（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−４−オキ
ソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−２−オ
キソエチリデン］アミノ］オキン］−２−メチル−１−
オキソプロピル］ヒドラジド・モノカリウム塩 １５ｍｆ！の乾燥アセトニトリル中の化合物Ｃ（０４９
ｇ、２．３５ミリモル）の懸濁液に、Ｎ−メチル−Ｎ−
トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（２，３４
ｇ、Ｉ　１．８ミリモル）を加えろ。３０分の攪拌後、
溶液を蒸発し、残渣を１０ｍＱの乾燥ジエチルホルムア
ミドに溶解する（溶液（ａ））。 ２０ｍ１２のりメチルホルムアミド中のアズトレオナム
（１，０２ｇ、２．３５ミリモル）の溶液に、トリブチ
ルアミン（０，４４ｇ、２．３５ミリモル）を加え、１
０分の攪拌後、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，３
２ｇ、２．３５ミリモル）、ジメヂルアミノビリノン（
２９ｘｇ、０．２３ミリモル）お上びジシクロへキシル
カルボジイミド（０，６３ｇ。 ３．０６ミリモル）を加える。１時間の攪拌後、上記溶
液（ａ）を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。 ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を減圧蒸発する。 残渣にアセトンを加え、濾過後、４ｍＱの１０％パーフ
ルオロブタンスルホン酸カリウム／アセトンを加える。 得られる沈殿物を濾別しく０．９ｌｇ）、水に溶解し、
ＯｒｇａｎｏｇｅｎにてＭＰＬＣ条件下、溶離剤として
水を用いるクロマトグラフィーに付す。試料含有画分を
コンバインし、凍結乾燥して３５０ｘ９（２２，４％）
の実施例１０化合物を得る。融点＞２２４０℃（焼結）
。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）＋　１７６０ｃｍ−’（Ｃｏ）’Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ−１，４３（ｄ、３Ｉ−
１）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、
３　、７１　（ｄｑＳｌ　１−Ｄ、４．５６（ｄｄ、　
　Ｉ　Ｈ）、６．８６（ｓ、ＩＨ）、６．９６（ｓ、Ｉ
Ｈ）、７．００（ｓ、１１−１　）、７．３０（ｓ、ブ
ロード、２１０．７．４３（ｓ。 ＩＨ）、９．１２（ｓ、ブロード、ＩＨ）、９．３１（
ｄ、ＩＨ）、９．４２（ｓ、１ｌ−１）、９．５５（ｓ
、　　ブロード、１１４）、１０．３３（ｓ、■（）ｐ
ｐｍ実施例１１ ［２Ｒ−（２α、３α（Ｚ）］−２−［２−［２−［２
［［［１−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−［（
２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニ
ル）アミノコ−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ
］−２−メチル−１−オキソプロピル］ヒドラジノ］−
２−オキソエチルコル２．３−ジヒドロ−５，６−ジヒ
ドロキシ−２−メチルーＩＨ−イソインドリウム内部塩
の製造： Ａ、１．２−ビス（クロロメチル）−４，５−ジメトキ
シベンゼン 化合物ＡをＪ、Ｈ，ウッドらのｒＪ、Ａｍ、ｃｈｅｍ、
ｓｏｃ、Ｊ（７２，２９８９頁、１９５０年）の記載に
従って製造する。 Ｂ、２．３−ジヒドロ−５，６−ノメトキシー２−（フ
ェニルメチル）−１８−イソインドール５００ｍ１）の
塩化メチレン中の化合物Ａ（２３，５ｇ、０．１ミリモ
ル）の溶液に、ペンノルアミン（５３，６ｇ、０．５ミ
リモル）を加える。混合物を４８時間攪拌する。得られ
る結晶を吸引で濾別し、シリカゲルにて溶離剤として酢
酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製する
。収量１５゜８ｇ（５６，７％）、融点１０８〜１１０
℃。 ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄｅ）　：δ−３，
６８（ｓ。 ６ｌ−（）、　　３．７７（ｓ、　　　４Ｈ）、　　３
．８２（ｓ、２　　トＩ）、６．８３（ｓ、　２Ｈ）、
　７．３　２　（ｍｅ、　　５　Ｈ）ｐｐｍＣ，２，３
−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２メチル−２−（フ
ェニルメチル）−１８−イソインドリウム・ヨーシト（
４） ５００＋＋＋１２のエーテル中の化合物Ｂ（５，３９ｇ
。 ２０．０ミリモル）の溶液に、メチルヨーシト（８゜５
２ｇ、６０．０　ミリモル）を加える。室温で７０時間
攪拌後、得られる結晶（化合物Ｃ）を濾別し、減圧乾燥
する。収量６．７１ｇ（８１，６％）。 濾液から、第２収量の所望化合物Ｃを単離する（１．０
７ｇ、１３％）。トータル収量７．７８ｇ（９４，６％
）。融点１３５〜１３８°ｃ。 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ−３，０８（ｓ。 ３１−Ｄ、３．７５（ｓ、６Ｈ）、４．５９（ｄ、ＡＢ
、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、ＡＢ
、２Ｈ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｍｅ、５
ｌ−１）、ｐｐ＋ｎＤ、２．３−ジヒドロ−５，６＝ジ
メトキシ−２−メチル−１Ｈ−イソインドール・ヨウ酸
塩２ｇの２０％水酸化パラジウム／炭素を含有する２０
０ｍｆ２のジメチルホルムアミドに、化合物Ｃ（６，６
５ｇ、　　１６．１７ミリモル）を溶解し、５０℃およ
び３バールにて一夜水素添加する。溶媒を減圧除去し、
残渣をエーテルと共にトリチュレートして、４．５３ｇ
（８７，３％）の化合物りを得る。 融点１８５〜１９０℃。 ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｏ）：δ−３，０２（Ｓ。 ３Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｉ（）、４．５１　（ｓ、　
４　Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、１０．５０（ｓ、非
常にブロード、　１１１１−１）ｐ ｐ、２．３−ジヒドロ−５，６−ノメトキンー２−メチ
ル−１■−イソインドール １８０ｍＣの水／酢酸エチル（１：Ｉ、ｖ／ｖ）中の化
合物Ｄ（４，４ｇ、１３．７ミリモル）の溶液に、１３
．７ｍｃのＩＮ水酸化ナトリウム溶液を加えろ。 ５分の攪拌後に各相を分離し、水性相を酢酸エチルで２
回洗い、コンバインした有機相を水および塩水で洗う。 攪拌および蒸発を行って、１．８６ｇ（７０，３％）の
所望化合物Ｅを得る。融点７０℃。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｏ）：δ＝２．５０（ｓ。 ３Ｉ４）、３．７６（ｓ、６）−（）、３．７８（ｓ、
　４１０．６　、９０　（ｓ、　２１（）ｐｐｍ Ｆ　ブロモ酢酸・２−［（１，１−ジメチルエトキノ）
カルボニル］ヒドラジド １００１００Ｏの酢酸エチル中のｔ−プチルカルバゼー
）（６６，０８ｇ、　０．５０モル）およびトリエチル
アミン（５０，５１ｇ、０．５０ミリモル）の溶液に、
１０００ｍ１２の酢酸エチル中のブロモアセデルプロミ
ド（１００，９３ｇ、　０．５０モル）の溶液を０℃で
滴下する。−５℃で一夜攪拌後、アンモニウム塩を濾去
し、濾液を希塩酸および水で洗い、攪拌し、蒸発する。 残渣をエーテルおよび石油エーテルと共にトリチュレー
トして、トータル１０５．０ｇ（８９，３％）の化合物
Ｆを得る。融点１００〜１０５°Ｃ・ １　Ｒ（ＫＢｒ）：　Ｉ　６７０、Ｉ　７２５ｃｎ＋−
’（Ｃｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ＝１，
３８（ｓ。 ９■（）、３．８４Ｃｓ、ｌ（）、８．９０（ｓ、ＩＨ
）、９　、９７　（ｓ、　　ｌ　Ｈ）ｐｐｍＧ、ヨード
酢酸・２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
］ヒドラジド ６０ｍＱのアセトン中の化合物Ｆ（２，３５ｇ５１０．
０ミリモル）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（３゜０ｇ、
２０．０ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜攪拌す
る。固体を濾別し、水と酢酸エチル間に分配する。有機
相を分離し、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥する。蒸発を行い、２．３６ｇ（８３，６％）の化
合物Ｇを得る。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１６７５、Ｉ　７２０ｃｍ−’（
ＣＯ）ｔ４−ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ｄｓ）：δ−１、３７
（ｓ。 ９Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、ＩＨ）
、９　、８６　（ｓｌｌ　Ｈ）ｐｐｍ ８．２−［２−［２−［（１，１−ジメチルエトキノ）
カルボニル］ヒドラジノ］−２−オキソエチル］２．３
−ジヒドロ−５，６−シメトキシー２−メチル−ＩＨ−
イソインドリウム・ヨーシト５０ｍ１２のエーテル／テ
トラヒドロフラン（２：　Ｉ　。 ｖ／ｖ）中の化合物ｇ（２，０２ｇ、７．１４ミリモル
）の溶液を、５０ｍ１２のエーテル／テトラヒドロフラ
ン（２・Ｉ、ｖ／ｖ）中の化合物Ｅの溶液に加える。 室温で一夜攪拌後、得られる沈殿物を吸引で濾別し、減
圧乾燥する。収量３．１５ｇ（９４，８％）。 融点〉１４０℃（分解）。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１６９５．１７４０ｃｍ−’（Ｃ
Ｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ＝１．４２（
ｓ。 ９Ｉ］）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ
）、４．５１（ｓ、２Ｉ−１）、４．８８（ｄ、ＡＢ、
２Ｉ４）、４゜９８（ｄＳＡＢ、２Ｈ）、７．１２（ｓ
、　２ｌ−１）、９．１１（ｓｌ　ブロード、ＩＨ）、
Ｉ　Ｏ、３３（ｓ、　　ｌ　Ｈ）ｐｐｍ１．２−（２−
ヒドラジノ−２−オキソエチル）２．３−ジヒドロ−５
，６−ジヒドロキシ−２メチル−ＩＨ−イソインドリウ
ムプロミド・モノ臭酸塩 ４０ｍＣの塩化メチレン中の化合物Ｈ（３，０２ｇ。 ６、ｉミリモル）の溶液に一７８℃で、三臭化ポウ素（
６，１１ｇ、２４．４　ミリモル）を滴下する。室温で
３日間攪拌後、２０ｍｆ２のメタノールを加える。 得られる沈殿物（中間体■）を吸引で濾別し、減圧乾燥
する。収量１．９９ｇ（８１，５％）。 かかる物質をさらに精製するため、ＸＡＤにて溶離剤と
して水を用いるクロマトグラフィーに付す。純粋な中間
体Ｉの収量　１．０８ｇ（４４，５％）。 融点９０〜１１０℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１７１０、Ｉ　７３０ｃ＋ｎ−’
（ＣＯ）ＨＮ　Ｍ　　Ｒ（Ｄ　Ｍ　　Ｓ　　Ｏｄｏ）：
　　δ　−３，２７（ｓ。 ３Ｈ）、４．６７　（ｓ、　２　Ｈ）、４．８１（２Ａ
Ｂ、４Ｈ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ Ｊ、［２Ｒ−（２α、３α（Ｚ）］−２−［２−［２−
［２［［［１（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［
（２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼデシ
ニル）アミノコ−２−オキソエチリデン］アミノ］オキ
シ］−２−メチル−１−オキソプロピル］ヒドラジノ］
−２−オキソエチル］−２，３−ジヒドロ−５６−ジヒ
ドロキシ−２−メチル−ＩＨイソインドリウム内部塩 １０ｍ＆の乾燥ジメチルホルムアミド中の中間体［（１
，０５ｇ、２．６２ミリモル）の溶液に、トリブチルア
ミン（０，４９ｇ、２．６２ミリモル）を加える。混合
物を３０分間攪拌して、懸濁液を得ろ（懸濁液（ａ））
。 ３０ｍ（の乾燥ジメチルホルムアミド中の４−βメチル
アズトレオナム（１，１４ｇ、２．６２ミリモル、実施
例７／Ｊ参照）の溶液に、トリブチルアミン（０，４９
ｇ、２．６２ミリモル）を加え、１０分の攪拌後にヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０３５ｇ、２．６２ミリモ
ル）、ジメチルアミ７ノビリジン（３２３！９．０６２
６ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド（
０，６ｇ、２．８８ミリモル）を加える。混合物を３０
分間攪拌し、次いでこれを上記懸濁液（ａ）に加える。 なお、４−βメチルアズトレオナムの製法はＵ、Ｓ　、
特許第４７７５６７０号参照。 室温で一夜攪拌し、元の容量の３分の１に濃縮した後、
ジシクロヘキシル尿素を濾去する。溶媒を完全に減圧除
去し、残渣をアセトンと共にトリチュレートし、濾過し
、減圧乾燥する（２．１１ｇ）。 得られる粗実施例１１化合物をＸＡＤにて、ＭＰＬＣ条
件下水／アセトニトリル勾配を用いるカラムクロマトグ
ラフィーで精製する。試料含有画分を集め、凍結乾燥し
て、純度９６．５％の２３０３１ｙ（１３，４％）の実
施例１１化合物および純度４１５％の５２０ｍｇ（３０
，３％）の実施例１１化合物を得る。後者をＸＡＤにて
クロマトグラフィーに付し、純度９８．２％のｌ　１０
Ｊ１９（６，４％）の実施例Ｉｆ化合物を得る。融点２
４２〜２７０℃（分゛　解）。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　Ｉ　７６０ｃｍ−’（Ｇｏ）’Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ＋ＴＦＡ）：δ＝１゜２５（
ｄ、３Ｉ］）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、
３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｑ、ＩＨ）
、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄＳＡＢ、２Ｈ）
、４゜８２（ｄ、ＡＢ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、　　Ｉ
　Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、７　、　ｌ　Ｉ　（ｓ
、　　Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ実施例１２ ［２Ｒ−［２α、３α（Ｚ）］］−２−［［［＋　−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−
４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ
−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］２−メチル
プロピオン酸・２−［（１，３−ジヒドロ−５，６−ジ
ヒドロキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセチ
ル］ヒドラジドの製造ニーＡ、２．３−ジヒドロ−５，
６−シメトキシー２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イソ
インドール化合物Ａを実施例１１／Ｂの記載に従って製
造する。 ８．２−［２−［２−［（１，＋−ジメチルエトキシ）
カルボニル］ヒドラジノ］−２−オキソエチル］−２，
３−ジヒドロ−５，６−シメトキシー２−（フェニルメ
チル）−１８−イソインドリウムプロミド ３６０ｍ１２のエーテル中の化合物Ａ（３，５５ｇ。 １３．１８ミリモル）およびブロモ酢酸、２−［ｌ！−
ジメチルエトキシ）カルボニル］ヒドラジド（３，１ｇ
、１３．１８ミリモル、実施例１１／Ｆ参照）の溶液を
、３日間加熱還流する。得られる沈殿物を吸引で濾別し
、減圧乾燥する。収量３．５９ｇ（５２，２％）、融点
１８６〜１８７℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　Ｉ　７００、Ｉ　７４０ｃｎ＋−
’（Ｃｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ−１，
４２（ｓ。 ９Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）
、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｄ、ＡＢ、２Ｈ）
、５゜１２（ｄ、ＡＢ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、２Ｈ）
、７．５１　（ｍｃ、５Ｈ）、９．　Ｉ　５（ｓ、　　
Ｉ　Ｈ）、１０．４０（ｓ。 ＩＨ）ｐｐＨｌ Ｃ，１，３−ジヒドロ−５，６−シメトキシー２Ｈ−イ
ソインドール−２−酢酸・２−［（１，１ジメチルエト
キシ）カルボニルコヒドラジド・モノ臭酸塩 １ｇの１０％パラジウム／炭素を含有する１００ｍ１２
のジメチルホルムアミド中の化合物Ｂ（２，１８ｇ、４
．１７ミリモル）の溶液に５０℃で、水素を３時間吹き
込む。触媒を濾去し、溶媒を減圧蒸発する。残渣を水に
溶解し、凍結乾燥して１．９７ｇ（定量）の化合物Ｃを
得る。融点１７１〜１８０℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１６７５．１７２０ｃｍ−’（０
）’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ）：δ−１，４２（ｓ。 ９Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）
、４．６０（ｓ、４Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、９．
０８（ｓ、ＩＨ）、１０　、２６　（ｓＳＩ　Ｈ）ｐｐ
ｍＤ、１．３−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−２Ｈ
−イソインドール−２−酢酸ヒドラシト・ジ臭酸塩 ３０ｍ１２の乾燥塩化メチレン中の化合物Ｃ（０，７８
ｇ、１．８０ミリモル）の懸濁液に、−７８℃で三臭化
ホウ素（２，２５ｇ、　９．０　ミリモル）を加える。 混合物を室温で一夜攪拌する。０℃でＩＯｍ（！のメタ
ノールを加えると、沈殿物か形成し、これを吸引で濾別
し、減圧乾燥する。収１０．４５ｇ（６４，８％）、融
点１５５〜１８０℃。 （Ｒ（ＫＢｒ）：　ｌ　７２５ｃｍ−’（Ｃｏ）’Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ−４，４５（ｓ。 ２Ｈ）、４．５４（ｓ、ブロード、４Ｌ（）、６．７８
（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ Ｅ、Ｅ２Ｒ−［２α、３α（Ｚ）］］−２−［［［１−
（２アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−
４−オキソ〜１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ
−２−オキソエヂリデン］アミノ］オキシ］２−メチル
プロピオン酸・２−［（１，３−ジヒ乍ロ゛−５．６−
ジヒドロキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセ
チル］ヒドラジド１５ｍ（！のジメチルホルムアミド中
の４−β−メチルアズトレナオム（０，４６ｇ、　　１
．０５ミリモル、Ｕ、Ｓ、特許第４７７５６７０号参照
）の溶液に、トリブチルアミン（０，１４ｇ、　　夏、
０５ミリモル）、ヒドロキンベンゾトリアゾールＣＤ、
１４ｇ、１．０５ミリモル）、ジメチルアミノピリジン
Ｃｌ２Ｈ１０，１ミリモル）およびジシクロへキシルカ
ルボジイミド（０，２４ｇ、１．１５ミリモル）を加え
る。 １時間攪拌後、トリブチルアミン（０，２８ｇ、２゜１
ミリモル）、最後に化合物Ｄ（０，４０ｇ、　　１．０
５ミリモル）を加える。 混合物を室温で一夜攪拌し、生成するジシクロヘキシル
尿素を濾去する。溶媒を減圧蒸発し、残渣をアセトンと
共にトリチュレートして、０．６７ｇの祖実施例１２化
合物を得る。この物質を１００ｍ１２の水に懸濁し、水
酸化ナトリウム溶液でｐｌ−１６、５に調整し、不純物
を濾去後、ｐＨを５，０に調整する。溶液を凍結乾燥し
て、０．５１ｇの実施例１２化合物を得、これをＸＡＤ
にてＭＰＬＣ条件下、水／アセトニトリル勾配を用いる
カラムクロマトグラフィーで精製する。試料含有画分を
コンバインし、凍結乾燥して２３３ｇｇ（３４，６％）
の実施例１２化合物を得る。融点〉２２０°Ｃ（分解）
。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１７６０ｃｍ−’（Ｃｏ）’Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ−１，２７（ｄ。 ３■４）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．４７　（ｓ、　
３１−１）、４．０６（ｄｑ、　　Ｉ　Ｈ）、４．１４
，４．３２（２ｓ、　　ブロード、４Ｈ）、４．６５，
４．７０（２ｓ、　　ブロード、２Ｈ）、５．　Ｉ　０
（ｄｄｌｌ　Ｈ）、６．７２，６．７５（２ｓ、ＩＨ）
、６．８５，６．８８（２ｇ、ＩＨ）、７．３０（ｓ、
ブロード、２Ｈ）、９．＋８（ｓ、２Ｈ）、９３１（ｄ
、ＩＨ）、９．４０．９．７５（２ｓ、Ｉ　Ｈ）、！　
０．０４　、１０．４６（２ｓ、　　Ｉ　Ｈ）、＋０．
８２．１０．９８（２ｓ、　　ブロード、ＩＨ）ｐｐｍ
両性イオンの混合物（ＡＭＴ−Ｈ”、イソインドール−
Ｈ”） これらの実施例は、本発明を限定するよりしむしろ例示
であって、本発明は特許請求の範囲の記載によってのみ
限定される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは単結合またはアルキル； ＱはＮ、ＮＲ＿４、ＳおよびＯから選ばれる１個または
   ２個のヘテロ原子および必要に応じてオキソ置換基を有
   する５員もしくは６員の飽和または芳香族複素環基を構
   成するもの； Ｙは水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、ハロゲ
   ン、カルボキサミドまたはニトリル、但し、Ｙがカルボ
   キシルのとき、Ｑの複素環基はキノキサリンまたはキノ
   リン基ではない； Ｍ＾■は水素またはカチオン； Ｒ＿１およびＲ＿２は同一もしくは異なって、それぞれ
   水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
   キル、フェニル、置換フェニルもしくはＲ＿６、または
   Ｒ＿１とＲ＿２の一方は水素で、他方はアジド、ハロメ
   チル、ジハロメチル、トリハロメチル、アルコキシカル
   ボニル、２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル
   、カルボキシ、−ＣＨ＿２Ｘ＿１、−Ｓ−Ｘ＿２、−Ｏ
   −Ｘ＿２、または▲数式、化学式、表等があります▼；
   Ｒ＿３およびＲ＿４は同一もしくは異なって、それぞれ
   水素もしくはアルキル、またはＲ＿３とＲ＿４はそれら
   が結合する炭素原子と合してシクロアルキル；Ｒ＿５は
   Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、オキシド、ヒドロ
   キシ、アミノまたはカルボキシアルキル； Ｒ＿６は４、５、６または７員複素環基； Ｘ＿１はアジド、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、ア
   ルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニルカ
   ルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ、
   アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ
   、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フェニル、置換
   フェニル、シアノ、▲数式、化学式、表等があります▼
   、−Ｓ−Ｘ＿２または−Ｏ−Ｘ＿２； Ｘ＿２はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェ
   ニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、
   アルカノイル、置換アルカノイル、フェニルアルカノイ
   ル、（置換フェニル）アルカノイル、フェニルカルボニ
   ル、（置換フェニル）カルボニル、またはヘテロアリー
   ルカルボニル、但し、Ｘ＿１が−Ｏ−Ｘ＿２のとき、Ｘ
   ＿２はアルキリデンアミノ、アルカノイルアミノ、カル
   ボキシアルキリデンアミノ、アルキルスルホニルアミノ
   、アルコキシカルボニル−アルキルスルホニルアミノ、
   Ｎ，Ｎ−シクロジアルカノイルアミノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、または −Ａ＿１−ＮＸ＿６Ｘ＿７であってもよい；Ｘ＿３とＸ
   ＿４の一方は水素で、他方は水素もしくはアルキル、ま
   たはＸ＿３とＸ＿４はそれらが結合する炭素原子と合し
   てシクロアルキル； Ｘ＿５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル
   、（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカル
   ボニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボ
   キシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（
   置換アミノ）カルボニルまたはシアノ； Ｘ＿６およびＸ＿７は同一もしくは異なって、それぞれ
   水素、アルキル、フェニルもしくは置換フェニル、ある
   いはＸ＿６は水素でＸ＿７はアミノ、置換アミノ、アル
   カノイルアミノもしくはアルコキシ、またはＸ＿６とＸ
   ＿７はそれらが結合する窒素原子と合して４、５、６ま
   たは７員複素環基； Ａ＿１は−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−、−（
   ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＮＨ−ま
   たは−ＣＨ＿２Ｓ−ＣＨ＿２−；および ｍは０、１または２であって、ここで、 上記「置換アルキル」とは、少なくとも１個のアジド、
   アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、
   アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルカノイ
   ルオキシ、アルコキシ、フェニルオキシ、（置換フェニ
   ル）オキシ、Ｒ＿６−オキシ、メルカプト、アルキルチ
   オ、フェニルチオ、（置換フェニル）チオ、アルキルス
   ルフィニルまたはアルキルスルホニル基で置換されたア
   ルキル基を指称し、 上記「置換アルカノイル」とは、少なくとも１個のアジ
   ド、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シア
   ノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルカ
   ノイルオキシ、アルコキシ、フェニルオキシ、（置換フ
   ェニル）オキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル
   チオ、（置換フェニル）チオ、アルキルスルフィニルま
   たはアルキルスルホニル基で置換されたアルカノイル基
   を指称し、 上記「置換フェニル」とは、１、２または３個のアミノ
   、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、炭素数
   １〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アルカ
   ノイルオキシ、アミノカルボニルまたはカルボキシ基で
   置換されたフェニル基を指称し、 上記「置換アミノ」とは、式： −ＮＸ＿８Ｘ＿９ （式中、Ｘ＿８は水素、アルキル、フェニル、置換フェ
   ニル、フェニルアルキルまたは（置換フェニル）アルキ
   ル、およびＸ＿９はアルキル、フェニル、置換フェニル
   、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、ヒド
   ロキシ、シアノ、アルコキシ、フェニルアルコキシまた
   はアミノである）の基を指称し、 上記「４、５、６または７員複素環基」とは、環中に少
   なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有する芳
   香族および非芳香族モノ環式基、またはオキソ、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア
   ルコキシ、アルキルスルホニル、フェニル、置換フェニ
   ル、２−フルフリリデンアミノ、ベンジリデンアミノま
   たはアルキル部の炭素数１〜４の置換アルキル基で置換
   された上記モノ環式基を指称する］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１が水素またはアルキルである請求項第１項記
   載の化合物。 ３、Ｒ＿２が水素またはアルキルである請求項第１項記
   載の化合物。 ４、Ｒ＿１とＲ＿２の一方が水素で、他方がアルキルで
   ある請求項第１項記載の化合物。５、Ｒ＿３が水素また
   はアルキルである請求項第１項記載の化合物。 ６、Ｒ＿４が水素またはアルキルである請求項第１項記
   載の化合物。 ７、Ｒ＿３とＲ＿４が共に水素またはアルキルである請
   求項第１項記載の化合物。 ８、Ｙが水素、ヒドロキシまたはカルボキシルである請
   求項第１項記載の化合物。 ９、ＱがＮＲ＿５を有する５員もしくは６員の複素環基
   で、Ｒ＿５が水素、オキシド、低級アルキルまたはヒド
   ロキシである請求項第１項記載の化合物。 １０、 ▲数式、化学式、表等があります▼が、▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   または ▲数式、化学式、表等があります▼である請求項第１項
   記載の化 合物。 １１、［２Ｓ−［２α，３β（Ｚ）］］−２−［［［１
   −（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチ
   ル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミ
   ノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−
   メチルプロピオン酸・２−［（６，７−ジヒドロキシ−
   ３−キノリニル）カルボニル］ヒドラジド・モノカリウ
   ム塩、 ［２Ｓ−［２α，３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（２
   −アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−４
   −オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノ］−
   ２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチル
   プロピオン酸・２−［（６，７−ジヒドロキシ−３−イ
   ソキノリニル）カルボニル］ヒドラジド・モノカリウム
   塩、 ［２Ｓ−［２α，３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（２
   −アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−４
   −オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノ］−
   ２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチル
   プロピオン酸・２−［（６，７−ジヒドロキシ−３−イ
   ソキノリニル、Ｎ−オキシド）カルボニル］ヒドラジド
   ・モノカリウム塩、 ６，７−ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸・
   ［２Ｒ−［２α，３α（Ｚ）］］−２−［［［［１−（
   ２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−
   ４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノ］
   −２−オキソ−エチリデン］アミノ］オキシ］アセチル
   ］ヒドラジド、 ［２Ｓ−［２α，３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（２
   −アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−４
   −オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノ］−
   ２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチル
   プロピオン酸・２−［（１，４−ジヒドロ−６，７−ジ
   ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリニル）カルボニル
   ］ヒドラジド・モノカリウム塩、 ［２Ｓ−［２α，３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（２
   −アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−４
   −オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノ］−
   ２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチル
   プロピオン酸・２−［（１，４−ジヒドロ−１，６，７
   −トリヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリニル）カル
   ボニル］ヒドラジド・モノカリウム塩、 ［２Ｒ−［２α，３α（Ｚ）］］−２−［［［１−（２
   −アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−４
   −オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノ］−
   ２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチル
   プロピオン酸・２−［［１−（カルボキシメチル）−１
   ，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−
   ３−キノリニル］カルボニル］ヒドラジド・ジカリウム
   塩、 １，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ
   −２，３−キノリンジカルボン酸・３−［［２Ｒ−［２
   α，３α（Ｚ）］］−２−［２−［［［１−（２−アミ
   ノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−４−オキ
   ソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノ］−２−オ
   キソエチリデン］アミノ］オキシ−２−メチル−１−オ
   キソプロピル］ヒドラジド・ジナトリウム塩、 １，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ
   −２，３−キノリンジカルボン酸・２−［［２Ｒ−［２
   α，３α（Ｚ）］］−２−［［［１−（２−アミノ−４
   −チアゾリル）−２−［（２−メチル−４−オキソ−１
   −スルホ−３−アゼチジニル）アミノ］−２−オキソエ
   チリデン］アミノ］オキシ］−２−メチル−１−オキソ
   プロピル］ヒドラジド・ジナトリウム塩、 （２Ｓ−トランス）−１，４−ジヒドロ−６，７−ジヒ
   ドロキシ−４−オキソ−３−シンノリンカルボン酸・２
   −［［２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）
   −２−［（２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−
   アゼチジニル）アミノ］−２−オキソエチリデン］アミ
   ノ］オキシ］−２−メチル−１−オキソプロピル］ヒド
   ラジド・モノカリウム塩、（２Ｓ−トランス）−５，６
   −ジヒドロキシ−２−ベンゾフランカルボン酸・２−［
   ２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
   ［（２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチ
   ジニル）アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オ
   キシ］−２−メチル−１−オキソプロピル］ヒドラジド
   ・モノカリウム塩、 ［２Ｒ−（２α，３α（Ｚ）］−２−［２−［２−［２
   −［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［
   （２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジ
   ニル）アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキ
   シ］−２−メチル−１−オキソプロピル］ヒドラジノ］
   −２−オキソエチル］−２，３−ジヒドロ−５，６−ジ
   ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イソインドリウム内部
   塩、または ［２Ｒ−［２α，３α（Ｚ）］］−２−［［［１−（２
   −アミノ−４−チアゾリル）−２−［（２−メチル−４
   −オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノ］−
   ２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチル
   プロピオン酸・２−［（１，３−ジヒドロ−５，６−ジ
   ヒドロキシ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセチ
   ル］ヒドラジドである請求項第１項記載の化合物。 １２、請求項第１項記載の化合物から成る細菌感染の治
   療剤。