JPH03120278A - ベンゾジアゼピン類、それらの製造方法、中間生成物および治療措置における適用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ベンゾジアゼピン類、それらの製造方法、中
間生成物および治療装置における適用に関する。

（従来の技術・発明が解決しようとする課題）下記でＣ
ＣＫと略されるコレシストキニンは、当初単離された如
く３３個のアミノ酸からなるペプチドであるが、しかし
、それは３９個、１２個、および８個のアミノ酸からな
る生体活性形態で循環する。このペプチドのカルボン酸
末端の８個のアミノ酸からなる形態は、活性を示す最も
短いアミノ酸である。それは、下記で略名ＣＣＫ−８、
ＣＣＫ−８ＳＯ４または硫酸化ＣＣＫ−８といわれる。

これらの後記ｅ２つの略名は、コレシストキニンの２７
位のチロシンのフェノール基が、天然の形態と同様に１
個δ５ｏａＨグループによってエステル化されているこ
とを意味している。

生化学研究は、補乳類において２つの型のコレシストキ
ニン受容体が存在することを明らかにしており、第１は
抹消局在偏向性を示し下記で受容体ＣＣＫ　　Ａと称さ
れ、第２は、中心局在偏向性を示し下記で受容体ＣＣＫ
　　Ｂと称される。さらに、胃腸系の調節に関与するホ
ルモンであるガストリンは、コレシストキニンと構造上
の類似性を有している。

メルク社＜Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏｍｐａｎｙ）が出願し
たヨーロッパ特許出願第８８３０２１４１．２号は、下
記の構造式：（本摘要では、構造式（ＸＸ）とし、 式中、 Ｒ１は水素、直鎖または分枝状低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、−Ｘ１２−ＣＯＯＲ６、−ｘ
ｌｌ−低級シクロアルキル、−Ｘ１２−ｎＲ４Ｒ５、−
Ｘ１２−Ｃ（０）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１２−ＣＮ　、ま
たはＸ１ｌ−Ｃ（Ｘ１０）３であり、 Ｒ２は水素；ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオ
キシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルキル
オキシカルボニル、ニトロ、トリフルオルメチルまたは
ヒドロキシから選択された１個以上の基によって置換さ
れることもできるフェニル基；２−１３−１４−ピリジ
ルであり、Ｃ −Ｘ１２−Ｓ＠＠Ｈ３、−Ｘ１２−ＳＯ２ＣＨ３又は−
Ｘ１２−ＣＯＯＲ−Ｒ３は、−Ｘ１１ＮＲ１８（ＣＨ２
）ｑＲ１６、−Ｘ１１ＮＲ１８Ｃ（＝０）Ｘ１１Ｒ７、
−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＲ７、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ
ＣＯＲ７、−Ｘ１１Ｃ（＝０）Ｘ９Ｘ１１Ｒ７、−Ｘ１
１Ｘ９Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ６ＣＨ２Ｒ７）−ＮＨＣ００
Ｒ１４、−Ｘ１１ＮＲ１８Ｃ（＝０）−Ｘ９ａＸ１１Ｒ
７、−Ｘ１１Ｘ９Ｃ（＝０）−ＣＨ（ＮＨ２）　−ＣＨ
２Ｒ７、 Ｒ３が一χ１１ＮＯＲ？である時、Ｒ１０は水素または
メチルのいずれでもないという事実に従う）であり、Ｒ
４およびＲ５は、それぞれＲ６に等しいか、または、前
記ＮＲ４Ｒ５基のチッ素原子とともに、無置換または１
個または２個置換されている飽和または不飽和の４乃至
７個の鎖連結の複素環を形成するが、または、ベンゼン
環または０およびＮＣｆ１３がら選択された第２の複素
環原子および低級アルキル類である置換基または置換基
類からさらになる下記に述べる２種の系の一つで縮合さ
れた４乃至７個の鎖連結の複素環を形成し、 Ｒ６は水素、アルキル又は低級シクロアルキル、置換可
能なフェニルまたは置換可能な低級フェニルアルキルで
あり、前記フェニルまたは低級フェニルアルキルの置換
基類は数的には１個または２個であり、ハロゲン、低級
アルキル、低級アルキルオキシ、ニトロまたはトリフル
オロメチルから選択され、 Ｒ７は、α−またはβ−ナフチル；ハロゲン、ニトロ、
ヒドロキシ、−Ｘｌｌ−ＮＲ４Ｒ５、低級アルキル、Ｃ
Ｆ３　、ＣＮ、　５ＣＦ３、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＳＣＨ
３、ＱＣ（＝Ｏ）Ｃ）１３．０ＣＨＦ２　、ＳＲ，ＳＰ
ｈ　５ＰＯ３Ｈ，低級アルキルオキシ、低級アルキルチ
オまたはＣ０ＯＨによって１個または２個置換されるこ
ともできるフェニル：２−３−１４−ピリジルであり、 Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、−
に１２ＣＯＮｌｆ２、−Ｘ１２ＣＯＯＲ６、Ｍ°２−低
級シクロアルキル、−Ｘ１２ＮＲ４１？５、−ＣＯＣｔ
ｌ（Ｎ）Ｉ２）−ＣＩ２Ｒ１２、−〇−・０）−ＣＨ（
ＣＨ２Ｒ１２）−ＮＩＩＣＯＯＲＩＩであり、３ Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、Ｈ，ＯＧまたはＣＨ３で
ある。

Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、低級アルキルまたは低
級シクロアルキルであり、 Ｒ１３は、Ｈｌｏ、低級アルキル、低級シクロアルキル
またはアシルであり、 １？１４は、低級アルキルまたは低級フェニルアルキル
であり、 Ｒ１５は、Ｈｌ−Ｎ！（２、低級アルキルまたはであり
、 Ｒ１６は、α−またはβ−ナフチルまたは２−インドリ
ルであり、 Ｒ１８は、Ｈまたは低級アルキルであり、ｐは隣接する
任意の二重結合が不飽和であるときゼロ、Ｒ１３がＯで
ある場合以外で飽和されているとき１であり、この場合
ｐが１でかつ隣接する任意の二重結合が不飽和であり、 ｑは１−４であり、 ｒは、１または２であり、 ｘｌがＨ，−ＮＯ２、ＣＦ３　、Ｃ８％　ＯＨ％　ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、−Ｘ１１ＣＯＯＲ６または−Ｘ１１ＮＲ４Ｒ５テあ
る。

ｘ２およびに３はツレぞれ、Ｈｌ−ＮＯ２，０）１、ハ
ロケン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
チオであり、 Ｎ４は、Ｘ、０１ＣＢ２またはＮＲ８テあり、Ｎ５は、
Ｈ，ＣＦ３　、ＣＮ、−Ｃ００Ｒ＆、−ＮＯ２またはハ
０ゲンであり、 Ｎ６は、０またはＨＨであり、 Ｎ７は、０、Ｓ、ＨＨ又はＮ１２１５であり、Ｒ１がＨ
でない時Ｘ７はＮＲ１５であることだけができるという
事実に従い、 Ｎ８は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｎ９およびＸ９
ａは、それぞれ、ＮＲｌＢまたは０であり Ｘ１０は、Ｆ、ＣＩまたはＢｒであり、Ｘｌｌは存在し
ていないか、または、１乃至４個の炭素原子からなる直
鎖または分枝状アルキリデンであり、 Ｎ１２は、１乃至４個の炭素原子からなる直鎖または分
枝状アルキリデンであり、（Ｎ１）ｒが７位で塩素であ
る時Ｒ１がＨであり、かつ、Ｒ３がＮｆｌＣ（０）　−
（ＣＨ２）　２−Ｃ６Ｈ５またはＮＨＣ（０）−Ｃ６Ｈ
５でない時Ｒ２は無置換フェニルであるという事実に従
う）を有するベンゾジアゼピン類を記載している。

さらに、これらのベンゾジアゼピン類の調製および薬理
学的性質については、下記に列挙した論文中において参
考文献として公表されている。

ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊ、　
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　１９８９．３２．１３−１６
ジヤーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊ、　
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅａｐ、）　１９８８．３１２２３５−
２２４６ヨーロフピアン・シ゛ヤーナル・オブ・ファー
マコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）６２（１９８９）　　２
７３−２８０ これらの論文は特に、式（ＸＸａ） の鏡像異性体化合物の存在を明らかとしており、コレシ
ストキニンＡ受容体に関連してコレシストキニンＢ受容
体およびガストリン受容体両者に対するそれらの特異的
親和性が１インビトロ”で実証されている。公表された
結果は、ＣＣＫ−Ａ／ガストリン活性比が２９０／１．
９すなわちガストリン受容体上における本化合物の活性
に対して約１５０倍好適であることを示している０本出
願者はこれらの実験を再現し、１４１９／４．７の比す
なわちガストリン受容体上における活性に対して約３０
０倍好適であることを示している。

フジサワ社（Ｆｕｊｉｓａｗａ）が１９８９年７月９日
に出願しその後本出願に適用される優先日収前に公表さ
れたヨーロッパ特許出願第８９１１６５０４．５号に加
えて、コレシストキニン（ＣＣＫ）に関して拮抗剤活性
を有する三環式化合物が記載されているが、上記の受容
体上におけるそれらの作用特異性に関してそれ以上の詳
細については触れられていない。

Ｒ’ （式中、Ｒ１は、置換されることも可能なアリル基であ
り、 Ｘは、−〇−１または、−ＣＨ（Ｒ３）−（式中、Ｒ３
は、水素または低級アルキル基である）を示し、Ａは、
１価の結合または１個以上の低級アルキル基からなる低
級アルキレンであり、 Ｒ２は、水素またはアシル基である。）（課題を解決す
るための手段・作用） ベンゾジアゼピン類は、そのラセミ体において、ガスト
リン受容体および／またはコレシストキニンＢ受容体上
において、先行技術のそれに匹敵すストキニンＡ受容体
上において明らかにより低い活性を示すことが見いださ
れた。この特性によって、哺乳類および特にヒトにおい
て、コレシストキニン体消受容体に連結する系にはまっ
たくほとんど二次的な効果を示さずに、中枢コレシスト
キニン受容体またはガストリン受容体に関連する疾患の
治療において本発明の生成物の利用が可能となる。これ
は、特に、本発明のベンゾジアゼピン類が、副作用とし
て胃からの排出増強を誘発することなく、胃内分泌を阻
害することができることを意味している。本発明の生成
物は、従って、疼、痛、膵または結腸の過形成、ゾーリ
ンガー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏ
ｎ）症候群、胃十二指腸潰瘍およびさらに一般的な用語
でいえばガストリンによって制御されている現象、特に
消化器系の運動性の治療に有用であることができる。

本発明の目的は、従って、式（Ｉ）： Ｒ１０ （式中、Ｒ９は、水素、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、−ＧＯＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−ｆ？２２
であり、Ｒ１０ハ、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、シアン、ニトロまたはトリフルオロメチルから
選択された同一または異なる基で１個乃至３個置換する
こともできるフェニルであり、Ｒ１１は、水素または低
級アルキルであり、Ｒ１２は、酸素原子または硫黄原子
であり、Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ２４）−基であり、Ｒ２０
は、水素または低級アルキルであり、Ｒ２１およびＲ２
２は、同一または異なり、かつ水素または低級アルキル
基であり、 Ｒ２４は、水素または低級アルキルであり、Ａｒは、そ
れぞれの環が０個乃至２個の窒素複素原子を含む５個な
いし７個の原子から成る１個乃至２個の縮合環からなる
芳香族炭化水素基または複素芳香族基であり、この芳香
族または複素芳香族基は低級アルキル、カルボキシル、
低級アルコキシカルボニル、スルホニル、スルファモイ
ル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、または、Ｒ
１２が硫黄原子である時、ハロゲンまたは低級アルコキ
シ基から選択された同一または異なる基で１個乃至２個
置換されることができ、 Ａは、Ｒ１が水素または低級アルキルである（−ＣＩ　
（Ｒ１）　−）であり、 ａは、２．３または４であ−リ、 ｅは、１または２である）のベンゾジアゼピン類である
。

ここまでの明細−または以下の明細書においては、 一ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を
意味すると了解され、 一偽ハロゲンとは、ハロゲンと同様の方法で、特に、求
核置換反応で反応するかまたは求核基のように挙動する
基類を意味するものと了解される。

上記基の例として、メタンスルホネート、ベンゼンスル
ホネート、バラトルエンスルホネートおよび窒化物があ
げられる。

一低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびペン
チル、ヘキシルおよびヘプチル基の種々の異性体のよう
な１個ないし７個の原子からなる直鎖または分枝状アル
キル基を意味すると了解され、 一低級アルコキシとは、アルキル基が上記の低級アルキ
ルである（−０−アルキル）基を意味すると了解され、 一低級アルコキシカルボニルとは、アルキル基が上記の
低級アルキル基である（アルキル−０−Ｃ（＝０）−）
を意味すると了解される。

本発明は、ラセミ体およびその純粋な鏡像異性体の両形
態における式（Ｉ）のベンゾジアゼピン類からなる。

本発明は、また、式（１）の化合物の薬理学的に容認可
能な塩（これらは、塩基または酸形態を含む）からなる
。

塩基部分を含む式（１）の化合物の薬理学的に容認可能
な塩とは、たとえば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、スルフ
ァミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、粘液酸、アチコルビン酸、パモイン酸
、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、
グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸
、アセトキシ安息香酸、フマール酸、トルエン−硫酸、
エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸およびそ
の他の酸類の塩のような非毒性無機または有機酸から形
成される式（１）の化合物の付加塩を意味するものと理
解するべきである。誘導体（１）のさまざまな４級アン
モニウム塩は、同様に、本発明の化合物の範囲に含めら
れる。

酸部分を含む式（１）の化合物の薬理学的に容認可能な
塩とは、たとえば、アルカリおよびアルカリ土類（リチ
ウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカル
シウム）金属水酸化物類、アミンＭ（ジベンジルエチレ
ンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジ
ン、ベンジルアミンおよびその他）または再び水酸化へ
キサメチルアンモニウムのような４級水酸化アンモニウ
ム類のような非毒性無機または有機塩基から形成される
式（Ｉ）の化合物の通常の塩を意味するものと理解され
る。

これらの新規ベンゾジアゼピン類のなかで、Ｒ１２が硫
黄原子であるものが好適である。またＡｒ基が単一の環
からなる場合メチル置換ベンゼン基、Ｒ１２が硫黄原子
である場合臭素原子置換ベンゼン基であるのが好適であ
る。　Ａｒ基が２個の環からなる場合には、ナフタレン
基が好適であり、そして、Ａｒが２個の環からなりその
うちの１個が複素環である場合には、１個のみの窒素原
子を含むのが好適であり、この場合、特に、Ａｒ基がキ
ノリンである本発明のベンゾジアゼピン類が好適である
。

これらの新規ベンゾジアゼピン類のなかで、ａが２また
は３でありかつＡがエチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）ま
たはトリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）架橋
であるときＲ１が水素であるものが好適である。

本発明のベンゾジアゼピン類の中で、 −Ｒ９が、ジアゼピン基および基Ａ含有環に共有される
窒素原子に関してパラ位にある水素原子またる は塩素原子であ舒ものおよびｅ＝ｌであるもの、−Ｒ１
０がフェニル基であるか、または、Ｒ１０をジアゼピン
環に連結する原子に関してオルソ位にあるフッ素原子ま
たはパラ位にあるメチル基で置換されたフェニル基であ
るもの、 −Ｒ１１が水素であるもの、 −Ｒ１３がＮ　（Ｒ２４）であり、好適なＲ２４基が水
素であるもの、が、同様に好適である。

置換基−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（＝Ｒ１２）−Ｒ１３−Ａｒ
を有するジアゼピン環の中における炭素の絶対配置は、
ＣＣＫ−Ａ、ＣＣＫ−Ｂまたはガストリンのいずれかに
関する式（１）のベンゾジアゼピンの特異性からして重
要である。一般に本発明のベンゾジアゼピン類の光学異
性体が好適とされる。特に、化合物がコレシストキニン
Ｂ受容体に対する特異性を有することが要求される時に
は、一般にジアゼピン環の非対称炭素原子がＣａｈｎ　
、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの命名法による絶対
配置（Ｒ）を有することが好適である。

さらに詳細に述べれば、好適なベンゾジアゼピン類は、 （１３）（４Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ケト−３−フェニル−６
−テトラヒドロ−１，２．３．４−ピロロ｛３、２，１
−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン゛−｛１、４）−イル−４
）−Ｎ”−（メチル−３−フェニル−）−尿素、 （４Ｒ）−Ｎ−（ケト−３−フェニル−６−テｌ−ラヒ
ドロ−１，２，３，４−ピロロ｛３、２、■−Ｊ、ｋ）
ベンゾジアゼピン−｛１、４）−イル−４）−Ｎ’　−
（メチル−３−フェニル−）−尿素、 （５Ｒ，５）−Ｎ−（ケト−４−フェニル−７−ヘキサ
ヒドロ−１，２，３，３ａ１４．５−ピリド｛３、２，
１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−イル−５
）−Ｎ’　−（メチル−３−フェニル−）−尿素、 （５Ｒ）−Ｎ−（ケト−４−フェニル−７−ヘキサヒド
ロ−１，２，３，３ａ１４．５−ピリド｛３、２，１−
ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−イル−５）　
−Ｎ’　−（メチル−３−フエニルー）−尿素、 （５Ｒ，５）−Ｎ−（ケト−４−フェニル−７−ヘキサ
ヒドロ−１，２，３，３ａ１４．５−ピリド｛３、２，
１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−イル−５
）−Ｎ’　−（ニトロ−４−フェニル）−尿素およびそ
の異性体、（５Ｒ，５）−Ｎ−（ケト−４−フェニル−
７−ヘキサヒドロ−１，２，３，３ａ１４．５−ピリド
｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）
−イル−５）−Ｎ’　−（ブロモ−４−フェニル）−尿
素およびその異性体、 （５Ｒ，Ｓ”）−Ｎ−（ケト−４−フェニル−７−ヘキ
サヒドロ−１，２，３，３ａ、４．５−ピリド｛３、２
，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−イル−
５）−Ｎ’　−（ナフチル−１）−尿素およびその異性
体、 （５Ｒ，５）−Ｎ−（ケト−４−フェニル−７−ヘキサ
ヒドロ−１，２，３，３ａ１４．５−ピリド｛３、２，
１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−イル−５
）−Ｎ’　　−（キルイニル−３）−尿素およびその異
性体、 である。

本発明は、また、第１図または第２図に図示した製造法
である式（１）のベンゾジアゼピン類の調製方法に関し
、それは、下記からなる。

ｌａ）　　式（Ｉ）のベンゾジアゼピンがラセミ体（Ｒ
。

Ｓ）である場合、 （１）　　Ｒ１１が水素であり、Ｒ１３がＮＨであり、
かつ、Ｒ１２が酸素である場合、 Ａ、Ｒ９、Ｒ１０およびｅが上記で定義された意味を有
する式（ｎ）のラセミ体アミンをＡｒ−Ｎ＝Ｃ・０のア
リルイソシアナート（Ａｒは、上記で定義された意味を
有する）と反応させ、式（Ｉａ）のラセミ体ベンゾジア
ゼピンを得ること（第１図）。

（２１Ｒ１１が水素であり、Ｊ？１３がＮ（Ｒ２４）で
あり、Ｒ２４が低級アルキルでありＲ１２が酸素である
場合、Ａ、Ｒ９、Ｒ１０およびｅが上記で定義された意
味を有する式（ｎ）のラセミ体アミンを式（Ｘｌｌ）Ｒ
２５−ＣＨ２Ｘのアミン類（式中、Ｒ２５は、ハロゲン
類から選択された同一または異なる置換基類で１個、２
個または３個置換されたベンゼン環であり、Ｘはハロゲ
ンまたは上記で定義された意味を有する偽ハロゲン基で
ある保護剤、または再び還元性アミノ化条件下で作用す
る保護剤（Ｘ　Ｉｆ　ａ）　Ｒ２５ＣＨＯと反応させ、
式（ＸＩＸ）のベンジルアミンを得、これを上記パラグ
ラフ（１）の式Ａｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのアリルイソシアナー
トと反応させ式（ＸＶ）の尿素を得ること。

このようにして得た式（ＸＶ）の尿素は、式（ＸＶＩ）
の４置換尿素を得るために、式（χＥＶ）　Ｒ２４−Ｒ
３９（式中、Ｊ？２４は、低級アルキル、およびＲ３９
は、ハロゲンまたは偽ハロゲンである）の試薬でアルキ
ル化し、次に、保護基Ｒ２５−ＣＨ２を炭素のような担
体上に微細に分割された金属のような水素化触媒の存在
下において液体アンモニア中ナトリウムまたは水素から
選択された試薬で水素化分解し、式（Ｉｂ）のラセミ体
ベンゾジアゼピンを得ること（第１図）。

（３１Ｒ１１が低級アルキルであり、Ｒ１３がＮＨであ
り、Ｒ１２が酸素である場合、 Ａ、Ｒ９、Ｒ１０およびｅが上記で定義された意味を有
する式（ＩＩ）のラセミ体アミンを、式（ＸＩ［［）Ｒ
１１−Ｒ３６のアミン類（式中、Ｒ１１は低級アルキル
であり、かつ、Ｒ３６はハロゲンまたは上記で定義され
た意味を有する偽ハロゲン基である）のアルキル化剤、
式（Ｘｌ［［ａ）Ｒ３７−ＣＨＯ（式中、Ｒ３７は、水
素または（Ｒ３７−ＣＨ２）・（Ｒ１１−）のような低
級アルキルである）のアルデヒドと還元性アミノ化条件
、すなわち水素および微細に分割された担体上に付着さ
せた微細に分割された希有金属または希有金属酸化物、
遷移金属の溶解性錯体から選択された水素化触媒（均質
または不均質）の存在下、または水素化ホウ素ナトリウ
ムまたは好適にはシアノゼロヒドリドナトリウムのよう
な還元剤の存在下において反応させ、式（ｆｆａ）のア
ミンを得、これを上記バラグラフ（１）の式Ａｒ−Ｎ＝
Ｃ＝Ｏのアリルイソシアナートと反応さ廿式（Ｉｃ）の
ラセミ体ベンゾジアゼピンを得ること（第１図）。

（４）　　Ｒ１１が低級アルキルであり、Ｒ１３がＮ−
Ｒ２４であり、Ｒ２４が低級アルキルでありかつＲ１２
が酸素である場合、 Ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａｒおよびｅが上記で定義
された意味を有する式（Ｉｃ）のラセミ体ベンゾジアゼ
ピンを、弐（Ｘｍのアルキル化剤と反応させ、式（Ｉｄ
）のラセミ体ベンゾジアゼピンを得ること（第１図）。

（５１Ｒ１１が水素であり、Ｒ１３がＮＧであり、Ｒ１
２が硫黄である場合、 Ａ、Ｒ９、Ｒ１０およびｅが上記で定義された意味を有
する式（ｎ）のラセミ体アミンを、式Ａｒ−Ｎ・Ｃ＝Ｓ
のアリルイソシアナー）　（Ａｒは上記の意味を有する
）と反応させ、式（Ｉ　ｅ）のラセミ体ベンゾジアゼピ
ンを得ること（第２図）。

（６１Ｒ１１が水素であり、Ｒ１３がＮ　（Ｒ２４）で
あり、Ｒ２４が低級アルキルであり、かつＲ１２が硫黄
である場合、 ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２５およびｅが上記で定義された
意味を有する式（ＸＩＸ）のラセミ体ベンジルアミンを
、式Ａｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのアリルイソチオシアナートと反
応させ、式（ＸＶ　ｎ　’）のチオ尿素を得、これを上
記で定義したアルキル化剤（ＸＩＶ）と反応させ式（Ｘ
■）の４置換チオ尿素を得、ついで液体アンモニア中ナ
トリウムによる反応によって水素化分解しこの保護基を
除去し、弐（Ｉｆ）のラセミ体ベンゾジアゼピンを得る
こと（第２図）。

＋７）　　Ｒ１１が低級アルキルであり、Ｒ１３がＮｉ
ｌであり、かつＲ１２が硫黄である場合、 Ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｅが上記で定義された
意味を有する式（Ｉｌａ）のラセミ体アミンを、式Ａｒ
−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのアリルイソチオシアナート（Ａｒは上記
の定義を有する）と反応させ、式Ｉｇ）のラセミ体ベン
ゾジアゼピンを得ること（第２図）。

（８）　　Ｒ１１が低級アルキルであり、Ｒ１３がＮ−
Ｒ２４であり、Ｒ２４が低級アルキルであり、かつＲ１
２が硫黄である場合、 Ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａｒおよびｅが上記で定義
された意味を有する式（Ｉｇ）のラセミ体ベンゾジアゼ
ピンをアルキル化剤（ＸＩＶ）と反応させ、式（Ｉｈ）
のラセミ体ベンゾジアゼピンを得ること（第２図）。

（ｂ）　　式（Ｉ）のベンゾジアゼピンが光学活性形態
（Ｒまたは８体）である場合、 先の８例のそれぞれで述べた方法と同一の方法で適当な
鏡像異性体の形態にある出発物質（ｎ）を処理し、式（
Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ　ｃ）、（Ｉｄ）、本発明の薬
理学的に容認可能な塩は、従来法によって式（Ｉ）の化
合物にもとづいて調製できる。

この製剤は、一般に、本発明のベンゾジアゼピンの反応
性機能を溶媒中または溶媒混合物中で化学量論量または
過剰量の適当な塩形成性の試薬と反応させることから成
る。

９４−ｒ ェ■の　Ａ　のＵ 下記で述べる式（Ｉ）の化合物の調製は、式（ＩＩ）ま
たは（Ｕａ）のラセミ体、アミン類または光学的に純粋
のアミン類に基づき、ラセミ化合物（１）またはそれら
の鏡像異性体に無差別に関する。その合成は、第１図お
よび２図に要約されており、下記で詳細に述べる。反応
後に得られた生成物は、もし必要であれば、シリカカラ
ムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー
）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）
によって精製し、その後もし必要であれば再結晶する。

（１）化合物（Ｉａ）および（Ｉｃ）の調製（第１図）
特にＲ１３がＮＨでありかつＲ１２が酸素原子である場
合には、下記の操作を行うことができる。

式（］ＩＩまたは式（Ｉ［ａ）の化合物を、例えば、ジ
クロロメタンまたはクロロホルムのような塩素化炭化水
素、ジメトキシ−１−２−エタン、テトラヒドロフラン
またはジオキサンのような直鎖または環式エーテル酸化
物、ピリジン、ジメチルスルホキシド、またはジメチル
ホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒、またはそ
の他縮合反応を誘発するために適切な溶媒、または再び
２種以上のこれらの溶媒の混合物のような無水有機溶媒
の５乃至５０倍容量に溶解し、尿素を得るために、例え
ば、式＾ｒ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ５１（式中、Ｒ５１はハロ
ゲン、ｐ−ニトロフェノキシまたはイミダゾリル基）ま
たは好適には置換されることができるアリルイソシアナ
ートＡｒ−Ｎ＝Ｃ＝０のような式（ＩＩ）の化合物のア
ミン機能と反応性の試薬の１当量を添加する。この場合
、攪拌は一２０℃およびこの混合物の沸点の間で１０分
および数時間の間行うが、１０分から１時間の間が一般
的に本反応を完了させるのに十分である。上記で述べた
溶媒の一種で希釈することもできる試薬媒体を次に蒸発
させ、残りの総生成物を精製する。

（１）　　化合物（Ｉ　ｂ＞の調製（第１図）特にＲ１
１が水素であり、Ｒ１３がＮ　（Ｒ２４）でありＲ２４
は低級アルキルでありかつｌ？１２が酸素原子である場
合には、下記の操作を行うことができる。

式（ｎ）の化合物を、水、または、例えば、ジクロロメ
タンまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素、ジメ
トキシ−１，２−エタン、テトラヒドロフランまたはジ
オキサンのような直鎖または環式エーテル酸化物、ピリ
ジン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミ
ドのような非プロトン性極性溶媒、またはその他縮合反
応を誘発するために適切な溶媒、または再び２種以上の
これらの溶媒の混合物のような有機溶媒の５乃至５０倍
容量に溶解し、それに１当量以上の水°酸化物または炭
酸アルカリまたは炭酸アルカリ土類のような無機塩基ま
たは４級脂肪族アミン、好適にはトリエチルアミンのよ
うな有機塩基を添加し、その後−２０℃からこの混合物
の沸点の間の温度で１当量未満の量の式（Ｘ　ｎ　）　
Ｒ２５−Ｃ）！２Ｘ　（式中、Ｘはハロゲンまたは偽ハ
ロゲンを示す）の化合物を添加する。この添加のｗ１続
時間は数分から数時間の間であり、１時間から２時間の
継続が一般的には適切である。攪拌は一２０℃およびこ
の混合物の沸点の間で１時間から数時間の間行うが、２
時間から４時間の間が一般的に本発明を完了させるのに
十分である。塩をおそらくろ過した後、反応媒体走水で
希釈し、本生成物を水に不溶の有機溶媒、例えば、ハロ
ゲン化炭化水素、エーテル酸化物、脂肪族または芳香族
炭化水素またはエステルで抽出する。必要な洗浄を何回
か行った後の有機層を減圧下でｔｒｓ縮し、残りの総生
成物を精製して反応副生成物を分離する。これで式（Ｘ
ＩＸ）のベンジルアミンを得る。

アミン（ＩＩ）に基づいてベンジルアミン（ＸＩＸ）を
調製する別の方法は、化合物（ｎ）を例えば、アルコー
ル、好適にはメタノールのようなプロトン性有機溶媒の
５乃至５０倍容量に溶解し、これに、先に上記で定義し
た化合物（ＸＩｌａ）　Ｒ２５−ＣＨＯの化学量論量を
０℃から本化合物の還流温度で添加することからなる。

この懸濁液を攪拌し、上記に述べたような溶媒の５乃至
５０倍容量中のナトリウムシアノボロヒドリド懸濁液ま
たは溶液を添加する。数分から数時間の時間にわたりこ
の添加を行い、一般的には３０分の時間が適切である。

この添加工程の最後において、本反応を完結させるのに
十分な時間本混合物を攪拌し、この時間は薄層クロマト
グラフィーによって決定する。この後において、本混合
物を室温近くの温度とし、ろ過後減圧下で濃縮し水で希
釈後、本生成物を次に水に不溶の有機溶媒で抽出し、こ
の溶媒を蒸発させたのち、残りの総生成物を精製する。

この還元性アミノ化はまた、下記のようにしても行うこ
とができる。化合物（ｎ）を、例えば、アルコール、好
適にはメタノールのようなプロトン性有機溶媒の５乃至
５０容量に溶解し、それに、例えば、３級アミン、好適
にはトリエチルアミンのような有機塩基の化学量論量を
添加し、その後、品 ０℃と本桁合物の還流温度の間の温度で化学量論量の化
合物（Ｘ　ｎ　ａ）　Ｒ２５−ＣＨＯを添加する。この
懸濁液を室温近くの温度まで戻し、オートクレーブに移
し、この中で室温近くの温度で大気圧と５０気圧の間の
圧力下に、微細に分割されしかも担体上に付着された希
有金属のような水素化触媒、例えば、微細に分割された
チャコール上のパラジウム（１０％）が適切であるが、
このような触媒の存在下において、それを３０分から２
４時間の間の時間処理する。この触媒を次にろ過によっ
て除去し、本混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈し、そ
して、生成物を水に不溶の有機溶媒で抽出し、蒸発後残
りの総生成物を精製する。

式（ＸＩＸ）の化合物を次にパラグラフ（１）の上記化
合物（Ｉ）と同様の方法でアリルイソシアナートと反応
させ、それによって、例えば芳香族炭化水素またはテト
ラヒドロフランのような直鎖または環式エーテル、また
はジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロトリア
ミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン
またはスルホラン（テトラメチレンスルホン）のような
非プロトン性極性溶媒、または再びこれらの溶媒の混合
物のような無水有機溶媒１０乃至１００倍容量の中に溶
解している式（ＸＶ）の尿素を生成させる。

この溶液を一５０℃と０℃の間の温度に維持し、例えば
、アルカリ金属の低級アルコラード、好適にはカリウム
ｔ−ブチラードまたはｔ−アミラードのようなアミド機
能の窒素上に位置するプロトンを排除することのできる
塩基２乃至４当量をそれに添加する。本混合物を１０分
から６０分の間攪拌し、式（ＸＩＶ）　Ｒ２４−Ｒ３９
（式中、Ｒ２４はおよびＲ３９は、上記の意味を有する
）の化学量論量またはそれよりもわずかに多い量をそれ
に添加し、その後１０分から６０分の時間攪拌する。試
薬媒体を次に濃縮し、本媒体中に存在する塩類をろ過後
、この媒体をおそらく水で希釈し、生成物を水に不溶の
有機溶媒で抽出し、溶媒を蒸発させた後、式（ＸＶＩ）
の尿素を精製する。

この尿素の溶解性を向上させるために、エーテル酸化物
、好適にはテトラヒドロフランまたはジオキサンのよう
な共存溶媒の０乃至５０％の間の量を添加することもで
きる液体アンモニア１０乃至１００倍容量にこの尿素を
次いで溶解し、１乃至３ナトリウム当量の量の一部をそ
れに添加する。

各量を添加した後に青色に着色され、それは、急速に（
１５秒から３０秒後）消失する。青色の着色が１分以上
持続した時、添加過程を中止する。

過剰の塩化アンモニウムを添加し、その後例えば塩化メ
チレンまたは酢酸エチルのような水に不溶の有機溶媒、
および水で希釈する。生成物を次にこの有機溶媒中に抽
出し、蒸発後、式（Ｉｂ）のベンゾジアゼピンを精製す
る。

（３）　　化合物（Ｉｄ）の調製（第１図）Ｒ１１が低
級アルキルであり、Ｒ１３がＮ−Ｒ２４でありＲ２４が
低級アルキルでありかつＲ１２が酸素原子である場合に
は、上記のパラグラフ（１）でその調製を述べたベンゾ
ジアゼピン（Ｉｃ）について、ベンゾジアゼピン（Ｉｂ
）の調製と同じ方法でアルキル化を行い、上記のパラグ
ラフ（２）で述べた化合物（ＸＶ）のアルキル化によっ
て中間生成物（ＸＶＩ）を得る。

（４）化合物（Ｉｅ）および（Ｉｇ）の調製（第２図）
Ｒ１３がＮ　（Ｒ２４）でありかつＲ１２が硫黄原子で
ある場合には、特に、下記の操作を行うことができる。

式（ＩＩ）または式（Ｕａ＞の化合物を、例えば、ジク
ロロメタンまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素
、ジメトキシ−１−２−エタン、テトラヒドロフランま
たはジオキサンのような直鎖または環式エーテル酸化物
、ピリジン、ジメチルスルホキシド、またはジメチルホ
ルムアミドのような非プロトン性極性溶媒、またはその
他縮合反応を誘発できるすべての適当な溶媒、再びこれ
らの溶媒の混合物のように無水有機溶媒の５乃至５０倍
容量に溶解し、それに、例えば置換されることができる
アリルイソチオシアナートのような式（ｎ）の化合物の
アミン機能と反応性の試薬１当量を添加し、チオ尿素を
得ることができる。攪拌は一２０℃からこの混合物の沸
点の間で１０分および６時間の間行うが、１０分から１
時間の間が一般的に本反応を完了させるのに十分である
。上記で述べた溶媒の一つで希釈することもできる試薬
混合物を次に蒸発させ、そして残りの総生成物を精製し
た。

（５）化合物（ｎ　ｒ）の調製（第２図）Ｒ１１が水素
であり、Ｒ１３がＮ　（Ｒ２４）でありＲ２４が低級ア
ルキルでありかつＲ１２が硫黄原子である場合には、ア
リルイソシアナートをアリルイソチオシアナートによっ
て置換すること以外はベンゾジアゼピン（Ｉ　ｂ）の調
製のための方法と同様の方法を実行し、連続的にベンジ
ルアミン（ＸＩＸ）　、チオ尿素（Ｘ■）、４置換チオ
尿素（Ｘ■）を得、次に、保護基Ｒ２５−ＣＨ２−を除
去し、式（Ｉｆ）のベンゾジアゼピンを得る。しかしこ
の場合、保護基の第一の除去方法は、その硫黄が金属触
媒を劣化させることもあるので不適切であることを特に
記す。

（６）化合物（Ｉｈ）の調製（第２図）Ｒ１１が低級ア
ルキルであり、Ｒ１３がＮ−Ｒ２４であり、Ｒ２４が低
級アルキルでありかつＲ１２が硫黄原子である場合には
、ベンゾジアゼピン（Ｉｃ）に基づくベンゾジアゼピン
（Ｉｄ）の調製のための上記パラグラフ（３）に記載の
如く、式（１ｇ）のベンゾジアゼピンに基づいて操作を
行う。

（ＩＩ）および　ＩＩａ）のラセミ　　人　の式（ＩＩ
Ｉ）のベンゾジアゼピン類−｛１、４）に基づく式（ｎ
）および（Ｉｌａ）のラセミ体化合物の調製は、第３図
に図示し、かつ下記で詳細に述べた。

（１）　　Ｒ１１が水素である場合（式（■））アミン
（ＩＩ）は、ベンゾジアゼピン−｛１、４）−オン（■
）（第３図）（式中、Ａ、Ｒ９、Ｒ１０およびｅは上記
に規定されたの意味を有する）のカルボニルに関し、α
位においてヒドロキシアミン／ 誘導体またはクロラミンでアミを化することによって調
製できる。

ベンゾジアゼピン−｛１、４）−オン（ＩＩ［）のアミ
ノ化は、また、第１段階が式（ｘｌ）Ｒ３５−Ｎ　（＝
　０）　ｈ （式中、ｈは１または２であり、かつ、Ｒ３５は、ｈが
１である時低級アルコキシまたは塩素であり、ｈが２で
ある時ＮＯ２である）のオキシム化試薬上において反応
を誘発し第３図に示した式（ＩＶ）（式中、Ａ、Ｒ９、
Ｒ１０およびｅは上記の意味を有する）のオキシムを得
、次いでこれを単離することから成り、第２段階が還元
触媒の存在下における水素、または、酢酸存在下におけ
る亜鉛との反応、または、塩酸存在下における塩化スズ
との反応によるオキシムの触媒還元から成る２段階反応
でも実行され、アミン化合物誘導体（ｎ）を得る。

アミン（ｆｆ）はまた適当な試薬上において塩基媒体中
においてベンゾジアゼピン１．４−オン（ＩＩＩ）を反
応させ、カルバニオン上に窒化物機能を導入し式（Ｖ）
の窒化物（第３図）（式中、Ａ、Ｒ９、Ｒ１０およびｅ
は上記に規定の意味を有する）を得、これを単離した後
に還元剤で還元することによって調製できる。

化合物（ＩＩ［）に基づき１段階で化合物（ＩＩ）を調
製するためには、化合物（Ｉ［［）を、例えば芳香族炭
化水素またはテトラヒドロフランのような直鎖または環
式エーテル、またはジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メ
チルピロリジノンまたはスルホラン（テトラメチレンス
ルホン）のような非プロトン性極性溶媒、または再びこ
れらの溶媒の混合物のような無水有ａ溶媒１０乃至１０
０倍容量中に溶解する。この溶液を一５０℃と０℃の間
の温度に維持し、例えば、アルカリ金属の低級アルコラ
ード、好適にはカリウムｔ−ブチラードまたはｔ−アミ
ラードのようなカルバニル基のα位におけるプロトンを
排除することのできる塩基２乃至４当量をそれに添加す
る。本混合物を１０分から６０分の時間攪拌し、その間
、例えばヒドロキシアミン誘導体、０−（２，４−ジニ
トロフェニル）−ヒドロキシラミンまたは０−（ジフェ
ニル−ホスフィニル）−ヒドロキシアミンまたは０−　
（２，４，６−）リメチルフェニルースルホニルンーヒ
ドロキシルアミンまたはクロラミンのようなアミノ化試
薬３乃至２０当量を添加後、１０分乃至６０分間攪拌す
る。試薬媒体を次に濃縮し媒体中に存在する塩類をろ過
後、この媒体をおそらく水で希釈し、生成物を水に不溶
の有機溶媒で抽出後溶媒を蒸発させ、生成物を常法に従
い精製する。

オキシム機能から成る式（ＩＶ）の中間体を単離するこ
とによって化合物（］ＩＩ）に基づき２段階で化合物（
ｎ）を調製するためには、下記の操作を行う（好適な操
作方法） 化合物（ＩＩＩ）を例えば、芳香族炭化水素またはテト
ラヒドロフランのような直鎖または環式エ−チル、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、
ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンまたはス
ルホランのような非プロトン性極性溶媒、または再びこ
れらの溶媒の混合物のような無水有機溶媒１０乃至１０
０倍容量に溶解させる。温度を一５０℃から０℃の間に
維持し、その間Ｃ＝０のα位にあるプロトンを置換でき
る塩基剤、例えば、アルカリ−金属の低級アルコラード
好適にはカリウムｔ−ブチラードまたはｔ−アミラード
２乃至４当量を添加する。混合物を１０分乃至６０分の
間攪拌し、低級亜硝酸アルキル、好適には亜硝酸イソア
ミルまたは塩化ニトロシル（ＮＯＣＬ）または再び窒素
四酸化物（Ｎ２０４）の３乃至２０当量を添加後、本混
合物を室温に戻し、次に攪拌を１０乃至６０分間行う。

この試薬媒体を１：１０酢酸溶液の添加によって次に中
和し、生成物を水に不溶の有機溶媒、例えば、脂肪族ま
たは芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、低級カルボ
ン酸のエーテルまたは低級アルコールエステルで１回以
上抽出する。この溶媒を蒸発させ、生成物を精製する。

式（ｒＶ）の中間化合物を、例えば、ラネー（Ｒａｎｅ
ｙ）ニッケル、ロジウムチャコール寓たは一般的に好適
な触媒であるルテニウムチャコールのような水素化触媒
の存在下において、例えば低級脂肪族アルコールまたは
低級カルボン酸の低級脂肪族アルコールエステルのよう
な有機溶媒５乃至１００倍容量中に懸濁することによっ
て次にアミノ化化合物（ＩＩ）に変換する。この懸濁液
を０℃および８０℃の間の温度で１時間から５０時間の
間、大気圧と３０気圧の間の圧力下の水素雰囲気中で攪
拌する。大気圧よりわずかに高い圧力、７０℃のオーダ
ーの温度および２時間の攪拌時間が、−船釣に本反応を
完了させるのに十分である。試薬媒体をろ過し、触媒を
上記で引用のものと同種の溶媒で数回洗浄する。溶媒を
蒸発させた後本生成物を精製する。

この還元は、また、例えば、酢酸中亜鉛、塩酸中塩化ス
ズまたは再びホウ化ニッケル（２価の塩化ニッケル上に
おいて水素化ホウ素ナトリウムの作用によって調製した
試薬）のような還元試薬に的ではなく化学的な手段（化
学量論的な方法）によって行うことができる。

アジド機能から成る中間化合物（Ｖ）を単離することに
よって化合物（Ｉｌ［）に基づき２段階で化合物（ｎ）
を調製するためには、下記の操作を採用する。

化合物（ＩＩＩ）を、例えば、芳香族炭化水素またはテ
トラヒドロフランのような直鎖または環式エーテル、ま
たはポリエーテル（グリム系の溶媒）、または、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルポスホロトリアミド、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはス
ルホランのような非プロトン性極性溶媒、または再びこ
れらの溶媒の混合物のような無水有機溶媒５乃至１００
倍容量中に溶解する。この溶液を一５０℃と室温の間の
温度に維持し、例えば、アルカリ金属の低級アルコラー
ド、好適にはカリウムｔ−ブチラードまたＩｔ １１−アミラード、リチウムブチラードまたは水素化ナ
トリウムまたはアミジンナトリウムのような化合物（ｍ
ｌ）のカルボニルのα位におけるプロトンを排除するこ
とのできる塩基１乃至４当量をそれに添加する。本混合
物を１０分から６時間の間攪拌し、好適な試薬がトシル
アジダイトであるようなカルバニオン上にアジド機能を
導入することのできる試薬１乃至５当量を添加し、次に
、この混合物を室温に戻し、その後、室温と本混合部の
還流温度の間の温度で１０分から５時間の間攪拌を行う
。試薬媒体中に存在する塩類を次にろ過することができ
、この試薬媒体を１：１０酢酸溶液の添加によって次に
中和し、生成物を水に不溶の有機溶媒、例えば、脂肪族
または芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、低級カル
ボン酸のエーテルまたは低級アルコールエステルで１回
以上抽出し、この有機層を希酸または無機塩基溶液で次
に洗浄しその復水で洗浄する。この溶液を蒸発させた後
、生成物を精製する。中間化合物（Ｖ）を、下記の方法
でアミノ化化合物（Ｉｔ）に変換する。

化合物（Ｖ）は、例えば、低級脂肪族アルコールまたは
低級カルボン酸の低級脂肪族アルコールエステル、例え
ば、ベンゼン、トルエン、またはピリジンのような芳香
族溶媒のような有機溶媒、水または再びこれらの溶媒の
混合物５乃至１００倍容量中に懸濁し、例えば、塩化バ
ナジウム■（ＶＣｌ２）水溶液、水素化ホウ素ナトリウ
ム（メタノール存在下）、硫化水素またはラネー（Ｒａ
ｎｅｙ）ニッケルのような還元剤を１乃至１０当量添加
する。この試薬混合物を室温および本混合物の還流温度
の間の温度で、反応を完結させるために十分に長い時間
攪拌しく使用する還元剤の性質に応じて、この時間は１
０分から数時間まで変化し、この時間は薄層クロマトグ
ラフィーで決定される）、次に冷却しろ過して存在する
すべての沈澱物を除去し、中和して希釈後、溶媒を真空
中で蒸留することによって除去した後この生成物を精製
する。

また、この還元を化学量論的手段ではなく、化合物（Ｖ
）を例えば、パラジウムチャコール存在下におけるギ酸
アンモニウム、または炭酸カルシウム上に付着したパラ
ジウム（いわゆるリンドラ−（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒）
の存在下における水素（１乃至５気圧の間の圧力下にお
いて）のような還元剤と接触させる触媒手段によって行
うことができる。

この触媒をろ過後、式（ｎ）のアミノ化生成物を上記に
述べた方法と類似の方法で単離する。

（２）　　Ｒ１１が低級アルキルである場合（式（ＩＩ
ａ））Ｒ１１は水素と異なる 化合物（ｆｆ）に基づいて式（Ｈａ）の化合物を調製す
るためには、式（Ｉ　ｃ）のベンゾジアゼピン（第１図
）の調製のために上記に述べた操作を行うが、しかし特
別の場合において 一アミンの直接げアルキル化のための式（Ｘ　Ｉｌｌ　
）の試薬 一還元アミノ化の場合において試薬（Ｘ　ｎ　”）また
は（Ｘ　ＩＩ　ａ）の代わりに式（ＸＩ［Ｉａ）の試薬
を使用する。

工■の　人　のれ＋１ 化合物（１）は文献に記載の方法で調製したが、簡単に
下記で述べる。

それは、原則的に、インドリンまたは置換テトラヒドロ
キノロンを１当量のポロトリクロライド、次に適切に置
換されたベンゾニトリル、次に塩化アルミニウムで適切
に処理し、およびおそらく有機溶媒に熔解することもで
きる混合物を８０℃から１５０℃の温度まで加熱するこ
とから成る。

加水分解後、これは、アミノケトンを生ずる。

この方法は、アダチ（Ａｄａｃｈｉ、　Ｍ）ら、ケミカ
ル・エンド・ファーマス−ティカル・プリテン（Ｃｈｅ
ｍ。

ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）　、１９８５　３３　１８
２６およびカズユキ（Ｋａｚｕｙｕｋｉ、　Ｓ）　ら、
ケミカル・エンド・ファーマス−ティカル・プリテン（
Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）、１９８５　３
３　１８３６に詳細に記載されている。

この後、Ｈｅ５ｔｅｒ、　Ｊ、　Ｂ、　　ら（ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリ　（Ｊ、　Ｍｅｄ
、　Ｃｈｅｍ、）、１９７０　１３　８２７１　に記載
の方法でアミノケトンをベンゾジアゼピン（ｎ）に環式
変換する。これは、式（ＩＩＩ）のベンゾジアゼピンを
得る目的で有機溶媒中でアンモニア溶液と反応させるハ
ロアセタミドを得るため、１当量の有機塩基存在下にお
いて有機溶媒中でブロモアセチルクロライドまたはイン
ドアセチルクロライドでアミノケトンを処理することか
ら成る。

（ＩＩ）　　たは（Ｉｌａ）の　　　　　人　の　制純
粋な鏡像異性体形態の式（ｎ）の化合物の鋼製は、第４
図に示し下記に詳細に記載した。

ラセミ体ベンゾジアゼピン（ｎ）または（Ｉｌａ）を、
天然または非天然の０体またはＬ体に属する式（Ｖｎ） （式中、 Ｒ３１は、 一水酸基で置換されることもできる１乃至６個の炭素原
子を有するアルキル基、このアルキル基中に１乃至６個
の炭素原子を有するチオアルキル基、またはカルボキシ
ルまたはカルボニルアミノ基、−水酸基でおそらく置換
するきともできるｌまたは２個の環から成るアリル基で
、特にフェニルまたはベンジル、 一１個以上のハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシ基に
よって環上で置換されることもでき、ｌ乃至６個の炭素
原子からアルキル部分が成る工乃至２個の芳香環を有す
るアラルキル基、 −５乃至６個の鎖連結および窒素、酸素および硫黄から
選択された１個または２個の複素原子を有する複素環構
造、 一インドリルー３−メチル基、 一イミダゾリルー４−メチル基であり、Ｒ３１は、好適
にはイソブチル基であり、このアミノ酸はＬ体に属する
。

Ｒ３２は、遊離アミンを再生するために簡単に除去でき
る基であり、 −Ｒ３８−Ｏ−Ｃｏ−構造（式中、Ｒ３８は、１乃至６
個の炭素原子から成るアルキル基、例えば、ベンジル、
ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、フルオロニル−９−メチル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ジクロロ−２，４−ベンジル、ジクロロ−２，
６−ベンジル、ｔ−アミル、イソプロピル、アダマンチ
ルのような１個以上のメトキシ、ハロゲンまたはニトロ
基で置換されることもできるアリル基）のオキシカルボ
ニル基、−ｉ乃至６個の炭素原子から成るアルカノイル
またはアルケノイル基、または、ホルミル、トリフルオ
ロアセチル、フタリルのようなアシル基、−ｐ−トルエ
ンスルホニル、 −ｐ−ニトロスルフェニルでアリ、 Ｒ２Ｏは、好適にはｔ−ブチル基である。

Ｒ３３は、水酸基、アジドＭ　（−Ｎ３）　、イミダゾ
ール−１−イル基、−０−ＣＯ−０−Ｒ３６基であり、
Ｒ３６は、３乃至６個の炭素原子から成る障害されたア
ルキル基であるか、または、−０Ｒ３７基であり、Ｒ３
７は、おそらく１個以上のニトロまたはハロゲン基によ
って置換されることもできる１個または２個の環から成
る芳香族基である。Ｒ３７は、好適には、ベンゾトリア
ゾールである。）の光学活性アミノ酸由来の分子で濃縮
する。

濃縮は、式（ＩＩ）の化合物を式（１）の化合物に変換
するための適切な条件下において行われる。

これによって、一般式（ＶＩＩ［）　　（式中、Ａ、Ｒ
９、Ｒ１０、Ｒ３１、Ｒ３２およびｅは上記の意味を有
する）を有する化合物がラセミ体で生成する。窒素上の
保護基（Ｒ３２）を次に除去し、その結果、式（ＶＩ）
の遊離アミンがラセミ体で得られる。保護の除去は、加
水分解によって下記の形態で行われる。

−塩酸、硫酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、または、例
えば、パラトルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸
のようなスルホン酸のごとき無機または有機の強酸、ま
たは再び１乃至３個の塩素またはフッ素原子によって置
換できる酢酸、ギ酸、または、カルボン酸のような溶媒
中または水溶性または有機溶媒混合物中のその他全ての
適切な酸、ハロゲン化脂肪族炭化水素、ハロゲンまたは
水酸基で置換されることもできる芳香族炭化水素、例え
ば、エタノールまたはトリフルオロエタノールのような
１個以上のハロゲン原子で置換することもできる脂肪族
アルコール、または、例えばジメトキシ−１，２−エタ
ン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような再び
直鎖または環式脂肪族エーテルの存在下において、酸媒
体中で行う。

好適な酸加水分解法はこの化合物を塩化メチレン沖釣１
０％のトリフルオロ酢酸の溶液中に溶解することおよび
数分間から数時間、０℃から試薬混合物の還流温度の範
囲内の温度で攪拌することから成る。

−または、ある場合には、例えば、塩基媒体（保護基Ｒ
３２がＣ（・ｏ）−ｏ−Ｒ３８でありＲ３８がフルオレ
ニル−９−メチル基であり、使用する溶媒がハロゲン化
脂肪族炭化水素、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、テトラメチレンスルホン（スルホラ
ン）、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルまたはＮ
、Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなプロトン性または
非プロトン性双極性溶媒、脂肪族アルコール、カルボン
酸の脂肪族アルコールエステル、直鎖または環式エーテ
ルのような水溶性または有機溶媒または溶媒混合物であ
り、この塩基試薬は、アルカリ金属水酸化物のような無
機塩基、または、例えば、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリドンまたは再び
Ｎ−メチルモルホランのような脂肪族３級アミンのよう
な有機塩基である）中で、行われる。

−または、使用触媒を例えば、パラジウムのような希有
金属または担体上に付着したこれら金属のうちの１種の
酸化物とする触媒反応によって行うが、適切な触媒の性
質は、前記のＲ３２基の性質によって変化する。Ｒ３２
がＲ２Ｏ−０−ＣｏでかつＲ２Ｏがベンジルである時、
この触媒はパラジウムチャコールである。

このようにして得たアミノ酸誘導体（ＩＸ）は、クロマ
トグラフィーによってジアステレオ異性体に分離され、
アミン（ＩＸ）の２種の異性体を生じる。

ジアステレオ異性体化合物（ＩＸ）のそれぞれにおける
エドマン分解を次に行い、アミン（ＩＩ）の２種の鏡像
異性体（Ｒ）および（Ｓ）を得る。

エドマン分解法は下記より成る。

一式Ｒ３４−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのアリルチオイソチオシアナー
トを式（■）の光学活性化合物の遊離アミン上で反応さ
せ、式（Ｘ）のチオ尿素を得る。このＲ３４基は、ハロ
ゲン類、メトキシ基または１乃至６個の炭素原子を有す
る低級アルキル基から選択された１個以上の置換基で置
換されることもできるフェニルまたはナフチルのような
アリル基であり、フェニル基がより一般的に使用される
。本反応は、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素、１個
のハロゲン基によって置換されることもできる芳香族炭
化水素、脂肪族アルコールの脂肪族エステル、例えば、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラ
メチレンスルホン（スルホラン）、Ｎ−メチルピロリド
ン、アセトニトリル、Ｎ、　　Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドのような非プロトン性双極性溶媒、または、例えば、
ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような再び直鎖
または環式脂肪族エーテルのようなイソチオシアナート
機能に関し不活性の溶媒中で行われる。通常、塩化メチ
レン中で０℃からこの試薬混合物の還流温度の間の温度
でこの反応を誘発することが好適であり、本反応は数分
から８時間の間の終了時点で完結される。

環を形成しそしてこのようにした得られたチオ尿素（Ｘ
）を切断し光学活性アミン（■）を得ること。これは、
１乃至２段階で行われる。中間環式化合物を単離しない
２段階操作が通常好適であり、これによって精製の必要
性が回避される。−船釣に用いられる方法は、例えば、
ハロゲン化炭化水素、好適には塩化メチレンのような有
機溶媒中、例えばフルオロ酢酸のごとき強酸５％乃至１
００％濃度の溶液の５乃至１００倍容量中にこのチオ尿
素を溶解し、さらに、この溶液を０℃から本試薬混合物
の還流温度の間の温度で数分間から１６時間撹拌するこ
とである。

アミン（ｆｆ）の異性体類は、また、塩形成及び結晶化
、次いでこのようにして得られた塩のろ過によって分離
することができる。この操作は、例えば、低級脂肪族ア
ルコール、アセトン、アセトニトリル、またはジアステ
レオマー塩類の一つを特異的に結晶化することを誘発で
きるその他の全ての溶媒のような水溶性溶液または有機
溶液中において、例えば、マンデル酸、ジベンゾイル酒
石酸、ジーｐ−）リオイルー酒石酸、カンホスルホ７１
１１、ｐ−ニトロベンゾイルグルタミン酸、酒石酸およ
びニナフチルリン酸のような有機塩基の分離目的上公知
である光学活性酸の溶液中にラセミ体アミン（ＩＩ）を
溶解することから成る。アセトンまたはアセトニトリル
に溶解したしく＋）−酒石酸または（＋）−ジナフチル
リン酸が好適な化合物である。

本発明は、また、シーリンガ−・エリジン（Ｚｏｌｌｉ
ｎｇｅｒ　Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群、胃腸疾患、および
膵および胆嚢の疾患、中枢神経系疾患および疼痛の治療
薬剤で、本発明によるベンゾジアゼピンから成ることを
特徴とする薬剤を包含する。

尖施医 本発明を下記の実施例によって例示する。

特に指定されていなければ、合成および分析に使用され
る方法は下記に要約されている。

融点は、メトシー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）装置の毛細管で記
録し、補正は行わなかった。核磁気共鳴スペクトルは、
テトラメチルシランを内部標準としてＪＥＯＬＦＸ−９
００（９０Ｍ１ｌｚ）スペクトロメーターで記録した。

スペクトルは、下記のように記録した。

化学部位（内部標準からのｐｐｍとして示した）、多重
度、積分強度、および可能であれば、カップリングおよ
び属性定数で表した。赤外スペクトルは、シラン（Ｓｈ
ｉｍａｄｚｕ）　　Ｉ　Ｒ−４３５分光光度計で臭化カ
リウムベレットの形態で記録した。フラッシュクロマト
グラフは、シリカゲル（Ｅ、メルク（ＭＥＲＣＫ）品番
４０６３＞上でスチル（３口１１）が記載のように記録
した（Ｓｔｉｌｌ、　Ｗ、　Ｃ，、Ｍ、　ｋａｈｎおよ
びＡ、　Ｍｉｔｅｒａ　ｓジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）、
１９７８　４３２９２３）。薄層クロマトグラフィーは
、厚さ０．２５鶴の６ＱＦ−２５４シリカプレートｔｘ
ｔ、メルク（Ｍｆ！ＲＣＫ）品番５７１４）で行った。

このプレートジン試薬で展開した。高速液体クロマトグ
ラフィー　（ＨＰＬＣ）は、ジョビン・イボン（Ｊｏｂ
ｉｎＹｖｏｎ）装置で行った。旋光能は、１０ｃｍ長の
セル中でボーラードローソク（Ｐｏｌａｒｔｒｏｎｉｃ
）装置で常温で測定した。

式（１）　　：Ａ・−（ＣＨ２）２−　；　　Ｒ９＝Ｈ
；　　Ｒ１０・フェニル；Ｒ１１＝Ｈ、Ｒ１２，０；　
　Ｒ１３＝ＮＨ；＾ｒ＝メチル−３−フェニル 」ＪＥｌ」よ：式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化
合物への変換 フェニル−６−テトラヒドロ−１，２，３，４−ピロロ
｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）
−オン−３２６，３ｇ（１００モル）の溶液を窒素雰囲
気下にドリコールフラスコ中の無水トルエン５００−お
よび無水テトラヒドロフラン２５０１ｎ１の混合物中に
入れる。この溶液を一２０℃に冷却し、無水カリウムブ
チラード３７．１ｇ（３３０ミリモル）をそれに添加し
、その結果この溶液は赤褐色に変化する。−２０℃で３
０分間攪拌後、亜硝酸イソアミル２０．１　ｍ（１５０
ミリモル）を添加し、この混合物をさらに３０分間撹拌
して室温に戻す。次に酢酸５０ｍを添加後、さらに水５
００−を添加する。有機層を捨て、水層を塩化メチレン
で再抽出（２００ｙｄで３回）する、有機抽出物を減圧
下で蒸発させ、残渣をシリカ上におけるフラッシュクロ
マトグラフィーで精製する。使用する溶出剤は、塩化メ
チレン中アセトンの極性増大性の混合物とする。

これは、黄色固体形状のヒドロキシイミノ−４−フェニ
ル−６−テトラヒドロ−１．２．３．４−ピロロ｛３、
２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−オン
−３２３，３ｇを生じる（収率８０％）。ＭＰ＝２１５
℃（分解）ＭＲ １１，２０ｐｐ＋ａ　　ｓ　　１水素　　　　　ＯＨ７
，８０−７，００ｐｐｍ　　ｍ　　８水素　　　　　芳
香族４．３５　　　　ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　Ｊ・８
Ｈｚ　　ＣＨ２−Ｎ３．２０　　　　ｐｐｎｉ　　ｔ　
　２水素　Ｊ＝８）１ｚ　　ＣＨ２ペンチルのＩＲ：　
　３３００．　３０５０．　２８００．　１６６５゜１
６２０、　１６００．　１５７０．　１５２５．　１５
１５．　１３４０゜１２１５、　１１５０．　１０１０
００ａ’段１１上：　式（ＩＶ）の化合物の式（Ｕ）の
化合物ニアミノ−４−フェニル−６−テトラヒドロ−１
、　２．　３．　４−ピロロ｛３、２，１−ｊ、　　ｋ
）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−オン−３への変換 式（ＩＩ）　　：　　Ａ・−（ＣＨ２）２−；　　Ｒ９
・Ｈ；　　Ｒ１０・フェニル（Ｉａ） 第１法 ラネー（Ｒａｎｅｙ）ニッケル１００ｇおよびヒドロキ
シイミノ−４−フェニル−６−テトラヒドロ−１、　２
．　３．　４−ピロロ｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジ
アゼピン−｛１、４）　−オン−３２３，３ｇのメタノ
ール１１中懸濁液を水素化反応容器に入れる。この懸濁
液を水素吸収が完了するまで（約２０時間後）室温で攪
拌する。この懸濁液をろ過し２００ｄのメタノールで５
回洗浄する。減圧下にメタノールを蒸発させると粘性の
油状残渣が残り、これをシリカカラム中でフラッシュク
ロマトグラフィーで精製する。使用する溶出剤は塩化メ
チレン中メタノールの極性増大性の混合物である。これ
によって、アミノ−４−フェニル−６−テトラヒドロ−
１，２，３，４−ピロロ（３゜２．１−ｊ、ｋ）ベンゾ
ジアゼピン−｛１、４）−オン−３１１，０ｇ（５８％
）が油状の形態で得られ、これを以下の反応にすぐに用
いる。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／メタノール　９５１
５　　Ｒｆ＝０．２Ｏ ＭＲ ７，６５−７，００ｐｐｎｉ　　ｔｍ　　８水素４．８
０−４．２０　　ｐｐｍ　　ｔｍ　　２水素４．２０−
３．６０　　ｐｐｍ　　ｍ　　３水素３．４０−２．８
０　　ｐｐｍ　　＋ｗ　　２水素ＩＲ：　　３３５０．
　１６７５．　１６００゜１３４０、　１２４０．　１
１００．　７３０゜第２法： ５％チャーコール上９．６ｇルテニウムを窒素下に１２
バールの圧力に耐えられる反応容器に入れる。このルテ
ニウムの加水分解を水素圧ｌＯバール下で２０℃で２時
間行う。３２ｇ（１１０ミリモル）のヒドロキシイミノ
−４−フェニル−６−テトラヒドロ−１，２，３，４−
ピロロ｛３、２゜１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１
、４）−オン−３を窒素雰囲気下に添加する。この反応
容器を８バールの水素圧に戻し、７２℃まで２時間にわ
たりゆっくりと加熱する。次に冷却し、シリカ上におけ
るろ過およびメタノールによる洗浄を行う、メタノール
添加塩化メチレン中におけるシリ芳香族 ＣＨ２−Ｎ Ｈ−ＮＯ３ ＣＨ２Ａｒ １５６０、　１４４０゜ ６９０ＣＩ１１−’ カクロマトグラフィー後の収量は、２９．０　ｇ　（９
４％）である。

ｆｌ、土工：　式（ＩＩ）の化合物の式（１）の化合物
への変換 Ｒ１３＝ＮＨの場合 先の段階で得られた（４Ｒ，Ｓ）−アミノ−４−フェニ
ル−６−テトラヒドロ−１．　２．　３．　４−ピロロ
｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）
　−オン−３５，５４ｇ（２０ミリモル）および塩化メ
チレン１００−を、窒素雰囲気および塩化カルシウム保
護によって湿分から隔離された乾燥フラスコ中に入れる
。この混合物を水浴中で冷却後、２６．６　ｇのメチル
−３−フェニルイソシアナート（２０ミリモル）を添加
する。

室温で１時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を１０容量％ア
セトン含有塩化メチレン混合物中でシリカカラムにより
クロマトグラフィーを行う。これによって、６．０６ｇ
（７４％）の白色固体が得られる。

ＭＰ＝１８０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン０．２５ ５１５ Ｒｆ工 ＭＲ ８，９５ ７，７０−６，７０ ５，１７ ４，５０ ３，９５ ３，３０ ２，１７ Ｉ　Ｒ：　　３３５０゜ １４４０、　１３８０゜ ｐｐｍ　　ｓ　　１水素 ｐｐｎ＋ｓ１３水素 ｐｐｍ　　ｄ　　１水素 ｐｐｍ　　ｒｓ　　１水素 ｐｐ諧　ｍｌ水素 ｐｐｍ　　ｔａ　　２水素 ｐａｗ　　ｓ　　３水素 １６７０、　１６４０゜ １２９０、　１２１０ Ｃｏ−ＮＨ−八Ｒ ＾ｒＨ，ＮＨ ＣＯ−ＣＩ−Ｎ Ｒ２Ｎ ｈ２Ｎ Ｃｌ２Ａｒ Ｃｌ３Ａｒ １６１０、　１５５ｆ）。

ｅｍ　−’ 式（１）　　ｓ　　Ａ＝−（ＣＨ２）２−；　　Ｒ９＝
ＨＨＲ１０；７ｚニル；Ｒ１１＝Ｈ：　　Ｒ１２＝０；
　　Ｒ１３＝ＮＨ；　　Ａｒ＝メチル−３−フェニル；
右旋性異性体 殺１」ノエ：　フェニル−６−（Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブチル
オキシ−カルボニル−し−ロイシル−）−アミノ）−４
−テトラヒドロ−１，２，３，４−ピロロ｛３、２，１
−ｊ、　　ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−オン−
３の調製 式（■）；Ａ・−（Ｃｆ＋２）　２−　；　　Ｒ９・Ｈ
：　　Ｒ１０・フェニル；Ｒ１１＝Ｈ，Ｒ１２＝０．　
　Ｒ１３＝ＮＨ；　　Ｒ３１＝イソブチル；Ｒ３２・ｔ
−ブチルオキシカルボニル 実施例１の段階（ｂ）で調製したアミン１９．０　ｇ（
６８，５ミリモル）を、塩化カルシウム保護を含有しし
かも浸積温度計および窒素入口をつけたドリコールフラ
スコ中の塩化メチレン（５００＋ｄ）中に溶解する。

１７．１ｇ（６８，５ミリモルメのＢｏｃ−Ｌ−ロイシ
ンおよび１０．５ｇ（６８，５ミリモル）のヒドロキシ
−１−ベンゾトリアゾール水和物を添加後、１４．１ｇ
（６８，５ミリモル）のＮ、Ｎ’　ジシクロへキシルカ
ルボジイミド含有塩化メチレン５０〇−を滴下した。混
合物を５℃で２時間攪拌し、室温に戻す、２０時間後、
不溶物についてろ過を行い、大量の塩化メチレンで洗浄
する。残渣を蒸発させ、シリカカラムクロマトグラフィ
ーを行い、アセトン添加塩化メチレンで溶出する。収量
は、精製物３２．５ｇ（９７％）である。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン５％ＭＲ ？、７５　　　　ｐｐｍ　　ｄ ７．６０−６．９０　　ｐｐｍ　　ｒａ５．４２　　　
　ｐｐｍ　　ｄ ５．１０　　　　ｐｐｎ＋　　ｄ ４．６０　　　　ｐｐｍ　　ｒｔｈ ３．９５　　　　ｐｐｍ　　ｒａ ３．７０−３．２５　　ｐｐｍ　　ｔｓｌ、９０−１．
２０　　ｐｐｍ　　ｍ ｌ、４５　　　　ｐｐｍ　　ｓ １・Ｏｐｐｍ　　ｄ ＩＲ：３３０帆　２９００゜ １１６０、　１０２０　ｏｎ−’ 殺Ｊｌｔａ：　　（１３）（４Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（−Ｌ−
口イシル−）アミノ−４−フェニル−６−テトラヒドロ
−菖 Ｃ１（−Ｎ棹−ＣＯ 芳香族 ＣＩ−ＮＨ−ｃ。

ＮＣ−ＣＩ−Ｃ。

Ｈ２Ｎ Ｈ２Ｎ ＮＣ−ＣＨ−Ｃ０ ＨＣＨ２ Ｃ（ＣＨ３）　３ （ＣＨ３）　２ １５００、　１４４０゜ Ｒｆ＝０．８ １水素　Ｊ・８Ｈｚ ８水素 １水素　Ｊ＝８Ｈｚ ｌ水素 １水素 １水素 ３水素　Ｃｌ２Ａｒ ３水素 ９水素 ６水素 １７１０−１６５０゜ １．２．３．４−ピロロ｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾ
ジアゼピン−｛１、４）　−オン−３の調製式（■）；
　＾・−（ＣＨ２）　２−　、　　Ｒ９・Ｈ；　　Ｒ１
０・フェニル；Ｒ１１・Ｈ，Ｒ１３・ＮＨ：　　Ｒ３１
＝イソブチル先の段階の生成物３２．５ｇ（６６ミリモ
ル）を塩化メチレン３００ｍｊ中に溶解する。これを氷
で冷却し、温度が５℃を超えないようにして１分後に３
００１Ｒ１のトリフルオロ酢酸を増加する。３０分間攪
拌後、乾燥するまで蒸発させる。次に、これを酢酸エチ
ルおよび通常のナトリウムに再溶解後、水で洗浄し、塩
化ナトリウムで飽和し、乾燥させ蒸発させる。次に、シ
リカクロマトグラフィーを行い、塩化メチレン中メタノ
ールの極性増大性混合物で溶出する。

収量は、そのトリフルオロ酢酸塩の形態で２４．０ｇ（
７２％）である。

本化合物の塩基を得るために、２５．０ｇ（５０ミリモ
ル）のトリフルオロ酢酸塩を２００−の通ムを５０−の
酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチルを５０−の飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥および蒸発後、本
生成物の収量は１９．０ｇ（９７％）である。

ＴＬＣ：エチル酢酸／メタノール　９０／１０Ｒｆ＝０
．３０および０．４０（異性体２個に対する２個のスポ
ット） ＭＲ ８，７２ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ水素　　ＣＨ−ＮＨ−Ｃ０
７，６０−６，９０ｐｐｎ＋　　ｔａ　　８水素　　芳
香族５．４２　　　　ｐｐｍ　　４　　Ｂ水素　　ＣＨ
−ＮＨ−Ｃ０４，４０ｐｐｍ　　？　　１水素　　ＣＨ
２Ｎ３．９５　　　　ｐｐ麟　ｍｌ水素　　Ｃｌ２Ｎ３
．６０−３．０　　ｐｐｍ　　ｔｓ　　３水素　　Ｃｏ
−ＣＨ−ＮＨ，Ｃｌ２Ａｒ２．００−１．２０　　ｐｐ
ｍ　　ｍ　　３水素　　ＣＨＣＨ２１，７０ｐｐｍ　　
ｓ　　２水素　　ＮＨ２Ｏ，９５ｐｐｍ　　ｍ　　６水
素　　（ＣＨ３）　２ＩＲ：３３５０．　２９５０．　
１６６０．　１６００．　１４４０゜１３８０、　１２
４０　ｃｓ−’ ユ１１且：　　Ｎ−（−Ｌ−ロイシル−）アミノ−４−
フェニル−６−テトラヒドロ−１．２．３゜４−ピロロ
｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）
−オン−３の光学異性体の分離フラッシュクロマトグラ
フィー装置を直径５ｃｌｌのカラム中に４００ｇのシリ
カで準備する。先の段階で得た塩基１９．０ｇを酢酸エ
チルに溶解し、純粋酢酸エチル（２，５１）、５％メタ
ノール含有酢酸エチル（２，５１）、１０％メタノール
含有酢酸エチル（２，５１）、２０％メタノール含有酢
酸エチル（２，５１）で順次溶出する。結果をシリカプ
レート上で調べ、まとめ、さらに、同一性質の分画を蒸
発させ下記を得る。

異性体、Ａ：　　　１１．５ｇ 異性体混合物：０．４ｇ 異性体Ｂ：　　　１１．５ｇ 分離収率：９６％（各異性体の４８％）異性体Ａ　：　
ＴＬＣ：酢酸エチル／メタノール９０／１０ Ｒｆ＝０．５ （α）Ｄ＝−０１°　５　　（ｃ　＝　１．　Ｏ：　Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）異性体Ｂ：ＴＬＣ：酢酸エチル／メタノー
ル９０／１０　　　Ｒｆ　＝０．３ 〔α）Ｄ＝＋５６°　３　（ｃ　＝　１．　Ｏ：　ＣＨ
２Ｃｌ２）段階２ｄ：フェニル−６−Ｎ−（−（Ｎ−フ
ェニルチオウレドー）−Ｌ−ロイシル−）−アミノ４　
（Ｒ）−テトラヒドロ−１，２，３，４−ピロロ｛３、
２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）　−オ
ン−３の調製 式（Ｘ）　　；　　Ａ・−＜ＣＨ２）２−；　　Ｒ９・
Ｈ，Ｒ１０＝Ｒ３４・フェニル；　　Ｒ１１＝Ｈ：　　
Ｒ３トイツブチル：異性体Ｂフェニルイソチオシアナー
ト４．０５ｇ（３０ミリモル）を先の段階で得た塩化メ
チレン中異性体８１１．７ｇ（３０ミリモル）に滴下す
る。本反応の進行をプレート上で追跡する。この溶液を
１時間後蒸発させる。残渣（１５，５ｇ）を１０％酢酸
エチル含有塩化メチレンに再溶解し、酢酸エチル添加塩
化メチレン中においてシリカ上でクロマトグラフィーを
行う、蒸発によって、生成物１５ｇ（９５％）が得られ
る。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＣＨ２Ｃｌ２　／酢酸エチル　８５／１
５Ｒｆ：Ｑ、４ 没排又工：　　（＋）−（４Ｒ）−アミノ−４−フェニ
ル−６−テトラヒドロ−１，２，３，４−ピロロ｛３、
２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）　−オ
ン−３ 式（ＩＩ）　　；　　Ａ＝−（ＣＨ２）２−ｉ　　Ｒ９
・Ｈ；Ｒ１０・フェニル；右旋性異性体 上記の段階２ｄで得たフェニル−６−Ｎ−（−（Ｎ−フ
ェニルーチオウレドー）−Ｌ−ロイシル−）−アミノ−
４−テトラヒドロ−１，２，３゜４−ピロロ｛３、２，
１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−オン−３
５，８ｇ（３０ミリモル）を、常温で一定に攪拌しなか
ら２００−のトリフルオロ酢酸に溶解する。４０℃で１
時間加熱し、その後蒸発させる。塩化メチレンを数回沸
騰させ除去し、過剰のトリフルオロ酢酸を除去する。シ
リカ上でクロマトグラフを記録し、漸次メタノールを添
加した酢酸エチルで溶出する。収量は、（＋）−（４Ｒ
）−アミノ−４−フェニル−６−テトラヒドロ−１，２
，３，４−ピロロ（３゜２．１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼ
ピン−｛１、４）−オン−３から白色針状のトリフルオ
ロアセテ−）８ｇ（６８％）である。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＣＨ２Ｃｌ２　／酢酸エチル　８５／１
５Ｒｆ：０．４ ＭＲ ７，６０−６，９０ｐｐｍ　　ｍ　　Ｂ水素　　芳香族
４．６５　　　　　　　　ＰＰ−醜　　ｌ水素　　　　
ＣＨ２Ｎ４．４５　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　１水素　　
ＣＨＮＨ３３゜９Ｑ　　　　ｐｐｅａ　　ｔｓ　　１水
素　　Ｃｈ２Ｎ３．５０−２．９０　　ｐｐｍ　　ｔｓ
　　５水素　　Ｎ１｛３、ＣＨ２Ａｒ没１１工＝　（実
施例２の生成物） （４Ｒ）−Ｎ−（ケト−３−フェニル−６−テトラヒド
ロ−１．　２．　３．　４−ピロロ｛３、２，１−ｊ、
ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−イル−４）−Ｎ”
−（メチル−３−フェニル−）−尿素 この化合物は、アミン５．５４ｇ（２０ミリモル）およ
びメチル−３−フェニルイソシアナート２．６６ｇ（２
０ミリモル）に基づき、実施例１の段階（ＩＣ）の化合
物の調製と同様の方法で操作し、光学活性（４Ｒ）−ア
ミノ−４−フェニル−６−テトラヒドロ−１，２，３，
４−ピロロ｛３、２゜１−ｊ、ｋｌベンゾジアゼピン−
｛１、４）−オン−３から調製する。シリカカラム上に
おけるフラッシュクロマトグラフィーで塩化メチレン中
酢酸アセトンの極性増大性混合物で溶出し精製した後、
収量は本化合物６．５ｇ（７９％）である。

Ｆ＝１８２℃〔α）Ｄ＝＋７６°　（ｃ＝１．０；エタ
ノール） Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９５１５
　　Ｒｆ＝０．２５ 式（１）　　；　　Ａ・−（ＣＨ２）２−；　　Ｒ９＝
Ｈ；　　Ｒ１０＝フルオロ−２−フェニル；Ｒ１１・Ｈ
；　　［？、１２・ｏ；　　Ｒ１３・ＮＨ。

Ａｒ・メチル−３−フェニル 段！主１：　（フルオロ−２−ベンゾイル）−７−イン
ドリン インドリン４３．０３ｇ＜３６１ミリモル）を、冷却媒
体の中央攪拌を設置し塩化カルシウム保護、浸積温度計
、窒素入口および圧力を維持するための臭素アンプルを
保持する反応容器中のテトラクロロエタン３６０−に溶
解する。水浴中で冷却後、三塩化ホウ素４６．７５ｇ（
３９９ミリモル）のテトラクロロエタン１８０−溶液を
滴下法で添加する。フルオロ−２−ベンゾニトリル８４
．０　ｇ　（６９４ミリモル）、次に、三塩化アルミニ
ウム５２．２　ｇ（３９９ミリモル）を添加する０本部
合物を１５０℃で８時間加熱する。冷却後、４Ｎ塩酸３
２５−で加水分解を行う。さらに、８０℃で２０分間加
熱し加水分解を完了させた後、本混合物を冷却しそして
不溶物をろ過し去った後、エーテルで洗浄乾燥させる。

沈澱物を塩化メチレンに再溶解し、ナトリウムでアルカ
リ化させる。有機溶液を濃縮塩化ナトリウムで洗浄した
後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。黄色樹脂６３．０ｇ
（７２％）の収量が、ろ過および蒸発の後で得られる。

ＴＬＣ：　ＣＨ２Ｃｌ２　　Ｒｆ　＝０．５ＭＲ ７，５０−７，０ｐｐｍ　　ｍ　　？水素　　　　　芳
香族６．４０　　　　ｐｐＩＩｌｍ　　ｌ水素　　　　
　ＮＨ３，８０ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　Ｊ＝９１１ｚ
　　ＣＨ２Ｎ３．０　　　　　ｐｐｍ　　ｔ　　２水素
　Ｊ＝９Ｈｚ　　ＣｌＩ２Ａｒ段ｌ主工：　Ｎ−ブロモ
アセチル−（フルオロ−２−ベンゾイル）−７−インド
リン 段階（ａ）の生成物１１７．０ｇ（４８５ミリモル）を
、冷却媒体の中央攪拌を設置し塩化カルシウム保護、浸
積温度計、窒素入口および圧力を維持するための臭素ア
ンプルを保持する反応容器中のエーテル２．５１に溶解
する。−２０℃に冷却後、ピリジン４１１ｎｌ（４８５
ミリモル）次に塩化ブロモアセチル９１．６ｇ（５８２
ミリモル）を滴下法で添加する。温度を室温にもどし、
２０時間攪拌を行う。攪拌下に２１の水を添加し、不溶
物をろ去する。この生成物を水、次にヘキサンで洗浄し
乾燥後、酢酸エチルで再結晶する。収量は、Ｎ−ブロモ
アセチル−（フルオロ−２−ベンゾイル−）−７−イン
ドリン１２０．０ｇ（６１％）である。

ＭＰ＝１３６℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９５１５
　　Ｒｆ＝０．２５ ＮＭＲ ７，９０−６，９０ｐｐｍ　　ｍ　　７水素　　芳香族
４．２０　　　　ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　　ＣＨ２Ｎ
３．７６　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　２水素　　ＣＯＣｌ
１２Ｂｒ３．２０　　　　ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　　
ＣＨ２ＡｒｒＲ：　　１６６０．　１６１０．　１４５
０．　１３９０．　１２１０゜１１００、　１０５０．
　７４５ｃｍ−’ｍ且：　（フルオロ−２−フェニル）
−６−テトラヒドロ−１，２，３，４−ピロロ　｛３、
２゜１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）　−オ
ン−３ 式（Ｉｌｌ）　　：　　Ａ＝−（ＣＨ２）２−；　　Ｒ
９・Ｈ；　　Ｒ１０−フルオロ−２−フェニル テトラヒドロフラン１１および無水メタノール５７０−
を、冷却媒体の中央攪拌を設置し塩化カルシウム保護、
浸積温度計、窒素入口および圧力を維持するための臭素
アンプルを保持する反応容器中に注ぐ。−３０℃に冷却
後、液体アンモニア３２０−を添加する。次に先の段階
の生成物１１４．０ｇ（３１４ミリモル）をゆっくりと
添加し、外部から冷却を行わずに翌日まで攪拌下に放置
する。

総生成物がゆっくりと溶解する。２０時間後乾燥するま
で蒸発させ、水で洗浄する。収量は、総生成物１４０．
０ｇであり、これをアセトンを漸次添加した塩化メチレ
ンで溶出するシリカクロマトグラフィーにかける。収量
は、（フルオロ−２−フェニル）−６−テトラヒドロ−
１．２．３−ピロロ｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジア
ゼピン−｛１、４）−オン−３７０，０ｇ（７９％）で
ある。

ＭＰ＝　１４８℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９５１５
　　Ｒｆ＝０．６ ＮＭＲ ７，９０−６，９０ｐｐｍ　　ｍ　　７水素　　芳香族
４．４０　　　　ｐｐｍ　　Ｓ　　２水素　　ＣＯＣＨ
２Ｎ４．３０　　　　ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　　ＣＨ
２Ｎ３．２０　　　　ｐｐｔａ　　ｔ　　２水素　　Ｃ
Ｈ２ＡｒＩＲ：　　１６６５．　１６００．　１４４５
．　１３９５．　１３４５゜１２１０、　７４０ｃｍ−
’ Ｊｉ！！ｌｉ！＝　ヒドロキシイミノ−４−（フルオロ
−２−フェニル）−６−テトラヒドロ−１，２゜３．４
−ピロロ｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛
１、４）　−オン−３ 式（ＩＶ）　　：　　Ａ・＝（ＣＨ２）　２−　；　　
Ｉ？９・ｔ＋；　　Ｒ１０・フルオロ−２−フェニル 実施例１の段階１ａと同様の操作に従い、先の段階の生
成物７０．０ｇ（２４９ミリモル）で黄色固体６７．０
ｇ（８７％）を得る。

ＭＰ＝２１８℃（分解） Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９５１５
　　Ｒｆ＝０．２９ ＮＭＲ（重水素６個のＤＭＳＯ）ニ ア、８０−６．９５　　ｐｐｍ　　ｍ　　？水素　　芳
香族４．２５　　　　ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　　Ｃ１
１２Ｎ３．４０　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　３水素　　Ｎ
ＯＲ、Ｈ２Ｏ３，２０ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　　ＣＨ
２Ａｒ３　Ｒ：　　３４５０．　３１２帆　３０００．
　２７００．　１６２０゜１６００、　１３４０．　１
３００．　１０００．　７４０　　ｃｍ−’段猥主土：
　アミノ−４−（フルオロ−２−フェニル）−６−テト
ラヒドロ−１，２，３，４−ピロロ｛３、２，１−ｊ、
ｋ）ベンゾジアゼピン［１，４）−オン−３ 式（ｆｆ）　　：　　Ａ＝−（ＣＨ２＞２−：　　Ｒ９
＝Ｈ：　　Ｒ１０＝フルオロ＝２−フェニル 第１法 実施例２段階ｌｂ第２法と同様の操作し、先の段階の生
成物３０ｇ（９６９ミリモル）で発泡性生成物２８ｇ（
９８％）が得られ、それを下記の反応で直接使用する。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：ＣＨ２Ｃｌ２　／メタノール　９５１５　
　Ｒｆ＝０．５４ ＮＭＲニ ア、７０−６．９０　　ｐｐｍ　　ｍ　　７水素　　芳
香族４．４５　　　　ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素　　ＣＨ
２Ｎ４．３　　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　１水素３．９０
　　　　ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素　　ＣＨ２Ｎ３．５０
−３．１０　　ｐｐｍ　　ｒａ　　２水素　　ＣＨ２Ａ
ｒ３．２０　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　２水素　　−ｆＨ
２ＩＲ：　　３４００．　１６Ｂ０．　１５８０．　１
４４０．　１２００゜７４０ａａ−’ 第２法 段階（ｄ）の生成物５．８ｇ（１６８ミリモル）を窒素
雰囲気下にメタノール中に懸濁し、塩化ニッケル６水和
物３．９９ｇ（１６８ミリモル）を添加する。−２０℃
に冷却した後、水素化はう素ナトリウム１．２ｇ（３３
６ミリモル）を小量に分けて添加する。黒色沈澱の形成
とともにすぐに温度が上昇する。−２０℃で３０分間攪
拌し、乾燥するまで蒸発させる。この生成物を濃縮塩酸
中に再熔解ろ過後、塩化メチレンの存在下において濃縮
アンモニア溶液でアルカリ化する。蒸発によって、総生
成物６．８ｇが得られ、これを、アセトンの濃度を漸次
上昇させた塩化メチレンで溶出し、シリカ上でクロマト
グラフィーを行う。収量は、第１ＣＩ（ＮＩＩ２ 法で得られたもと同一の発泡性生成物２．８ｇＣ４８％
）である。

殺ＪＬＬＬ この化合物は、実施例１段階ＩＣと同様の方法で、アミ
ノ−４−（フルオロ−２−フェニル）−６−テトラヒド
ロ−１．２．３．４−ピロロ｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベ
ンゾジアゼピン−｛１、４）−オン−３から調製する。

塩化メチレン中ア七トンの極性増大性混合物を溶出剤と
して用いてシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフ
ィーを行った後、アミン５．０ｇ（１１ミリモル）およ
びメチル−３−フェニル−イソシアナート２．２６　ｇ
（１７ミリモル）は、白色固体形状の化合物４．０ｇ（
５５％）を生じる。ＭＰ＝１９０℃Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２　／アセトン　９０／１０Ｒｆ＝０．３Ｏ ＮＭＲ： ９．０　　　　　ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ水素　　Ａｒ−Ｎ
Ｈ−ＣＯ７，７０−６，７０ｐｐｍ　　ｍ　１２水素　
　ＡｒＨ、Ｎｉ１５．２０　　　　ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ
水素　　Ｃ０−ＣＨ−ＮρｐＩＩＩＩ＋１水素 ρｐａ＋　　ｓ　　ｌ水素 ｐｐｍ　　ｍ　　２水素 １）り０１　５　３水素 ３０５０、　３０００゜ １５２０、　１４６５゜ １２８５、　１２１０ ４．７０−４．３０ ４．２０−３．７０ ３．６０−２．８ ２．２５ Ｉ　Ｒ：　　３２００゜ １６００、　１５６０゜ １３８帆　１３４０゜ Ｉ２−Ｎ Ｃｌ＋２−Ｎ Ｃ）１２Ａｒ Ｈ３Ａｒ １６８５、　１６４０゜ １４４０、　１４３０゜ および１１９０ｃｍ−’ 式（Ｉ）；　＾・−（ＣＨ２）２−、　　Ｒ９・クロロ
−８；　　Ｒ１０・フルオロ−２−フェニル；Ｒ１１・
Ｈ；　　Ｒ１２・０；Ｒ１３＝ＮＨ；　　Ａｒ＝メチル
−３−フェニル没階土主：クロロ−５−（フルオロ−２
−ベンゾイル）−７−インドリン 実施例１段階３ａで調製した（フルオロ−２−ベンゾイ
ル）−７−インドリン４４．Ｏｇ（１８２ミリモル）お
よび１化メチレン８００−を、冷却媒体の中央攪拌を設
置し塩化カルシウム保護、浸積温度計、窒素入口および
圧力を維持するための臭素アンプルを保持する反応容器
中に注ぐ。Ｎ−クロロサクシイミド２７．９４ｇ（１８
２ミリモル）をゆっくりと添加後、室温で一晩攪拌する
。生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液次に水で洗浄し、
乾燥させ蒸発させる。塩化メチレンで溶出し、シリカ上
でクロマトグラフィーを行う。収量は、明確に決定され
た融点をまったく持たない発泡性生成物の形状の生成物
４２．０ｇ（８４％）である。

ＴＬＣ：　Ｃ）１２Ｃ１２Ｒｆ　＝０．７ＮＭＲニ ア、６０−７．００　　ｐｐｓ＋　　ｍ　　６水素　　
芳香族６．３０　　　　ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素　　Ｎ
Ｈ３，８５ｐｐｍ　　Ｉｌｌ　　２水素　　ＣＨ２Ｎ３
．１０　　　　ｐｐｍ　　ｔｓ　　２水素　　ＣＨ２Ａ
ｒ段措１上：Ｎ−ブロモアセチル−クロロ−５−（フル
オロ−２−ベンゾイル）−７−インドリン先の段階の生
成物５５．０ｇ（１９９ミリモル）を臭化ブロモアセチ
ル３４．４６ｇ（２１９ミリモル）で実施例１の段階３
ｂのように処理する。収量は、生成物６０．０ｇ（７６
％）である。

ＴＬＣ：　ＣＨ２Ｃｌ２　　Ｒｆ　＝０．２５ＮＭＲニ ア、９０−６．８０　　ｐｐ＋ｗ　　ｒｇ　　６水素　
　芳香族４．２５　　　　ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　　
ＣＨ２Ｎ３．８０　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　２水素　　
ＣＨ２Ｂｒ３．２０　　　　ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　
　Ｃｌ２Ａｒｋ：クロロー８−１（フルオロ−２−フェ
ニル）−６−テトラヒドロ−１．２．３．４−ピロロ｛
３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−
オン−３ 式（ＩＩＩ）　　；　　Ａ・−（ＣＨ２）　２−　、　
　Ｒ９・クロロ−８；　　Ｒ１０・フルオロ−２−フェ
ニル 実施例３の段階３Ｃと同様に操作し、先の段階の生成物
９０、Ｏｇ（２２６ミリモル）のアセトン添加塩化メチ
レン勾配中でのクロマトグラフィー後に、生成物４６．
３ｇ（６５％）を得る。

ＭＰ＝１４８℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９５１５
　　Ｒｆ＝０．３ ＮＭＲニ ア、６０−７．００　　ｐｐｍ　　ｒａ　　５水素　　
芳香族４．４０　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　２水素　　Ｃ
０−ＣＨ２−Ｎ４．３２　　　　ｐｐａ＋　　ｔ　　２
水素　　ＣＦ１２Ｎ４．２０　　　　ｐｐｍ　　ｔ　　
２水素　　ＣＨ２Ｂｒ３Ｒ：　　１６６０．　１４４０
．　１３７０．　１３４帆　１２２５゜８８０、　８０
０．　７４５　　ｃｍ−’に：クロロー８−（フルオロ
−２−フェニル）−６−ヒドロキシイミノ−４−テトラ
ヒドロ−１，２，３，４−ピロロ｛３、２，１−ｊ、ｋ
）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−オン−３式（ＴＶ）
　　；　　Ａ・−（ＣＨ２）２−、　　Ｒ９＝クロロ−
８；　　Ｒ１０・フルオロ−２−フェニル 実施例１の段階１ａと同様に操作し、先の段階の生成物
４５ｇ　（１４３ミリモル）から、黄色固体生成物３３
ｇ（６７％）を得る。

ＭＰ＝２６４℃（分解） Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９０／１
０Ｒｆ＝０．２７ ＮＭＲニ ア、８５−７．０　　ｐｐｍ＋　　ｓ　　６水素　　芳
香族４．３２　　　　ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　　ＣＨ
２Ｎ３．４８　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　２水素　　Ｎｏ
ｔ｛３、２８ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　　Ｃ）１２Ａｒ
ダ ＩＲ：　　３３００．　１６ｆｆ５．　１６２５．　１
５Ｂ０．　１４４５゜１３７０、　１３４０．　１！２
０．　１１６０．　１０２０．　８５０゜７４０ａａ−
’ Ｕ工！ニアミノ−４−クロロ−８−（フルオロ−２−フ
ェニル）−６−テトラヒドロ−１．２．３．４−ピロロ
｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）
−オン−３ 式（ＩＩ）　　：　　Ａ＝−（ＣＨ２）２−；　　Ｒ９
・クロロ−８；　　Ｒ１０＝の生成物３０ｇ　（８７０
：ｌ：リモル）から発泡性生成物２８ｇ（９８％）を得
、これは直接以下の反応に用いる。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／メタノール　９５１
５Ｒｆ＝０．５５ ＮＭＲニ ア、７０−６．９５　　ｐｐｍ　　ｍ　　６水素　　芳
香族４．６０　　　　ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素　　ＣＨ
２Ｎ４．４０　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　１水素　　ＣＩ
−ＮＨ２４、Ｏｐｐｎ＋　　ｍ　　１水素　　ＣＨ２Ｎ
３．２３　　　　ｐｐｍ　　ｔｏ　　２水素　　ＣＨ２
Ａｒ２．５０　　　　ｐｐｎ＋　　ｓ　　２水素　　Ｎ
Ｈ２Ｉ　Ｒ：　　３３５０．　１６７帆　１６１０．　
１５８０．　１４４０゜１３３５、　１２２０．　８６
０．　７９０．　７５０　ｃｍ−’Ｒ措ｌ工：　（実施
例の生成物） 本化合物は、先の段階で得られたアミン４．０ｇ（１２
ミリモル）およびメチル−３−フェニルイソシアナート
１．８８ｇ（１２ミリモル）を用いて、実施例１と同様
にしてアミノ−４−クロロ−８−（フルオロ−２−フェ
ニル）−６−テトラヒドロｌ、２．３．４−ピロロ｛３
、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）　−
オン−３から調製する。使用溶出側を塩化メチレン中メ
タノールの極性増大性混合物としてシリカカラム上のフ
ラッシュクロマトグラフィーを行い精製後、収量は固体
形状の化合物３．５ｇ（６２％）である。

ＭＰ＝２５６℃（分解） Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９０／１
０Ｒｆ＝０．２５ ＮＭＲ： ９、Ｏｐｐｍ　　ｄ　　ｌ水素　　Ａｒ−ＮＨ−ＣＤ７
．７０−６．７　　ｐｐｍ　　ｔａ　１１水素　　Ａｒ
Ｈ，ＮＨ５，２５ｐｐｍ＋　　ｄ　　ｌ水素　　Ｃ０−
Ｃ）ｌ−Ｉ４．７０−４．３０　　ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ
水素　　ＣＨ２−Ｉ４．２０−３．８０　　ｐｐｎ＋　
　ｒｓ　　１水素　　ＣＨ２−Ｎ３．６０−２．８０　
　ｐｐｍ　　ｍ　　２水素　　ＮＨ２Ａｒ２．２５　　
　　ｐｐ＋ｗ　　Ｓ３水素　　肴ｈ３ＡｒＩＲ：３３２
０．　１６９０．　１６４０．　１５９０．　１５６０
゜１４Ｂ０．　１３４０．　１２３０．　１１３０．　
７５０　ｃｘｒ−’式（１）　　：　　Ａ＝−（ＣＩ２
）３−；　　Ｒ９＝Ｈ；　　Ｒ１０・フェニル；Ｒ１１
＝Ｈ；　　Ｒ１２＝０；　　Ｒ１３＝ＮＨＨＡｒ＝メチ
ル−３−フェニル 殺１」」ノ　ヒドロキシイミノ−５−フェニル−７−ヘ
キサヒドロ−１，２，３，３ａ１４．５−ピリド｛３、
２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−（Ｌ　　４）　　
−オン）−４ 式（ＩＶ）　　：　　Ａ＝−（Ｃ）１２）３−；　　Ｒ
９＝Ｈ：　　ｌ？１０・フェニル本化合物は、フェニル
−７−ヘキサヒドロ−１，２，３，３ａ、４．５−ピリ
ド｛３、２，１−ｊ。

ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−オン−４２６，９
ｇ（９７ミリモル）から調製する。アセトンの濃度を漸
次上昇させた塩化メチレン中でクロマトグラフィーを行
った後、固体化合物２４．３　ｇを単離する。

ＭＰ＝１９５℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　Ｃ）１２Ｃ１２／アセトン　９０／１
０Ｒｆ　＝　０．３　　　Ｃ１（２Ｃ１２／メタノール
９５１５　　Ｒｆ＝０．３５ ＮＭＲ： ９．２０　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　１水素　　Ｎ０Ｈ７
，６０−６，８０ｐｐｍ　　ｍ　　Ｂ水素　　芳香族４
．６０　　　　ｐｐｍ＋　　ｖａ　　１水素　　Ｃ１１
２Ｎ３．２０　　　　ｐｐｍ　　ｔａ　　１水素　　Ｃ
Ｈ２Ｎ２．９５　　　　ｐｐｍ　　ｔａ　　２水素　　
ＣＨ２Ａｒ２．００　　　　ｐｐｍ　　ｖａ　　２水素
　　ＣＨ２−Ｃ）＋２−ＣＨ２ＩＲ：　　３２００．　
１６８５．　１６００．　１３２０．　１２６０゜１１
３０、　１１１５　　ａｍ−’ 没羽工互：　アミノ−５−フェニル−７−ヘキサヒドロ
−１，２，３，３ａ１４．５−ピリド｛３、２，１−ｊ
、ｋ）ベンゾジアゼピン−１，４−オン−４ 式（Ｉｆ）　　：　　Ａ・−（ｃｉ２）３−、　　Ｒ９
・■；Ｒ１０・フェニル本化合物は、上記段階で調製し
た化合物２８．８ｇ（９４ミリモル）から実施例１段階
ｌｂ第２法のようにして調製する。アセトンの濃度を漸
次上昇させた塩化メチレン中でクロマトグラフィーを行
った後、明確に規定された融点を有さない発泡性生成物
（２２，０ｇ）を単離し、これを以下の反応で直接利用
する。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９０／１
０　　Ｒｆ＝　０．１０　　　ＣＨ２Ｃｌ２　／メタノ
ール９５１５Ｒｆ＝０．２５ ＮＭＲニ ア、７０−７．００　　ｐｐｍ　　ｍ　　８水素　　芳
香族５．００　　　　ｐｐｎ＋　　ｔｓ　　２水素　　
ＣＨ２Ｎ、　ＣＨＮ）１２３．３０　　　　ｐｐｍ　　
ｍ　　ｌ水素　　ＣＨ２Ｎ２．９０　　　　ｐｐｍ　　
ｔｓ　　２水素　　ＣＨ２Ａｒ２．６２　　　　ｐｐｎ
＋　　ｓ　　２水素　　ＪＨ２２，４０−１，７０ｐｐ
ｍ　　ｍ　　２水素　　ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＢ２ＩＲ：
　　１６＆０．　１５９０．　１４４０．　１３００．
　１２７０ｃｍ−’段■工μ：　　　（５Ｒ，５）−Ｎ
−（ケト−４−フェニル−７−ヘキサヒドロ−１，２，
３，３ａ。

４．５−ピリド｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピ
ン−｛１、４）−イル−５）　−Ｎ’　−（メチル−３
−フェニル−）−尿素 本化合物は、上記の段階５ｂで調製したラセミ体（Ｒ５
，Ｓ）−アミノ−５−フェニル−７−ヘキサヒドロ−１
，２，３，３ａ１４．５−ピリド｛３、２，１−ｊ、ｋ
）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−オン−４から、実施
例１段階ＩＣの化合物と同様にして、アミン４．３７ｇ
（１５ミリモル）およびメチル−３−フェニルイソシア
ナート１．９９ｇ（１５ミリモル）を用いて調製する。

沈澱物のろ過および塩化メチレンによる洗浄後、収量は
本化合物５．１５ｇ（８１％）である。

ＭＰ＝１９５℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９５１５
　　Ｒｆ＝０、２５　　　ＣＨ２Ｃｌ２　／メタノール
９５１５Ｒｆ＝０．７５ ＮＭＲ： ９．０３ ７．７０−６．６０ ５．３０ ４．６０−４．１５ ３．４０−３．０５ ３．０５−２．６ ２．３ ２．３０−１．６ Ｉ　Ｒ：　　３３００゜ １５５０、　１４９０゜ ｐｐｍ　　ｓ　　ｌ水素 ｐｐｍｍ１３水素 ｐｐｍ　　ｄ　　１水素 ｐｐｍ　　ｒａ　　１水素 ｐｐｍ　　ｖａ　　１水素 ｐｐｍ　　ｔａ　　２水素 ｐｐａ＋　　ｓ　　３水素 ｐｐｔａ　　ｖａ　　２水素 １６７０、　１６４０゜ １４４０、　１３７０゜ Ｃ０−ＮＨ−Ａｒ Ａｒｃ、ＮＨ Ｃｏ−ＣＨ−Ｎ ｈ２Ｎ ｈ２Ｎ ＣＨ２Ａｒ ＣＨ３Ａｒ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ １６１０、１５９０゜ １２９０、　１２００　Ｃ１１−’ 実施例５：　　５Ｓ）−Ｎ−トー４−フェニル式（１）
　　：　　Ａ・−（ＣＨ２）３−、　　Ｒ９・Ｈ，Ｒ１
０・フェニル；Ｒ１１＝Ｈ；　　Ｒ１２＝０；　　Ｒ１
３＝ＮＨ：　　Ａｒ＝メチル−３−フェニル；左旋性異
性体 に’フェニル−７−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−カルボニ
ル−し−口イシル−）−アミノ）−５−ヘキサヒドロ−
１，２，３，３ａ１４．５−ピリド｛３、２，１−ｊ、
ｋ）ベンゾジアゼピン−オン−４ 式（■）：Ａ・−（ＣＨ２）３−；　　Ｒ９・Ｈ；　　
Ｒ１０＝フェニル；Ｒ３トイツブチル；Ｒ３２・ｔ−ブ
チルオキシカルボニル ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−ロイシン水和物４７
．７７ｇ（１９２ミリモル）次にＮ−メチルモルホラン
２１．３２　ｇ　（２３，２−または２１１ミリモル）
をジクロロメタン６００−およびＤＭＦ１２０−に溶解
する。この混合物を攪拌下に室温に５分間放置し、次に
一２０℃まで冷却する。イソブチルクロロホルメート２
７．４ｄ（２１１ミリモル）を次に添加し、−２０℃で
３０分間攪拌する。ジクロロメタン（６００ｍ）溶液中
アミノ５−フェニル−７−ヘキサヒドロ−１，２，３，
３ａ、４．５−ピリド｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジ
アゼピン−１，４−オン４　６７．０ｇ（２３０ミリモ
ル）を次に添加する。この混合物を一２０℃で２時間放
置し、さらに室温に４８時間放置する。蒸発後、この残
渣を５％アセトン含有ジクロロメタン中でシリカクロマ
トグラフィを行う。精製物９９．６ｇ（９４％）の収量
が得られる。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２ＣＨ２／アセトン　９５１５Ｒ
ｆ＝０．６Ｏ ＮＭＲ： ８．００−７．８　　ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ水素　　Ｎ１
１７．７０−７．０　　ｐｐｍ　　ｍ　　９水素　　Ａ
ｒＨ，ＮＨ５，６０−５，４ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ水素　
　ＣＯＣＩＩＮ５．３０−５．１　　ｐｐｍ　　ｍ　　
ｌ水素　　Ｃ０ＣＨＮ４．７０−４．１５　　ｐｐｍ　
　ｙｓ　　１水素　　Ｃ１１２−Ｎ３．４０−３．０　
　ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素　　ＣＨ２−Ｎ３．００−２
．７　　ｐｐｍ　　ｍ　　２水素　　Ｃ１１２Ａｒ２．
５０−１．６　　ｐｐｍ　　ｍ　　５水素　　ＣＣＨ２
Ｃ，Ｃ０ＣＨＮ４．５０−１．３　　ｐｐｍ　　ｓ　　
９水素　　Ｃｏ−ＱＣ（ＣＨ３）３１．００−０．８　
　　ｐｐｍ　　ｄ　　６水素　　Ｃ０Ｉ）２段ＩＬＬ互
：　　（Ｎ−Ｌ−口イシル−）−アミノ−５−フェニル
ー７−ヘキサヒドロ−１，２，３，３ａ、４．５−ピリ
ド｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−１，４−
オン−４ 式（ＩＸ）　　：　　Ａ・−（ＣＨ２）３−；　　Ｒ９
＝Ｈ；　　Ｒ１０＝フェニル；Ｒ３トイツブチル ｔ−ブチルオキシカルボニル基を実施例２の段階２ｂと
同様にして除去する。先の段階の生成物１００．０ｇ（
１９８ミリモル）を用いて、この塩を中和しこの塩基の
クロマトグラフィー後に、純粋のアミン７６．２ｇ（９
５％）を得る。

役旧工土：　　＜Ｎ−Ｌ−ロイシル−）−アミノ−５−
フェニル−７−ヘキサヒドロ−１２，３，３ａ１４．５
−ピリド｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−１
，４−オン−４の鏡像異性体実施例２段階Ｃに関して、
先の生成物を用いて、酢酸エチル中３　ｋｇのシリカに
よるクロマトグラフィーで、５％メタノール含有酢酸エ
チル次に１０％含有酢酸エチルで溶出し、左旋性誘導体
〔α〕Ｄ＝＋１１９°　７（ｃ＝１％、エタノール）が
３０８８ｇ（０，０７６モル）得られる。

盪１」」罎　（Ｎ−（Ｎ−フェニルーチオウレド）−り
一ロイシルー）−アミノ−５−フェニル−７−ヘキサヒ
ドロー１，２．３．３ａ１４．５−ピリド｛３、２，１
−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−１，４−オン−４ 式（Ｘ）　　：　　Ａ・−（ＣＨ２）３−；　　Ｒ９，
Ｈ，Ｒ１０＝Ｒ３４・フェニル；　　Ｒ３１，イソブチ
ル 実施例２段階２ｄと同様の操作を用いて、先の段階で得
た左旋性アミン３６．４ｇ（９０ミリモル）から生成物
３９．２ｇ（８１％）を得る。

ＮＭＲ： ８．４５−８．３５　　ｐｐｍ　　ｓ　　　１水素　Ｃ
ｌ−Ｎ１１−ＣＯ７，９０−７，７０ｐｐｍ　　ｄ　　
　ｌ水素　Ｎ１（７，６０−７，００ｐｐｍ　　ｍ　　
１３水素　Ａｒ１１７．００−６．８０　　ｐｐｍ　　
ｄ　　　ｌ水素　ｌｌ５．５０−５．２０　　ｐｐｍ　
　ｄａｍ　　ｌ水素　ＮＣＨＣＯＭ、　　ＮＣ）ＩＣＯ
４，６５−４，３０ｐｐｍ　　ｍ　　　ｌ水素　Ｃ）１
２Ｎ３．４０−３．００　　ｐｐｎ＋　　ｒｓ　　　１
水素　Ｃｈ２Ｎ３．００−２．７０　　ｐｐｒａ　　ｔ
ａ　　　２水素　ＣＢ２Ａｒ２．２０−１．４０　　ｐ
ｐｍ　　Ｉｌｌ　　　５水素　ＣＣＨ２Ｃ，Ｃｌ１ＣＨ
２１，０５−０，８０ｐｐｍ　　ｍ　　　６水素　（Ｃ
Ｈ３）２段ｌエヱ：（−）−アミノ−（５ｓ）−フェニ
ル−７−ヘキサヒドロ−１，２，３，３ａ１４．５−ピ
リド｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−１，４
−オン−４ 式（ｆｆ）　　：　　Ａ・−（ＣＨ２）３−；　　Ｒ９
・Ｈ；　　Ｒ１０＝フェニル；左旋性異性体 実施例２段階２ｅと同様の操作を用いて、段階６ｄの生
成物４０ｇ（７４：ｉ、リモル）から精製および中和後
、１６．８ｇ（７８％）の化合物を得る。

〔α）Ｄ＝−２７１゜ ＮＭＲニ ア、７０−６．９０　　ｐｐｔｍ　　ｓ　　８水素４．
７０−４．３０　　ｐ□　ｎｉｌ水素４・４５　　　　
ｐｐｍ　　ｓ　　ｌ水素３．４０−３．００　　ｐｐｍ
　　ｍ　　ｌ水素３．００−２．７０　　ｐｐｍ　　ｍ
　　２水素２．７０−２．５０　　ｐｐｍ　　ｓ　　２
水素２・４０−１・７０　　ｐｐｍ　　ｒｓ　　２水素
ＩＩＩＬＬＬ：　（実施例の生成物） （５Ｓ）−Ｎ−（ケト−４−フェニル−７−ヘキサヒド
ロ−１，２，３，３ａ１４．５−ピリド｛３、２，１−
ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン｛１、４）〜イルー５）−Ｎ
’　−（メチル−３−フェニル−）−尿素 ジクロロメタン１５０−および上記で調製した左旋性ア
ミン８．８ｇ（２３，３ミリモル）を窒素入口、塩化カ
ルシウム保護、および磁気スターラーをつけた２５０１
１ｄのフラスコに入れる。次にメチル−３−フェニルイ
ソシアナート３．１ｇ（２３，３ｒＨ Ｈ２Ｎ ＮＣＩ（ＣＯ ｌｌ２Ｎ Ｈ２Ａｒ ｌｌ２ ＣＩ（２更柊ＣＨ２ （ｃ＝１％、エタノール） ミリモル）を室温下に急速に添加し、この混合物を攪拌
下に１時間放置する。蒸発後アセトン添加ジクロロメタ
ン（９５１５）で溶出しシリカ上でのクロマトグラフィ
ーを行い、９．０ｇの固体を得る。

ＭＰ＝１９０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９５１５
Ｒｆ＝０．３５ （α）Ｄ＝−９８°　（ｃ＝１％、エタノール）ＮＭＲ
ニ ア、９５　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　１水素　　Ｃｏ−Ｎ
Ｈ−Ａｒ７．７０−６．７０　　ｐｐｍ　　ｍ　１３水
素　　ＡｒＨ，ＮＨ５，６０−５，８０ｐｐｍ　　ｄ　
　ｌ水素　　Ｃ０−Ｃｌ１−Ｈ４，７０−４，３０ｐｐ
ｍ　　ｒａ　　１水素　　ＣＨ２−Ｎ３．４５−３．０
５　　ｐｐｍ　　ｔｓ　　１水素　　ＣＨ２−Ｎ３．０
−２．８０　　ｐｐｍ　　ｍ　　２水素　　Ｃ−ＣＨ２
−Ａｒ２．３０　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　３水素　　Ｃ
Ｈ３２，３０−１，７０ｐｐｍ　　ａｔ　　２水素　　
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２実施例７：　　＋　　−５Ｒ−Ｎ−
トー４−フェニル−７−ヘキサヒ　ロー１．２．３．３
ａｓ４．５−ピ　ド　３．２．１−°　ｋ　ベンゾジ式
（１）　　；　　Ａ・−（ＣＨ２）３−、　　Ｒ９＝Ｈ
；　　Ｒ１０・フェニル；Ｒ１１＝Ｈ，Ｒ１２＝０；　
　Ｒ１３＝ＮＨ；　　ＡＲ・メチル−３−フェニル；右
旋性異性体 ■１１１：　　（Ｎ−（Ｎ−フェニル−チオウレイド−
）−り一ロイシル）−アミノ−５−フェニル７−ヘキサ
ヒドロ−１，２，３，３ａ、４．５−ピリド｛３、２，
１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−１，４−オン−４ 式（Ｘ）　　ｉ　　Ａ＝−（ＣＩ２）３−；　　Ｒ９＝
Ｈ：　　Ｒ１０＝Ｒ３４□フェニル：　　Ｒ３１，イソ
ブチル 実施例２段階２ｄに記載の操作を、実施例６段１１１６
ｃの右旋性アミン３０．９ｇ（フロミリモル）に対して
用いる。収量は生成物３９．０ｇ（９５％）である。

ＮＭＲ： ８．４５−’８．３５　　ｐｐｍ　　ｓ　　　ｌ水素　
ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ７，９０−７，７０ｐｐｍ　　ｄ　　
　ｌ水素　ＮＨ７，６０−７，００ｐｐｍ　　ｒｅ　　
１４水素　ＡｒＨ，ＮＨ５，５０−５，２０ｐｐｍ　　
ｄ＋ｍ　　２水素　ＮＣＨＣＯ，ＮＣＨＣＯ４，６０−
４，２０ｐｐｍ　　ｍ　　　ｌ水素　Ｃ）１２Ｎ３．４
０−２．９５　　ｐｐｍ　　ｔｓ　　　１水素　Ｃ）１
２Ｎ３．００−２．７０　　ｐｐｍ　　ｍ　　　２水素
　ＣＨ２Ａｒ２．２０−ａ、４０　　ｐｐｍ　　ｍ　　
　５水素　ＣＣｌｌ２Ｃ，ＣＣｌ２Ｃ，０５−０，８０
ｐｐｍ　　ｔｓ　　　６水素　　（Ｃ）１３）　２段荒
１亙：（＋）−アミノ−（５Ｒ）−フェニル−７−ヘキ
サヒドロ−１，２，３，３ａ１４．５−ピリド｛３、２
、ｌ−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−オン−
４ 式（Ｘ）　　ｉ　　Ａ・−（ＣＨ２）３−；　　Ｒ９＝
Ｈ，Ｒ１０・フェニル；Ｒ１４・Ｏ；　右旋性異性体 実施例２段階２と同様の操作を実施例７ａの生成物４１
．０ｇ（フロミリモル）に対して用い、精製および中和
後、１４．２ｇ（６８％）を得る。

（αＤ）＝＋２５７°　（ｃ＝１％、エタノール）ＮＭ
Ｒニ ア、７０−６．９０　　ｐｐｍ　　ｍ　　８水素　Ａｒ
Ｈ４，７０−４，３０ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素　Ｃｌ２
Ｎ４．４５　　　　　ｐｐｔａ　　ｓ　　１水素　ＮＩ
ＪＩＣＯ３，４０−３，００ｐｐｍ　　ｌ１ｌｌ水素　
Ｃｌ２Ｎ３．００−２．７０　　ｐｐｍ　　ｍ　　２水
素　ＣＨ２Ａｒ２．７０−２．５０　　ｐｐｍ　　ｍ　
　２水素　ＮＨ２２，４０−１，７０ｐｐｍ　　ｍ　　
２水素　Ｃ１１２ＣＩ（２ＣＨ２段１卜し！：　　（＋
）−（５Ｒ）−Ｎ−（ケト−４−フェニル−７−ヘキサ
ヒドロ−１，２，３，３ａ、４．５−ピリド｛３、２，
１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−イル−５
）　−Ｎ’　　−（メチル−３−フェニル−）−尿素 実施例２段階２ｆと同様の操作を実施例７ｂの生成物８
．８ｇ（３０，２ミリモル）に対して用い、精製後、１
８０℃で融ける固体１１．５ｇ（９０％）が得られる。

〔α）Ｄ＝＋９４°　（Ｃ＝１％、エタノール）Ｔ　Ｌ
　Ｃ：　ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン　９５１５　　Ｒｆ＝
０．３５ ＮＭＲ： ？、９０　　　　　ｐｐｔｔｒ　　ｓ　　１水素　Ｃ０
−ＮＨ−Ａｒ７．７０−６．７０　　ｐｐｍ　　ｒａ　
１３水素　ＡｒＨ，ＮＨ５．８０−５．６０ ４．７０−４．３０ ３．４５−３．０５ ３．０−２．７０ ２．３０ ２．３０−１．７０ ２２ｍ ２２ｍ ｐＩｌ ｐｐａ＋ ２２ｍ ２２ｍ １水素 １水素 １水素 ２水素 ３水素 ２水素 Ｃｏ−ＣＩ−Ｎ Ｇ）１２−Ｎ Ｉ２−Ｎ Ｃ−ＣＨ２−Ａｒ ＣＨ３ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ 式（１）　　；　　Ａ＝−（ＣＩ２）３−；　　Ｒ９＝
Ｈ１；　　Ｒ１０，フェニル；Ｒ１１＝Ｈ；　　Ｒ１２
＝０；　　Ｒ１３＝ＮＨ；　　Ａｒ−ニトロ−４−フェ
ニル 本化合物は、ラセミ体（５Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−フェ
ニル−７−ヘキサヒドロ−１，２，３，３ａ１４．５−
ピリド｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１
、４）−オン−４から実施例１の化合物の調製と同様の
方法で調製する。

アミン３．６０ｇ（１２ミリモル）およびニトロ−４−
フェニルイソシアナート２．０２ｇ（１２ミリモル）を
使用して、化合物３．７ｇ（７０％）を得る。

ＭＰ＞２９０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン　９０／１０　
　Ｒｆ＝０．５５ ＮＭＲ： ９．８５　　　　　ｐｐ＋ａ　　ｓ　　１水素　Ｃ０Ｎ
ＨＡｒ８．２　　　　　ｐｐ＋ａ　　ｄ　　１水素　Ｎ
Ｈ８，００−７，００ｐｐｍ　　ｍ　１２水素　＾ｒ■
５．３０　　　　　ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ水素　Ｃ０ＣＨ
Ｎ４．６０−４．２０　　ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素　Ｃ
Ｈ２Ｎ３．５０−３．１０　　ｐｐｍ　　ｔｇ　　１水
素　Ｃｈ２Ｎ３．１０−２．６０　　ｐｐａ＋　　ｍ　
　２水素　ＣＣＨ２Ａｒ２．４０−１．６０　　ｐｐｏ
＋　　ｓ　　２水素　ＣＨ２ＣＨ２：　　３３００．　
２２Ｂ０．　１６６０．　１６１０．　１５６０゜１４
９０、　１４４０．　１３８０．　１３２０．　１２０
０．　１１６０゜８２０ｃｍ−’ 実施例１　　（５ＲＳ　　−Ｎ−（）−４−フェニル−
７−ヘキサヒ　ロー１．２．３．３ａ１４．５−ピ奪ド
　３．２．１−゛　ｋ　ベンゾジアゼ式（１）　　；　
　Ａ・−（ＣＩ２）３−；　　Ｒ９・Ｈヤ；Ｒ１０・フ
ェニル；Ｒ１１＝Ｈ；　　Ｒ１２＝０；　　Ｒ１３＝Ｎ
Ｈ；　　Ａｒ＝フルオロ−４−ニトロ−３〜フエニル 本化合物は、ラセミ体（５Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−フェ
ニル−７−ヘキサヒドロ−１，２，３，３ａ、４．５−
ピリド｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１
、４）−オン−４から実施例１の化合物の調製と同様の
方法で調製する。

アミン４．０ｇ（１３，７ミリモル）およびフルオロ−
４−ニトロ−３−フェニルイソシアナート２．５０ｇ（
１３，７ミリモル）を使用して、白色固体の形状の化合
物６．０ｇ（９２％）を得る。

ＭＰ＞２９０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン　９５１５　Ｒ
ｆミ０．１５ ＮＭＲ： ８．２０　　　　　ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ水素　Ｃ０ＮＨ
Ａｒ７．９０　　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　１水素　ＣＮ
ＨＣＯ７，７０−７，００ｐｐｏ＋　　ｔａ　１１水素
　ＡｒＨ５，５５ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ水素　Ｃ０ＣＨＮ
４．５０−４．３０　　ｐｐａ＋　　ｔｓ　　１水素　
Ｃｌ２Ｎう ３ＪＯ−３，１０ｐｐｍ　　ａ　　１水素　Ｃｆ１２Ｎ
３．００−２．６５　　ｐｐｎ＋　　ｔｓ　　２水素　
ＣＣＨ２Ａｒ２．２０−１．７０　　ｐｐｍ　　ｓ　　
２水素　ＣＨ２ＣＨ２：　　３３００．　３０５０．　
１６４０．　１６００．　１５００゜１４４０、　１３
０帆　１２６０．　１２００．　１１６０．　８１０゜
８００ｃｍ−’ 式（１）　　；　　Ａ＝−（ＣＨ２）３−；　　Ｒ９・
Ｈ；　　Ｒ１０・フェニル；Ｒ１１＝Ｈ；　　Ｒ１２＝
Ｓ；　　Ｒ１３＝ＮＨ；　　Ａｒ＝プロモー４−フェニ
ル （４Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−フェニル−７−ヘキサヒド
ロ−１，２，３，３ａ、４．５−ｅリド｛３、２，１−
ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−オン−４５，
１ｇ（１７，５ミリモル）を塩化メチレン５０−に溶解
し、その後、ブロモ−４フェニルイソシアナート３．７
５ｇ（１７，５ミリモル）を添加する。室温で４５分間
攪拌後溶媒を蒸発させる。５容量％のアセトンを含有す
る塩化メチレンの混合物中でシリカカラム上のクロマト
グラフィーを行う。蒸発後、残渣をエタノールに再溶解
する。溶液をろ過し蒸発させる。得られた収量は、化合
物４．３ｇ（５０％）である。

ＭＰ＝２１５℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン　９５１５　　
Ｒｆ＝０．４Ｏ ＮＭＲ： ８．２−８．５　　　　ｐｐｍ ７．８−７．１　　　　ｐｐｍ ５．８５　　　　　　ｐｐｍ ４．６−４．２　　　　ｐｐｍ ３．４−３．１　　　　ｐｐｏ＋ ３−２．７　　　　　　ｐｐｍ ５１水素　Ｃ０−ＮＨ−Ａｒ Ｉｌ１１３水素　ＡｒＨ，ＮＨ １水素　Ｃ５ＣＨＮ ｍｌ水素　ＣＩＣｌ ２Ｎ水素　ＣＩ　２　Ｎ ｍ　２水素　ＣＨ２Ａｒ ２．２−１．６　　　ｐｐｍ　　ｓ　　２水素　ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＩＲ：３３５０．　１６６０．　１５６０
．　１４８０．　１３８０゜１２３０、　１１７０　　
ｃｍ−’ 式（Ｉ）　　；　　Ａ・−（ＣＨ２）３−；　　Ｒ９・
Ｈ；　　Ｒ１０＝フェニル；Ｒ１１＝Ｈ；　　Ｒ１２＝
Ｓ；　　Ｒ１３＝ＮＨ；　　Ａｒ＝メチル−３−フェニ
ル 本化合物は、（４Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−フェニル−７
−ヘキサヒドロ−１，２，３，３ａ、４．５−ピリド｛
３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−
オン−４４，０ｇ（１３，７ミリモル）およびメチル−
３−フェニルイソシアナート２．０５ｇ（１３，７ミリ
モル）から、先の実施例に記載の方法で調製する。生成
物を、使用溶出剤を２．５％アセトン含有ジクロロメタ
ンとして、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。

この場合の収量は、必要化合物４．７ｇ（７８，５％）
である。

ＭＰ＝　１７５℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｃ１１２Ｃ１２／アセトン　９５１５　
　Ｒｒ＝０．３５ ＮＭＲ： １０．２ ８．８ ７．７−６．７ ６−５．９ ３．４−３．１ ３．１−２．７ ２．３ ２．２−１．７ Ｉ　Ｒ：　　３３５０゜ １５４０、　１４４０゜ ｐｐｍ　　ｓ　　１水素 ｐｐｍ　　ｄ　　１水素 ｐｐｍ　　ｍ１２水素 ｐｐｍ　　ｄ　　１水素 ｐｐｍ　　ｒａ　　１水素 ｐｐｍｍ２水素 ｐｐｍ５３水素 ｐｐｏ＋ｍ２水素 ３１５０、　２９５０゜ １２８０、　１２５０゜ ＮＨ ＮＨ ＡｒＨ ｈ２Ｎ Ｉ２Ｎ ＣＨ２Ａｒ ＮＨ３ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ １６６０、１５８０゜ １１８０　国−１ アゼピン− （１、 一イルー５） −Ｎ’ メ チル−２−フェニル− 式（１）　　ｉ　　Ａ・−（ＣＨ２）３−：　　Ｒ９・
Ｈ，Ｒ１０・フェニル；Ｒ１１＝Ｈ；　　Ｒ１２＝Ｏ；
　　Ｒ１３＝ＮＨ；　　Ａｒ＝メチル−２−フェニル 本化合物は、ラセミ体（５Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−フェ
ニル−７−ヘキサヒドロ−１２，３，３ａ１４．５−ピ
リド｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、
４）−オン−４から実施例１の化合物の調製と同様の方
法で調製される。

アミン２．９１ｇ（１０ミリモル）およびメチル−２−
フェニルイソシアナート１．３３ｇ（１０モル）＊を用
いて、固体状の化合物３．００（７５％）を得る。

ＭＰ＝１９０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン　９０／１０　
　Ｒｆ＝０、５０　　ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール　９５
１５Ｒｆ＝０．４５ ＮＭＲ： ８．７０−７．００　　ｐｐｍ　　ｍ　１４水素　Ａｒ
Ｈ，ＮＨＣＨＮ）ｆ５．５３　　　　　ｐｐａ＋　　ｄ
　　１水素　ＣＯＣＨＮｐｐｍ　　ｍ　　１水素 ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素 ｐｐｔａｔｎ２ｐｐ ｍｍ２水素１１１１２水素 ｐｐｍ５３水素 ３３００、　２９２０．　１６７０゜ １４８０、　１４７０．　１２９０゜ ４．６０−４．２０ ３．３０−２．９０ ２．９０−２．６０ ２．２０−１．６０ ２．１０ ■　Ｒ： １５１５゜ Ｈ２Ｎ Ｉ２Ｎ ＣＨ２Ａｒ ＣＣ）１２ｃ ＣＨ３Ａｒ １６４０、　１５８０゜ １１６０、　７３０　　ａｍ” 式（１）　　ｉ　　Ａ・−（ＣＨ２）３−；　　Ｒ９・
ｏ；　　Ｒ１０・フェニル；Ｒ１１＝Ｈ；　　Ｒ１２＝
Ｏ；　　Ｒ１３＝ＮＨ；　　Ａｒ＝メチル−４−フェニ
ル 本化合物は、ラセミ体（５Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−フェ
ニル−７−ヘキサヒドロ−１，２，３，３ａ１４．５−
ピリド｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−（ｌ
、４）−オン−４から実施例１の化合物の調製と同様の
方法で調製される。

アミン２．９１ｇ（１０ミリモル）およびメチル−４−
フェニルイソシアナート１．３３ｇ（１０ミリモル）を
用いて、固体形状の化合物３．１０（７３％）を得る。

ＭＰ＝２８０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｃ）１２ｃ１２／アセトン　９０／１０
　　Ｒｆ＝０、４６　　ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール　９
５１５Ｒｆ＝０．６５ ＮＭＲ： ９．００ ７．６０−６．９０ ５．３０ ４．６０−４．１０ ３．４０−３．０５ ３．０５−２．６０ ２．４０−１．６０ ２．２５ Ｉ　Ｒ：　　３４００゜ １５４０、　１４９０゜ ８００ａｍ−’ ｐｐｍ　　ｓ　　ｌ水素 ｐｐｍ　　ｍ１３水素 ｐｐｎ＋　　ｄ　　１水素 ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素 ｐｐｍｍ１水素 ｐｐｍｍ２水素 ｐｐｍ　　都　２水素 ｐｐｍ　　３３水素 ３０５０、　２７００゜ １４４０、　１３６０゜ ０ＮＨＡｒ ＡｒＨ，ＮＨ ０ＣＨＮ Ｈ２Ｎ Ｈ２Ｎ ＣＨ２Ａｒ ＣＨ２Ｃ ｒＣＨ３ ２５００、１６００゜ １３００、１１８０゜ 実施例ｔ４：　　（５ＲＳ　　−Ｎ−（トー４−〕式（
１）　　；　　Ａ＝−（ＣＨ２）３−；　　Ｒ９＝Ｈ；
　　Ｒ１０＝フェニル；Ｒ１１＝Ｈ；　　Ｒ１２＝０；
　　Ｒ１３＝ＮＨ；　　Ａｒ−）リフルオロメンチル−
２−フェニル 本化合物は、ラセミ体（５Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−フェ
ニル−７−ヘキサヒドロ−１，２，３，３ａ１４．５−
ピリド｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１
、４）−オン−４から実施例１の化合物の調製と同様の
方法で調製される。

アミン２．９１ｇ（１０ミリモル）およびトリフルオロ
メチル−２−フェニルイソシアナート１．８７ｇ（１０
モル）を用いて、化合物３．６ｇ（７５％）を得る。

ＭＰ＞２９０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｃ）１２Ｃ］２／アセトン　９５１５　
　Ｒｆ＝０、３０　　ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール　９５
１５ｆ ＝０．５Ｏ ＮＭＲニ ア、９５−７．０５ ５．２７ ４．５５−４．１５ ３．５５−３．０５ ３．０５−２．７０ ２．３０−１．６０ Ｉ　Ｒ：　　３３５０゜ １４４０、　１３７０゜ ７４０Ｃ１１−’ ｐｐｍ　　ｍ１４水素 ｐｐｍ　　ｄ　　１水素 ｐｐｍｍ１水素 ｐｐｍ　　ｍ　　１水素 ｐｐｎ＋＋ｍ２ｐｐ ｍｍ１水素水素 ３０５０、　１６６０゜ １３１０、　１２００゜ ＡｒＨ，ＮＨＣＯＮＨ ０ＣＨＮ １１２Ｎ Ｈ２Ｎ ＣＨ２Ａｒ Ｃ８２Ｃ １６００、１５２０゜ １１５０、　１１００゜ 式（１）　　；　　Ａ＝−（ＣＨ２）３−；　　Ｒ９・
ｌ（；　　Ｒ１０＝フェニル；Ｒ１１＝Ｈ；　　Ｒ１２
＝０；　　Ｒ１３＝ＮＨ；　　Ａｒ＝ナフチル−１−本
化合物は、ラセミ体（５Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−フェニ
ル−７−ヘキサヒドロ−１，２，３、３ａ１４．５−ピ
リド｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、
４）−オン−４から実施例１の化合物の調製と同様の方
法で調製される。

実施例１６：　　５ＲＳ　　−Ｎ− −４−フ 用いて、化合物３．９ｇ（８５％）を得る。

ＭＰ＝１９０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン　９０／１０　
　Ｒｆ＝０、１５　　ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール　９５
１５Ｒｆ＝０．３５ ＮＭＲ： ９．２０　　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　２水素　Ｃ０ＮＨ
Ａｒ８．４０−７．１０　　ｐｐｍ　　ｍ　１５水素　
ＡｒＨ，ＮＨ５，４０ｐｐｍ’　　ｄ　　ｌ水素　Ｃ０
ＣＨＮ４．６０−４．１０　　ｐｐｍ　　翔　１水素　
ＣＨ２Ｎ３．４０−３．０５　　ｐｐｍ　　ｔａ　　１
水素　ＣＨ２Ｎ３．０５−２．６−　　ｐｐｍ　　ｍ　
　２水素　ＣＣＨ２Ａｒ２．４０−１．６０　　ｐｐｍ
　　ｇ　　２水素　ＣＨ２Ｃｌ２：３３００．　３０３
０．　３０００．　１６７０．　１６４０゜１５４０、
　１４４０．　１３８０．　１２００．　７６０ｃｍ−
重代（１）　　；　　Ａ・−（ＣＨ２）３−；　　Ｒ９
・Ｈ；Ｒ１０・フェニル；Ｒ１１＝Ｈ：　　Ｒ１２＝Ｓ
；　　Ｒ１３＝ＮＩＩ；　　＾ｒ＝プロモー２−フェニ
ル 本化合物は、ラセミ体（４Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−フェ
ニル−７−ヘキサヒドロ−１，２，３，３ａ１４．５−
ピリド｛３、２、Ｉ−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１
、４）−オン−４３，００ｇ（１０，３ｑリモル）およ
びブロモ−２−フェニルイソシアナート２．２０ｇ（１
０３ミリモル）から実施例２３と同様の方法で調製され
る。生成物を、溶出剤として２．５％アセトン含量ジク
ロロメタンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーで
精製する。このようにして得られた収量は、必要生成物
４．０７ｇ（７７％）である。

ＭＰ＝１６０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン　９５１５　　
Ｒｆ＝０、５　　ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール　９５１５
Ｒｆ＝０．８５ ＮＭＲ： ８．２０−６．９０ ６．０５ ４．７０−４．３０ ３．４０−３．０８ ３．０５−２．７０ ２．４０−１．７０ Ｉ　Ｒ：　　３３００゜ １４４０、　１２８０ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ ２９００゜ ｌ１−１ ｍ　１４水素　ＡｒＨ，ＮＨＣＳＮＨ ｄ　１水素　ＣＯＣＨＮ ｍｌ水素　ＣＨ２Ｎ ｍ　１水素　ＣＩ　２　Ｎ ｍ　２水素　ＣＣｌＩ２Ａｒ ｍ２水素　Ｃ［１２ＣＨ２ＣＩ２ １６６０、　１５８０．　１５２０゜ 式（Ｉ）　　；　　Ａ・−（ＣＩ（２）２−、　　Ｒ９
・Ｈ：　　Ｒ１０＝フェニル；埜 Ｒ１１＝Ｈ；　　Ｒ１２＝Ｓ；　　Ｒ１３＝ＮＨ：　　
Ａｒ＝プロモー含−フェニル 本化合物は、実施例１段階ｌｂで調製した（４Ｒ，Ｓ）
−アミノ−４−フェニル−６−テトラヒドロ−１，２．
３、Ｉ−ピロロ｛３、２，１−ｊ。

ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１、４）−オン−３から段階
ＩＣの化合物と同様の方法で調製する。アミン４．０ｇ
（１４，４ミリモル）およびクロロ−４−フェニルイソ
チオシアナート３．４ｇ（１４，４ミリモル）は、アセ
トン添加塩化メチシン中シリカクロマトグラフィーによ
る精製後、固体状の化合物５．０ｇ（８３％）を生成す
る。

ＭＰ＝１６０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｃ１１２Ｃ１２／アセトン　８０／２０
　　Ｒｆ＝０．６ ＮＭＲ： ８．７０　　　　　ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素　ＮＨ８，
５０ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ水素　ＮＨ７，４０−７，００
ｐｐｍ　　ｖａ　１２水素　＾ｒＨ５，９５ｐｐｍ　　
ｄ　　ｌ水素　Ｃ）ＩＮ４．８０−４．３０　　ｐｐｍ
　　ｍ　　ｌ水素　Ｃ１１２４，３０〜３．６５　　ｐ
ｐｍ　　ｔａ　　１水素　ＣＨ２３．６０−２．９０　
　ｐｐｍ　　ｍ　　２水素　ＣＣＨ２ＩＲ：３３００．
　１６７５．　１５０５．　１４９０．　１４７０゜１
３９５、　１２４０　ｃｍ−’ 式（１）　　；　　Ａ・−（ＣＨ２＞２−：　　Ｒ９＝
Ｈ；　　Ｒ１０・フェニル；Ｒ１１＝Ｈ；　　Ｒ１２＝
Ｓ；　　Ｒ１３＝Ｎ）Ｉ；　　Ａｒ＝ブロモ−３−フェ
ニル ４−ピロロ｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−
｛１、４）−オン−３から調製する。アミン６．０ｇ（
２１，６ミリモル）およびブロモ−３−フェニルイソシ
アナート４．６９ｇ（１４，４ミリモル）は、溶出剤と
してアセトン添加塩化メチレンＭＰ＝１３５℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン　９７／３０．
３０ Ｒｆ　　＝ ＮＭＲ： ８．７０　　　　　　ｐｐｍ ８、４５　　　　　　ｐｐａ＋ ７．７０−７．００　　　ｐｐｍ ６・Ｏｐｐｍ ４．７０−４．４０　　　ｐｐａ＋ ４．１０−３．６０　　　ｐｐｍ ３．６０−２．８０　　　ｐｐｍ Ｉ　Ｒ：　　３３（１０，１６７０゜ １２４０、　１１７０．　７００ ａ＋１水素　Ｎｌ＋ ｄ　１水素　ＮＨ ｔａ　１２水素　＾ｒＨ ｍｌ水素　ＣＩＩＮ ■　１水素　ＣＨ２ ｍ１水素　ＣＨ２ ＩＩ＋２水素　ＣＣ１１２ １５１０、１４８５，１４７０゜ 値−３ 式（１）　；　Ａ・−（ＣＨ２）２−；　Ｒ９＝ＩＩ　
Ｒ１０＝ＣＩ／４−Ｃ６Ｈ４；Ｒ１１＝ＩＩ；　　Ｒ１
２＝Ｓ；　　Ｒ１３＝ＮＨ；　　Ａｒ＝プロモー４−フ
ェニル ｍノエ：　化合物（Ｉ［）の化合物（ＩＶ）への変換 零キ朔化合物は、インドリン１３４　ｇ　｛１、１２５
ミリモル）およびメチル−４−ベンゾニトリル２５３ｇ
（２，１６ミリモル）から調製する。収量は、メチル−
４−ベンゾイル−７−インドリン２４９ｇ（９３％）で
ある。

ＭＰ＝１０６℃ ＴＬＣ：　ＣＨ２Ｃｌ２　　Ｒｆ　＝０．５６ＮＭＲニ ア、７０−７．１０　　ｐｐｍ　　ｍ　　７水素　Ａｒ
Ｈ３，７０ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　ＣＩ（２３，１０
ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　Ｃｌ２２．４０　　　　　ｐ
ｐｍ　　ｓ　　３水素　ＡｒＣＨ３ＩＲ：　３３５０．
　１６２０．　１６００．　１５００．　１４６０゜１
３９０、　１２９０．　１２６０．　４０１０．　７４
０　ｃｍ−’ｎ上土工二　上記の段階３４ａで調製した
生成物２４９ｇ｛１、０５モル）から調製したＮ−ブロ
モアセチル−（メチル−４−ベンゾイル）−７−インド
リンを段階３ｂのように処理し、固体化合物２６５ｇ（
７０％）を得る。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９５１５
　　Ｒｆ＝０．７Ｏ ＮＭＲニ ア、８５−７．１０　　ｐｐｎ＋　　ｔａ　　７水素　
Ａｒ！１４．４５−４．１５　　ｐｐｍ　　ｔ　　２水
素　ＣＨ２３，７５ｐｐｍ　　ｓ　　２水素　ＢｒＣＨ
２ＧＯ３，３５−３，００ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　Ｃ
Ｈ２２，４０ｐｐｍ　　ｓ　　３水素　ＡｒＣＨ３ＩＲ
ｊ　　１６６０．　１６００．　１５８０．　１４５０
．　１４００゜１２Ｂ０．　９９０．　８７０．　８３
０．　７４０ｃＩ１１−’段囲土工土：　（メチル−４
−フェニル）−６−テトラヒドロ−１．２．３．４−ピ
ロロ　｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン−｛１
、４）−オン−３ 式（ｎ［）　；　Ａ＝−（ＣＩＩ２）２−；　Ｒ９＝Ｈ
，Ｒ１０，Ｃ）＋３４−Ｃ６１１４実施例３に記載の方
法と同様の方法を用いて、ＭＰ−２０３℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９５１５
　　Ｒｆ　ミ０．３ ＮＭＲニ ア、５０−６．９０　　ｐｐｍ　　ｃｍ、　　７水素　
ＡｒＨ４，４０−４，１５ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　Ｃ
Ｈ２４，３５ｐｐａ＋　　ｄ　　２水素　ＣＯＣＨ２Ｎ
３．３０−３．０５　　ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　ＣＨ
２３，４０ｐｐｍ　　ｓ　　３水素　ＡｒＣＨ３ＩＲ：
　　１６７０．　１６００．　１４５０．　１３Ｂ５．
　１３０５゜１０４０、　８２０．　７５５ＣＩｍ−’
Ｊｌ上ニス：ヒドロキシイミノー４−（メチル−４−フ
ェニル）−６−テトラヒドロ−１．２．３．４−ピロロ
｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン｛１、４）−
オン−３ 式（ＩＶ）　；　Ａ＝−（ＣＨ２）２−ｉ　Ｒ９・Ｈ；
　Ｒ１０・ＣＨ３４−Ｃ６Ｈ４上記段階の生成物１４３
ｇ（５１７ミリモル）に基づき、収量は生成物１１７ｇ
（８２％）である。

ＭＰ＝２０２℃（分解） Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　（：ｈ２Ｃ１２／アセトン　９５１５
　　Ｒｆ＝０．２４ ＮＭＲニ ア、７０−７．００　　ｐｐｍ　　ｖａ　　７水素　Ａ
ｒＨ４，４０−４，１０ｐｐｍ　　ｔ　　２水素　ＣＨ
２３，８５ｐｐｍ　　ｓ　　１水素 ３．４０−３．００　　ｐｐｍ　　ｍ　　２水素　ＣＨ
２２，４０ｐｐｍ　　ｓ　　３水素　ＡｒＣＨ３ＩＲ：
　　３２００．　１６８０．　１６００．　１４４０．
　１３８５゜１３４５、　１３００．　１２３帆　１０
１０．　９２０．　８００゜７４０ａａ−’ Ｊｉｌｌ土度二ニアミノ−４−（メチル−４−フェニル
）−６−テトラヒドロ−１．２．３．４−ピロロ｛３、
２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン｛１、４）−オン−
３ 式（ＩＩ）　；　Ａ・−（ＣＨ２）２−：　Ｒ９＝Ｈ：
　Ｒ１０＝Ｃ１１３４−Ｃ６Ｈ４段階ｌｂ第２法と同様
の操作に従い、段階３４ｄの化合物３５ｇ（１２ミリモ
ル）から、クロマトグラフィー後において、固体形状の
必要化合物２４．５ｇ（７０％）を得る。

ＭＰ＝　１　１　５℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　８０／２
０Ｒｆ＝０．２Ｏ ＮＭＲニ ア、６０−７．００　　ｐｐｍ　　ｍ　　？水素　Ａｒ
Ｈ４，８０−４，５０ｐｐｍ　　ｍ　　２水素　ＣＨ２
４，３５ｐｐｎ＋　　ｓ　　１水素　ＣｌｌＮ４．２０
−３．７０　　ｐｐｍ　　ｔａ　　２水素　ＣＨ２３，
６０−３，００ｐｐｍ　　ｃｍ　　２水素　ＣＨ２２，
７５ｐｐｍ　　ｓ　　２水素 ２．３８　　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　３水素　ＣＨ３Ｉ
Ｒ：　　３３５０．　２９００．　１６８０．　１６０
０．　１４４５゜１３９０、　１２４０．　８２０．　
７６０．　７３５０−１没陪土工土：　上記段階の生成
物６ｇ（２０，６ミリモル）およびブロモ−４−フェニ
ルイソシアナ−）４４ｇ（２０，６ミリモル）を用いて
、実施例１段階ＩＣと同様の操作を行う。固体生成物７
ｇ（６７％）が、アセトン添加塩化メチレン中における
シリカクロマトグラフィー後に得られる。

ＭＰ＝１５０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９７／３
０Ｒｆ＝０．４６ ＮＭＲ： ８．７１　　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　１水素　ＮＨ８，
１５ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ水素　Ｎ）Ｈ７，６０−７，０
０ｐｐｒａ　　ｔａ　　１水素　ＡｒＨ５，９５ｐｐｍ
　　ｄ　　ｌ水素　ＮＣＨＣＯ４，８０−４，４０ｐｐ
ｍ　　ｍ　　ｌ水素　Ｃ１１２４，１０−３，６０ｐｐ
ｍ　　ｒａ　　ｌ水素　ＣＨ２３，６０−２，９０ｐｐ
ｍ　　ｍ　　２水素　Ｃ）１２２．３８　　　　　ｐｐ
ｍ　　ｓ　　３水素　Ｃｌｌ３ＩＲ：　　３３００．　
１６７５．　１６００．　１５１転　１４９０゜１３０
０、　１２４０．　１０６０．　１００帆　８２０．　
７４０　ｃｍ−’式（１）　ｉ　Ａ＝−（ＣＨ２）３−
。

、Ｈ：　　Ｒ１２＝０；　　Ｒ１３＝ＮＨ；Ｒ９＝Ｈ，
Ｒ１０＝Ｃ６４５；　　Ｒ１１Ａびピリジル−３ アミノ−３−ピリジン１．５ｇ（１６ミリモル）を、塩
化メチレン８０ＩＲ１に溶解する。Ｎ、　Ｎ’カルボニ
ルジイミダゾール２．６ｇ（１６ミリモル）を添加し、
この混合物を室温で３時間攪拌する。

０℃まで冷却後、実施例５の段階５ｂで得られたアミン
４．６ｇ（１６ミリモル）の塩化メチレン溶液４０−を
添加する。このようにして形成された沈澱物をろ過後、
メタノール添加塩化メチレン中でシリカクロマトグラフ
ィーを行う。得られた収量は固体生成物４．２５ｇ（６
５％）である。

ＭＰ＝２８０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／メタノール　９０／
１０Ｒｆ＝０．５ ＮＭＲ： ９．３　　　　　　　ｐｐａ＋ ８．６〜７．０　　　　ｐｐｍ ５．３　　　　　　　ｐｐｍ ４．５５−４．１０　　　ｐｐｍ ３．４０−３．０　　　　ｐｐｍ ３．０−２．１５　　　　ｐｐＩＩｌ ｓ　１水素　ＮＨ ｔａ　１３水素　Ａｒ）１．　ＮＨ ｄｉ水素　ＣＯＣ）ＩＮ ｍｌ水素　ＣＨ２ １１水素　ＣＨ２ Ｉ　２水素　ρＩ（２ ２，３−１，５ｐｐｍ　　ｍ　　２水素　ＣＨ２ＩＲ：
　　３３２０．　１６７０．　１６４０．　１５９５．
　１５４０゜１４７５、　１３００．　１２００．　８
１０．　６９０ｃ１１−’、Ｈ；　　Ｒ１２＝０．　　
Ｒ１３＝ＮＨ；　　＾ｒ２ビリジルー４アミノー４−ピ
リジン１．７ｇ（１３，７ミリモル）、実施例５段階５
ｂで得られたアミン４．６　ｇ　（１３，７ミリモル）
およびＮ、Ｎ’　　−カルボニルジイミダゾール２．４
３ｇ（１５ミリモル）に基づき、上記実施例と同様の操
作を行う。アセトン添加塩化メチレン中におけるシリカ
クロマトグラフィーを行った後、２８０℃以上で溶融し
分解する固体生成物４．９ｇ（８７％）を単離する。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９５１５
　　Ｒｆ＝０．３５ ＮＭＲ： ９゜５２ ８．３２ ７．９０−６．８０ ５．３ ４．５５−４．１０ ３．５０−３．０５ ３．０−２．５ ２．４−１．５ Ｉ　Ｒ：　　３３００゜ １２００、　８２０゜ ９９ｍ ρｐｒａ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ １６６０゜ ７４０゜ ｓ　１水素　Ｎ１（ ｄ　１水素　ＮＨ 鋼１２水素　ＡｒＨ ｄ　１水素　Ｃ０ＣＨＮ ―　ｌ水素　ＣＨ２ ｍ　ｌ水素　ＣＨ２ １１１２水素　ＣＦＩ２ １１１２水素　ＣＨ２ １５９０、１５２０，１３８０゜ ６９０ｃｍ−’ ＝Ｈ；　　ＲＩ２＝Ｓ；　　Ｒ１３＝Ｎ）ｌ；　　Ａｒ
＝プロモー３−フェニル 段階５ｂで得られたアミン５．８ｇ（２０ミリモル）お
よびブロモ−３−フェニルイソチオシアナート４．２８
ｇ（２０ミリモル）に基づき、実施例５と同様の操作を
行う。アセトン添加塩化メチレン中におけるシリカクロ
マトグラフィーを行−った後、固体生成物５、Ｏｇ（５
０％）が得られる。

ＭＰ＝１８５℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９５１５
　　Ｒｆ＝０．６Ｏ ＮＭＲ： １０．４　　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　１水素　１１１１
（９，０ｐｐｍ　　ｓ　　１水素　ＮＨ ８，２−７，０１）ｐｍ　　ｃｍ　１２水素　ＡｒＨ５
，９ｐｐａ＋　　ｄ　　１水素　ＣＨＣｌｌＮ４．６０
−４．２０　　ｐｐｍ　　ｔｓ　　１水素　ＣＨ２３，
５０−３，１０ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素　ＣＨ２３，０
−２，６０ｐｐｍ　　ｔｉ２水素　Ｃ）１２２．３−１
．６　　　ｐｐｍ　　ｒａ　　２水素　ＣＨ２ＩＲ：　
　３３００．　１６７０．　１６４５．　１６００．　
１５４帆１４７５、　１３７帆　１３００．　１２００
．　１１６０．　７９０゜６８０ｃ１１−’ 実施例２３：　　（５ＲＳ　　−Ｎ− トー４ ＝ｌＩ；　　Ｒ１２＝Ｏ；　　Ｒ１３＝ＮＨ；　　Ａｒ
＝キノリニル−３アミノ−３−キノリン１．７３ｇ（１
２ミリモル）、実施例５段階５ｂで得られたアミン３．
５ｇ（１２ミリモル）およびＮ、Ｎ”　−カルボニル−
ジイミダゾール１．９４４ｇ（１２ミリモル）に基づき
、上記の実施例と同様の操作を行う。アセトン添加塩化
メチレン中におけるシリカクロマトグラフィーを行った
後、２８０℃以上で熔融し分解する固体生成物４．４ｇ
（８０％）が得られる。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／メタノール　９０／
１０Ｒｆ＝０．５５ ＮＭＲ： ９．６５　　　　　ｐｐ＋ａ　　ｓ　　１水素　Ｎｉ１
９°０−１．’ｈ　　　ｐｐｍ　　ｍ　１５水素　Ａｊ
Ｈ，Ｎｂ２．４　　　　　ｐｐｍ　ｄ　１水素　Ｃ０Ｃ
ＨＮ４．６５−４．２０　　ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素　
ＣＨ２３，５０−３，１０ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素　Ｃ
）１２３．１０−２．６０　　ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素
　ＣＨ２２，４−１，６ｐｐｍ　　ｍ　　２水素　ＣＨ
２ＩＲ：　　３３５０．　３０５０．　１６６０．　１
５８０．　１５００゜１４Ｂ０．　１３４０．　１２５
０．　１２００．　８８０．　７８０゜７４０、　６９
５　　ｃｍ−’ 式（■）；＾＝−（ＣＨ２）３−、　Ｒ９・）Ｉ；　Ｒ
１０＝Ｃ６＠５；　Ｒ１１＝Ｈ；　　Ｒ１２＝Ｓ；　　
Ｒ１３＝ＮＨ；　　Ｒ１４＝０；　　Ａｒ＝ブロモ４−
フェニル；左旋性異性体（Ｉａｑ）実施例１０と同様の
操作に従い、段階６ｅで得られたアミン５．２ｇ（１７
，８ミリモル）およびプロモー４−フェニルイソシアナ
ート３．８　ｇ　（１７，８ミリモル）をアセトン添加
塩化メチレン中におけるシリカクロマトグラフィーにか
ける。結晶７．７ｇ（８６％）が得られる。

ＭＰ＝２００℃ 〔α）Ｄ＝−９２°　（エタノール　ｃｍ１％）Ｔ　Ｌ
　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９５１５　　Ｒ
ｆ＝０．４Ｏ ＮＭＲ： ８．９ ８．２ ７．７０−７．０ ６．０ ４゜５５−４．２０ ３．４０−３．０ ３．０−２．５０ ２．３−１．６ １　Ｒ：　　３３００゜ １３８０、　１１６０ １２ｍ ｐＩＩｌ １２ｍ ｐｒａ １２ｍ １２ｍ １２ｍ ｐｐｎ＋ １６６０゜ ｃｎ　−’ ビ１ ド ３． ２、 ｓ　１水素　ＮＨ ｍ　１５水素　Ｎ）ｌ ｄ　１水素　ＡｒＨ ｍ　１水素　Ｃ０Ｃ）ＩＮ ｌ１１１水素　０８２ ｍ１水素　ＣＨ２ ｌ１１２水素　ＣＨ２ ｍ２水素　ＣＨ２ １５８０、１５００，１４４０゜ − ｋ）ベンゾジアゼ ピン−｛１、４−イル−５）−Ｎ’　−（メチル式（１
）　；　Ａ・−（ＣＨ２）３−；　Ｒ９・Ｈ；　Ｒ１０
；　Ｒ１１＝ＩＩ；Ｒ１２＝０．　　Ｒ１３：ＮＨ，＾
ｒ−メチルー４−フェニル；左旋性異性体 実施例１と同様の操作に従い、段階６ｅで得られたアミ
ン２．６ｇ（９ミリモル）およびメチル−４−フェニル
イソシアナート１．１９ｇ（９ミリモル）をアセトン添
加塩化メチレン中におけるシリカクロマトグラフィーに
かけ、結晶２．７ｇ（７１％）を得る。

ＭＰ＝１９０℃ （α）Ｄ＝−１５５°　（ＣＨ２Ｃ１２ｃｍ１％）Ｔ　
Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９０／１０Ｒ
ｆ＝０．４６ ＮＭＲ： ９、Ｏｐｐｍ ７．６０−６．９０　　　ｐｐｍ ５．３０　　　　　　ｐｐｎ＋ ４．６０−４．１０　　　ｐｐｍ ５１水素　Ｎｉ１ １１１１３水素　＾ｒＨ，ＮＨ ｄ　１水素　Ｃ０ＣＩＩＮ ｌ１１１水素　Ｃ１１２ ３．４０−３．０５　　ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素　ＣＨ
２３，０５−２，６０ｐｐｍ　　ｍ　　２水素　ＣＨ２
３，０５−２，６０ｐｐｍ　　ｍ　　２水素　ＣＨ２２
，３５ｐｐｍ　　ｓ　　３水素　Ｃｌ１３２．４−１．
６　　　ｐｐｍ　　ｍ　　２水素　ＣＨ２ＩＲ：　　３
３００．　２９００．　１６７５．　１６４０．　１６
００゜１５４０、　１５００．　１４４０．　１３８０
．　１２００．　１１６０゜７９０、　７４０．　７０
０　　ｃｍ−’式（１）　；　Ａ・−（ＣＨ２）３−、
　Ｒ９・Ｈ；　Ｒ１０・Ｃ６＋１５゜Ｒ１１＝）ｌ；　
　Ｒ１２＝Ｓ；　　Ｒ１３＝ＮＨ；　　Ａｒ−ブロモ−
４−フェニル；右旋性異性体 実施例１０と同様の操作に従い、段階７ｂで得られたア
ミン４．７５ｇ（１６ミリモル）およびブロモ−４−フ
ェニルイソシアナー）３．４９ｇ（１６ミリモル）をア
セトン添加塩化メチレン中におけるシリカクロマトグラ
フィーにかけ、結晶７．０ｇ（８６，５％）が得られる
。

ＭＰ＝２００℃ 〔α）Ｄ＝＋９５°　（エタノール　ｃｍ１％）Ｔ　Ｌ
　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９５１５　　Ｒ
ｆ＝０．４Ｏ ＮＭＲ： ８．８５ ８．１５ ７．６５−６．９０ ６．０ ４．５０−４．２５ ３．３５−３．０ ３．０−２．６０ ２．４−１．６ Ｉ　Ｒ：　　３３００゜ １３８０、　１１６０ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ ｐｐ＋ｉ ９９ｍ １６６０゜ ０１」 ｓｌ水素　ＮＨ ｄｉｌ水素ＮＨ ｍ　１２水素　ＡｒＨ Ｉ１１１水素　Ｃ０ＣＨＮ Ｉ　１水素　Ｃｌ２ ｍ１水素　Ｃ１１２ ｍ２水素　０１１２ ｍ２水素　ＣＨ３ １５８０、１５００，１４４０゜ ５−ピッド ３． ２． １−’、ｋ　　ベンゾジアゼ ピン−１，４−イル−５−Ｎ’−（メチル式（１）　；
　Ａ＝−（ＣＨ２）３−；　Ｒ９＝Ｈ；　Ｒ１０＝Ｃ６
Ｈ５；Ｒ１１＝Ｈ；　　Ｒ１２＝０；　　Ｒ１３＝Ｎｌ
ｌ；　　ＡｒＨメチル−４−フェニル；右旋性異性体 実施例１３と同様の操作に従い、段階７ｂで得られたア
ミン２．９ｇ（１０ミリモル）およびメチル−４−フェ
ニルイソシアナート１．３３ｇ（１０ミリモル）をアセ
トン添加塩化メチレン中におけるシリカクロマトグラフ
ィーにかけ、結晶２．１ｇ（５０％）が得られる。

ＭＰ＝１９０℃ 〔α〕Ｄ冨＋１５７°　（Ｃ）１２Ｃ１２ｃｍ１％）Ｔ
　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９０／１０
　　Ｒｔ＝　０．４６ ＮＭＲニ ア、８０−６．８５　　ｐｐｍ　　ｍ　１４水素　Ａｒ
Ｈ，２ＮＨ５，６０ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ水素　Ｃ０ＣＨ
Ｎ４．７０−４．２５　　ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素　Ｃ
１１２３，４０−３，０−ｐｐｍ　　ｗｒ　　１水素　
ＣＨ２３，０−２，５０ｐｐｍ　　蹟　２水素　ＣＨ２
２，２５ｐｐｍ　　ｓ　　３水素　ＣＨ３２，３５−１
，６０ｐｐｏ＋　　ｍ　　２水素　ＣＨ２ＩＲ：　　３
３００．　２９００．　１６６０．　１６００．　１５
４０゜１５００、　１４４０．　１３７０．　１２００
．　１１６０．　８１０゜７４０、　７００　ｃｐｓ−
’ 式（１）　　；　　Ａ・−（ＣＨ２）３−、　　Ｒ９・
ＩＩ；　　Ｒ１０・メチル−４−フェニル；　Ｒ１１＝
Ｈ；、　Ｒ１２＝Ｓ；　　Ｒ１３＝ＮＨ；　Ａｒ＝ブロ
モ−３−フェニル 段ＩＩ工ｌ：　式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化
合物への変換 本化合物は、実施例３ａと同様の操作に従い、テトラヒ
ドロ−１，２，３，４−キノリン２５．８ｇ（１９４ミ
リモル）およびメチル−４−ベンゾニトリル４５．５ｇ
（３８８ミリモル）から調製する。得られた収量は、（
メチル−４−ベンゾイル−）−８−テトラヒドロ１．２
．３．４−キノリン２５゜４ｇ（５２％）である。

ＭＰ＝９４℃ ＴＬＣ：　ＣＨ２Ｃｌ２　　Ｒｆ　＝０．７０シクロヘ
キサン／エチルアセテート９０／１０　　　Ｒｆ＝０．
３Ｏ ＮＭＲ： ８．７　　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　１水素　Ｎｌ２．７
−６．９５　　　ｐｐｍ　　ｍ　　？水素　ＡｒＨ３，
６５−３，３０ｐｐｍ　　ｍ　　２水素　Ｃｈ２Ｎ２．
７０−３．０　　　ｐｐｍ　　ｍ　　２水素　ＣＨ２２
，４５ｐｐｍ　　ｓ　　３水素　Ｃ１１３２，２０−１
，６０ｐｐｍ　　ｔａ　　ｆ！水素　ＣＩ（２ＩＲ：　
　３３００．　２９００．　１６６０．　１５８０．　
１４７０゜１３Ｂ０．　１２４０．　１１６０．　８２
０．　７５０Ｃ１１−’呑 Ｗ互　Ｎ−プロセアセチルー（メチル−４−ベンゾイル
）−８−テトラヒドロ−１，２，３，４−キノリン 実施例３の段階３ｂに記載の方法を用いて、上記の段階
２８ａの生成物１２．５ｇ（５０ミリモル）から、結晶
８．５ｇ（４６％）が得られる。

この極めて不安定な生成物を以下の反応にすぐに用いる
。

Ｒ措１１互二　ケト−４−ヘキサヒドロ−１２，３，３
ａ１４．５−（メチル−４−フェニル−）−７−ピリド
｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン（ｌ、４） 実施例３段階３Ｃの方法を用いて、１０　ｇ　（２６，
８ミリモル）から、結晶４ｇ（５０％）が得られる。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　Ｃ）１２Ｃ１２／アセトン　９５１５
　　Ｒｒ＝０、　Ｉ　　　ＣＨ２Ｃｌ２　／メタノール
　９０／／１０　　　Ｒｆ＝０．７ ＮＭＲニ ア、５−６．８　　　ｐｐｍ　　ｔａ　　７水素４．７
８−４．６５−３．　７８．　３．　６５ＰＰ＠　　Ａ
８２水素 ４．６０−４．２５　　ｐｐｍ　　ｃｍ　　１水素３．
２５−２．９０　　ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素２．９０−
２．１５　　ｐｐｍ　　ｍ　　２水素＾ｒＨ ＧＯ−ＣＨ２−Ｎ ８２Ｎ Ｈ２Ｎ ＣＨ２ ２，３０ｐｐｍ　　ｓ　　３水素　Ｃ）１３Ａｒ２．２
５−１．６０　　ｐｐｍ　　ｔｓ　　２水素　ＣＨ２段
措４』」ノ　ヒドロキシイミノ−５−ヘキサヒドロ−１
，２，３，３ａ、４．５−（メチル−４−フェニル−）
−７−ピリド｛３、２，１−ｊ。

ｋ）ベンゾジアゼピン｛１、４） 式（ＩＶ）　　；　　Ａ・−（ＣＨ２）３−７　　Ｒ９
＝＝Ｈ，Ｒ１０・メチル４−フェニル 実施例１段階１ａと同様に、上記段階で得られた生成物
１３８ｇ　（４フロミリモル）は、アセトン添加塩化メ
チレン中におけるクロマトグラフィー後において、固体
化合物１１８ｇ（８０％）を生成する。

ＭＰ＝１７０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　Ｃ１１２Ｃ１２／メタノール　９０／
１０Ｒｆ＝０．７Ｏ ＮＭＲニ ア、８０−６．１０　　ｐｐｍ　　ｍ　　？水素　Ａｒ
Ｈ４，５ｐｐｍ　　ｒａ　　１水素　ＯＨ３，０−２，
７０ｐｐｍ　　ｔａ　　２水素　ＣＨ２２，７０−２，
２０ｐｐｍ　　ｔａ　　２水素　Ｃ）１２２．３８　　
　　　ｐｐｍ　　ｓ　　３水素　ＣＨ３Ａｒ２．２０−
１．７０　　ｐｐａ＋　　ｒ１２水素　Ｃ）１２段１１
工１ニアミノ−５−ケト−４−ヘキサヒドロ−１，２，
３，３ａ１４．５−（メチル−４フェニル−）−７−ピ
リド｛３、２，１−ｊ、ｋ）ベンゾジアゼピン｛１、４
） 式（■）；　＾＝−（ＣＨ２）３−、　　Ｒ９・ｎ；Ｒ
１０・メチル−４−フェニル 上記段階で得られた化合物３５ｇ（１０９ミリモル）に
基づき、実施例１段階ｌｂ第２法と同様の操作を行う。

アセトン添加塩化メチレン中におけるクロマトグラフィ
ー後において、明確な融点を有していない発泡性生成物
２４．０ｇ（８０％）が単離され、これは、以下の反応
ですぐに使用する。

ＭＰ＝約１１０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／メタノール　９０／
１０Ｒｆ＝０．６Ｏ ＮＭＲ： ７．８０−６．９０　　ｐｐｍ　　ｍ　　７水素　Ａｒ
Ｈ４，７０−４，２５ｐｐｍ　　ｍ　　２水素　Ｃ）Ｉ
Ｎ、　Ｃｌ２Ｎ３．４５−３．０　　’ｐｐｍ　　ｍ　
　ｌ水素　Ｃｌ２Ｎ３．０−２．４５　　　ｐｐｍ　　
ｍ　　２水素　Ｃ１１２２，３５ｐｐｍ　　ｓ　　３水
素　ＣＨ３Ａｒ２．９５−１．５０　１）ｐｍ　　ｍ　
　２水素　ＣＨ２段措ユ」ゴー（実施例の生成物） 上記段階で得られたアミン３．０７ｇ（１０ミリモル）
およびブロモ−３−フェニルイソチオシアナート２．１
４ｇ（１０ミリモル）に基づき、実施例２２と同様の操
作を用いて、結晶４ｇ（７７％）を得る。

ＭＰ＝　１７０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　Ｃ１１２ＣＩ２　／アセトン　９５１
５　　Ｒｒ＝０．５５ ＮＭＲ： ８．５０　　　　　　ｐｐｍ ８．１５　　　　　　ｐｐｍ ７．６０−６．９０　　　ｐｐｍ ６．０　　　　　　　ｐｐａ＋ ｓ　１水素　Ｎｉ１ ｄ　ｌ水素　ＮＨ ｍｌｌ水素　ＡｒＨ ｄ　１水素　Ｃ０ＣＨＮ ４．６５−４．２０ ３．３５−３．０ ３．０−２．６０ ２．３５ ２．３０−１．５０ Ｉ　Ｒ：　　３３００゜ １４７０、　８２０゜ ２１ｍ ｐｐｎ＋ ２１ｍ ｐＷ Ｐｐｍ ２９００゜ ７７０゜ ｎ＋１水素　Ｃｌ２ ｍ　ｌ水素　Ｃ）１２ 沓　２水素　ＣＨ２ ５３水素　ＣＨ３Ａｒ ｍ２水素　ＣＨ″ １６６０、　１５８０．　１５００゜ ７５０ＣＩ＋ビ」 式（１）　　；　　Ａ・−（Ｃｔ１２）３−；　　Ｒ９
・Ｈ；　　Ｒ１０・メチル−４−フェニル；　　Ｒ１１
＝）１．　　Ｒ１２＝Ｓ；　　Ｒ１３＝ＮＨ。

Ａｒ＝ブロモ−４−フェニル 本生成物は、実施例１０と同様の操作に従い、先の実施
例の段階ｅで得られたアミン６、１４　ｇ（２０ミリモ
ル）およびブロモ−４−フェニルイソチオシアナート４
．２８ｇ（２０ミリモル）から得られる。得られた収量
は、結晶４．２ｇ（４５％）である。

ＭＰ＝１８５℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９５１５
　　Ｒｒ＝０．５５ ＮＭＲ： ８．６５　　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　１水素　ＮＨ８，
１５ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ水素　ＮＨ７，６０−７，０ｐ
ｐｍ　　ｍ　１１水素　ＡｒＨ６，０ｐｐｍ　　ｄ　　
ｌ水素　Ｃ０ＣＨＮ４．６５−４．２０　　ｐｐｍ　　
ｍ　　ｌ水素　ＣＨ２３，３５−３，ＯＰｐｍ　　ｍ　
　１水素　ＣＨ２３，０−２，７０ｐｐｍ　　ｍ　　２
水素　ＣＨ２２，３５ｐｐｍ　　ｓ　　３水素　ＣＨ３
Ａｒ２．３０−１．６０　　ｐｐｍ　　ｍ　　２水素　
Ｃ１１２ＩＲ：３３００．　２９００．　１６６０．　
１６００．　１５８０゜１５１０、　１４８０．　１３
Ｂ０．　１１６０．　１０６０．　１０００゜８２０、
　７４５　ｃｆ’ 実施例３０：　　（５ＲＳ　　−Ｎ−（−４−メチル−
４−フェニル−）−７−ヘキサヒドロ−１１２，３，３
ａ１４．５−ピ１　　｛３、２、式（１）　　；　　Ａ
・−（ＣＨ２）３−；　　Ｒ９＝Ｈ，Ｒ１０＝メチル−
４−フェニル、　　ＲＩｌ＝Ｉ１．　　Ｒ１２＝０；　
　Ｒ１３＝ＮＨ；Ａｒ＝エトキシカルボニル−４−フェ
ニル実施例１０と同様の操作に従い、先のアミン（ＩＩ
）　３．０５　ｇ　（１０ミリモル）およびエトキシカ
ルボニル−４−フェニルイソシアナート１．９１ｇ（１
０ミリモル）を用いる。得られた収量は、結晶１．５ｇ
（３０％）である。

ＭＰ＞２９０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＣＨ２Ｃｌ２　／アセトン　９５１５
　　Ｒｆ＝０．３Ｏ ＮＭＲ： ９．５０　　　　　　ｐｐｍ ８．０−７．１０　　　ｐｐｍ ５・３　　　　　　　ｐｐｎ＋ ４．６０−４．１０　　　ｐｐｍ ５ｌ水素　ＮＨ ｍ　１２水素　ＡｒＨＮＨ ｄ　１水素　ＣＯＣＨＮ ｍ３水素　０ＣＨ２，ＣＩ２Ｎ ｐｐｍ　ｍｌ水素 ｐｐｍｍ　　２水素 ｐｐｍ５３水素 ρｐｍｓ＋２水素 ｐｐｍｔ３水素 ２９００、　１？１０゜ １２８０、　　１１６５゜ ３゜５０−３．１０ ３．１０−２．６０ ２．３５ ２．４０−１．６０ １．４５−１．２０ Ｉ　Ｒ：　　３４００゜ １５３０、　１５００゜ ８３０、　７７０　ｃｓｎ−’ Ｈ２Ｎ １１２ Ｈ３Ａｒ ＣＨ２ １１３Ｃ １６６０、１６００゜ １１５０、　１０２０゜ 式（Ｉ）　　；　　Ａ・−（ＣＨ２）３−；　　Ｒ９＝
）Ｉ；　　Ｒ１０＝メチル−４−フェニル；　　Ｒ１１
＝■；Ｒ１２・Ｏ；　　Ｒ１３・ＮＨ。

Ａｒ＝アミノスルホニル−４−フェニルスルファニルア
ミド１．７２ｇ（１０ミリモル）を、ジメチルホルムア
ミド２５１ｎ１および塩化メチレン５０−に溶解する。

Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール１．６２ｇ（１
０ミリモル）を添加し、この混合物を室温に４時間放置
する。−５℃に冷却後、先の実施例のアミン（ｎ）　３
．０５　ｇ　（ｌ　Ｏミリモル）を塩化メチレン５０ｍ
に溶解し添加する。一定の攪拌下に室温で１４時間放置
し、次に乾燥するまで蒸発させる。油状残渣を塩化メチ
レンに再溶解し、次に水で洗浄する。これによって、大
量の沈澱が生じ、これを水で洗浄しさらに乾燥させる。

これをメタノールに溶解し５０ｇのシリカ上に吸着させ
る。このシリカを、２５０ｇのシリカがラムの先端に置
き酢酸エチル添加塩化メチレンで溶出する。得られた収
量は結晶１．５ｇ（３０％）である。

ＭＰ＝２７０℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ｔＪ１２ｃ１２　／エチル酢酸　５０
１５０Ｒｆ＝０．６Ｏ ＮＭＲ： ９．５０　　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　１水素　Ｎ１１７
．８５−７．０　　　ｐｐｓ＋　　ｍ　１２水素　Ａｒ
４１．　ＮＨ５，３ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ水素　Ｃ０ＣＩ
ＩＮ４．６０−４．１５　　ｐｐｍ　　ｍ　　ｌ水素　
ＣＨ２Ｎ３．３５　　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　２水素　
５０２ＮＨ２３，５０−３，０５ｐｐｍ　　ｔａ　　１
水素　ＣＨ２Ｎ３．０５−２．６０　　ｐｐｍ　　ｒｎ
　　２水素　ＣＨ２２，３５ｐｐｍ　　ｓ　　３水素　
ＣＨ３Ａｒ２．６０−１．５０　　ｐｐｍ　　ｔｍ　　
２水素　ＣＨ２１，４５−１，２０ｐｐｍ　ｔ　３水素
　ＣＨ３Ａｒ２：３３００．　１６６０．　１５７０．
　１５４０．　１４８０゜１３４０、　１１５０．　１
１００．　９００．　８２０．　６５０゜５４０　ロー
１ 本発明の化合物について、“インビトロ”および“イン
ビボ”方法による毒性および活性研究を行った。

急性毒性は、雄性マウスに経口投与することによって調
べた。本生成物は、この場合、２ｍ１／１００ｇの投与
量で水溶液として投与した。経口投与後３時間この動物
類を観察下に置き、その後、１４日間にわたって毎日観
察し、その時点でこれらを層殺しそして死後検査を行っ
た。

ＬＤＳ。値（５０％の動物を死亡させる致死量）は、Ｒ
ｅｅｄ、　Ｊ、　Ｌ、およびＨｏＭｕｅｎｃｈの方法（
アメリカン・ジャーナル・オブ・ハイジーニックス（Ａ
ｍ、　Ｊ、　Ｈｙｇ、）、１９３９　２７　４９３）に
従い行った。ＬＤｓｏは、１０００　ｍｇ／ｋｇ−’よ
り太きいことがわかり、これは低化合物毒性であること
を示唆している。

Ａ、′インビトロ”研究 “インビトロ”研究は、本発明の化合物のコレシストキ
ニンおよびガストリン受容体に対する結合活性を求める
ことからなっていた。

これらの実験の目的は、ｌＮＮｌ５．　Ｒ，Ｂ、および
Ｓ。

Ｍ、　５ＮＹＤＥＲ，ヨーロソビアン・ジャーナル・オ
ブ・フ 戸アーマコロジー（Ｅｕｒ、　Ｊ、Ｐｈａｒ＋＋ａｃｏ
１．）　、１９８０６５　１２３−１２４に記載の実験
プロトコールに従い、問題の受容体に関し、ヨウ素−１
２１標識コレシストキニン（以下、（１２５１）　−Ｃ
ＣＫ８硫酸と略す）結合を５０％阻害することのできる
式（１）の生成物の溶液濃度を求めるか、またはヨウ素
−１２５−標識ガストリン受容体の場合には、下記の受
容体について式（１）の生成物の溶液濃度を求めること
である。

ラット膵（雄性ＳＤ、ラット、ＩＦＦＡ　ＣＲＥＤＯ２
００２５０ｇ）のｌ’ｌ膜（抹消コレシストキニン受容
体：ＣＣＫ−Ａ） 一モルモット脳膜（ａ性、ＣＯＯＬＡＢｏ、　　３２５
−３５０ｇ）（中枢コレシストキニン受容体二ＣＣＫ−
Ｂ） また、ＰＩ？ＡＩＳＳＭＡＮ、　Ｍ、、　Ｍ、　Ｂ、　
ＷＡＬＤＥＮおよびＣ０ＰＥＬＬＥＣＨＩＡ　、ジャー
ナル・オブ・レセプター・リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　、１９
８３３　６４７−６６５　（ガストリン受容体）に記載
の方法に従い、 −−［−／ｌ／（−７）　ＴＲ１１５１（ａ性、ＣＯＢ
　ＬＡＢｏ、　　３２５３５０　ｇ） を求めることであった。

結果をＩＣｓ。すなわち５０％阻害濃度として表し、以
下の第１表に示した。測定単位は、ナノモルである。

第１表 ＣＣＫ　　Ａ 受容体結合 ＣＣＫ　　Ｂ　　　　　ガストリン ２　　　　　１０２５　　　　　　　　９９．９５　　
　　　　　８４．２　　　　　　２５１７　　　　　１
７２６　　　　　　　　２５５８　　　　　３０７８　
　　　　　　１８０８１０　　　　　３０４１　　　　
　　　　　８８２３　　　　　　３８９　　　　　　　
　１７６２６　　　　＞１００００　　　　　　　　１
３７ＸＸａ　　　　　１４１９　　　　　　　　　　Ｂ
１．４８５．９ １．５ ４０．５ ０ ３．２ ９８ ６ ４．７ これらの結果を調べ、本発明の生成物が特にＣＣＫ　　
Ｂおよび／またはガストリン受容体類に対して特に有効
な特異的親和性を発現することが明らかとなった。これ
らの特異性は従って下記のようである。

一参考化合物ＸＸａに比較して、ＣＣＫ　　Ａおよびい
ては２０分の１しか活性でない実施例２の化合物のよう
に、中枢受容体（ＣＣＫ　　Ｂ）に特異的である。ＣＣ
ＫＢ受容体上において化合物ＸＸａの２分の１の活性し
か発現しないがガストリン受容体上においてこの同一参
考物質よりもほとんど６０分の１の活性しか示さず、そ
の結果、ＣＣＫＢ受容体に対して約３０倍高い活性を有
している実施例２３の化合物にも同じことがいえる。

または、参考化合物ＸＸａに対して類似の活性を有して
いるが、ガストリン受容体上においてはそれぞれ３分の
１または１．５分の１しか活性でない実施例５および１
０の化合物のように、ガストリン受容体に対して特異的
である。

さらに、本発明の化合物は、ガストリン受容体上におい
てもＣＣＫ　　Ｂ受容体上においても活性を示し、その
特異性は、化合物ＸＸａの特異性と類似であるかまたは
大きい。実施例２６の化合物について得られた結果を、
例示のために示した。

特異性ニ ガスト！Ｊ　７／ＣＣＫ　Ａ　ＸＸＡ　：　１４１９／
４．７＝３０２２６　：　＞１００００／３６　＝　＞
２５０ＣＣＫ　　Ｂ　　／ＣＣＫ　　Ａ　　　　　　Ｘ
ＸＡ　　：　　１４１９／８１．４＝１７２６　：　＞
１００００／１３７＝　＞７０８．１インビボ”研究 １、　ガストリン誘発酸分泌 ガストリン誘発酸分泌に関する本発明の生成物の活性を
、Ｐａ５ｃａｒｄ、　Ｘ、　Ｐ、＋　Ａ、　Ｒ，Ｒｏｇ
ｅｒおよびＭ、　Ｊ、　Ｈ，Ｇｅｎｔｏｎがグイジェス
チョン（Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ）、１９７７　１６　５７
−６８に記載の方法に従い、ラットにおいて研究した。

本方法は、慢性前フィステルを作成し連続的にペンタガ
ストリン溶液（ペプタプロン（Ｐｅｐｔａｖｌｏｎ）、
ＩＣＬ　６μｇ／ｋｇ／ｈ）で点滴静注している５Ｄｊ
ｊｉ性ラツト（ＩＦＦＡ　ＣＲＥＤＯ２５０−３００ｇ
）におし）て連続２時間にわたって胃酸分泌物を採取す
ることから成る。本発明の生成物１■／　ｋｇの経口投
与によるこの分泌の阻害を求めた。この測定方法によれ
ば、実施例１００本発明の化合物はラセミ体であるが、
先行技術の鏡像異性体（ＸＸａ）と同様の阻害活性を有
する。この結果を下記の第２表に示した。

２、　胃からの排出：ホルモンの消化器運動効果に第２
表 化合物　　　胃内分泌阻害％　　　胃内排出ＨＤ、。

（ＸＸａ）　　　　　　　２９％　　　　　　　０．１
５実施例１０　　　３１％　　　　　　１５．５イフ・
サイエンシズ（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）、１９８
６３９　１６３０−１６３８に記載の方法を用いて、ス
イス（ＳＷＩＳＳ）雄性ラット（ＩＦＦＡ　ＣＲＥＤＯ
１６−２０ｇ）においてＣＣＫ−８（８０ｇｇ／ｋｇ）
の皮肉投与により減速させられた胃内排出に関して調べ
た。この試験では、本生成物の刺激効果は抹消受容体Ｃ
ＣＫ−Ａ上におけるそれらの活性に由冬 来している実施例１０の化合物および先行技術の生成物
（ＸＸａ）で得られた結果を下記に示しく第２表）、マ
ウスにおいてＣＣＫ−８によって誘発された胃内排出の
減速を５０％阻害できる被験化合物の経口投与量■／ｋ
ｇであるＥ　Ｄ　ｓ。として表しである。

第２表の結果は、等投与量（１■／ｋｇ）で経口投与さ
れたこれらの２種の化合物が胃内分泌に及ぼす亜最大ガ
ストリン投与量の刺激効果を有意な方法でしかも同一の
活性強度で阻害することができることを示している。一
方、胃内排出に及ぼすＣＣＫ−８の阻害効果において５
０％低下を得るためには、先行技術の生成物（ＸＸａ）
に比べて実施例１０の生成物では１００倍要し、このこ
とは、この現象に関与する抹消ＣＣＫ−Ａ受容体に及ぼ
す本発明の化合物の活性が極めて低いことを示唆してい
る。本発明の化合物は、従って、副作用としての胃内排
出増強を誘発することなく、胃内分泌を阻害することが
できる。さらに−船釣に述べれば、副作用としてコレシ
ストキニンＡ受容体によって制御される現象に作用する
ことなく、コレシストキニンＢ受容体またはガストリン
受容体によって制御される現象に作用する。

本発明の生成物は、治療の条件の特性および重篤度に適
する形状で投与される。ヒトにおける１日量は、通常、
生成物２■から１ｇであり、１回以上の投与に分けて服
用される。特定の組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、カ
プセル、坐剤、ゲルまたは懸濁液の形状で、目的とする
投与方法に適合する形状で調製される。これらの組成物
は、通常、専門家に公知である方法で調製され、活性主
成分１−６０重量％（式■の化合物）およびこの活性主
成分にとって適切でありしかもこの主成分および目的と
する組成物の物理的特性と適合する薬理学的担体４０−
９９重量％から成る０本発明の化合物を含有する錠剤の
調製方法を、下記に例示のために示した。

望剋■旦製 式（Ｉ）の活性化合物 ラクトース 微小結晶セルロース １乃至７５■ １２４乃至７４ｍｇ ３６乃至６０■ ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　６■カルボキ
シメチルナトリウムスターチ　　８■ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　１■活性化合物、ラクトース、
微小結晶セルロースおよびカルボキシメチルナトリウム
スターチを混合する。

適切な濃度のポリビニルピロリドン水溶液またはアルコ
ール溶液で湿潤化し粒状とする。

この粒状生成物を乾燥させ、秤量する。

ステアリン酸マグネシウムを均一となるように混合する
。

錠剤１錠あたり２００■の割合で圧縮する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒ９は、水素、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
   ルコキシ、−ＣＯＯＲ２Ｏ、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２で
   あり、 Ｒ１０は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
   シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルから選択され
   た同一または異なる基で１個乃至３個置換することもで
   きるフェニルであり、Ｒ１１は、水素または低級アルキ
   ルであり、Ｒ１２は、酸素原子または硫黄原子であり、
   Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ２４）−基であり、 Ｒ２０は、水素または低級アルキルであり、Ｒ２１およ
   びＲ２２は、同一または異なり、かつ水素またはアルキ
   ル基であり、 Ｒ２４は、水素または低級アルキルであり、Ａｒは、そ
   れぞれの環が０個乃至２個の窒素複素原子を含む５個乃
   至７個の原子から成る１個乃至２個の縮合環からなる芳
   香族または複素芳香族炭化水素であり、この芳香族また
   は複素芳香族は低級アルキル、カルボキシル、低級アル
   コキシカルボニル、スルホニル、スルファモイル、シア
   ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、または、Ｒ２１が硫
   黄原子である時ハロゲンまたは低級アルコキシ基から選
   択された同一または異なる基で１個乃至２個置換される
   こともでき、Ａは、Ｒ１が水素または低級アルキルであ
   る｛−ＣＨ（Ｒ１）−｝ａであり、 ａは、２、３または４であり、 ｅは、１または２である｝ のベンゾジアゼピン類。 （２）Ｒ１２が硫黄原子を示すことを特徴とする請求項
   第１項に記載のベンゾジアゼピン類。 （３）前記Ａｒ基が１個の環のみを含有することを特徴
   とする請求項第１項または第２項に記載のベンゾジアゼ
   ピン類。 （４）前記Ａｒ基がメチル基によって置換されるフェニ
   ル基であることを特徴とする請求項第１項または第３項
   の１項に記載のベンゾジアゼピン類。 （５）前記Ａｒ基がメチル基または臭素原子によって置
   換されるフェニル基であることを特徴とする請求項第２
   項または第３項の１項に記載のベンゾジアゼピン類。 （６）前記Ａｒ基がエチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）ま
   たはトリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）架橋
   であることを特徴とする請求項第１項から第５項の１項
   に記載のベンゾジアゼピン類。 （７）前記Ｒ９基が、前記ジアゼピン基に共有される窒
   素原子およびこのジアゼピン基とヘテロに縮合される他
   の窒素原子に関してパラ位にある水素原子または塩素原
   子であり、かつｅ＝１である請求項第１項から第６項の
   １項に記載のベンゾジアゼピン類。 （８）前記Ｒ１０基がフェニル基であり、前記フェニル
   基をジアゼピン環に連結する炭素原子に関してオルソ位
   にあるフッ素原子またはパラ位にあるメチル基で１置換
   されたフェニル基である請求項第１項から第７項の１項
   に記載のベンゾジアゼピン類。 （９）前記Ｒ１１基が水素である請求項第１項から第８
   項の１項に記載のベンゾジアゼピン類。 （１０）前記Ｒ１３基が−ＮＨ−基である請求項第１項
   から第９項の１項に記載のベンゾジアゼピン類。 （１１）前記ベンゾジアゼピン環の非対称炭素原子がＣ
   ａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの命名法によ
   る絶対配置（Ｒ）を有することを特徴とする請求項第１
   項から第１０項の１項に記載のベンゾジアゼピン類。 （１２）前記ベンゾジアゼピン環の非対称炭素原子がＣ
   ａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの命名法によ
   る絶対配置（Ｓ）を有することを特徴とする請求項第１
   項から第１０項の１項に記載のベンゾジアゼピン類。 （１３）（４Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ケト−３−フェニル−６
   −テトラヒドロ−１、２、３、４−ピロロ｛３、２，１
   −ｊ，ｋ）−ベンゾジアゼピン−｛１、４｝−イル−４
   ）−Ｎ’−（メチル−３−フェニル−）−尿素およびそ
   の異性体（５Ｒ）、（５Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ケト−４−フ
   ェニル−７−ヘキサヒドロ−１、２、３、３ａ、４、５
   −ピリド｛３、２、１−ｊ，ｋ｝ベンゾジアゼピン−｛
   １、４｝−イル−５）−Ｎ’−（メチル−３−フェニル
   −）−尿素およびその異性体（５Ｒ）、 （５Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ケト−４−フェニル−７−ヘキサ
   ヒドロ−１、２、３、３ａ、４、５−ピリド｛３、２、
   １−ｊ，ｋ）−ベンゾジアゼピン−｛１、４｝−イル−
   ５）−Ｎ’−（ニトロ−４−フェニル−）−尿素、 （５Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ケト−４−フェニル−７−ヘキサ
   ヒドロ−１、２、３、３ａ、４、５−ピリド｛３、２、
   １−ｊ，ｋ）−ベンゾジアゼピン−｛１、４｝−イル−
   ５）−Ｎ’−（ブロモ−４−フェニル−）−チオ尿素お
   よびその光学異性体およびその異性体（５Ｒ）であるこ
   とを特徴とする請求項第１項に記載のベンゾジアゼピン
   類。 （２）哺乳類またはヒトにおいて、コレシストキニンま
   たはガストリンによって制御される生理学的機構の障害
   によって誘発される疾患におもに対処するための薬物で
   、請求項第１項から第１３項の１項に記載のベンゾジア
   ゼピン類から成ることを特徴とする薬物。 （１５）コレシストキニンＡ受容体に関連する副作用を
   起こすことなく、コレシストキニンＢ受容体によって制
   御される生理学的機構の障害、特に食欲問題および疼痛
   によって誘発される疾患におもに対処し、かつ、中枢神
   経系の障害に対処することもできる薬物で、請求項第１
   項から第１３項の１項に記載のベンゾジアゼピン類から
   成ることを特徴とする薬物。 （１６）コレシストキニンＡ受容体に関連する副作用を
   誘発することなく、ガストリンによって制御される生理
   学的機構の障害によって誘発される疾患、特に胃内分泌
   およびさらに詳細には胃十二指腸潰瘍および胃十二指腸
   炎に関連する疾患であるゾーリンガー・エリソン（Ｚｏ
   ｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群におもに対処
   するための薬物で、請求項第１項から第１３項の１項に
   記載のベンゾジアゼピン類から成ることを特徴とする薬
   物。