JPH03120279A - 新規な方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、製薬上活性のある化合物の製造に存用な中間
体である化合物を製造する新規な化学的方法及びその方
法に用いられる新規な中間体に関する。

〔従来の技術〕

ヨーロッパ特許公開第０１４１９２７及び０１８２０２
４号明細書は、特にそのアシル及びホスフェート誘導体
を含む式（Ａ） （式中Ｘは水素、ヒドロキシル、塩素、ＣＩ−囃アルコ
キシ又はフェニルＣ３−、アルコキシであり、Ｒ４及び
Ｒ１は水素である） の化合物を記述している。

上記の文献は、式ＣＢ） Ｙ （式中Ｙは塩素、ヒドロキシル＋Ｃｌ−１アルコキシ、
フェニルＣ＋−ａアルコ牛シ又はアミノであり、Ｚは塩
素、アミノ又はアシルアミノである）の化合物を含むプ
リン誘導体と式（Ｃ）を反応させることを含む式（Ａ）
の化合物を製造する方法を開示している。

この方法は、式（Ｃ）の化合物が容易に入手できずそし
て多段階の合成を経て個々に製造されねばならない不利
益を有する。

ヨーロッパ特許公開第３０２６４４号明ｍ書は、式（Ｃ
）の中間体の代りに容易に入手できる又は容易に製造さ
れる原料を用いる式（Ａ）の化合物の製法を記載し、そ
の方法は、 （式中Ｒｅ及びＲ４はそれぞれ独立してアシルであるか
又は−緒になって環状アセタール又は環状カーボネート
基を形成し、Ｑは脱離基例えば塩素。

臭素又は沃素好ましくは沃素である）の化合物と〔式中
Ｒ’ｔはＣ１−、アルキル又はフェニルＣｌ−５アルキ
ル（フェニル基は任意に置換されていてもよい）であり
；Ｒ２は水素、ヒドロキシル、塩素。

Ｃ３−６ア、ルコキシ、フェニルＣ３−，アルコキシ又
はアミノであり；そしてＲ１はハロゲン＋ＣＩ−＃アル
キルチオ、ＣＩ−＠アルキルスルホニル、アジド、アミ
ノ基又は保護されたアミノ基である〕の化合物の製造を
含み、該製造は式（ＩＩ）Ｒフ （式中Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）に関して規定した通りで
ある） の化合物と ｆａｌ　式（Ｉ［［） （式中Ｒ１及びＲ６は独立して水素ｒｃｒ−ａアルキル
又はフェニルであるか、又はＲ４及びＲ６は−ｍになっ
てＣｓ−７シクロアルキルである）の化合物とを反応さ
せて式（Ｉ■） の化合物を得るか、又は （Ｖｌ （式中りは脱離基であり、Ｒ１は式（Ｉ）に関して規定
した通りである） の化合′物とを反応させて式（ＶＩ） の化合物を得て、 そして次に式（ＩＶ）の中間体化合物をトランスエステ
ル化を経て式（Ｉ）の化合物に転換するか、又は式（Ｖ
Ｉ）の中間体化合物を脱カルボキシル化を経て式（Ｉ）
の化合物に転換し、そして必要又は所望により可変基Ｒ
，，Ｒ＊及びＲ２をＲｔ、Ｒｔ及びＲ１の他の基に相互
転換させることよりなり；（ｉｉ）可変基Ｒ３がアミノ
以外のときアミノに転換し、エステル基ＣＯ２Ｒ１をＣ
Ｈ，ＯＨに還元し、任意にそのアシル又はホスフェート
誘導体を形成してもよく、そして必要又は所望により式
（Ｉ）の化合物の可変基Ｒ１を式（Ａ）の化合物の可変
基Ｘへ転換することにより式（Ｉ）の得られた化合物を
式（Ａ）の化合物に転換する方法よりなる。

〔発明の概要〕

式（Ａ）の化合物を製造する新規な方法が見い出され、
それは容易に入手可能な中間体を利用し、そしてヨーロ
ッパ特許公開第３０２６４４号明細書の方法よりも全体
の改善された収率を与える及び／又はより少い段階を含
む。

従って、本発明は、式（Ａ）の化合物を製造する方法を
提供し、その方法は、 （ｉ）前記の式（Ｉ）の化合物の製造を含み、その製造
は、前記の式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）（式中Ｑ
は脱離基であり、Ｊは水素又はハロゲンでありそしてＲ
１は前記同様である）の化合物とを反応させて式（ＶＩ
ＩＩ）’　　　　　　　　　　　（ＶＸエエ］の化合物
を得て、次に式（ＶＩＩＩ）の化合物を還元して前記の
式（Ｉ）の化合物が得られ、そして必要又は所望により
可変基Ｒ１，Ｒ１及びＲ１をＲＩ＋Ｒ１及びＲ３の他の
基に相互変換し；（ｉｉ）可変基Ｒ３がアミノ以外のと
きアミノに転換し、エステル基ＣＯＪ＋をＣ）１．ＯＨ
に還元し、任意にそのアシル又はホスフェート誘導体を
形成してもよく、そして必要又は所望により式（Ｉ）の
化合物の可変基Ｒ２を式（Ａ）の化合物の可変基Ｘへ転
換することにより式（Ｉ）の得られた化合物を式（Ａ）
の化合物に転換することを含む。

ここで用いられるとき、用語Ｃ＋−ｓアルキルは、アル
キル部分が線状又は枝分れであり、望ましくは１〜４個
の炭素原子を含み、そして好ましくはメチルである基を
含む。フェニルの置換基は、任意に置換されたとき、■
又は２個のヒドロキシ。

Ｃ３−、アルキル、Ｃ１１アルコキシ及びハロゲン例え
ば弗素、塩素、臭素及び沃素を含む。

式（Ａ）の化合物中のＸに関する基は、水素、ヒドロキ
シル及びＣ１−、アルコキシ例えばメトキシを含む。Ｘ
がヒドロキシルのとき、式（Ａ）の化合物が１個より多
い互変異性の形で存在することは理解されよう。

式（Ａ）の化合物中のＲ１及びＲ１に関する基は、水素
及びアシル例えばＣ１−５アルカノイル例えばアセチル
を含む。

式（Ｉ）の化合物中のＲ３に関する基は、Ｃ１−。

アルキル例えばメチル及びエチルを含む。

式（Ｉ）の化合物中のＲ２に関する基は、水素。

塩素及びＣ３−４アルコキシ例えばメトキシを含む。

Ｒ３が保護されたアミノ基であるとき適当な基は、Ｃ＊
−ｓアルカノイルアミノ例えばアセチルアミノ又はピバ
ロイルアミノ、アロイル例えばベンゾイル及びアリール
メチル例えばベンジルを含む。

式（Ｉ）の化合物中のＲ１に関する基は、アミノ、ハロ
ゲン例えば塩素及び保護されたアミノ例えばＣ！−、ア
ルカノイルアミノ例えばアセチルアミノを含む。

式（Ｉｔ）の化合物中のＲ２が水素のとき、Ｒ１の例は
ハロゲン例えば塩素及びアミノを含む。式（ＩＩ）の化
合物中のＲ２か塩素のとき、Ｒ２の例はハロゲン例えば
塩素、アミノ及びアセチルアミノを含む。好ましくは式
（ＩＩ）の化合物中のＲ２は塩素でありそして式（ＩＩ
）の化合物中のＲ８はアミノである。

式（ＶＩＩ）の化合物中の脱離基Ｑは、通常ハロゲン原
子好ましくは臭素又は塩素である。Ｊは水素又はハロゲ
ン原子例えば臭素である。好ましくはＲ，はエチルであ
る。

式（ｎ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、
０°Ｃから溶媒の沸点の温度範囲にわたって無機又は有
機の塩基の存在下、不活性溶媒例えばジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドＸはアセトニトリル好まし
くはジメチルホルムアミド中で行うことができる。無機
の塩基の例は、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭
酸塩例入ば炭酸ナトリウム又はカリウム及び炭酸カリウ
ムを含む。適当な有機塩基は、１．８−ジアザビシクロ
［５，４，０１ウンデセ−７−エン及びテトラメチルグ
アニジンである。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、還元により、好ましくはア
ルコール性溶媒好ましくはメタノール又はエタノール中
で、水素又は水素源例えばぎ酸アンモニウムの存在下、
貴金属触媒例えば木炭上パラジウムを用いる接触還元に
より、式（Ｉ）の化合物に転換される。

Ｒ２が塩素である式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は、水
素化分解されて直接Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物
を与える。この場合、反応は好ましくは有機又は無機の
塩基例えばトリエチルアミン又は酸化マグネシウムの存
在下止ずる。

式（Ｉ）の化合物中の可変基Ｒ２は、従来のやり方を用
いてＲ１の他の基に転換できる。例えばアミノ保護基例
えばアリールメチルは、水素化分解により除去できる。

式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物が前述の水素化分解反応
に用いられたとき、保護基はこの中間段階で除去されよ
う。同様に、可変基Ｒ２は接触還元によりアジドからア
ミノへ転換でき、モしてＲ，ハロゲン、アルキルチオ又
はアルキルスルホニル基は例えばアンモニアを用いるア
ミノ分解によりＲ，アミノ基に転換できる。

可変基Ｒ１及びＲ２は、もちろん可変基Ｒ□の相互変換
に選ばれた反応条件に影響されやすい。

必要又は所望なときに可変基の変換を行う反応順序の段
階が、式（Ｉ）の化合物に必要な可変基Ｒ、、Ｒ２及び
Ｒ２に適するように選択されうることは、当業者に明ら
かであろう。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、新規な化合物であり、そし
て本発明の一つの態様を形成する。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、塩及び溶媒和物例えば水和
物を形成し、本発明は又これらの形を包含する。

式（ＶＩＩ）の化合物は周知の化合物であるか又は式（
ＶＩＩ）の周知の化合物を製造するのに用いられるもの
に類似したやり方により製造される。

式（ＩＩ）のプリン誘導体は、一般に周知の化合物であ
り、それらの製法はプリンの化学に関した技術に記述さ
れている。Ｒ１が塩素でありＲ２がアミノ基である式（
ＩＦ）の化合物は、２−アミノ−６−クロロプリンであ
り、ヨーロッパ特許公開第０１４１９２７号明細書に記
載された実施例の方法に利用される。

Ｒ２か水素、ヒドロキシル、塩素、Ｃ１，アルコキシ又
はフェニルＣ３１アルコキシであり、Ｒ３がアミノ基で
ある式（Ｉ）の化合物は、従来の条件例えば水素化硼素
ナトリウムを用いて還元されて、Ｘが水素、ヒドロキシ
ル、塩素＋Ｃ１１アルコキシ又はフェニルＣＩ−、アル
コキシでありＲ。

及びＲ２が水素である式（Ａ）の化合物を得る。Ｘがヒ
ドロキシでありＲ，及びＲ１が水素である式（Ａ）の化
合物は、ＸがＣ＋−ａアルコキシ又はフェニルＣ１−、
アルコキシでありＲ１及びＲ１が水素である式（Ａ）の
化合物から、例えば水酸化ナトリウム水溶液中の従来の
加水分解の条件下で得ることができる。

Ｘが水素又はヒドロキシルでありそしてＲ，及びＲ，が
水素である式（Ａ）の化合物は、ヨーロッパ特許公開第
０１８２０２４及び０１４１９２７号明細書に記載され
た方法に従って式（Ａ）の他の化合物に転換できる。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明を説明し、下記の製造例は中間体
の製造に関する。

製造例 ２−クロロエチリデンマロン酸ジエチル四塩化炭素（２
５１ｎＩ）中の塩化チタン（ＩＶ）（１１ｍｔ＋。

０、１Ｍ）の溶液を窒素下θ°で無水テトラヒドロフラ
ン（２００ｍｔ’　）に滴下した。添加完了後、マロン
酸ジエチル（７゜６ｍ１．５０ｍＭ）及び無水クロロア
セトアルデヒド（５ｇ　、　６３ｍＭ）を加え、次に無
水テトラヒドロフラン（３５ｄ）中のピリジン（１６ｍ
ｊ、　０．２Ｍ）の溶液を０°で２時間にわたって滴下
した。添加完了後、濃色の混合物を放置して室温に加温
し、２時間この温度で攪拌し、次に１晩還流加熱した。

反応混合物を冷却し、水Ｃ５００ｄ　’）を加えそして
混合物をジエチルエーテル（２Ｘ　２５０ｍｍ’）によ
り抽出した。合わせた抽出物を水（５００ｄ）、飽和重
炭酸ナトリウム溶液（５００ｄ　）及び塩水（５００ｒ
ｎ１）により洗い、乾燥（ＭｇＳＯ３）　Ｌそして蒸発
して褐色の油を得た。シリカ上のこの油のカラムクロマ
トグラフィ（溶離液１：ｌヘキサン：ジクロロメタン）
により淡黄色の油として表題化合物を得た。４．９ｇ、
４４％。

’Ｈ，Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｊ’ｚ）：　δ１．３２（
ｔ、　３Ｈ，ＣＨｓ）、　１．３４（ｔ、　３Ｈ，ＣＨ
ｓ）、　４．３０（ｍ、　６Ｈ，２ｘＯＣＨｔ、　ＣＨ
ｚＣｔ７）。

７．０１（ｔ、　ＩＨ，ＣＨ）。

Ｍ、Ｓ、　　（アンモニアＣ，１，）、　２３８（Ｍ十
ＮＨ，）　”　、　２２１（Ｍ＋Ｈ）　” 実測値：　Ｃ；４８．９？、　Ｈ，５，９９，Ｃ１，１
６，３０゜ｃ、Ｈ，ｓＯ，ｃ　１ 計算値：　Ｃ；４８．９９．　Ｈ，５，８９，Ｃ１：１
６．０７％。

実施例１ ２−ブロモエチリデンマロン酸ジエチル（８，３７ｇ、
３２ｄ）をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｆ
ＩＬｌ）中の２−アミノ−６−りｏｏブリ：／　（５，
０ｇ　、　２９ｍＭ）及び無水炭酸カリウム（６，２４
ｇ　、　４５ｍＭ）の攪拌した混合物に加え、得られた
混合物を１晩室温で攪拌した。反応混合物を次に濾過し
、濾液を蒸発した。Ｈ，ｐ、ｉｃ、（Ｃ−１８５ｐｈｅ
ｒｉｓｏｒｂ、　５ｕ　０ＤＳ−２，１５％テトラヒド
ロフラン−８５％０．０１５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液
）は、１：８の比のＮ−７及びＮ−９アルキル化プリン
に相当する２種の生成物（Ｒｔ３．８及び５．６分）を
示した。シリカ上の残渣ｑカラムクロマトグラフィ（溶
離液２．５％メタノール・ジクロロメタン）により無色
の固体として溝層化合物を得た。８．１６ｇ、　７８％
。ブタン−１−オールによる再結晶により微結晶を得た
。ｍｐ１５９〜１６０°。

’Ｈ，Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｄ“−ＤＭＳＯ）　：　δ０．７
？（ｔ、　３Ｈ，ＣＨｓ）、　１．２３（ｔ、　３Ｈ，
ＣＨｓ）、　２．０３（ｄｄ、　　ＩＨ，シクロプロピ
ルメチレンＣＨ）、　２．８１（ｄｄ、ＩＨ，シクロプ
ロピルメチレンＣＨ）。

３．８２（ｑ、　２Ｈ，０ＣＲｓ）、　４．２０（ｄｑ
、　２Ｈ，０ＣＨｔ）、　４．３７（ｄｄ、　　ＩＨ，
Ｎ−ＣＨ）、７．０２（ｂｒｓ、　２Ｈ，ＮＨｚ）、　
８．１７（ｓ。

ＩＨ，Ｈ−８）。

Ｍ、Ｓ、　（Ｅ、ｌ）、　３５３ｍ　”　、１８４（ｆ
ｆｌ−ＣｇＨ，Ｎ＊ｌ）　”（ｂ）２−アミノ−９−（
エチル−２−カルボエ２−アミノ−６−クロロ−９−（
２，２−ジカルボエトキシシクロプロビル）プリン（１
，１９ｇ　、　３．４ｍＭ）、木炭上５％パラジウム（
０，１２ｇ）及びトリエチルアミン（０，３７ｇ　、　
３．７ｍＭ）の混合物を１８時ｎ、’％エタノールＣ２
Ｃ２５Ｏ）中で約３．５　ｋｇ／ｃａｆ　（５０ｐ、ｓ
、ｉ、）（３４４，７５ｘ　１０”　Ｎｌ”）／８０℃
で水素化した。Ｈ，ｐ、　ｌ。

ｃ、（Ｃ−１８５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ、　５　μ０ＤＳ
−２，３０％メタノール−７０％０．０５Ｍ酢酸アンモ
ニウムバッファーｐＨ３，５）は、Ｒｔ　４．２分で原
料の消失及び所望の生成物に相当する５、８分で新しい
ピークを示した。冷却後、反応混合物を濾過し、残渣を
シリカのカラムクロマトグラフィ　（溶離液５％メタノ
ール−ジクロロメタン）により精製して外界温度で放置
して結晶となる油として表題化合物を得た。０．４１　
ｇ　。

３８％。

’　Ｈ，Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（Ｄ　’　−ＤＭＳＯ）　：
　　δ１．１３（ｔ、　　６Ｈ，２ＸｅＨｚ）。

２．３３（ｑ、　　２Ｈ，ＣＨＣＨｔ）、　　３．４７
（ｔ、　　１８．　　ＣＨＣＨｔ）、　　４．０４（ｄ
ｑ、４Ｈ，２ｘＯＣＨｔ）、４．１３（ｍ、２Ｈ，Ｎ−
ＣＨｓ）、６．４７Ｃｂｒｓ。

２８、　　ＮＨｔ）、　　８．００（ｓ、　　ＩＨ，Ｈ
−８）、　　８．５６（ｓ、　　ＩＨ，Ｈ−６）。

Ｍ、Ｓ、　（Ｃ，１，）、　３２２（ｍ”　Ｈ）”実施
例２ （溶離液５％メタノール−クロロホルム）により無色の
固体として表題化合物を得た。３．３６ｇ、　３９％。

’　Ｈ，Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（Ｄ　、　−ＤＭＳＯ）　：
　δ０．７２（ｔ、　３Ｈ，ＣＨｓ）、　１．２４（ｔ
、　３１（、ｃｕｔ）、　２．０３（ｄｄ、　ＩＨ，シ
クロプロピルメチレンＣＨ）、　２．８３（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ，シクロプロピルメチレンＣＨ）、　３．７８（ｑ、
　２Ｈ，０ＣＨｚ）、　４．２１（ｄｑ、　２Ｈ，０Ｃ
Ｒｓ）。

４．３８（ｄｄ、　１Ｍ、　Ｎ−ｅＨ）、６．６０（ｂ
ｒｓ、　２Ｈ，ＮＨｔ）、　８．０５（ｓ、　ＩＨ，Ｈ
−８）、　８．５４（ｓ、　ＩＨ，Ｈ−６）。

トキシブタノエートー４−イル）プリンジエチル−２−
ブロモエチリデンマロナート（７，２ｇ　、　２７ｍＭ
）を、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍ７　）
中の２−アミノプリン（３，６７ｇ　、　２７ｍす）及
び無水炭酸カリウム（５，６ｇ　、　４０．５ｍＭ）の
攪拌した混合物に加え、得られた混合物を１晩室温で攪
拌した。反応混合物を次に濾過しモして濾液を蒸発した
。シリカの残渣のカラムクロマトグラフィ２−アミノ−
９−（２，２−ジカルボエトキシシクロプロビル）プリ
ン（３５，２ｇ、　０．１Ｍ）及び木炭上５％パラジウ
ム（ｌｏｇ）の混合物を、１８時間エタノール（２５０
ｒｎＩ）中で約３．５　ｋｇ／ｃｄ（５０ｐ、ｓ、ｉ、
）（３４４，７５ｘ　１０’　Ｎｍ−’）／１００℃で
水素化した。冷却後、反応混合物を濾過し、残渣をシリ
カのカラムクロマトグラフィ　（溶離液５％メタノール
−酢酸エチル）により精製して、外界温度で放置して結
晶となる油として表題化合物を得た。６．５　ｇ、　１
８％。

カルボエトキシシクロプロビル）プリンジエチル−２−
ブロモエチリデンマロナート（２，９２ｇ　、　ｌ１ｍ
Ｍ）を、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０−）中
の２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン（２，４ｇ、
　１０ｍＭ）及び無水炭酸カリウム（２，、０７ｇ、　
１５　１１Ｍ）の攪拌した混合物に加え、得られた混合
物を５時間室温で攪拌した。反応混合物を次に濾過し、
濾液を蒸発した。シリカの残留油のカラムクロマトグラ
フィ（溶離液２．５％メタノール−ジクロロメタン）に
より、淡黄色の油として表題化合物を得た。２．６　ｇ
、　６１％。ジエチルエーテルによる結晶化により黄白
色の結晶を得た。

ｍｐＨ７〜１１９’。

’Ｈ，Ｎ、Ｍ、　Ｒ，（Ｄ＊−ＤＭＳＯ）：δ０．７７
（ｔ、　３Ｈ，ＣＨｓ）、　１．２３ｃｔ、　２Ｈ，Ｃ
Ｈ，）、　　１．９９（ｄｄ、　１１（、シクロプロピ
ルメチレンＣＨ）、　２．８１（ｔ、ＩＨ，シクロプロ
ピルメチレンＣＨ）、　３．８１（ｑ、　２Ｈ，０ＣＨ
２ＣＨ，）、　４．２０（ｄＱ、　２Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ
３）、４．３４（ｄｄ、　ＩＨ，Ｎ−ＣＨ）、　５．４
９（ｓ、　２Ｈ，０ＣＨｚＰｈ）。

６．５７（ｂｒｓ、　２Ｈ２ＮＨｚ）、　７．３４−７
．５１（ｍ、　５Ｈ，Ｐｈ）。

７．８７（ｓ、　１８．　Ｈ−８）。

Ｍ、Ｓ、　（Ｅ、１．）、　４２５　ｍ”　、　２４１
（ｍ−ＣＪ＋２０４）”ロプロビル）−６−ヨードプリ
ン ジエチル−２−ブロモエチリデンマロナート（１８，２
ｇ、　６８．５ｍＭ）を、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２０（７）中の２−アミノ−６−ヨードプリン（
１７，９ｇ　、　６８．５ｍＭ）及び無水炭酸カリウム
（１１，２ｇ、　０．１０３Ｍ）の攪拌した混合物に加
え、得られた混合物を１晩室温で攪拌した。反応混合物
を次に濾過しそして濾液を蒸発した。Ｈ，ｐ、　ｆ　、
　ｃ、　（Ｃ−１８Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　　５　ｕ　
０ＤＳ−２，１５％テトラヒドロフラン−８５％０．０
１５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液）分析は、１：１０の比
のＮ−７及びＮ−９アルキル化プリンに相当する２種の
生成物（Ｒｔ　２．９及び６．３分）を示した。表題化
合物を３＝２メタノール：水により結晶化して黄白色の
結晶を得′た。２１．６ｇ、　７１％。

’Ｈ，Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１ｓ）：　　δ０．９９（
ｔ、　　３Ｈ，ＣＨ２）、　　１．３３（ｔ、　３８．
　ＣＨ２）、　２．０２（ｄｄ、　ＩＨ，シクロプロピ
ルメチレンＣＨ）、　２．７２（ｔ、　ＩＨ，シクロプ
ロピルメチレンＣ）Ｉ）、　３．９５（ｑ、　２Ｈ，０
ＣＨｔ）、　４．３０（ｍ、　３Ｈ，ＯＣＬ＋　Ｎ−Ｃ
Ｈ）、　５．５１（ｂｒｓ、　２Ｈ，ＮＨｚ）、　７．
７５（ｓ、　ＩＨ，Ｈ−８）。

実施例５ ジエｆＪｖ−２−クロロエチリデンマロナート（２，５
ｇ、　１１ｍＭ）を、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４０ｒｎｌ）中の２〜アミノ−６−クロロプリン（１
，７ｇ、　ｌＯｍＭ）及び無水炭酸カリウム（２，０７
ｇ　、　１５ｍＭ）の攪拌した混合物に加え、得られた
混合物を２４時間室温で攪拌した。反応混合物を次に濾
過し、濾液を蒸発した。Ｈ，ｐ、　１　、ｃ、　（Ｃ−
１８５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　　５μ０ＤＳ−２，１５％
テトラヒドロフラン−８５％０．０１５１Ｊ酢酸アンモ
ニウム水溶液）分析は、ｌ：４０の比のＮ−７及びＮ−
９アルキル化プリンに相当する２種の生成物（Ｒｔ　３
．８及び５．６分）を示した。シリカの残渣のカラムク
ロマトグラフィ（溶離液２〜４％メタノール−ジクロロ
メタン）により無色の固体として表題化合物を得た。２
．４５ｇ、　６９％。

実施例６ ８８．５ｍＭ）の攪拌した混合物に加え、得られた混合
物を７２時間室温で攪拌した。反応混合物を次に濾過し
、濾液を蒸発した。シリカの残渣のカラムクロマトグラ
フィ（溶離液１％メタノール−クロロホルム）により、
黄白色の固体として表題化合物を得た。８．８　ｇ、　
３５％。

’Ｈ，Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（Ｄ、−ＤＭＳＯ）　：　δ０
．８７（ｔ、　３Ｈ，ＣＨｓ）、　１．３０（ｔ、　３
Ｈ，ＣＨｓ）、　３．９２（ｑ、　２Ｈ，０ＣＲ１）、
　４．３３（Ｑ、　２Ｈ。

０ＣＲｓ）、　４．７５（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ，
ＣＨ）、　５．１１（ｄ、　Ｊ：５ＨｚＩＨ，ＣＨ）、
　７．０１（ｂｒｓ、　２Ｈ，ＮＯ３）、　８．２５（
ｓ、　ＩＨ，Ｈ−８）。

Ｂ「 ジエチル−２，２−ジブロモエチリデンマロナート　（
２０，３ｇ、５釦Ｍ）を、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１００ｒｎＩ）中の２−アミノ−６−クロロプリ
ン（１０，Ｏｇ、　５９ｍＭ）及び無水炭酸カリウム（
１２，２ｇ。

トランス２−アミノ−９−（２−ブロモ−３，３−ジカ
ルボエトキシシクロプロビル）−６−クロロブリン（８
，６ｇ、　２０ｍＭ）、木炭上５％パラジウム（２ｇ）
及びトリエチルアミン（４，０４ｇ、　４０＋ｎＭ）の
混合物を、１８時間エタノール（２００ｍｌ）中で約３
．５ｋｇ／ａ（（５０ｐ、ｓ、　ｉ、）（３４４，７５
Ｘ　１０１０３Ｎ”）　／１００°で水素化した。冷却
後、反応混合物を濾過し、残渣をクロロホルム（ｌｏｏ
ｍＮ）に移し、水（１００ｍｌ）により洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ，）　Ｌ、、蒸発して、放置して結晶となる油を
得た。５．８ｇ、　９１％。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （式中Ｘは水素、ヒドロキシル、塩素、Ｃ＿１＿−＿６
   アルコキシ又はフェニルＣ＿１＿−＿６アルコキシであ
   り、Ｒ＿ａ及びＲ＿ｂは水素である） の化合物、そのアシルもしくはホスフェート誘導体を製
   造する方法において、 （ｉ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物と式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中Ｑは脱離基であり、Ｊは水素又はハロゲンであり
   そしてＲ＿１はＣ＿１＿−＿８アルキル又はフェニルＣ
   ＿１＿−６アルキル（フェニル基は任意に置換されてい
   てもよい）である〕 の化合物とを反応させて式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物を得て、次いで式（VIII）の化合物を還元して
   式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はＣ＿１＿−＿８アルキル又はフェニル
   Ｃ＿１＿−＿６アルキル（フェニル基は任意に置換され
   ていてもよい）であり；Ｒ＿２は水素、ヒドロキシル、
   塩素、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、フェニルＣ＿１＿−
   ＿８アルコキシ又はアミノであり；そしてＲ＿３はハロ
   ゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキルチオ、Ｃ＿１＿−＿６ア
   ルキルスルホニル、アジド、アミノ基又は保護されたア
   ミノ基である〕の化合物を生成し；そして必要又は所望
   により可変基Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３をＲ＿１、Ｒ＿
   ２及びＲ＿３の他の基に相互変換し； （ｉｉ）可変基Ｒ＿３がアミノ以外のときアミノに転換
   し、エステル基ＣＯ＿２Ｒ＿１をＣＨ＿２ＯＨへ還元し
   、そして任意にそのアシル又はホスフェート誘導体を形
   成し、さらに必要又は所望により式（ I ）の化合物の
   可変基Ｒ＿２を式（Ａ）の化合物の可変基Ｘに転換する
   ことにより式（ I ）の得られた化合物を式（Ａ）の化
   合物に転換することよりなる方法。
2. （２）式（VII）の化合物のＪが水素である請求項１記
   載の方法。
3. （３）式（II）のＲ＿２が塩素である請求項１又は２記
   載の方法。
4. （４）Ｘが式（Ａ）の得られた化合物の水素である請求
   項１〜３の何れか一つの項記載の方法。
5. （５）Ｒ＿ａ及びＲ＿ｂがともにアセチルである請求項
   １〜４の何れか一つの項記載の方法。
6. （６）Ｒ＿１がエチルである請求項１〜５の何れか一つ
   の項記載の方法。
7. （７）Ｒ＿３がアミノである請求項１〜６の何れか一つ
   の項記載の方法。
8. （８）Ｑがハロゲン原子である請求項１〜７の何れか一
   つの項記載の方法。
9. （９）式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中可変基Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は請求項１で規
   定した通りである） の中間体化合物。
10. （１０）化合物が、 ２−アミノ−６−クロロ−９−（２，２−ジカルボエト
    キシシクロプロピル）プリン、 ２−アミノ−９−（２，２−ジカルボエトキシシクロプ
    ロピル）プリン、 ２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９−（２，２−ジカ
    ルボエトキシシクロプロピル）プリン、２−アミノ−９
    −（２，２−ジカルボエトキシシクロプロピル）−６−
    ヨードプリン、 ２−アミノ−６−クロロ−９−（２，２−ジカルボエト
    キシシクロプロピル）プリン又はトランス−２−アミノ
    −９−（２−ブロモ−３，３−ジカルボエトキシシクロ
    プロピル）−６−クロロプリン である請求項９記載の化合物。