JPH0463878B2 - - Google Patents
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- JPH0463878B2 JPH0463878B2 JP59191167A JP19116784A JPH0463878B2 JP H0463878 B2 JPH0463878 B2 JP H0463878B2 JP 59191167 A JP59191167 A JP 59191167A JP 19116784 A JP19116784 A JP 19116784A JP H0463878 B2 JPH0463878 B2 JP H0463878B2
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なβ−ラクタム化合物またはその
塩、およびそれらの製造法に関する。さらに詳し
くは一般式〔〕 〔式中、R1は水素原子または水酸基の保護基を、
R2は水素原子またはアミノ基の保護基を、R3は
水素原子またはカルボキシル基の保護基を示し、
R4は水素原子またはC1〜C8アルキル基を示す。 Ｙは一般式(2) （式中、R5，R6は同一または相異なつて、水素
原子、C1−C5アルキル基、低級アルケニル、ア
リール低級アルキル基、置換C1〜C5アルキル基、
またはピリジル基を示すか、またはR5およびR6
は互いに結合せるアルキレン鎖を表わすかまたは
酸素原子、硫黄原子もしくは低級アルキル置換窒
素原子を介するアルキレン鎖を表わして、隣接す
る窒素原子と共に３〜７員環の環内に二重結合を
有しても良い無置換または置換環状アミノ基を示
す。）で表わされる基、一般式(3) （式中、R7は水素原子または低級アルキル基を
示す。）で表わされるグアニジル基、保護もしく
は無保護の水酸基、低級アルコキシル基、無置換
もしくは低級アルキル置換ヒドラジノ基、または
一般式(4) −NHOR8 (4) （式中、R8は水素原子、水酸基の保護基または
低級アルキル基を示す。）で表わされる基を示
す。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物またはそ
の塩、並びにそれらの製造方法に関する。 前記一般式〔〕中、R1における水酸基の保
護基またはR2におけるアミノ基の保護基として
は、通常用いられる各種の保護基が可能である
が、好適には例えばtert−ブチルオキシカルボニ
ルのような低級アルコキシカルボニル基、例えば
２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２
−トリクロロエチルオキシカルボニルのようなハ
ロゲノアルコキシカルボニル基、例えばベンジル
オシキカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのよう
なアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメ
チルシリル、tert−ブチルジメチルシリルのよう
なトリアルキルシリル基である。 またR8におけるカルボキシル基の保護基とし
ては、好適には例えばメチル、エチル、イソプロ
ピル、tert−ブチルのような直鎖状、若しくは分
枝鎖状の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エ
トキシメチル、イソブトキシメチルのような低級
アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪族
アシルオキシメチル基、例えば１−メトキシカル
ボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチルのような１−低級アルコキシカルボニ
ルオキシエチル基、例えばベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジルのようなアラルキル基、ベンズヒドリル
基、またはフタリジル基である。 R4における低級アルキル基としては、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル等を挙げることが
できる。 Ｙについて述べると、Ｙが前記一般式(2)で表わ
されるアミノ基である場合のR5とR6は同一であ
るかあるいは互いに異なる。 R5およびR6において、C1〜C5アルキル基とし
ては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等を低級アル
ケニル基としては例えばプロペニル、ブテニル等
のC3〜C4のアルケニル基を、アリール低級アル
キル基としては例えばベンジル、置換ベンジル、
フエネチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジル
メチル、４−ピリジルメチル等のフエニル基、置
換フエニル基、ピリジル基もしくは置換ピリジル
基で置換された炭素数１〜３のアルキル基を、置
換C1〜C5アルキル基としては例えば水酸基、ジ
−C1〜C3アルキルアミノ基、カルバモイル基、
モノあるいはジーC1〜C3アルキル置換アミノカ
ルボニル基、または保護もしくは、無保護のカル
ボキシル基などの置換基で置換された炭素数１〜
５の直鎖または分岐したアルキル基を、ピリジル
基としては２−ピリジル、３−ピリジルおよび４
−ピリジル基を挙げることができる。 R5およびR5が互いに結合せるアルキレン鎖を
表わすかまたは酸素原子、硫黄原子もしくはC1
〜C3アルキル置換窒素原子を介するアルキレン
鎖を表わして、隣接する窒素原子と共に３〜７員
環の環内に二重結合を有してもよい無置換または
置換環状アミノ基を示す場合には、該環状アミノ
基としては例えばアジリジノ基、アゼチジノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基等のような飽和の環
状アミノ基；例えば３−アザビシクロ〔３，２，
２〕ノナン−３−イル基等のような架橋構造を有
する環状アミノ基；例えばピロリル基、３−ピロ
リニル基等のような不飽和環状アミノ基；例えば
モルホリノ基、チオモルホリノ基、Ｎ−メチルピ
ペラジノ基のような酸素原子、硫黄原子またはア
ルキル置換窒素原子を環内に有する環状アミノ基
等を挙げることができる。さらにこのような各環
状アミノ基の置換基としては例えばC1〜C3アル
キル基、カルバモイル基、モノもしくはジC1〜
C3アルキル置換アミノカルボニル基および水酸
基などを挙げることができる。 無置換または低級アルキル基置換のグアニジル
基としてはグアニジル基、およびメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル等の炭素数１〜
３のアルキル基が置換したグアニジル基が挙げら
れ、さらに具体的には例えばＮ，N′−テトラメ
チルグアニジル基等を挙げることができる。 低級アルコキシル基としては例えばメトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等の
炭素数１〜３のアルコキシル基を挙げることがで
きる。 ヒドラジノ基については、例えばヒドラジノ、
2′，2′−ジメチルヒドラジノ、トリメチルヒドラ
ジノ等の無置換もしくはメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル等の炭素数１〜３のアルキ
ル基が１〜３置換したヒドラジノ基を挙げること
ができる。 一般式(4)で表わされるR8について述べると、
R8は例えば水素原子、水酸基の保護基として通
常用いられる保護基もしくはメチル、エチル、ｎ
−プロピル等のC1〜C3アルキル基ということが
できる。またＹが保護された水酸基である場合に
おける保護基としてはカルボキシルの保護基とし
て通常用いられるものを挙げることができる。 前記一般式〔〕において−COOR8または−
COYで示される基がカルボキル基であるカルボ
ン酸化合物は必要に応じて薬理学上許容される塩
の形にすることができる。そのような塩としては
リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウムのような無機金属の塩あるいはアン
モニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジイソ
プロピルアンモニウム、トリエチルアンモニウム
のようなアンモニウム塩類をあげることができる
が好適にはナトリウム塩およびカリウム塩であ
る。 本発明の一般式〔〕で表わされるβ−ラクタ
ム化合物はカルバペネム（１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボン酸）誘導体に属する新規化合物であ
る。チエナマイシンがグラム陽性菌、グラム陰性
菌に対して強い抗菌活性を示す抗生物質であるこ
とからチエナマイシン類縁のカルバペネム誘導体
の合成研究が広く展開される様になつてきた。 本発明者らはカルバペネムあるはペネム誘導体
の合成研究を重ねた結果、カルバペネム骨格の３
位側鎖として４−ヒドロキシプロリンから容易に
誘導できる置換基、すなわち、２位に各種の置換
基がついたカルボニル基を持つ置換ピロリジニル
基を有する一般式〔〕で表わされる化合物が強
力な抗菌活性を有し医薬として有用な化合物であ
るが、または抗菌活性を表わす化合物の重要中間
体であることを見出し本発明を完成した。 以下本発明化合物の製造方法について詳細に述
べる。 一般式〔〕 〔式中、R1，R4は前述と同じ意味を有し、R9は
カルボキシル基の保護基を示す。〕で表わされる
アルコールの反応性エステルと一般式〔〕 〔式中、R2は前述と同じ意味を示す。Y′は前記
一般式(2)で示される基、無置換もしくは低級アル
キル置換グアニジル基、カルボキシル基の保護基
で保護された水酸基、低級アルコキシル基、無置
換もしくは低級アルキル置換ヒドラジノ基または
一般式（4′） −NHOR′8 （4′） （式中、R′8は水酸基の保護基または低級アルキ
ル基を示す。）で表わされる基を示す。〕で表わさ
れるメルカプタンとを塩基の存在下に不活性溶媒
中で反応させることにより一般式〔〕 〔式中、R1，R2，R4，R9，Y′は前述と同じ意味
を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造すること
ができる。 ここでアルコールの反応性エステルとは、例え
ばアルコール〔〕の置換もしくは無置換アリー
ルスルホン酸エステル、低級アルカンスルホン酸
エステル、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エス
テルまたはジアリールホスホリツクアシツドエス
テルを示すか、またはハロゲン化水素とのエステ
ルであるハロゲン化物を示す。さらに置換もしく
は無置換アリールスルホン酸エステルとしては、
例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエ
ンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸
エステルなどを、低級アルカンスルホン酸エステ
ルとしては、例えばメタンスルホン酸エステル、
エタンスルホン酸エステルなどを、ハロゲノ低級
アルカンスルホン酸エステルとしては、例えばト
リフルオロメタンスルホン酸エステルなどを、ジ
アリールホスホリツクアシツドエステルとして
は、例えばジフエニルホスホイツクアシツドエス
テルなどを、またハロゲン化物としては、例えば
塩素、臭素、ヨウ素化物などを挙げることができ
る。このようなアルコールの反応性エステルの中
で好適なものとしては、ｐ−トルエンスルホン酸
エステル、メタンスルホン酸エステル、ジフエニ
ルホスホリツクアシツドエステルを挙げることが
できる。 R9におけるカルボキシル基の保護基は、R3に
おける保護基に対応し、好適な保護基としても同
様の例を挙げることができる。 本反応で用いられる不活性溶媒としてはジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホラミド等あるいはそれらの２つ
以上の混合された溶媒を挙げることができ、好適
なものとしてアセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド等を挙げることができる。塩基としては炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、
水素化カリウム、ポタシウム−ｔ−ブトキサイ
ド、ピリジン、各種ルチジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン等各種の塩基を挙げることができる
がジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好
適である。 塩基の量は反応が十分進行するだけの量が必要
であるが、通常はメルカプタン〔〕１モルに対
して１〜２当量を用いる。原料メルカプタン
〔〕は反応が十分進行するだけの量が必要であ
り、大過剰量を用いることができるが、一般式
〔〕で表わされる化合物に対して通常１〜２当
量を用いて行うことができる。 反応温度は−78℃〜60℃の範囲で行われるが−
40℃〜40℃の範囲が好適である。 なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によ
つて成績体をとり出すことができる。 次に、得られた一般式〔〕で表わされる化合
物からは、公知の方法に従つてR1における水酸
基の保護基の除去反応、R2におけるアミノ基の
保護基の除去反応、カルボキシル基の保護基R9
の除去反応、Y′上の保護基の除去反応を必要に
応じて適宜組合せた処理を行うことにより一般式
〔〕で表わされるβ−ラクタム化合物を得るこ
とができる。 保護基の除去方法はその種類により異なるが、
一般に知られている方法によつて除去される。例
えば前記一般式〔〕において水酸基の保護基お
よび／またはアミノ基の保護基がハロゲノアルコ
キシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル
基である化合物、カルボキシル基の保護基がハロ
ゲノアルキル基、アラルキル基またはベンズヒド
リル基である化合物は適当な還元反応に付するこ
とによつて保護基を除去することができる。その
ような還元反応としては保護基がハロゲノアルコ
シカルボニル基やハロゲノアルキル基である場合
には酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール等の
有機溶媒と亜鉛による還元が好適であり、保護基
がアラルキルオキシカルボニル基、アラルキル
基、ベンゾヒドリル基である場合には白金、ある
いはパラジウム一炭素のような触媒を用いる接触
還元反応が好適である。この接触還元反応で使用
される溶媒としてはメタノール、エタノールのよ
うな低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類もしくは酢酸または
これらの有機様媒と、水あるいはリン酸、モルホ
リノプロパンスルホン酸等の緩衝液との混合溶剤
が好適である。反応温度としては０℃〜100℃の
範囲で行われるが０℃〜40℃が好適である。また
水素圧は常圧あるいは加圧下で行うことができ
る。 特に、保護基がｏ−ニトリルベジル基またはｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基である場合
にはこれらを光反応によつても除くことができ
る。 なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によ
つて成績体をとり出すことができる。 なお、前記一般式〔〕で示される化合物の５
位、６位および８位、あるいはR4がアルキル基
である場合の４位、さらに３位側鎖における2′位
および4′位の炭素はいずれも不斉炭素である。従
つて一般式〔〕で示される化合物には不斉炭素
に基く光学異性体および立体異性体が存在し、こ
れらの異性体がすべて単一の式で示されている
が、これによつて本発明の記載の範囲は限定され
るものではない。しかしながら、好適には、５位
の炭素原子がチエナマイシンと同配位であるＲ配
位を有する（5R、6S）配位、（5R、6R）配位の
化合物を挙げることができる。８位については、
好適なものとしてＲ配位を有する化合物を選択す
ることができる。 また４位についてはアルキル基R4がβ配位で
ある4R配位の化合物を好適なものとして挙げる
ことができる。 さらに2′−置換ピロリジン−4′−イルチオ基に
ついても４種の異性体が存在するがそれらのうち
で好適な立体配位としては（2′S，4′S）配位、
（2′R，4′R）配位の化合物を挙げることができ
る。 このような配位を有する異性体を製造する場合
には、原料化合物〔〕および／または〔〕に
おいて各々対応する異性体を使用することができ
る。 原料化合物である化合物〔〕は既に報告され
ている種々の方法によつて製造することができ
る。 一般式〔〕でR4が水素原子である化合物は、
例えば次に示すような文献等により該化合物自体
が公知であるか、またはそれらに記載の方法に準
じて得ることができる。 (1) 特開昭55−27169号公報 (2) ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）第103巻、第
6765〜6767頁（1981年） (3) ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサエテイ・
パーキンＩ（J.Chem.Soc.Perkin Ｉ）第964〜
968頁（1981年） またテトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters）第2298〜2296頁（1982年）に記載さ
れている方法あるいはヨーロツパ公開特許公開
第70204号に記載の方法で得られる一般式(a) 〔式中、R1は前述と同じ意味を示し、Acはア
セチル基を示す。〕 で表わされる化合物を原料として、上記文献等
(1)〜(3)に記載の方法に準じて化合物〔〕を合
成することができる。 さらにまた、ヨーロツパ公開特許公開第
70204号に記載の方法にて得られる一般式(b) 〔式中、DAMはジ−ｐ−アニシルメチル基を
示す。〕 で表わされる化合物をアルント・アインスター
ト（Arndt−Einstert）反応等の増炭反応に付
し、次いでオキシマーキユレーシヨン反応等に
よりエテニル基を１−ヒドロキシエチル基に変
換し、必要に応じてカルボキシル基の保護、脱
保護反応および水酸基の保護反応を組合わせる
ことによつて得られる一般式(c) 〔式中、R1およびDAMは前述のとおり。〕 で表わされる化合物より、特開昭57−167964号
公報に記載の方法に準じて化合物〔〕を得る
ことができる。 化合物(c)の窒素上のDAM基はセリツク・ア
ンモニウム・ナイトレイト（Ceric
ammoniumnitrate）とアセトニトリル−水等
の不活性溶媒中10〜30℃で反応させることによ
り除去することが可能であり、その場合必要に
応じてカルボキシル基の保護、脱保護反応、及
び水酸基の保護反応を組合せることもできる。 また、一般式〔〕でR4がアルキル基であ
る化合物は、例えばヘテロサイクルズ
（Hetero−cycles）第21巻、29頁（1984年）、
あるいは特開昭58−26887号公報に記載の公知
方法により、あるいはその方法に準じて製造す
ることができる。 一般式〔〕でR4がアルキル基である化合
物の原料化合物となりうる一般式〔Ｖ〕 〔式中、R1は前述と同じ意味を有し、Ro 4は低
級アルキル基を示す。〕 で表わされる化合物は例えば以下のルートで製
造することができる。 〔式中、Ro 4は前述と同じ意味を示し、R10はカ
ルボキシル基の保護基を示し、TBDMSはｔ−
ブチルジメチルシリル基を示す。〕 化合物(e)および(f)はケミカル・アンド・フアー
マシユーテイカル・ブレチン（Chem.Pharm.
Bull）第29巻、第2899〜2909頁（1981年）に記
載の（3R，4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリオキシ）エチ
ル〕−２−アゼチジノン(d)を特開昭55−73656号
公報に記載の方法、すなわち、塩化ジエチルア
ルミニウムおよび亜鉛の存在下一般式 Ro 4CHX−COOR10 〔式中、Ro 4およびR10は前述と同じ意味を有
し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされるハロゲノ脂肪酸エステルとテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素等の溶媒中、あるいそれらとヘキサ
ンとの混合溶媒中で反応させることにより混合
物として得られる。 それぞれの異性体(e)および(f)の分離精製はシ
リカゲルクロマトグラフイーによつて行うこと
ができる。 化合物(e)および(f)は水酸基、カルボキシル
基、あるいは窒素原子の保護、脱保護反応を必
要に応じ、適宜組合せることによつて化合物
〔〕へ誘導することができる。 原料化合物〔〕の製造方法の一例を以下の
スキームにて示し、各工程について説明する。 〔式中、R1，R4，R9は前述と同じ意味を有し、
Ro 1は水酸基の保護基を示し、Phはフエニル基
を示す。〕 先に述べた化合物(g)より特開昭57−167964号
公報に記載の反応あるいはヘテロサイクルズ
（Heterocycles）第14巻、第1305〜1306頁
（1980年）に記載の反応に準じて化合物(h)を得
ることができる。 さらに化合物(i)は化合物(h)をテトラヘドロ
ン・レターズ第31〜34頁（1980年）に記載され
ているごとく、例えばカルボキシベンゼンスル
ホンアジド等のジアゾ化剤と塩基の存在下で反
応させることによつて得ることができる。 さらに化合物(j)は化合物(i)をテトラキスアセ
テートジロジウム等の金属塩触媒の存在下、ま
たは光反応によつて閉環反応に付すことによつ
て得られる。 最後に一般式〔ａ〕で表わされる原料化合
物は化合物(j)を不活性溶媒中、塩基の存在下で
ジフエニルホスホリルクロリドと反応させるこ
とによつて得ることができる。 通常カルバペネム誘導体の製造にあたつては
化合物(j)より原料化合物〔ａ〕を製造し、そ
のまま単離することなく各種のメルカプタン類
と反応させることによつて得ることができるが
原料化合物〔ａ〕を一度単離し、その後メル
カプタン誘導体〔〕との反応を行い一般式
〔〕で表わされる化合物を得ることもできる。 光学活性な反応性エステル、例えば〔ａ〕
を所望する場合には、原料となるβ−ラクタム
誘導体(g)において対応する立体配位を有する異
性体を用いることにより、上記反応と同様にし
て得ることができる。 一方、原料メルカプタン〔〕は各種の方法
によつて製造することが可能であるが、例えば
以下に示す方法によつて、トランス−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリン１〜を原料化合物として
2′S配位を有するメルカプタン〔ａ〕、〔
ｂ〕、〔ｃ〕を製造することができる。 〔式中、Y″はY′の定義よりカルボキシル基の
保護基で保護された水酸基および低級アルコキ
シ基を除いたものと同じ意味を有し、R10は前
述と同じ意味を有する。R11はアミノ基の保護
基を示し、R12はチオール基の保護基を示す。〕 Ａ工程 一般によく用いられる各種公知のアミ
ノ酸のアミノ基の保護反応によつて容易に達成
することができ、例えば塩基の存在下でアリー
ルメチルオキシカルボニルクロリド等と反応さ
せる方法、あるいはＳ−アシル−４，６−ジメ
チル−２−メルカプトピリミジン等を用いる方
法等を挙げることができる。 Ｂ工程 カルボン酸よりエステルを得る各種の公
知の方法が可能であるが、例えば塩基の存在下
でカルボン酸２〜を各種のアルキルハライドある
いはアラルキルハライド等と反応させることに
より達成することができる。 Ｃ工程 水酸基を保護されたチオール基に変換す
る各種の公知方法が可能であるが、たとえば水
酸基の活性エステル体に誘導後、チオ酢酸、チ
オ安息香酸、トリチルメルカプタン等の各種の
チオ化試薬と塩基存在下で反応させることによ
り達成することができる。 また本工程はアルコール誘導体をトリフエニ
ルホスフイン、ジエチルアゾジカルボキシレー
トの存在下に、テトラヒドロフラン等の不活性
溶媒中、チオ酢酸等のチオ化試薬と反応させて
も得ることができる。 Ｄ工程 エステルをカルボキシル基に変換する各
種公知の方法が可能であるが、例えばアルカリ
加水分解、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸等を
用いる酸による方法、または亜鉛を用いる還元
的方法によつて行うことができる。 Ｅ工程 カルボン酸をアミド基に変換する各種の
公知の方法が可能であるが、例えばカルボン酸
基をハロゲン化剤、アシル化剤等によつて、活
性エステル誘導体とし、一般式 Y″H 〔式中、Y″は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされる各種のアミン誘導体と処理する方
法によつて達成される。 Ｆ工程 各種公知のオチール保護基の脱保護法が
可能であるが、例えばチオール保護基がアシル
基である場合、アルカリ加水分解等の方法によ
つて除去することが可能である。 Ｇ工程 水酸基をカルボニル基に変換する各種公
知の酸化反応が可能であるがたとえばアセトン
中クロム酸−硫酸等の酸化反応によつて達成す
ることができる。 Ｈ工程 カルボニル基を水酸基に変換する各種公
知の還元反応が可能であるが、たとえば水素化
ホウ素ナトリウム等で処理することにより化合
３〜と３〜の水酸基の立体が異なる化合物９〜の混合
物を得ることができる。なお、３〜と９〜の生成比
は条件によつて異なるが、それぞれの化合物は
再結晶、クロマトグラフイー等の精製により単
一化合物として得ることができる。 ４位水酸基の異性化は上記ＧおよびＨ工程を
経て達成することができるが、次に述べるＩお
よびＪ工程を経る方法によつても達成すること
ができる。 Ｉ，Ｊ工程 アルコール誘導体をトリフエニルホ
スフイン、ジエチルアゾジカルボキジレートの
存在下に、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中でギ酸と反応させホルミルオキシ誘導体１３〜
とした後、アルカリ加水分解等の方法によりホ
ルミル基を除去することによつて達成すること
ができる。 Ｋ工程 一般によく用いられる各種公知のアミノ
基の脱保護法が可能であるが、例えばトリフル
オロ酢酸や臭化水素酸等の酸を用いる方法、亜
鉛やリチウム−液体アンモニウム等を用いる還
元的方法、あるいは接触還元等によつて達成す
ることができる。 なお、一般式〔〕のＹが保護もしくは無保護
の水酸基、または低級アルコキシル基である場合
の原料メルカプタン〔〕は化合物４〜または１０〜
をＦ工程に付することによつて得ることができ
る。 また2′R体のメルカプタン〔〕の製造にあた
つては原料化合物としてシス−４−ヒドロキシ−
Ｄ−プロリンを用い前述の2′S体の製造法に準じ
て、すなわち、2′S体の製造で述べた諸反応を組
合せることによつて製造することができる。 本発明の前記一般式〔〕で表わされる新規な
β−ラクタム化合物のうちR1，R2およびR3が水
素原子である化合物は、スタフイロコツカス・オ
ウレウス、スタフイロコツカス・エピデルミデイ
ス、ストレプトコツカス・パイロジエンス、スト
レプトコツカス・フエカーリスなどのグラム陽性
菌、エシエリキア・コリ、プロテウス・ミラビリ
ス、セラチア・マルセツセンス、シユードモナ
ス・エルギノーサなどのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有
し、抗菌剤として有用な化合物である。さらに、
β−ラクタメース産生菌に対してもすぐれた抗菌
活性を有する特徴のある化合物である。またその
他の本発明化合物は、上記のような抗菌作用を示
す化合物を合成する上で重要な合成中間体であ
る。 また本発明化合物は、各々の化合物によつて異
なるが、一般的に物理化学的安定性も高く、水へ
の溶解性にもすぐれているということも特徴とし
て挙げることができる。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤と
して用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤等による経口
投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与
などによる非経口投与があげられる。投与量は症
状、年令、体重、投与形態、投与回数等によつて
異なるが、通常は成人に対し１日約100〜3000mg
を１回または数回に分けて投与する。必要に応じ
て減量あるいは増量することができる。 また本発明化合物は必要に応じてＺ−７−（Ｌ
−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム等のジペプ
チダーゼ阻害剤（特開昭56−81518号公報記載の
化合物群）と組合せて投与することができる。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。 なお以下の実施例および参考例で用いた略号の
意味は次のとおりである。 PNZ：ｐ−ニトロベンジルオシカルボニル基 PMZ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基 PMB：ｐ−メトキシベンジル基 PNB：ｐ−ニトロベンジル基 Ph ：フエニル基、Ac：アセチル基 Ms ：メタンスルホニル基 tBu：ｔ−ブチル基、Me：メチル基、 Et ：エチル基 参考例 １−１ トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（6.55ｇ）、トリエチルアミン（7.5ml）を水（15
ml）に溶解させ、これに室温でＳ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルビニル−４，６−ジメチル−２
−メルカプトピリミジン（15.95ｇ）のジオキサ
ン（85ml）溶液を滴下し、そのまま室温で1.5時
間撹拌し、一夜放置した。反応液に氷冷下2N−
水酸化ナトリウム（30ml）を加えエーテルで抽
出、エーテル層をIN−水酸化ナトリウム（20ml）
で洗浄後アルカリ水層を合わせ、2N−塩酸水
（100ml）を用いて塩酸酸性とし、これを酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を2N−塩酸水で順
次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られる粗結
晶を酢酸エチルで加温洗浄してトランス１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p. 134.3〜135.5℃ IRNujol nax（cm-1）：3300（br）、1738、1660、1605
、
1520、1340、1205、1172、1070、965 参考例 １−２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（15.0ｇ）トリエチルアミン（13.5ml）を乾燥ジ
メチルホルムアミド（150ml）に溶解させ、窒素
気流下、ｐ−メトキシベンジルクロリド（12.66
mm）を滴下し、70℃で10時間撹拌した。反応液を
酢酸エチル（500ml）で希釈し、水洗、芒硝乾燥、
溶媒留去し残渣をエーテルから結晶化さ、トラン
ス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−（ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メトキ
シベンジルエステルを得た。 m.p. 83〜85℃ IRfilm nax（cm-1）：3430、1735、1705、1510、1340
、
1245、1160 参考例 １−３ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（8.6ｇ）、トリフエ
ニルホスフイン（7.86ｇ）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（20ml）に溶解し、氷冷、窒素気流下、ジエ
チルアゾジカルボキシレート（5.22ｇ）の乾燥テ
トラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下しそのまま
30分間撹拌した後、チオ酢酸（2.28ｇ）を滴下
し、氷冷下１時間、その後室温で３時間撹拌し、
反応液を濃縮。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、シス−１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ
−プロリン−ｐ−メトキシベンジルエステルを得
た。 IRfilm nax（cm-1）：1740（sh）、1715、1520、1405
、
1343、1120 NMRδ（CDCl3）：2.31（3H、ｓ）、3.79（3H、
ｓ）、5.10（2H、ｓ）、5.24（2H、ｓ）、7.49
（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz）、8.18（2H、ｄ、Ｊ＝
9.0Hz）、 参考例 １−４ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン−Ｐ−
メトキシベンジルエステル（9.76ｇ）、アニソー
ル（4.32ｇ）をトリフロロ酢酸（35ml）とともに
30分室温で撹拌。減圧下濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、シス−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ア
セチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p 107〜109℃ IRNujol nax（cm-1）：1725、1685、1660（sh）、1340
、
1180、1110 参考例 １−５ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオシキカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（180
mg）を乾燥テトラヒドロフラン（２ml）にとか
し、ジメチルアミン塩酸塩（48mg）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（78mg）、ジシクロヘキシ
カルボジイミド（152mg）を順次加え、一夜撹拌
した。不溶物を去し、液を酢酸エチルで希釈
し、希塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留
去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフイーに
付し（2S，4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−ジメチルアミノカルボニル
−４−アセチルチオピロリジンを得た。 本化合物は原料カルボン酸200mgを乾燥塩化メ
チレン1.8mlにとかし、ジメチルホルムアミド１
滴加え、次に氷冷下にオキザリルクロリド0.12ml
を滴下し、室温１時間撹拌後、溶媒留去。残渣を
真空下によく乾燥させた後乾燥テトラヒドロフラ
ン１mlにとかし氷冷下ジメチルアミンのテトラヒ
ドロフラン溶液（1M）を1.2ml滴下し、15分間そ
のまま撹拌。 反応液に氷水を加え、EtOAc抽出。有機層を
希HCl、水の順で洗浄し、芒硝乾燥溶媒留去によ
つても得ることができる。 IRlilm nax（cm-1）：1705、1650、1515、1400、1340
、
1105 NMRδ（CDCl3）：2.32（3H、ｓ）、2.97（3H、
ｓ）、3.11（3H、ｓ）、5.21（2H、ｓ）、8.18
（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 〔α〕30 D＋5.21°（Ｃ＝0.379アセトン） 参考例 １−６ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（277
mg）を乾燥塩化メチレン（1.5ml）に溶かし、次
いで塩化オキサリル（0.15ml）及び触媒量のジメ
チルホルムアミドを加え室温で1.5時間撹拌した。
反応液を溶媒留去し、残渣に乾燥ベンゼンを加
え、次いでベンゼン留去し、残存する塩化オキサ
リルを除去した。一方、ピロール（51mg）を乾燥
テトラヒドロフラン（２ml）に溶かし窒素気流下
氷冷で1.60ｍmol／mlのｎ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液（0.47ml）を加え、そのまま40分間撹拌
した。これを先に述べた反応残渣を乾燥テトラヒ
ドロフラン（２ml）に溶かした溶液に窒素気流下
氷冷で加え、10分間撹拌した。反応液を塩化メチ
レンで希釈し、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去し残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーにより精
製し（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−（１−ピロリル）カルボニル−
４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1710、1525、1345、1278、1120 NMRδ（CDCl3）：2.33（3H、ｓ）、5.28（2H、
ｓ）6.85（2H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、7.51（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 １−７ （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシカルボニル−４−アセ
チルチオピロリジン（868mg）を乾燥塩化メチレ
ン（３ml）に溶かし、次いで塩化オキサリル
（0.3ml）及び触媒量のジメチルホルムアミドを加
え、室温で1.5時間撹拌し、反応液を溶媒留去し、
残渣に乾燥ベンゼンを加え、次いでベンゼン留去
し、残存する塩化オキサリルを除去した。一方、
４−カルボモイルペリジン（128mg）を乾燥テト
ラヒドロフラン（３ml）に溶かし、次いでビスト
リメチルシリルアセトアミド（0.25ml）を加え、
窒素気流下３時間撹拌した。次いでトリエチルア
ミン（101mg）を加え、これに窒素気流中氷冷で
先に述べた反応残渣を乾燥テトラヒドロフラン
（３ml）に溶かした溶液を加え、氷冷中15分間撹
拌した。反応液に塩化メチレンを加え、食塩水
洗、希塩酸水洗、食塩水洗、重そう水洗、食塩水
洗し、ボウ硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイーにより精製し、（2S，
4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−（４−カルバモイルピペリジニル）カルボ
ニル−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3440、1695、1655、1525、
1350、1120 NMRδ（CDCl3）：2.25（3H、ｓ）、5.21（（2H、
ｓ）、5.93（2H、ｓ）7.52（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、8.22（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 参考例 １−８ （2S，4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ジメチルアミノカルボニル−４
−アセチルチオピロリジン（40ml）をメタノール
（４ml）にとかし、IN−NaOH（0.1ml）を加え、
室温15分間撹拌した。その後1N−HCl（0.11ml）
を加え、減圧下濃縮。濃縮液を酢酸エチルで希釈
し、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し（2S，4S）−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピ
ロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1705、1650、1515、1400、1340
、
1165、1105 NMRδ（CDCl3）：1.90（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
2.97（3H、ｓ）、3.08（3H、ｓ）、5.19（2H、
ｓ）、7.48（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.15（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz） 以下参考例１−５と同様にして各々対応するア
ミンを用いて以下のチオアセテートを得た。
塩、およびそれらの製造法に関する。さらに詳し
くは一般式〔〕 〔式中、R1は水素原子または水酸基の保護基を、
R2は水素原子またはアミノ基の保護基を、R3は
水素原子またはカルボキシル基の保護基を示し、
R4は水素原子またはC1〜C8アルキル基を示す。 Ｙは一般式(2) （式中、R5，R6は同一または相異なつて、水素
原子、C1−C5アルキル基、低級アルケニル、ア
リール低級アルキル基、置換C1〜C5アルキル基、
またはピリジル基を示すか、またはR5およびR6
は互いに結合せるアルキレン鎖を表わすかまたは
酸素原子、硫黄原子もしくは低級アルキル置換窒
素原子を介するアルキレン鎖を表わして、隣接す
る窒素原子と共に３〜７員環の環内に二重結合を
有しても良い無置換または置換環状アミノ基を示
す。）で表わされる基、一般式(3) （式中、R7は水素原子または低級アルキル基を
示す。）で表わされるグアニジル基、保護もしく
は無保護の水酸基、低級アルコキシル基、無置換
もしくは低級アルキル置換ヒドラジノ基、または
一般式(4) −NHOR8 (4) （式中、R8は水素原子、水酸基の保護基または
低級アルキル基を示す。）で表わされる基を示
す。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物またはそ
の塩、並びにそれらの製造方法に関する。 前記一般式〔〕中、R1における水酸基の保
護基またはR2におけるアミノ基の保護基として
は、通常用いられる各種の保護基が可能である
が、好適には例えばtert−ブチルオキシカルボニ
ルのような低級アルコキシカルボニル基、例えば
２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２
−トリクロロエチルオキシカルボニルのようなハ
ロゲノアルコキシカルボニル基、例えばベンジル
オシキカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのよう
なアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメ
チルシリル、tert−ブチルジメチルシリルのよう
なトリアルキルシリル基である。 またR8におけるカルボキシル基の保護基とし
ては、好適には例えばメチル、エチル、イソプロ
ピル、tert−ブチルのような直鎖状、若しくは分
枝鎖状の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エ
トキシメチル、イソブトキシメチルのような低級
アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪族
アシルオキシメチル基、例えば１−メトキシカル
ボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチルのような１−低級アルコキシカルボニ
ルオキシエチル基、例えばベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジルのようなアラルキル基、ベンズヒドリル
基、またはフタリジル基である。 R4における低級アルキル基としては、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル等を挙げることが
できる。 Ｙについて述べると、Ｙが前記一般式(2)で表わ
されるアミノ基である場合のR5とR6は同一であ
るかあるいは互いに異なる。 R5およびR6において、C1〜C5アルキル基とし
ては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等を低級アル
ケニル基としては例えばプロペニル、ブテニル等
のC3〜C4のアルケニル基を、アリール低級アル
キル基としては例えばベンジル、置換ベンジル、
フエネチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジル
メチル、４−ピリジルメチル等のフエニル基、置
換フエニル基、ピリジル基もしくは置換ピリジル
基で置換された炭素数１〜３のアルキル基を、置
換C1〜C5アルキル基としては例えば水酸基、ジ
−C1〜C3アルキルアミノ基、カルバモイル基、
モノあるいはジーC1〜C3アルキル置換アミノカ
ルボニル基、または保護もしくは、無保護のカル
ボキシル基などの置換基で置換された炭素数１〜
５の直鎖または分岐したアルキル基を、ピリジル
基としては２−ピリジル、３−ピリジルおよび４
−ピリジル基を挙げることができる。 R5およびR5が互いに結合せるアルキレン鎖を
表わすかまたは酸素原子、硫黄原子もしくはC1
〜C3アルキル置換窒素原子を介するアルキレン
鎖を表わして、隣接する窒素原子と共に３〜７員
環の環内に二重結合を有してもよい無置換または
置換環状アミノ基を示す場合には、該環状アミノ
基としては例えばアジリジノ基、アゼチジノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基等のような飽和の環
状アミノ基；例えば３−アザビシクロ〔３，２，
２〕ノナン−３−イル基等のような架橋構造を有
する環状アミノ基；例えばピロリル基、３−ピロ
リニル基等のような不飽和環状アミノ基；例えば
モルホリノ基、チオモルホリノ基、Ｎ−メチルピ
ペラジノ基のような酸素原子、硫黄原子またはア
ルキル置換窒素原子を環内に有する環状アミノ基
等を挙げることができる。さらにこのような各環
状アミノ基の置換基としては例えばC1〜C3アル
キル基、カルバモイル基、モノもしくはジC1〜
C3アルキル置換アミノカルボニル基および水酸
基などを挙げることができる。 無置換または低級アルキル基置換のグアニジル
基としてはグアニジル基、およびメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル等の炭素数１〜
３のアルキル基が置換したグアニジル基が挙げら
れ、さらに具体的には例えばＮ，N′−テトラメ
チルグアニジル基等を挙げることができる。 低級アルコキシル基としては例えばメトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等の
炭素数１〜３のアルコキシル基を挙げることがで
きる。 ヒドラジノ基については、例えばヒドラジノ、
2′，2′−ジメチルヒドラジノ、トリメチルヒドラ
ジノ等の無置換もしくはメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル等の炭素数１〜３のアルキ
ル基が１〜３置換したヒドラジノ基を挙げること
ができる。 一般式(4)で表わされるR8について述べると、
R8は例えば水素原子、水酸基の保護基として通
常用いられる保護基もしくはメチル、エチル、ｎ
−プロピル等のC1〜C3アルキル基ということが
できる。またＹが保護された水酸基である場合に
おける保護基としてはカルボキシルの保護基とし
て通常用いられるものを挙げることができる。 前記一般式〔〕において−COOR8または−
COYで示される基がカルボキル基であるカルボ
ン酸化合物は必要に応じて薬理学上許容される塩
の形にすることができる。そのような塩としては
リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウムのような無機金属の塩あるいはアン
モニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジイソ
プロピルアンモニウム、トリエチルアンモニウム
のようなアンモニウム塩類をあげることができる
が好適にはナトリウム塩およびカリウム塩であ
る。 本発明の一般式〔〕で表わされるβ−ラクタ
ム化合物はカルバペネム（１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボン酸）誘導体に属する新規化合物であ
る。チエナマイシンがグラム陽性菌、グラム陰性
菌に対して強い抗菌活性を示す抗生物質であるこ
とからチエナマイシン類縁のカルバペネム誘導体
の合成研究が広く展開される様になつてきた。 本発明者らはカルバペネムあるはペネム誘導体
の合成研究を重ねた結果、カルバペネム骨格の３
位側鎖として４−ヒドロキシプロリンから容易に
誘導できる置換基、すなわち、２位に各種の置換
基がついたカルボニル基を持つ置換ピロリジニル
基を有する一般式〔〕で表わされる化合物が強
力な抗菌活性を有し医薬として有用な化合物であ
るが、または抗菌活性を表わす化合物の重要中間
体であることを見出し本発明を完成した。 以下本発明化合物の製造方法について詳細に述
べる。 一般式〔〕 〔式中、R1，R4は前述と同じ意味を有し、R9は
カルボキシル基の保護基を示す。〕で表わされる
アルコールの反応性エステルと一般式〔〕 〔式中、R2は前述と同じ意味を示す。Y′は前記
一般式(2)で示される基、無置換もしくは低級アル
キル置換グアニジル基、カルボキシル基の保護基
で保護された水酸基、低級アルコキシル基、無置
換もしくは低級アルキル置換ヒドラジノ基または
一般式（4′） −NHOR′8 （4′） （式中、R′8は水酸基の保護基または低級アルキ
ル基を示す。）で表わされる基を示す。〕で表わさ
れるメルカプタンとを塩基の存在下に不活性溶媒
中で反応させることにより一般式〔〕 〔式中、R1，R2，R4，R9，Y′は前述と同じ意味
を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造すること
ができる。 ここでアルコールの反応性エステルとは、例え
ばアルコール〔〕の置換もしくは無置換アリー
ルスルホン酸エステル、低級アルカンスルホン酸
エステル、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エス
テルまたはジアリールホスホリツクアシツドエス
テルを示すか、またはハロゲン化水素とのエステ
ルであるハロゲン化物を示す。さらに置換もしく
は無置換アリールスルホン酸エステルとしては、
例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエ
ンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸
エステルなどを、低級アルカンスルホン酸エステ
ルとしては、例えばメタンスルホン酸エステル、
エタンスルホン酸エステルなどを、ハロゲノ低級
アルカンスルホン酸エステルとしては、例えばト
リフルオロメタンスルホン酸エステルなどを、ジ
アリールホスホリツクアシツドエステルとして
は、例えばジフエニルホスホイツクアシツドエス
テルなどを、またハロゲン化物としては、例えば
塩素、臭素、ヨウ素化物などを挙げることができ
る。このようなアルコールの反応性エステルの中
で好適なものとしては、ｐ−トルエンスルホン酸
エステル、メタンスルホン酸エステル、ジフエニ
ルホスホリツクアシツドエステルを挙げることが
できる。 R9におけるカルボキシル基の保護基は、R3に
おける保護基に対応し、好適な保護基としても同
様の例を挙げることができる。 本反応で用いられる不活性溶媒としてはジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホラミド等あるいはそれらの２つ
以上の混合された溶媒を挙げることができ、好適
なものとしてアセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド等を挙げることができる。塩基としては炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、
水素化カリウム、ポタシウム−ｔ−ブトキサイ
ド、ピリジン、各種ルチジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン等各種の塩基を挙げることができる
がジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好
適である。 塩基の量は反応が十分進行するだけの量が必要
であるが、通常はメルカプタン〔〕１モルに対
して１〜２当量を用いる。原料メルカプタン
〔〕は反応が十分進行するだけの量が必要であ
り、大過剰量を用いることができるが、一般式
〔〕で表わされる化合物に対して通常１〜２当
量を用いて行うことができる。 反応温度は−78℃〜60℃の範囲で行われるが−
40℃〜40℃の範囲が好適である。 なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によ
つて成績体をとり出すことができる。 次に、得られた一般式〔〕で表わされる化合
物からは、公知の方法に従つてR1における水酸
基の保護基の除去反応、R2におけるアミノ基の
保護基の除去反応、カルボキシル基の保護基R9
の除去反応、Y′上の保護基の除去反応を必要に
応じて適宜組合せた処理を行うことにより一般式
〔〕で表わされるβ−ラクタム化合物を得るこ
とができる。 保護基の除去方法はその種類により異なるが、
一般に知られている方法によつて除去される。例
えば前記一般式〔〕において水酸基の保護基お
よび／またはアミノ基の保護基がハロゲノアルコ
キシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル
基である化合物、カルボキシル基の保護基がハロ
ゲノアルキル基、アラルキル基またはベンズヒド
リル基である化合物は適当な還元反応に付するこ
とによつて保護基を除去することができる。その
ような還元反応としては保護基がハロゲノアルコ
シカルボニル基やハロゲノアルキル基である場合
には酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール等の
有機溶媒と亜鉛による還元が好適であり、保護基
がアラルキルオキシカルボニル基、アラルキル
基、ベンゾヒドリル基である場合には白金、ある
いはパラジウム一炭素のような触媒を用いる接触
還元反応が好適である。この接触還元反応で使用
される溶媒としてはメタノール、エタノールのよ
うな低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類もしくは酢酸または
これらの有機様媒と、水あるいはリン酸、モルホ
リノプロパンスルホン酸等の緩衝液との混合溶剤
が好適である。反応温度としては０℃〜100℃の
範囲で行われるが０℃〜40℃が好適である。また
水素圧は常圧あるいは加圧下で行うことができ
る。 特に、保護基がｏ−ニトリルベジル基またはｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基である場合
にはこれらを光反応によつても除くことができ
る。 なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によ
つて成績体をとり出すことができる。 なお、前記一般式〔〕で示される化合物の５
位、６位および８位、あるいはR4がアルキル基
である場合の４位、さらに３位側鎖における2′位
および4′位の炭素はいずれも不斉炭素である。従
つて一般式〔〕で示される化合物には不斉炭素
に基く光学異性体および立体異性体が存在し、こ
れらの異性体がすべて単一の式で示されている
が、これによつて本発明の記載の範囲は限定され
るものではない。しかしながら、好適には、５位
の炭素原子がチエナマイシンと同配位であるＲ配
位を有する（5R、6S）配位、（5R、6R）配位の
化合物を挙げることができる。８位については、
好適なものとしてＲ配位を有する化合物を選択す
ることができる。 また４位についてはアルキル基R4がβ配位で
ある4R配位の化合物を好適なものとして挙げる
ことができる。 さらに2′−置換ピロリジン−4′−イルチオ基に
ついても４種の異性体が存在するがそれらのうち
で好適な立体配位としては（2′S，4′S）配位、
（2′R，4′R）配位の化合物を挙げることができ
る。 このような配位を有する異性体を製造する場合
には、原料化合物〔〕および／または〔〕に
おいて各々対応する異性体を使用することができ
る。 原料化合物である化合物〔〕は既に報告され
ている種々の方法によつて製造することができ
る。 一般式〔〕でR4が水素原子である化合物は、
例えば次に示すような文献等により該化合物自体
が公知であるか、またはそれらに記載の方法に準
じて得ることができる。 (1) 特開昭55−27169号公報 (2) ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）第103巻、第
6765〜6767頁（1981年） (3) ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサエテイ・
パーキンＩ（J.Chem.Soc.Perkin Ｉ）第964〜
968頁（1981年） またテトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters）第2298〜2296頁（1982年）に記載さ
れている方法あるいはヨーロツパ公開特許公開
第70204号に記載の方法で得られる一般式(a) 〔式中、R1は前述と同じ意味を示し、Acはア
セチル基を示す。〕 で表わされる化合物を原料として、上記文献等
(1)〜(3)に記載の方法に準じて化合物〔〕を合
成することができる。 さらにまた、ヨーロツパ公開特許公開第
70204号に記載の方法にて得られる一般式(b) 〔式中、DAMはジ−ｐ−アニシルメチル基を
示す。〕 で表わされる化合物をアルント・アインスター
ト（Arndt−Einstert）反応等の増炭反応に付
し、次いでオキシマーキユレーシヨン反応等に
よりエテニル基を１−ヒドロキシエチル基に変
換し、必要に応じてカルボキシル基の保護、脱
保護反応および水酸基の保護反応を組合わせる
ことによつて得られる一般式(c) 〔式中、R1およびDAMは前述のとおり。〕 で表わされる化合物より、特開昭57−167964号
公報に記載の方法に準じて化合物〔〕を得る
ことができる。 化合物(c)の窒素上のDAM基はセリツク・ア
ンモニウム・ナイトレイト（Ceric
ammoniumnitrate）とアセトニトリル−水等
の不活性溶媒中10〜30℃で反応させることによ
り除去することが可能であり、その場合必要に
応じてカルボキシル基の保護、脱保護反応、及
び水酸基の保護反応を組合せることもできる。 また、一般式〔〕でR4がアルキル基であ
る化合物は、例えばヘテロサイクルズ
（Hetero−cycles）第21巻、29頁（1984年）、
あるいは特開昭58−26887号公報に記載の公知
方法により、あるいはその方法に準じて製造す
ることができる。 一般式〔〕でR4がアルキル基である化合
物の原料化合物となりうる一般式〔Ｖ〕 〔式中、R1は前述と同じ意味を有し、Ro 4は低
級アルキル基を示す。〕 で表わされる化合物は例えば以下のルートで製
造することができる。 〔式中、Ro 4は前述と同じ意味を示し、R10はカ
ルボキシル基の保護基を示し、TBDMSはｔ−
ブチルジメチルシリル基を示す。〕 化合物(e)および(f)はケミカル・アンド・フアー
マシユーテイカル・ブレチン（Chem.Pharm.
Bull）第29巻、第2899〜2909頁（1981年）に記
載の（3R，4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリオキシ）エチ
ル〕−２−アゼチジノン(d)を特開昭55−73656号
公報に記載の方法、すなわち、塩化ジエチルア
ルミニウムおよび亜鉛の存在下一般式 Ro 4CHX−COOR10 〔式中、Ro 4およびR10は前述と同じ意味を有
し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされるハロゲノ脂肪酸エステルとテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素等の溶媒中、あるいそれらとヘキサ
ンとの混合溶媒中で反応させることにより混合
物として得られる。 それぞれの異性体(e)および(f)の分離精製はシ
リカゲルクロマトグラフイーによつて行うこと
ができる。 化合物(e)および(f)は水酸基、カルボキシル
基、あるいは窒素原子の保護、脱保護反応を必
要に応じ、適宜組合せることによつて化合物
〔〕へ誘導することができる。 原料化合物〔〕の製造方法の一例を以下の
スキームにて示し、各工程について説明する。 〔式中、R1，R4，R9は前述と同じ意味を有し、
Ro 1は水酸基の保護基を示し、Phはフエニル基
を示す。〕 先に述べた化合物(g)より特開昭57−167964号
公報に記載の反応あるいはヘテロサイクルズ
（Heterocycles）第14巻、第1305〜1306頁
（1980年）に記載の反応に準じて化合物(h)を得
ることができる。 さらに化合物(i)は化合物(h)をテトラヘドロ
ン・レターズ第31〜34頁（1980年）に記載され
ているごとく、例えばカルボキシベンゼンスル
ホンアジド等のジアゾ化剤と塩基の存在下で反
応させることによつて得ることができる。 さらに化合物(j)は化合物(i)をテトラキスアセ
テートジロジウム等の金属塩触媒の存在下、ま
たは光反応によつて閉環反応に付すことによつ
て得られる。 最後に一般式〔ａ〕で表わされる原料化合
物は化合物(j)を不活性溶媒中、塩基の存在下で
ジフエニルホスホリルクロリドと反応させるこ
とによつて得ることができる。 通常カルバペネム誘導体の製造にあたつては
化合物(j)より原料化合物〔ａ〕を製造し、そ
のまま単離することなく各種のメルカプタン類
と反応させることによつて得ることができるが
原料化合物〔ａ〕を一度単離し、その後メル
カプタン誘導体〔〕との反応を行い一般式
〔〕で表わされる化合物を得ることもできる。 光学活性な反応性エステル、例えば〔ａ〕
を所望する場合には、原料となるβ−ラクタム
誘導体(g)において対応する立体配位を有する異
性体を用いることにより、上記反応と同様にし
て得ることができる。 一方、原料メルカプタン〔〕は各種の方法
によつて製造することが可能であるが、例えば
以下に示す方法によつて、トランス−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリン１〜を原料化合物として
2′S配位を有するメルカプタン〔ａ〕、〔
ｂ〕、〔ｃ〕を製造することができる。 〔式中、Y″はY′の定義よりカルボキシル基の
保護基で保護された水酸基および低級アルコキ
シ基を除いたものと同じ意味を有し、R10は前
述と同じ意味を有する。R11はアミノ基の保護
基を示し、R12はチオール基の保護基を示す。〕 Ａ工程 一般によく用いられる各種公知のアミ
ノ酸のアミノ基の保護反応によつて容易に達成
することができ、例えば塩基の存在下でアリー
ルメチルオキシカルボニルクロリド等と反応さ
せる方法、あるいはＳ−アシル−４，６−ジメ
チル−２−メルカプトピリミジン等を用いる方
法等を挙げることができる。 Ｂ工程 カルボン酸よりエステルを得る各種の公
知の方法が可能であるが、例えば塩基の存在下
でカルボン酸２〜を各種のアルキルハライドある
いはアラルキルハライド等と反応させることに
より達成することができる。 Ｃ工程 水酸基を保護されたチオール基に変換す
る各種の公知方法が可能であるが、たとえば水
酸基の活性エステル体に誘導後、チオ酢酸、チ
オ安息香酸、トリチルメルカプタン等の各種の
チオ化試薬と塩基存在下で反応させることによ
り達成することができる。 また本工程はアルコール誘導体をトリフエニ
ルホスフイン、ジエチルアゾジカルボキシレー
トの存在下に、テトラヒドロフラン等の不活性
溶媒中、チオ酢酸等のチオ化試薬と反応させて
も得ることができる。 Ｄ工程 エステルをカルボキシル基に変換する各
種公知の方法が可能であるが、例えばアルカリ
加水分解、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸等を
用いる酸による方法、または亜鉛を用いる還元
的方法によつて行うことができる。 Ｅ工程 カルボン酸をアミド基に変換する各種の
公知の方法が可能であるが、例えばカルボン酸
基をハロゲン化剤、アシル化剤等によつて、活
性エステル誘導体とし、一般式 Y″H 〔式中、Y″は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされる各種のアミン誘導体と処理する方
法によつて達成される。 Ｆ工程 各種公知のオチール保護基の脱保護法が
可能であるが、例えばチオール保護基がアシル
基である場合、アルカリ加水分解等の方法によ
つて除去することが可能である。 Ｇ工程 水酸基をカルボニル基に変換する各種公
知の酸化反応が可能であるがたとえばアセトン
中クロム酸−硫酸等の酸化反応によつて達成す
ることができる。 Ｈ工程 カルボニル基を水酸基に変換する各種公
知の還元反応が可能であるが、たとえば水素化
ホウ素ナトリウム等で処理することにより化合
３〜と３〜の水酸基の立体が異なる化合物９〜の混合
物を得ることができる。なお、３〜と９〜の生成比
は条件によつて異なるが、それぞれの化合物は
再結晶、クロマトグラフイー等の精製により単
一化合物として得ることができる。 ４位水酸基の異性化は上記ＧおよびＨ工程を
経て達成することができるが、次に述べるＩお
よびＪ工程を経る方法によつても達成すること
ができる。 Ｉ，Ｊ工程 アルコール誘導体をトリフエニルホ
スフイン、ジエチルアゾジカルボキジレートの
存在下に、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中でギ酸と反応させホルミルオキシ誘導体１３〜
とした後、アルカリ加水分解等の方法によりホ
ルミル基を除去することによつて達成すること
ができる。 Ｋ工程 一般によく用いられる各種公知のアミノ
基の脱保護法が可能であるが、例えばトリフル
オロ酢酸や臭化水素酸等の酸を用いる方法、亜
鉛やリチウム−液体アンモニウム等を用いる還
元的方法、あるいは接触還元等によつて達成す
ることができる。 なお、一般式〔〕のＹが保護もしくは無保護
の水酸基、または低級アルコキシル基である場合
の原料メルカプタン〔〕は化合物４〜または１０〜
をＦ工程に付することによつて得ることができ
る。 また2′R体のメルカプタン〔〕の製造にあた
つては原料化合物としてシス−４−ヒドロキシ−
Ｄ−プロリンを用い前述の2′S体の製造法に準じ
て、すなわち、2′S体の製造で述べた諸反応を組
合せることによつて製造することができる。 本発明の前記一般式〔〕で表わされる新規な
β−ラクタム化合物のうちR1，R2およびR3が水
素原子である化合物は、スタフイロコツカス・オ
ウレウス、スタフイロコツカス・エピデルミデイ
ス、ストレプトコツカス・パイロジエンス、スト
レプトコツカス・フエカーリスなどのグラム陽性
菌、エシエリキア・コリ、プロテウス・ミラビリ
ス、セラチア・マルセツセンス、シユードモナ
ス・エルギノーサなどのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有
し、抗菌剤として有用な化合物である。さらに、
β−ラクタメース産生菌に対してもすぐれた抗菌
活性を有する特徴のある化合物である。またその
他の本発明化合物は、上記のような抗菌作用を示
す化合物を合成する上で重要な合成中間体であ
る。 また本発明化合物は、各々の化合物によつて異
なるが、一般的に物理化学的安定性も高く、水へ
の溶解性にもすぐれているということも特徴とし
て挙げることができる。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤と
して用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤等による経口
投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与
などによる非経口投与があげられる。投与量は症
状、年令、体重、投与形態、投与回数等によつて
異なるが、通常は成人に対し１日約100〜3000mg
を１回または数回に分けて投与する。必要に応じ
て減量あるいは増量することができる。 また本発明化合物は必要に応じてＺ−７−（Ｌ
−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム等のジペプ
チダーゼ阻害剤（特開昭56−81518号公報記載の
化合物群）と組合せて投与することができる。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。 なお以下の実施例および参考例で用いた略号の
意味は次のとおりである。 PNZ：ｐ−ニトロベンジルオシカルボニル基 PMZ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基 PMB：ｐ−メトキシベンジル基 PNB：ｐ−ニトロベンジル基 Ph ：フエニル基、Ac：アセチル基 Ms ：メタンスルホニル基 tBu：ｔ−ブチル基、Me：メチル基、 Et ：エチル基 参考例 １−１ トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（6.55ｇ）、トリエチルアミン（7.5ml）を水（15
ml）に溶解させ、これに室温でＳ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルビニル−４，６−ジメチル−２
−メルカプトピリミジン（15.95ｇ）のジオキサ
ン（85ml）溶液を滴下し、そのまま室温で1.5時
間撹拌し、一夜放置した。反応液に氷冷下2N−
水酸化ナトリウム（30ml）を加えエーテルで抽
出、エーテル層をIN−水酸化ナトリウム（20ml）
で洗浄後アルカリ水層を合わせ、2N−塩酸水
（100ml）を用いて塩酸酸性とし、これを酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を2N−塩酸水で順
次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られる粗結
晶を酢酸エチルで加温洗浄してトランス１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p. 134.3〜135.5℃ IRNujol nax（cm-1）：3300（br）、1738、1660、1605
、
1520、1340、1205、1172、1070、965 参考例 １−２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（15.0ｇ）トリエチルアミン（13.5ml）を乾燥ジ
メチルホルムアミド（150ml）に溶解させ、窒素
気流下、ｐ−メトキシベンジルクロリド（12.66
mm）を滴下し、70℃で10時間撹拌した。反応液を
酢酸エチル（500ml）で希釈し、水洗、芒硝乾燥、
溶媒留去し残渣をエーテルから結晶化さ、トラン
ス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−（ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メトキ
シベンジルエステルを得た。 m.p. 83〜85℃ IRfilm nax（cm-1）：3430、1735、1705、1510、1340
、
1245、1160 参考例 １−３ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（8.6ｇ）、トリフエ
ニルホスフイン（7.86ｇ）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（20ml）に溶解し、氷冷、窒素気流下、ジエ
チルアゾジカルボキシレート（5.22ｇ）の乾燥テ
トラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下しそのまま
30分間撹拌した後、チオ酢酸（2.28ｇ）を滴下
し、氷冷下１時間、その後室温で３時間撹拌し、
反応液を濃縮。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、シス−１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ
−プロリン−ｐ−メトキシベンジルエステルを得
た。 IRfilm nax（cm-1）：1740（sh）、1715、1520、1405
、
1343、1120 NMRδ（CDCl3）：2.31（3H、ｓ）、3.79（3H、
ｓ）、5.10（2H、ｓ）、5.24（2H、ｓ）、7.49
（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz）、8.18（2H、ｄ、Ｊ＝
9.0Hz）、 参考例 １−４ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン−Ｐ−
メトキシベンジルエステル（9.76ｇ）、アニソー
ル（4.32ｇ）をトリフロロ酢酸（35ml）とともに
30分室温で撹拌。減圧下濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、シス−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ア
セチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p 107〜109℃ IRNujol nax（cm-1）：1725、1685、1660（sh）、1340
、
1180、1110 参考例 １−５ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオシキカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（180
mg）を乾燥テトラヒドロフラン（２ml）にとか
し、ジメチルアミン塩酸塩（48mg）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（78mg）、ジシクロヘキシ
カルボジイミド（152mg）を順次加え、一夜撹拌
した。不溶物を去し、液を酢酸エチルで希釈
し、希塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留
去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフイーに
付し（2S，4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−ジメチルアミノカルボニル
−４−アセチルチオピロリジンを得た。 本化合物は原料カルボン酸200mgを乾燥塩化メ
チレン1.8mlにとかし、ジメチルホルムアミド１
滴加え、次に氷冷下にオキザリルクロリド0.12ml
を滴下し、室温１時間撹拌後、溶媒留去。残渣を
真空下によく乾燥させた後乾燥テトラヒドロフラ
ン１mlにとかし氷冷下ジメチルアミンのテトラヒ
ドロフラン溶液（1M）を1.2ml滴下し、15分間そ
のまま撹拌。 反応液に氷水を加え、EtOAc抽出。有機層を
希HCl、水の順で洗浄し、芒硝乾燥溶媒留去によ
つても得ることができる。 IRlilm nax（cm-1）：1705、1650、1515、1400、1340
、
1105 NMRδ（CDCl3）：2.32（3H、ｓ）、2.97（3H、
ｓ）、3.11（3H、ｓ）、5.21（2H、ｓ）、8.18
（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 〔α〕30 D＋5.21°（Ｃ＝0.379アセトン） 参考例 １−６ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（277
mg）を乾燥塩化メチレン（1.5ml）に溶かし、次
いで塩化オキサリル（0.15ml）及び触媒量のジメ
チルホルムアミドを加え室温で1.5時間撹拌した。
反応液を溶媒留去し、残渣に乾燥ベンゼンを加
え、次いでベンゼン留去し、残存する塩化オキサ
リルを除去した。一方、ピロール（51mg）を乾燥
テトラヒドロフラン（２ml）に溶かし窒素気流下
氷冷で1.60ｍmol／mlのｎ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液（0.47ml）を加え、そのまま40分間撹拌
した。これを先に述べた反応残渣を乾燥テトラヒ
ドロフラン（２ml）に溶かした溶液に窒素気流下
氷冷で加え、10分間撹拌した。反応液を塩化メチ
レンで希釈し、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去し残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーにより精
製し（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−（１−ピロリル）カルボニル−
４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1710、1525、1345、1278、1120 NMRδ（CDCl3）：2.33（3H、ｓ）、5.28（2H、
ｓ）6.85（2H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、7.51（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 １−７ （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシカルボニル−４−アセ
チルチオピロリジン（868mg）を乾燥塩化メチレ
ン（３ml）に溶かし、次いで塩化オキサリル
（0.3ml）及び触媒量のジメチルホルムアミドを加
え、室温で1.5時間撹拌し、反応液を溶媒留去し、
残渣に乾燥ベンゼンを加え、次いでベンゼン留去
し、残存する塩化オキサリルを除去した。一方、
４−カルボモイルペリジン（128mg）を乾燥テト
ラヒドロフラン（３ml）に溶かし、次いでビスト
リメチルシリルアセトアミド（0.25ml）を加え、
窒素気流下３時間撹拌した。次いでトリエチルア
ミン（101mg）を加え、これに窒素気流中氷冷で
先に述べた反応残渣を乾燥テトラヒドロフラン
（３ml）に溶かした溶液を加え、氷冷中15分間撹
拌した。反応液に塩化メチレンを加え、食塩水
洗、希塩酸水洗、食塩水洗、重そう水洗、食塩水
洗し、ボウ硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイーにより精製し、（2S，
4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−（４−カルバモイルピペリジニル）カルボ
ニル−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3440、1695、1655、1525、
1350、1120 NMRδ（CDCl3）：2.25（3H、ｓ）、5.21（（2H、
ｓ）、5.93（2H、ｓ）7.52（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、8.22（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 参考例 １−８ （2S，4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−ジメチルアミノカルボニル−４
−アセチルチオピロリジン（40ml）をメタノール
（４ml）にとかし、IN−NaOH（0.1ml）を加え、
室温15分間撹拌した。その後1N−HCl（0.11ml）
を加え、減圧下濃縮。濃縮液を酢酸エチルで希釈
し、水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し（2S，4S）−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピ
ロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1705、1650、1515、1400、1340
、
1165、1105 NMRδ（CDCl3）：1.90（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
2.97（3H、ｓ）、3.08（3H、ｓ）、5.19（2H、
ｓ）、7.48（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.15（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz） 以下参考例１−５と同様にして各々対応するア
ミンを用いて以下のチオアセテートを得た。
【表】
【表】
【表】
【表】
参考例 ２−１
トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン3.10
ｇ、トリエチルアミン1.10ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン40mlに溶解させ、−25℃〜−35℃でクロロ
ギ酸エチル1.20ｇの乾燥テトラヒドロフラン10ml
溶液を滴下し、そのまま50分撹拌後−25℃〜−40
℃で濃アンモニア水10mlを滴下した。徐々に室温
まで昇温しさらに１時間撹拌後減圧下に反応液を
濃縮した。残渣に水20mlとエーテル50mlを加え氷
冷後得られる白色結晶を取し、冷水と冷エーテ
ルで順次洗浄後減圧乾燥してトランス−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンアミドを得た。 m.p. 163.3〜164.0℃ IRNujol nax（cm-1）：3460、3370、3200、1687、
1640、1621、1539、1341、1180、1078 参考例 ２−２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミ
ド2.32ｇ、トリエチルアミン1.67ｇの乾燥テトラ
ヒドロフラン40ml懸濁液に室温でメタンスルホニ
ルクロライド1.89ｇの乾燥テトラヒドロフラン10
ml溶液を滴下し、１時間撹拌後反応液を減圧下に
濃縮した。残渣に水30mlとエーテル30mlを加え氷
冷後得られる白色結晶を取し、冷水及び冷エー
テルで順次洗浄後減圧乾燥してトランス−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−メ
タンスルホニルオキシ−Ｌ−プロリンアミドを得
た。 m.p. 149.5〜151℃ IRNujol nax（cm-1）：3400、3225、1715、1675、
1520、1340、1170、1135 参考例 ２−３ 50％水素化ナトリウム374mgの乾燥ジメチルホ
ルムアミド13ml懸濁液に窒素気流下チオ酢酸642
mgの乾燥ジメチルホルムアミド14ml溶液を加え、
室温で25分間撹拌し、この溶液にヨウ化ナトリウ
ム975mgを加え次いでトランス−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−メタンスルホ
ニルオキシ−Ｌ−プロリンアミド2.52ｇの乾燥ジ
メチルホルムアミド12ml溶液を加え70℃で６時間
加熱した。反応液を冷食塩水にあけベンゼン抽
出、抽出液を10％亜硫酸ナトリウム水溶液及び食
塩水で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られ
る粗結晶をテトラヒドロフランとベンゼンの混合
冷媒で加温洗浄してシス−１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−チオアセトキシ−
Ｌ−プロリンアミドを得た。 m.p. 168.5〜169.5℃ IRNujol nax（cm-1）：3350、3180、1715、1690、
1638、1510、1330、1100 〔α〕30 D−23°（ｃ＝0.334、DMF） 参考例 ２−４ （2S，4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−カルバモイル−４−アセチルチ
オピロリジン（950mg）をメタノール（95ml）に
とかし、アルゴン気流中1N−水酸化ナトリウム
水溶液（2.59ml）を室温で加えそのまま15分間撹
拌した。反応液に1N−塩酸水溶液（2.59ml）を
加え、中和し、減圧下、メタノールを留去し、析
出した結晶を取、水洗することにより（2S，
4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−カルバモイル−４−メルカプトピロリ
ジンを得た。 m.p. 158〜162℃ 参考例 ３−１ オキザリルクロリド（0.2ml）の乾燥塩化メチ
レン（５ml）溶液に−60〜−70℃でジメチルスル
ホキシド（0.35ml）の乾燥塩化メチレン溶液（１
ml）を滴下し、10分後、トランス−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−プロリン ｐ−メトキシベンジルエステ
ル（860mg）の乾燥塩化メチレン溶液（10ml）を
−50℃以下で滴下し、15間撹拌した。次にトリエ
チルアミン（1.01ｇ）を滴下し、室温まで加温、
塩化メチレンで希釈し、希塩酸水で洗浄し、芒硝
乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−４−オキソ−Ｌ−プロリン
ｐ−メトキシベンジルエステル IRfilm nax（cm-1）：1762、1740、1710、1512、1345
、
1245、1155 NMRδ（CDCl3）：3.78（3H、ｓ）、3.95（2H、
ｓ）、5.08（2H、ｓ）、6.85（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、8.12（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 ３−２ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−オキサ−Ｌ−プロリン ｐ−メトキシベンジ
ルエステル（650mg）をエタノール（45ml）にと
かし、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（86mg）
を２回にわけて加える。30分後、30℃以下で減圧
濃縮し、濃縮液を酢酸エチルで希釈し、水洗、芒
硝乾燥、溶媒留去後、残渣をシリゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、シス−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−
Ｌ−プロリン ｐ−メトキシベンジルエステル
（450mg）とトランス−１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リン ｐ−メトキシベンジルエステル（190mg）
を得た。 トランス体：IR、NMRは参考例１−２の化合物
のスペクトルデータと一致した。 シス体：IRfilm nax（cm-1）：3400（br）、1725、1515
、
1405、1350、1250、1170、1120 NMRδ（CDCl3）：3.78（3H、ｓ）、5.08（2H、
ｓ）、6.82（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.12（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 ３−３ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン ｐ−メ
トキシベンジルエステル（610mg）を用いて、参
考例１−３及び１−４と同様の方法によりトラン
ス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：〜3000、1700、1515、1430、
1400、1345、1205、1165 NMRδ（CDCl3）：2.32（3H、ｓ）、5.20（2H、br.
s）、7.42（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.12（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 ３−４ (a) トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリ
ン（180mg）を用い、参考例１−５と同様の方
法により〔2S，4R〕−１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミノカ
ルボニル−４−アセチルチオピロリジン（100
mg）を得た。 IRneat nax（cm-1）：1700、1655、1515、1400、1340
、
1115 〔α〕30 D＋32.8°（Ｃ＝0.375、アセトン） (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（80mg）
を参考例１−３と同様の方法により〔2S，4R〕
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカ
プトピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700、1650、1510、1420、1400
、
1340、1120 NMRδ（CDCl3）：1.77（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
2.97（3H、ｓ）、3.16（3H、ｓ）、5.22（2H、
ｓ）、8.16（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 以下参考例３−４と同様にして各々対応するア
ミンを用いて以下のチオアセテートおよびメルカ
プタを得た。
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン3.10
ｇ、トリエチルアミン1.10ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン40mlに溶解させ、−25℃〜−35℃でクロロ
ギ酸エチル1.20ｇの乾燥テトラヒドロフラン10ml
溶液を滴下し、そのまま50分撹拌後−25℃〜−40
℃で濃アンモニア水10mlを滴下した。徐々に室温
まで昇温しさらに１時間撹拌後減圧下に反応液を
濃縮した。残渣に水20mlとエーテル50mlを加え氷
冷後得られる白色結晶を取し、冷水と冷エーテ
ルで順次洗浄後減圧乾燥してトランス−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンアミドを得た。 m.p. 163.3〜164.0℃ IRNujol nax（cm-1）：3460、3370、3200、1687、
1640、1621、1539、1341、1180、1078 参考例 ２−２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミ
ド2.32ｇ、トリエチルアミン1.67ｇの乾燥テトラ
ヒドロフラン40ml懸濁液に室温でメタンスルホニ
ルクロライド1.89ｇの乾燥テトラヒドロフラン10
ml溶液を滴下し、１時間撹拌後反応液を減圧下に
濃縮した。残渣に水30mlとエーテル30mlを加え氷
冷後得られる白色結晶を取し、冷水及び冷エー
テルで順次洗浄後減圧乾燥してトランス−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−メ
タンスルホニルオキシ−Ｌ−プロリンアミドを得
た。 m.p. 149.5〜151℃ IRNujol nax（cm-1）：3400、3225、1715、1675、
1520、1340、1170、1135 参考例 ２−３ 50％水素化ナトリウム374mgの乾燥ジメチルホ
ルムアミド13ml懸濁液に窒素気流下チオ酢酸642
mgの乾燥ジメチルホルムアミド14ml溶液を加え、
室温で25分間撹拌し、この溶液にヨウ化ナトリウ
ム975mgを加え次いでトランス−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−メタンスルホ
ニルオキシ−Ｌ−プロリンアミド2.52ｇの乾燥ジ
メチルホルムアミド12ml溶液を加え70℃で６時間
加熱した。反応液を冷食塩水にあけベンゼン抽
出、抽出液を10％亜硫酸ナトリウム水溶液及び食
塩水で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られ
る粗結晶をテトラヒドロフランとベンゼンの混合
冷媒で加温洗浄してシス−１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−４−チオアセトキシ−
Ｌ−プロリンアミドを得た。 m.p. 168.5〜169.5℃ IRNujol nax（cm-1）：3350、3180、1715、1690、
1638、1510、1330、1100 〔α〕30 D−23°（ｃ＝0.334、DMF） 参考例 ２−４ （2S，4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−カルバモイル−４−アセチルチ
オピロリジン（950mg）をメタノール（95ml）に
とかし、アルゴン気流中1N−水酸化ナトリウム
水溶液（2.59ml）を室温で加えそのまま15分間撹
拌した。反応液に1N−塩酸水溶液（2.59ml）を
加え、中和し、減圧下、メタノールを留去し、析
出した結晶を取、水洗することにより（2S，
4S）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−カルバモイル−４−メルカプトピロリ
ジンを得た。 m.p. 158〜162℃ 参考例 ３−１ オキザリルクロリド（0.2ml）の乾燥塩化メチ
レン（５ml）溶液に−60〜−70℃でジメチルスル
ホキシド（0.35ml）の乾燥塩化メチレン溶液（１
ml）を滴下し、10分後、トランス−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−プロリン ｐ−メトキシベンジルエステ
ル（860mg）の乾燥塩化メチレン溶液（10ml）を
−50℃以下で滴下し、15間撹拌した。次にトリエ
チルアミン（1.01ｇ）を滴下し、室温まで加温、
塩化メチレンで希釈し、希塩酸水で洗浄し、芒硝
乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−４−オキソ−Ｌ−プロリン
ｐ−メトキシベンジルエステル IRfilm nax（cm-1）：1762、1740、1710、1512、1345
、
1245、1155 NMRδ（CDCl3）：3.78（3H、ｓ）、3.95（2H、
ｓ）、5.08（2H、ｓ）、6.85（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、8.12（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 ３−２ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−オキサ−Ｌ−プロリン ｐ−メトキシベンジ
ルエステル（650mg）をエタノール（45ml）にと
かし、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（86mg）
を２回にわけて加える。30分後、30℃以下で減圧
濃縮し、濃縮液を酢酸エチルで希釈し、水洗、芒
硝乾燥、溶媒留去後、残渣をシリゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、シス−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−
Ｌ−プロリン ｐ−メトキシベンジルエステル
（450mg）とトランス−１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リン ｐ−メトキシベンジルエステル（190mg）
を得た。 トランス体：IR、NMRは参考例１−２の化合物
のスペクトルデータと一致した。 シス体：IRfilm nax（cm-1）：3400（br）、1725、1515
、
1405、1350、1250、1170、1120 NMRδ（CDCl3）：3.78（3H、ｓ）、5.08（2H、
ｓ）、6.82（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.12（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 ３−３ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン ｐ−メ
トキシベンジルエステル（610mg）を用いて、参
考例１−３及び１−４と同様の方法によりトラン
ス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：〜3000、1700、1515、1430、
1400、1345、1205、1165 NMRδ（CDCl3）：2.32（3H、ｓ）、5.20（2H、br.
s）、7.42（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.12（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 ３−４ (a) トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリ
ン（180mg）を用い、参考例１−５と同様の方
法により〔2S，4R〕−１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−ジメチルアミノカ
ルボニル−４−アセチルチオピロリジン（100
mg）を得た。 IRneat nax（cm-1）：1700、1655、1515、1400、1340
、
1115 〔α〕30 D＋32.8°（Ｃ＝0.375、アセトン） (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（80mg）
を参考例１−３と同様の方法により〔2S，4R〕
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカ
プトピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700、1650、1510、1420、1400
、
1340、1120 NMRδ（CDCl3）：1.77（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
2.97（3H、ｓ）、3.16（3H、ｓ）、5.22（2H、
ｓ）、8.16（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 以下参考例３−４と同様にして各々対応するア
ミンを用いて以下のチオアセテートおよびメルカ
プタを得た。
【表】
参考例 ４−１
シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンより参考
例１−１および１−２と同様の方法により得たシ
ス−１−ｐ−ニトリルベンジルオキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシ
ベンジルエステル（166mg）と、トリフエニルホ
スフイン（202mg）を乾燥テトラヒドロフラン
（1.5ml）にとかし、次にギ酸（27mg）を加えた。
さらにジエチルアゾジカルボキシレート（134mg）
を室温窒素気流下で加え、30分撹拌後、溶媒留
去。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製
し、トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−
ｐ−メトキシベンジルエステルを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1720、1515、1402、1342、1245
、
1165、1120 NMRδ（CDCl3）：3.76（3H、ｓ）、4.50（2H、ｔ、
Ｊ＝８Hz）、5.08（2H、ｓ）、5.15（2H、ABq、
Ｊ＝16Hz）、5.41（1H、ｍ）、7.97（1H、ｓ） 参考例 ４−２ トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（215mg）をテトラ
ヒドロフラン（1.1ml）にとかし、1N−NaOH水
0.93mlを加え、10分撹拌後、酢酸エチルで希釈
し、飽和食塩水で洗浄。芒硝乾燥後溶媒留去。残
渣を薄層クロマトグラフイーで精製し、トランス
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシベン
ジルエステルを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3425（br、）1735、1705、1510
、
1400、1340、1240、1162 NMRδ（CDCl3）：2.33（2H、ｍ）、3.58（2H、
ｄ、Ｊ＝3.5Hz）、3.73（3H、ｓ）、5.03（2H、
ｓ）、5.07（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、6.73（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、6.77（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
8.00（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、8.07（2H、ｄ、
Ｊ＝8.5Hz） 参考例 ４−３ (a) トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（110mg）を用い、
参考例１−３、１−４および１−５と同様の方
法により〔2R，4R〕−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカル
ボニル−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1705、1650、1515、1435、1340
、
1115 〔α〕30 D−7.38°（ｃ＝0.210、アセトン） (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（42mg）
を用い参考例１−８と同様の方法により〔2R，
4R〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メル
カプトピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1710、1660、1525、1440、1347
、
1180、1122 参考例 ４−４ (a) トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（110mg）を用い、
参考例１−３、１−４および２−１と同様の方
法により〔2R，4R〕−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−カルバモイル−４−
アセチルチオピロリジン40mgを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1685、1515、1400、1340、1110 〔α〕30 D＋39.6°（ｃ＝0.293、DMF） (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（40mg）
を用い参考例１−８と同様の方法により、
〔2R，4R〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルバモイル−４−メルカプト
ピロリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3200、1710、1655、1512、
1340、1115 参考例 ５−１ (a) シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（300
mg）より参考例１−１、１−２、１−３、１−
４および１−５と同様の方法により〔2R，4S〕
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−ジメチルカルバモイル−４−アセチルチ
オピロリジン（45mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700、1650、1520、1400、1345
、
1120 〔α〕30 D−29.6°（ｃ＝0.215、アセトン） (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（30mg）
を参考例１−８と同様の方法により〔2R，4S〕
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカ
プトピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1710、1655、1520、1430、1405
、
1347、1122 以下参考例５−１と同様にして各々対応するア
ミンを用いて、以下のチアセテートおよびメルカ
プタンを得た。
例１−１および１−２と同様の方法により得たシ
ス−１−ｐ−ニトリルベンジルオキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシ
ベンジルエステル（166mg）と、トリフエニルホ
スフイン（202mg）を乾燥テトラヒドロフラン
（1.5ml）にとかし、次にギ酸（27mg）を加えた。
さらにジエチルアゾジカルボキシレート（134mg）
を室温窒素気流下で加え、30分撹拌後、溶媒留
去。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製
し、トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−
ｐ−メトキシベンジルエステルを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1720、1515、1402、1342、1245
、
1165、1120 NMRδ（CDCl3）：3.76（3H、ｓ）、4.50（2H、ｔ、
Ｊ＝８Hz）、5.08（2H、ｓ）、5.15（2H、ABq、
Ｊ＝16Hz）、5.41（1H、ｍ）、7.97（1H、ｓ） 参考例 ４−２ トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（215mg）をテトラ
ヒドロフラン（1.1ml）にとかし、1N−NaOH水
0.93mlを加え、10分撹拌後、酢酸エチルで希釈
し、飽和食塩水で洗浄。芒硝乾燥後溶媒留去。残
渣を薄層クロマトグラフイーで精製し、トランス
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシベン
ジルエステルを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3425（br、）1735、1705、1510
、
1400、1340、1240、1162 NMRδ（CDCl3）：2.33（2H、ｍ）、3.58（2H、
ｄ、Ｊ＝3.5Hz）、3.73（3H、ｓ）、5.03（2H、
ｓ）、5.07（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、6.73（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、6.77（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
8.00（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、8.07（2H、ｄ、
Ｊ＝8.5Hz） 参考例 ４−３ (a) トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（110mg）を用い、
参考例１−３、１−４および１−５と同様の方
法により〔2R，4R〕−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカル
ボニル−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1705、1650、1515、1435、1340
、
1115 〔α〕30 D−7.38°（ｃ＝0.210、アセトン） (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（42mg）
を用い参考例１−８と同様の方法により〔2R，
4R〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メル
カプトピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1710、1660、1525、1440、1347
、
1180、1122 参考例 ４−４ (a) トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ
−メトキシベンジルエステル（110mg）を用い、
参考例１−３、１−４および２−１と同様の方
法により〔2R，4R〕−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−カルバモイル−４−
アセチルチオピロリジン40mgを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1685、1515、1400、1340、1110 〔α〕30 D＋39.6°（ｃ＝0.293、DMF） (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（40mg）
を用い参考例１−８と同様の方法により、
〔2R，4R〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルバモイル−４−メルカプト
ピロリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3200、1710、1655、1512、
1340、1115 参考例 ５−１ (a) シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（300
mg）より参考例１−１、１−２、１−３、１−
４および１−５と同様の方法により〔2R，4S〕
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−ジメチルカルバモイル−４−アセチルチ
オピロリジン（45mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700、1650、1520、1400、1345
、
1120 〔α〕30 D−29.6°（ｃ＝0.215、アセトン） (b) 上記(a)で得たチオアセテート誘導体（30mg）
を参考例１−８と同様の方法により〔2R，4S〕
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカ
プトピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1710、1655、1520、1430、1405
、
1347、1122 以下参考例５−１と同様にして各々対応するア
ミンを用いて、以下のチアセテートおよびメルカ
プタンを得た。
【表】
参考例 ６−１
トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（500mg）
とｐ−ニトロベンジルブロミド（383mg）を用い、
参考例１−２と同様の方法によりトランス−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジルエス
テルを得た。 IRCHCl 3nax（cm-1）：3380（br）、1750、1705、1520
、
1425、1400、1342、1160 NMRδ（CDCl3）：2.20（3H、ｍ）、3.67（2H、
ｄ、Ｊ＝３Hz、4.60（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、
5.15（2H、ｓ）、5.23（2H、ABq）、7.47（4H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、8.15（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 参考例 ６−２ トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−ニ
トロベンジルエステルを参考例１−３および１−
８と同様の方法によりシス−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−４−メルカプト−Ｌ−プ
ロリン−ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700、1685、1600、1510、1430
、
1400、1340、1105 参考例 ６−３ (a) シス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−メルカプト−Ｌ−プロリン−ｐ−ニ
トロベンジルエステル（115mg）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（３ml）にとかし、トリエチルア
ミン（30mg）を加えた後、氷冷下クロルギ酸エ
チル（28.5mg）を滴下し、10分撹拌後、酢酸エ
チルで希釈し、希塩酸、水で順次洗浄し、芒硝
乾燥。溶媒留去し、シス−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボニ
ルチオ−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（133mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1755、1710、1610、1525、1405
、
1350、1160、1015、850 (b) 上記(a)で得たエステル誘導体（133mg）をテ
トラヒドロフラン−水（１：１）混液（５ml）
にとかし、1N−NaOH水（0.26ml）を加え、
室温で2.5時間撹拌後、1N−HCl（0.3ml）加え、
酢酸エチルで抽出水洗、芒硝乾燥後、溶媒留
去。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
に付しシス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−エトキシカルボニルチオ−Ｌ−
プロリンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700、1520、1400、1340、1165
、
1145 NMRδ（CDCl3）：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
4.28（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.24（2H、ｓ）、
7.50（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.17（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz） 参考例 ６−４ (a) シス−１−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−エトキシカルボニルチオ−Ｌ−プロリン
（72mg）を乾燥テトラヒドロフラン（３ml）に
とかし、トリエチルアミン（40mg）を加えた
後、氷冷下、クロルギ酸エチル（41mg）を滴下
し、15分撹拌後、メチルアミン（40％）水溶液
（1.5ml）を滴下し、更に15分撹拌。反応液を酢
酸エチルで希釈し、希塩酸、水で洗浄し芒硝乾
燥。溶媒留去し〔2S，4S〕−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−メチルアミノカ
ルボニル−４−エトキシカルボニルチオピロリ
ジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3290、1705、1660、1520、
1425、1405、1345、1180、1160 NMRδ（CDCl3）：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、
2.80（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.27（2H、ｑ、Ｊ
＝８Hz）、5.22（2H、ｓ）、7.48（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz）、8.18（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (b) 上記(a)で得たメチルアミノカルボニル誘導体
（82mg）をメタノール、水（１：１）混液（４
ml）にとかし、1N−NaOH0.25mlを加えて、
室温、30分撹拌後、1N−HCl0.27mlを加え、
酢酸エチルで抽出し、水洗、芒硝乾燥後溶媒留
去し〔2S、4S〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−メチルアミノカルボニル−
４−メルカプトピロリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3280、1710、1650、1510、
1340、1165 NMRδ（CDCl3）：2.79（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
4.27（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、5.28（2H、ｓ）、
7.50（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.20（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz） 以下参考例６−４ (a)と同様にして各々対応す
るアミンを用いて、以下のチオカーボネートを得
た。
ボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（500mg）
とｐ−ニトロベンジルブロミド（383mg）を用い、
参考例１−２と同様の方法によりトランス−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジルエス
テルを得た。 IRCHCl 3nax（cm-1）：3380（br）、1750、1705、1520
、
1425、1400、1342、1160 NMRδ（CDCl3）：2.20（3H、ｍ）、3.67（2H、
ｄ、Ｊ＝３Hz、4.60（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、
5.15（2H、ｓ）、5.23（2H、ABq）、7.47（4H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、8.15（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 参考例 ６−２ トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−ニ
トロベンジルエステルを参考例１−３および１−
８と同様の方法によりシス−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−４−メルカプト−Ｌ−プ
ロリン−ｐ−ニトロベンジルエステルを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700、1685、1600、1510、1430
、
1400、1340、1105 参考例 ６−３ (a) シス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−メルカプト−Ｌ−プロリン−ｐ−ニ
トロベンジルエステル（115mg）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（３ml）にとかし、トリエチルア
ミン（30mg）を加えた後、氷冷下クロルギ酸エ
チル（28.5mg）を滴下し、10分撹拌後、酢酸エ
チルで希釈し、希塩酸、水で順次洗浄し、芒硝
乾燥。溶媒留去し、シス−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボニ
ルチオ−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（133mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1755、1710、1610、1525、1405
、
1350、1160、1015、850 (b) 上記(a)で得たエステル誘導体（133mg）をテ
トラヒドロフラン−水（１：１）混液（５ml）
にとかし、1N−NaOH水（0.26ml）を加え、
室温で2.5時間撹拌後、1N−HCl（0.3ml）加え、
酢酸エチルで抽出水洗、芒硝乾燥後、溶媒留
去。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
に付しシス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−エトキシカルボニルチオ−Ｌ−
プロリンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1700、1520、1400、1340、1165
、
1145 NMRδ（CDCl3）：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
4.28（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.24（2H、ｓ）、
7.50（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.17（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz） 参考例 ６−４ (a) シス−１−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−エトキシカルボニルチオ−Ｌ−プロリン
（72mg）を乾燥テトラヒドロフラン（３ml）に
とかし、トリエチルアミン（40mg）を加えた
後、氷冷下、クロルギ酸エチル（41mg）を滴下
し、15分撹拌後、メチルアミン（40％）水溶液
（1.5ml）を滴下し、更に15分撹拌。反応液を酢
酸エチルで希釈し、希塩酸、水で洗浄し芒硝乾
燥。溶媒留去し〔2S，4S〕−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−メチルアミノカ
ルボニル−４−エトキシカルボニルチオピロリ
ジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3290、1705、1660、1520、
1425、1405、1345、1180、1160 NMRδ（CDCl3）：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、
2.80（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.27（2H、ｑ、Ｊ
＝８Hz）、5.22（2H、ｓ）、7.48（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz）、8.18（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (b) 上記(a)で得たメチルアミノカルボニル誘導体
（82mg）をメタノール、水（１：１）混液（４
ml）にとかし、1N−NaOH0.25mlを加えて、
室温、30分撹拌後、1N−HCl0.27mlを加え、
酢酸エチルで抽出し、水洗、芒硝乾燥後溶媒留
去し〔2S、4S〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−メチルアミノカルボニル−
４−メルカプトピロリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3280、1710、1650、1510、
1340、1165 NMRδ（CDCl3）：2.79（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
4.27（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、5.28（2H、ｓ）、
7.50（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.20（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz） 以下参考例６−４ (a)と同様にして各々対応す
るアミンを用いて、以下のチオカーボネートを得
た。
【表】
以下参考例１−８あるいは６−４(b)と同様にし
て以下のメルカプタンを得た。
て以下のメルカプタンを得た。
【表】
【表】
【表】
【表】
参考例 ８−１
(a) トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（10ｇ）とＳ−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−４，６−ジメチル−２−メルカプト
ピリミジン（23.2ｇ）を用い参考例１−１と同
様の方法によりトランス−１−（ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
−Ｌ−ピロリンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3400（br）、1692、（109）1430
、
1355、1245、1170、1122 NMRδ（CDCl3）：2.23（2H、ｍ）、3.73（3H、
ｓ）、5.00（2H、ｓ）、6.78（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、7.20（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (b) 上記(a)で得たプロリン誘導体（0.57ｇ）とベ
ンジルアミン（0.215ｇ）を用い、参考例２−
１と同様の方法によりトランス−１−ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−ベンジルプロリンアミドを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3375、3300、1665、1248、
1165、1120、1025 NMRδ（CDCl3）：3.76（3H、ｓ）、4.35（4H、
ｍ）、4.96（2H、ｓ）、6.79（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、7.20（5H、ｓ） (c) 上記(b)で得たベンジルプロリンアミド（0.5
ｇ）を用い、参考例１−３と同様の方法により
〔2S、4S〕−１−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−２−ベンジルアミノカルボニル−
４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3280、1690、1675、1240 NMRδ（CDCl3）：2.27（3H、ｓ）、3.82（3H、
ｓ）、4.42（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.05（2H、
ｓ）、6.87（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.23（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.28（5H、ｓ） 参考例 ８−２ (a) 〔2S、4S〕−１−ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−２−ベンジルアミノカルボニル
−４−アセチルチオピロリジン（177mg）とア
ニソール（86mg）をトリフロロ酢酸0.5mlにと
かし、室温で30分撹拌した。反応液を減圧下濃
縮し、酢酸エチルで希釈、重曹水及び水で洗浄
後、芒硝乾燥。溶媒留去し、残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフイーに付し、〔2S、4S〕−
２−ベンジルアミノカルボニル−４−アセチル
チオピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3325、1690、1510、1400、1350
、
1120、950 NMRδ（CDCl3）：2.28（3H、ｓ）、3.83（2H、
ｍ）、4.42（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 参考例 ９−１ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル
−４−カルボキシメチル−２−アゼチジノンは１
−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル−４
−カルボキシ−２−アゼチジノンより特開昭58−
222089号公報に記載の方法と同様にして得た。 IRneat nax（cm-1）：〜3000、1700、1612、1510、
1300、1180、1030、820 NMRδ（CDCl3）：2.35（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）
3.73（6H、ｓ）、5.80（1H、ｓ）、6.78（4H、
ｄ、Ｊ＝9.0Hz）、7.08（4H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz） 参考例 ９−２ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル
−４−カルボキシメチル−２−アゼチジノン
（2.3ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（50ml）に
とかし、トリエチルアミン（1.5ml）を加え、次
にｐ−メトキシベンジルクロリド（1.3ｇ）を滴
下し、70℃で３時間撹拌後、酢酸エチルとエーテ
ルで希釈し、希塩酸、水で順次洗浄、芒硝乾燥、
溶媒留去、シリカゲルクロマトにより、１−（ジ
−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル−４−ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニルメチル−２
−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1750、1612、1510、1250、1175
、
1033 NMRδ（CDCl3）：2.36（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
3.72（6H、ｓ）、3.75（3H、ｓ）、4.83（2H、
ｓ）、5.78（1H、ｓ） 参考例 ９−３ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル
−４−ｐメトキシベンジルオキシカルボニルメチ
ル−２−アゼチジノン（2.85ｇ）を、特開昭58−
99463号公報記載の方法と同様にして１−（ジ−ｐ
−アニシルメチル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノン（2.6ｇ）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：3430、1730、1615、1510、1247
、
1178、1030、820 NMRδ（CDCl3）：1.23（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
2.42（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、3.77（9H、ｓ）
4.95（2H、ｓ）、5.78（1H、ｓ） 参考例 ９−４ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（2.6
ｇ）を乾燥塩化メチレン（15ml）にとかし、４−
ジメチルアミノピリジン（1.22ｇ）を加え、氷冷
下、ｐ−ニトロベンジルクロロホーメート（1.3
ｇ）の乾燥塩化メチレン（７ml）溶液を滴下し、
室温で１時間撹拌後、塩化メチレンと水を加え、
塩化メチレン層を1N−塩酸、水、５％重曹水、
水で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去し、シリカゲ
ルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン
（2.2ｇ）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1755、1610、1510、1350、1245
、
1175、1030 NMRδ（CDCl3）：1.35（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
2.40（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、3.09（1H、dd、
Ｊ＝2.5および６Hz）、3.73（6H、ｓ）、3.77
（3H、ｓ）、4.91（2H、ｓ）、5.18（2H、ｓ）、
5.71（1H、ｓ） 参考例 ９−５ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノン（2.2ｇ）を乾燥塩
化メチレン（20ml）にとかし、ｍ−ジメトキシベ
ンゼン（0.88ｇ）、トリフルオロ酢酸（2.5ml）を
加え、室温で４時間撹拌、溶媒留去し、油状の残
渣をシリカゲルクロマトに対し、１−（ジ−ｐ−
アニシルメチル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−４−カルボキ
シメチル−２−アゼチジノン（1.75ｇ）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：〜3000、1745、1615、1510、
1250、1180、1035 NMRδ（CDCl3）：1.35（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
2.35（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、3.10（1H、ｍ）、
3.73（6H、ｓ）、5.16（2H、ｓ）、5.75（1H、
ｓ）、6.73（4H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.46（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.10（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 ９−６ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−カルボキシメチル−２−アゼチジノン
（0.8ｇ）を乾燥塩化メチレン（20ml）に溶解し、
これにＮ−メチルモルホリン（0.17ml）を加え
る。次に−10℃以下に冷却し、クロルギ酸エチル
（0.15ml）を滴下し、30分撹拌した。 一方、ｔ−ブチル−（ｐ−ニトロベンジル）マ
ロネート（0.81ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン
（15ml）に溶解し、氷冷、窒素気流下に水素化ナ
トリウム（50％純度）（0.14ｇ）を加え、そのま
ま30分撹拌した。この溶液を先に調製した混合酸
無水物の溶液に−10℃以下で滴下し、１時間撹
拌。室温まで昇温し、反応液を減圧下に濃縮し、
濃縮液を冷水および酢酸エチルで希釈し、1N−
塩酸、水で洗浄し、芒硝乾燥。溶媒留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーに精製し、１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４
−〔３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−オキソプロ
ピル〕−２−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1750、1610、1510、1345、1250 NMRδ（CDCl3）：1.38（9H、ｓ）、3.75（6H、
ｓ）、5.17（4H、ｓ）、5.77（1H、br、ｓ）、
6.77（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.45（4H、ｄ、
Ｊ＝９Hz）、8.15（4H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 ９−７ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−〔３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−オ
キソプロピル〕−２−アゼチジノン（2.3ｇ）を乾
燥塩化メチレン（120ml）に溶解し、トリフロロ
酢酸（10ml）を加え、室温で１時間撹拌した。反
応液を重曹水、水で洗浄した後、芒硝乾燥し溶媒
留去。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーにて
精製し、１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−４−〔３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−３−オキソプロピル〕−２−アゼ
チジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1748、1720（sh）、1610、1510
、
1345、1250 NMRδ（CDCl3）：1.41（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
2.61（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、3.27（2H、ｓ）
3.76（6H、ｓ）、5.77（1H、ｓ）、6.82（4H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.47（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
7.58（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.20（4H、ｄ、Ｊ
＝９Hz） 参考例 ９−８ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−〔３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−オキソプロピル〕−２−アゼチジノ
ンより特開昭58−222089号公報に記載の方法と同
様にしてｐ−ニトロベンジル−５，６−トランス
−３−（ジフエニルホスホリン）−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルオニルオキシエチル）
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレートを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1780、1745、1585、1517、1480
、
1345、1295、1255、1180、1158、965 NMRδ（CDCl3）：1.46（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
3.24（2H、br、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、3.40（1H、
dd、Ｊ＝3.0および8.5Hz）、5.42（2H、ｓ）、
5.32（2H、ABq、Ｊ＝13Hz）、7.28（10H、ｓ）
7.53（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、8.14（2H、ｄ、
Ｊ＝8.5Hz）、8.23（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） また（3R、4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−エテニル−４−カルボキシ−２−アゼ
チジノン〔比旋光度〔α〕22 D＝＋63.3°（ｃ＝0.12、
CHCl3）〕を用いることにより、（5R、6S、8R）
−ｐ−ニトロベンジル−３−（ジフエニルホスホ
リルオキシ）−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボキシレートを得た。 参考例 10−１ 活性化した亜鉛1.33ｇ（20ｍＭ）に乾燥テトラ
ヒドロフラン20mlを加え、次に15％塩化ジエチル
アルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（8.8ml）を氷
冷、窒素気流下に加え、そこへ（3R、4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕−２−アゼチジノン
(1)1.49ｇ（5.2ｍＭ）とベンジル−α−ブロモプ
ロピオネート3.73ｇ（15.3ｍＭ）を乾燥テトラヒ
ドロフラン13.3mlにとかした溶液を30〜40分間に
滴下し、その後更に１時間撹拌。氷冷下、ピリジ
ン2.8mlを、次に水13.2ml、酢酸エチル26.5mlそし
て1N−塩酸13.2mlを加え、セライト上で過し
た。 液を水洗し、有機層を芒硝乾燥後、溶媒留去
し、得られる油状の残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、４−（１−ベンジルオキ
シカルボニル）エチル−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−アセ
チジノンの混合物を得た。異性体の分離は1.5％
イソプロパノール／ｎ−ヘキサンで溶離するロー
バーカラムクロマトグラフイー（シリカゲル）に
よつて達成され、油状物として（2a）および
（2b）を得た。 異性体（2a） NMRδ（CDCl3）：0.06（6H、ｓ）、0.87（9H、
ｓ）、1.08（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.18（3H、
ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、3.91（1H、dd、Ｊ＝2.2およ
び5.5Hz）、4.17（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、5.12
（2H、ｓ）、7.35（5H、ｓ） 異性体（2b） IRfilm nax（cm-1）：1755、1460、1377、1252、1100
、
835 NMRδ（CDCl3）：0.06（6H、ｓ）、0.87（9H、
ｓ）、1.16（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.19（3H、
ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、3.71（1H、dd、Ｊ＝２およ
び10Hz）、5.14（2H、ｓ）、7.35（5H、ｓ） 参考例 10−２ ４−（１−ベンジルオキシカルボニル）エチル
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル
オキシ）エチル〕−２−アゼチジノン（2a）（200
mg）を乾燥ジメチルホルムアミド（２ml）にとか
し、トリエチルアミン（126mg）を加えた後、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド（151mg）を加
え、室温一夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希
釈し水洗、芒硝乾燥後、シリカゲルクロマトグラ
フイーにて精製し、４−（１−ベンジルオキシカ
ルボニル）エチル−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル〕−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−２−アゼチジノン（3a）を
得た。 IRfilm nax（cm-1）：1750、1465、1325、1255、835 参考例 10−３ ４−（１−ベンジルオキシカルボニル）エチル
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−２−アゼチジノン（184mg）をメタノール４
mlにとかし、10％パラジウム−炭素（20mg）とと
もに常圧水素ガス下で２時間撹拌。触媒を去
し、液を減圧濃縮し、４−（１−カルボキシ）
エチル−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル〕−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−２−アゼチジノン（4a）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1740、1465、1330、1255、1043
、
337 参考例 10−４ ４−（１−カルボニル）エチル−３−〔（Ｒ）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−アゼチジ
ノン（170mg）（4a）から、特開昭58−26887号公
報第64〜65頁に記載の方法により（4R、5R、
6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−ヘプト−３，７−ジオン−２−カ
ルボキシレート（5a）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：3450（br）、1770（sh）、1750
、
1605、1520、1350、1217、1180 実施例 １−１ (a) （5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ−６−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（122mg）を乾燥アセトニトリル（３ml）にとか
し、窒素気流中、氷例下にジイソプロピルエル
アミン（31mg）を加え、次いで〔2S、4S〕−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピ
ロリジン（60mg）を加え、そのまま１時間撹拌
した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒留去した。残渣
をシリカゲル薄層クロマトグラフイーにより精
製し、（5R、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニトロ
ベンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボ
ニル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレート（95
mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1780、1745、1705、1650、1605
、
1515、1342、1257 NMRδ（CDCl3）：1.49（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.99（3H、ｓ）、3.11（3H、ｓ）、5.25（4H、
ｓ）、5.23および5.46（2H、ABq、Ｊ＝14
Hz）、7.53（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.62（2H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、8.18（6H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 〔α〕28 D＋7.7°（ｃ＝0.303、アセトン） (b) （5R、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニトロベン
ジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボキシレート（95mg）を
ジオキサン（20ml）に溶かしモルホリノプロパ
ンスルホン酸緩衝液（PH＝7.0、10ml）及び酸
化白金（35mg）を加え3.5気圧の水素圧下6.5時
間水素添加した。触媒を過した後、減圧下ジ
オキサンを留去し、残液を酢酸エチルで洗浄し
水層を再度減圧下有機溶媒を留去し、残液をポ
リマークロマトグラフイー（CHP−20P）に付
すと水で溶出される部分から（5R、6S、8R、
2′S、4′S）−３−〔４−（２−ジメチルアミノカ
ルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸を得た。 UVH2O nax om：297 IRKBr naxcm-1：1755、1627、1393、1252、1130 NMRδ（D2O）：1.25（3H、ｄ、Ｊ＝6.4Hz）、
1.81〜1.96（1H、ｍ）、2.96（3H、ｓ）、3.03
（3H、ｓ）、3.14〜3.20（3H、ｍ）、3.31〜3.41
（2H、ｍ）、3.62〜3.72（1H、ｍ）、8.90〜4.00
（1H、ｍ）、4.14〜4.26（2H、ｍ）、4.63（1H、
ｔ、Ｊ＝8.5Hz） 実施例 １−２ (a) （5R、6S、3R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（129mg）と〔2S、4R〕−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミン
カルボニル−４−メルカプトピロリジン（67
mg）を用い実施例１−１(a)と同様の方法により
（5R、6S、8R、2′S、4′R）−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル）
ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレート（40mg）を得
た。 IRfilm nax（cm-1）：1775、1745、1705、1650、1520
、
1440、1345、1260、1130 NMRδ（CDCl3）：1.48（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.96（3H、ｓ）、3.12（3H、ｓ）、5.22（4H、
ｓ）、7.44、7.50および7.58（各々2H、ｄ、Ｊ
＝8.5Hz）、8.17（6H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 〔α〕27 D＋31.1°（ｃ＝0.193、アセトン） (b) （5R、6S、8R、2′S、4′R）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（40mg）
を実施例１−１(b)と同様の方法により（5R、
6S、8R、2′S、4′R）−３−〔４−（２−ジメチル
アミノカルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸を得た。 UVH2O nax om：297 実施例 １−３ (a) （5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（61mg）と〔2R、4S〕−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカ
ルボニル−４−メルカプトピロリジン（31mg）
を用い、実施例１−１(a)と同様の方法により
（5R、6S、8R、2′R、4′S）−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル）
ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレート（37mg）を得
た。 IRfilm nax（cm-1）：1775、1745、1705、1650、1520
、
1400、1345、1260、1130 NMRδ（CDCl3）：1.49（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
2.98（3H、ｓ）、3.16（3H、ｓ）、5.27（4H、
ｓ）、5.19および5.47（2H、ABq、Ｊ＝14
Hz）、7.50、7.55、7.64（各々2H、ｄ、Ｊ＝8.5
Hz）、8.20（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、8.22（2H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 〔α〕29 D＋26.8°（ｃ＝0.243、アセトン） (b) （5R、6S、8R、2′R、4′S）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（37mg）
を実施例１−１(b)と同様の方法により（5R、
6S、8R、2′R、4′S）−３−〔４−（２−ジメチル
アミノカルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸を得た。 UVH2O nax om：297 実施例 １−４ (a) （5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（76mg）と〔2R、4R〕−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノ
カルボニル−４−メルカプトピロリジン（39
mg）を用い、実施例１−１(a)と同様の方法によ
り（5R、6S、8R、2′R、4′R）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（35mg）
を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1775、1745、1705、1650、1520
、
1440、1342、1260、1120 NMRδ（CDCl3）：1.49（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
2.98（3H、ｓ）、3.09（3H、ｓ）、5.25（4H、
ｓ）、5.26および5.44（2H、ABq、Ｊ＝14
Hz）、8.20（6H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 〔α〕30 D＋23.3°（ｃ＝0.329、アセトン） (b) （5R、6S、8R、2′R、4′R）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（35mg）
を実施例１−１(b)と同様の方法によつて（5R、
6S、8R、2′R、4′R）−３−〔４−（２−ジメチル
アミノカルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸を得た。 UVH2O nax om：297 実施例 ２ (a) （4R、5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アゼビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−３，
７−ジオン−２−カルボキシレート（53mg）を
乾燥アセトニトリル（５ml）にとかし窒素気流
中、氷冷下にジイソプロピルエチルアミン（57
mg）を、次いでジフエニルクロロホスフエート
（43mg）を加え、2.5時間撹拌した後〔2S、4S〕
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプ
トピロリジン（57mg）を加え、そのまゝ１時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒留去した。
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーによ
り精製し、（4R、5R、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ
−ニトロベンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミ
ノカルボニル）ピロリジニルチオ〕−４−メチ
ル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アゼビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボキシレート（35mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1760、1705、1645、1520、1402
、
1342、1135、1110 NMRδ（CDCl3）：1.30（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、
1.35（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、2.99（3H、ｓ）、
3.02（3H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、5.21（2H、ｓ）、
5.20および5.43（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、7.51
（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.64（2H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz）、8.20（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） (b) （4R、5R、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニト
ロベンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカル
ボニル）ピロリジニルチオ〕−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アゼビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレート（25mg）をテトラヒドロ
フラン（1.9ml）とエタノール（0.3ml）に溶か
し、この溶液にモルホリノプロパンスルホン酸
緩衝液（PH＝7.0、1.9ml）中で常圧の水素圧下
１時間水素添加した後過し水洗した10％パラ
ジウム・カーボン（30mg）を加え常圧の水素下
３時間室温で水素添加した。触媒を過した
後、減圧下テトラヒドロフランおよびエタノー
ルを留去し、残液を酢酸エチルで洗浄し水層を
再度減圧下有機溶媒を留去し、残液をポリマー
クロマトグラフイー（CHP−20P）に付すと水
で溶出される部分から4R、5R、6S、8R、2′S、
4′S）−３−〔４−（２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−４−メチル−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボン酸を得た。 UVH2O nax om：296 NMRδ（D2O）：1.21（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、
1.29（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.92（1H、ｍ）、
2.99（3H、ｓ）、3.06（3H、ｓ） 実施例 ３ (a) （4R、5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アゼビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−３，
７−ジオン−２−カルボキシレート（61mg）を
乾燥アセトニトリル（６ml）にとかし窒素気流
中、氷冷下にジイソプロピルエチルアミン（72
mg）を、次にジフエニルクロロホスフエート
（55mg）を加え、2.5時間撹拌した後〔2S、4S〕
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−（１−ピロリジニルカルボニル−４−メル
カプトピロリジン（77mg）を加え、そのまゝ１
時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去
した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ーにより精製し、（4R、5R、6S、8R、2′S、
4′S）−ｐ−ニトロベンジル−３−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−（１−ピ
ロリジニルカルボニル）ピロリジ−４−イルチ
オ〕−４−−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（51mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1760、1710、1640、1525、1440
、
1350、1210、1110 NMRδ（CDl3）：1.30（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、
1.34（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、5.21（2H、ｓ）、
5.20および5.44（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、7.50
（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.64（2H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz）、8.20（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） (b) （4R、5R、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニト
ロベンジル−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−（１−ピロリジニルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メ
チル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボキシレート（50mg）をテト
ラヒドロフラン（3.9ml）とエタノール（0.6
ml）に溶かし、この溶液にモルホリノプロパン
スルホン酸緩衝液（PH＝7.0、3.9ml）中で常圧
の水素圧下１時間室温で水素添加した後過水
洗した10％パラジウムカーボン（60mg）を加
え、常圧の水素圧下4.5時間室温で水素添加し
た。触媒を過した後、減圧下テトラヒドロフ
ラン及びエタノールを留去し、残液を酢酸エチ
ルで洗浄し水層を再度減圧下有機溶媒を留去
し、残液をポリマークロマトグラフイー
（CHP−20P）に付すと２％テトラヒドロフラ
ン水溶液で溶出される部分から（4R、5R、
6S、8R、2′S、4′S）−３−〔２−（１−ピロリジ
ニルカルボニル）ピポリジン−４−イルチオ〕
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。 UVH2O nax om：297 NMRδ（D2O）：1.20（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、
1.28（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.95（6H、ｍ）、
3.46（6H、ｍ）、3.72（1H、dd、Ｊ＝6.5およ
び12Hz）、4.02（1H、quintet、Ｊ＝6.5Hz） 実施例 ４ (a) （5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（172mg）を乾燥アセトニトリル（2.3ml）に
溶かし窒素気流中氷冷下にジイソプロピルエナ
ルアミン（59mg）の乾燥アセトニトリル（0.7
ml）の溶液を加え、次いで〔2S、4S〕−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（３
−ピロリニル−１−カルボニル−４−メルカプ
トピロリジン（94mg）の乾燥アセトニトリル
（１ml）の溶液を加えそのまま15分間撹拌した。
反応液をエーテルで希釈し、水洗後エーテル層
の不溶物を塩化メチレンで溶かし、エーテル層
とともに硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒留去し
た。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
により精製し（5R、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−
ニトロベンジル−３−｛４−〔１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−（３−ピロリニ
ル−１−カルボニル）〕ピロリジニルチオ｝−６
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
キシレート（182mg）を得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1780、1745、1708、1660、
1623、1606、1520、1342 NMRδ（CDCl3）：1.49（3H、ｄ、Ｊ＝6.2Hz）、
5.26（4H、ｓ）、8.18（6H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz） (b) （5R、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニトロベン
ジル−３−｛４−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−（３−ピロリニル−１−カ
ルボニル）〕ピロリジニルチオ｝−６−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（182mg）をテトラヒドロフラン（12.6ml）−エ
タノール（２ml）に溶かし、この溶液にモルホ
リノプロパンスルホン酸緩衝液（PH7.0、12.6
ml）中で常温、常圧の水素圧下１時間水素添加
した後、過し水洗した10％パラジウムーカー
ボン（219mg）を加え、常圧の水素圧下室温で
７時間水素添加した。触媒を過した後、減圧
下テトラヒドロフラン及びエタノールを留去
し、残液を酢酸エチルで洗浄し、水層を再度減
圧下有機溶媒留去し残液をポリマークロマトグ
ラフイー（CHP−20P）に付すと２％テトラヒ
ドロフランで溶出される部分から（5R、6S、
8R、2′S、4′S）−３−｛４−〔２−（３−ピロリ
ン−１−カルボニル）ピロリジニルチオ｝−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸を得た。 UVH2O〓nax om：298 IRKBr nax（cm-1）：1755、1640、1595、1450、1380、
1245 NMRδ（D2O）：1.26（3H、ｄ、Ｊ＝6.4Hz）、
3.18（1H、dd、Ｊ＝2.1および9.0Hz）、3.77
（1H、dd、Ｊ＝7.0および12.0Hz）、5.89（2H、
br、ｓ） 実施例 ５ (a) （5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（68mg）と〔2S、4S〕−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−カルバモイルメチ
ルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリジ
ン（33mg）を実施例１−１(a)と同様の処理を行
い、生じた結晶性の（5R、6R、8R、2′S、
4′S）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔４−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−カル
バモイルメチルアミノカルボニル）ピロリジニ
ルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレート（61mg）を過によつて
得た。 IRNujol nax（cm-1）：3445、3300、1790、1745、
1710、1670、1635、1510、1345、1270 NMRδ（CDCl3）：1.50（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
5.23（4H、ｓ）、7.50（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、
8.21（6H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） m.p.184〜189℃（分解） (b) （5R、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニトロベン
ジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−カルバモイルメチルアミノ
カルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（30mg）をテトラヒドロフラン（3.1ml）−ジメ
チルホルムアミド（１ml）に溶かし、この溶液
にモルホリノプロパンスルホン酸緩衝液（PH
7.0、3.1ml）中で常温、常圧の水素圧下１時間
水素添加した後過し、水洗した10％パラジウ
ム−カーボン（37mg）を加え、常圧の水素圧下
５時間室温で水素添加した。 触媒を過した後、減圧下テトラヒドロフラ
ンを留去し、残液を塩化メチレンで洗浄し水層
を減圧下有機溶媒を留去し、残液をポリマーク
ロマトグラフイー（CHP−20P）に付すと水で
溶出される部分から（5R、6S、8R、2′S、4′S）
−３−〔４−（２−カルバモイルメチルアミノカ
ルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸を得た。 UVH2O nax om：300 IRKBr nax（cm-1）：1745、1665、1590、1390、1220、
1180、1040 NMRδ（D2O）：1.26（3H、ｄ、Ｊ＝6.6Hz）、
1.86（1H、ｍ）、3.20（2H、dd、Ｊ＝7.5およ
び14.7Hz）、3.38（1H、dd、Ｊ＝3.0および6.7
Hz）、4.02（1H、ｔ、Ｊ＝9.0Hz） 対応するメルカプタン誘導体より以下の化合物
を得た。
（10ｇ）とＳ−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−４，６−ジメチル−２−メルカプト
ピリミジン（23.2ｇ）を用い参考例１−１と同
様の方法によりトランス−１−（ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
−Ｌ−ピロリンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3400（br）、1692、（109）1430
、
1355、1245、1170、1122 NMRδ（CDCl3）：2.23（2H、ｍ）、3.73（3H、
ｓ）、5.00（2H、ｓ）、6.78（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、7.20（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (b) 上記(a)で得たプロリン誘導体（0.57ｇ）とベ
ンジルアミン（0.215ｇ）を用い、参考例２−
１と同様の方法によりトランス−１−ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−ベンジルプロリンアミドを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3375、3300、1665、1248、
1165、1120、1025 NMRδ（CDCl3）：3.76（3H、ｓ）、4.35（4H、
ｍ）、4.96（2H、ｓ）、6.79（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、7.20（5H、ｓ） (c) 上記(b)で得たベンジルプロリンアミド（0.5
ｇ）を用い、参考例１−３と同様の方法により
〔2S、4S〕−１−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−２−ベンジルアミノカルボニル−
４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3280、1690、1675、1240 NMRδ（CDCl3）：2.27（3H、ｓ）、3.82（3H、
ｓ）、4.42（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.05（2H、
ｓ）、6.87（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.23（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.28（5H、ｓ） 参考例 ８−２ (a) 〔2S、4S〕−１−ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル−２−ベンジルアミノカルボニル
−４−アセチルチオピロリジン（177mg）とア
ニソール（86mg）をトリフロロ酢酸0.5mlにと
かし、室温で30分撹拌した。反応液を減圧下濃
縮し、酢酸エチルで希釈、重曹水及び水で洗浄
後、芒硝乾燥。溶媒留去し、残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフイーに付し、〔2S、4S〕−
２−ベンジルアミノカルボニル−４−アセチル
チオピロリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：3325、1690、1510、1400、1350
、
1120、950 NMRδ（CDCl3）：2.28（3H、ｓ）、3.83（2H、
ｍ）、4.42（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 参考例 ９−１ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル
−４−カルボキシメチル−２−アゼチジノンは１
−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル−４
−カルボキシ−２−アゼチジノンより特開昭58−
222089号公報に記載の方法と同様にして得た。 IRneat nax（cm-1）：〜3000、1700、1612、1510、
1300、1180、1030、820 NMRδ（CDCl3）：2.35（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）
3.73（6H、ｓ）、5.80（1H、ｓ）、6.78（4H、
ｄ、Ｊ＝9.0Hz）、7.08（4H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz） 参考例 ９−２ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル
−４−カルボキシメチル−２−アゼチジノン
（2.3ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（50ml）に
とかし、トリエチルアミン（1.5ml）を加え、次
にｐ−メトキシベンジルクロリド（1.3ｇ）を滴
下し、70℃で３時間撹拌後、酢酸エチルとエーテ
ルで希釈し、希塩酸、水で順次洗浄、芒硝乾燥、
溶媒留去、シリカゲルクロマトにより、１−（ジ
−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル−４−ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニルメチル−２
−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1750、1612、1510、1250、1175
、
1033 NMRδ（CDCl3）：2.36（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
3.72（6H、ｓ）、3.75（3H、ｓ）、4.83（2H、
ｓ）、5.78（1H、ｓ） 参考例 ９−３ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテニル
−４−ｐメトキシベンジルオキシカルボニルメチ
ル−２−アゼチジノン（2.85ｇ）を、特開昭58−
99463号公報記載の方法と同様にして１−（ジ−ｐ
−アニシルメチル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノン（2.6ｇ）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：3430、1730、1615、1510、1247
、
1178、1030、820 NMRδ（CDCl3）：1.23（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
2.42（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、3.77（9H、ｓ）
4.95（2H、ｓ）、5.78（1H、ｓ） 参考例 ９−４ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニルメチル−２−アゼチジノン（2.6
ｇ）を乾燥塩化メチレン（15ml）にとかし、４−
ジメチルアミノピリジン（1.22ｇ）を加え、氷冷
下、ｐ−ニトロベンジルクロロホーメート（1.3
ｇ）の乾燥塩化メチレン（７ml）溶液を滴下し、
室温で１時間撹拌後、塩化メチレンと水を加え、
塩化メチレン層を1N−塩酸、水、５％重曹水、
水で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去し、シリカゲ
ルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニルメチル−２−アゼチジノン
（2.2ｇ）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1755、1610、1510、1350、1245
、
1175、1030 NMRδ（CDCl3）：1.35（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
2.40（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、3.09（1H、dd、
Ｊ＝2.5および６Hz）、3.73（6H、ｓ）、3.77
（3H、ｓ）、4.91（2H、ｓ）、5.18（2H、ｓ）、
5.71（1H、ｓ） 参考例 ９−５ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノン（2.2ｇ）を乾燥塩
化メチレン（20ml）にとかし、ｍ−ジメトキシベ
ンゼン（0.88ｇ）、トリフルオロ酢酸（2.5ml）を
加え、室温で４時間撹拌、溶媒留去し、油状の残
渣をシリカゲルクロマトに対し、１−（ジ−ｐ−
アニシルメチル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−４−カルボキ
シメチル−２−アゼチジノン（1.75ｇ）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：〜3000、1745、1615、1510、
1250、1180、1035 NMRδ（CDCl3）：1.35（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
2.35（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、3.10（1H、ｍ）、
3.73（6H、ｓ）、5.16（2H、ｓ）、5.75（1H、
ｓ）、6.73（4H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.46（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.10（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 ９−６ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−カルボキシメチル−２−アゼチジノン
（0.8ｇ）を乾燥塩化メチレン（20ml）に溶解し、
これにＮ−メチルモルホリン（0.17ml）を加え
る。次に−10℃以下に冷却し、クロルギ酸エチル
（0.15ml）を滴下し、30分撹拌した。 一方、ｔ−ブチル−（ｐ−ニトロベンジル）マ
ロネート（0.81ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン
（15ml）に溶解し、氷冷、窒素気流下に水素化ナ
トリウム（50％純度）（0.14ｇ）を加え、そのま
ま30分撹拌した。この溶液を先に調製した混合酸
無水物の溶液に−10℃以下で滴下し、１時間撹
拌。室温まで昇温し、反応液を減圧下に濃縮し、
濃縮液を冷水および酢酸エチルで希釈し、1N−
塩酸、水で洗浄し、芒硝乾燥。溶媒留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーに精製し、１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４
−〔３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−オキソプロ
ピル〕−２−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1750、1610、1510、1345、1250 NMRδ（CDCl3）：1.38（9H、ｓ）、3.75（6H、
ｓ）、5.17（4H、ｓ）、5.77（1H、br、ｓ）、
6.77（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.45（4H、ｄ、
Ｊ＝９Hz）、8.15（4H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 ９−７ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−〔３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−オ
キソプロピル〕−２−アゼチジノン（2.3ｇ）を乾
燥塩化メチレン（120ml）に溶解し、トリフロロ
酢酸（10ml）を加え、室温で１時間撹拌した。反
応液を重曹水、水で洗浄した後、芒硝乾燥し溶媒
留去。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーにて
精製し、１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−４−〔３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−３−オキソプロピル〕−２−アゼ
チジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1748、1720（sh）、1610、1510
、
1345、1250 NMRδ（CDCl3）：1.41（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
2.61（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、3.27（2H、ｓ）
3.76（6H、ｓ）、5.77（1H、ｓ）、6.82（4H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.47（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
7.58（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.20（4H、ｄ、Ｊ
＝９Hz） 参考例 ９−８ １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−〔３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−オキソプロピル〕−２−アゼチジノ
ンより特開昭58−222089号公報に記載の方法と同
様にしてｐ−ニトロベンジル−５，６−トランス
−３−（ジフエニルホスホリン）−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルオニルオキシエチル）
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレートを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1780、1745、1585、1517、1480
、
1345、1295、1255、1180、1158、965 NMRδ（CDCl3）：1.46（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
3.24（2H、br、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、3.40（1H、
dd、Ｊ＝3.0および8.5Hz）、5.42（2H、ｓ）、
5.32（2H、ABq、Ｊ＝13Hz）、7.28（10H、ｓ）
7.53（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、8.14（2H、ｄ、
Ｊ＝8.5Hz）、8.23（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） また（3R、4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−エテニル−４−カルボキシ−２−アゼ
チジノン〔比旋光度〔α〕22 D＝＋63.3°（ｃ＝0.12、
CHCl3）〕を用いることにより、（5R、6S、8R）
−ｐ−ニトロベンジル−３−（ジフエニルホスホ
リルオキシ）−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボキシレートを得た。 参考例 10−１ 活性化した亜鉛1.33ｇ（20ｍＭ）に乾燥テトラ
ヒドロフラン20mlを加え、次に15％塩化ジエチル
アルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（8.8ml）を氷
冷、窒素気流下に加え、そこへ（3R、4R）−４
−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕−２−アゼチジノン
(1)1.49ｇ（5.2ｍＭ）とベンジル−α−ブロモプ
ロピオネート3.73ｇ（15.3ｍＭ）を乾燥テトラヒ
ドロフラン13.3mlにとかした溶液を30〜40分間に
滴下し、その後更に１時間撹拌。氷冷下、ピリジ
ン2.8mlを、次に水13.2ml、酢酸エチル26.5mlそし
て1N−塩酸13.2mlを加え、セライト上で過し
た。 液を水洗し、有機層を芒硝乾燥後、溶媒留去
し、得られる油状の残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、４−（１−ベンジルオキ
シカルボニル）エチル−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−アセ
チジノンの混合物を得た。異性体の分離は1.5％
イソプロパノール／ｎ−ヘキサンで溶離するロー
バーカラムクロマトグラフイー（シリカゲル）に
よつて達成され、油状物として（2a）および
（2b）を得た。 異性体（2a） NMRδ（CDCl3）：0.06（6H、ｓ）、0.87（9H、
ｓ）、1.08（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.18（3H、
ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、3.91（1H、dd、Ｊ＝2.2およ
び5.5Hz）、4.17（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、5.12
（2H、ｓ）、7.35（5H、ｓ） 異性体（2b） IRfilm nax（cm-1）：1755、1460、1377、1252、1100
、
835 NMRδ（CDCl3）：0.06（6H、ｓ）、0.87（9H、
ｓ）、1.16（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.19（3H、
ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、3.71（1H、dd、Ｊ＝２およ
び10Hz）、5.14（2H、ｓ）、7.35（5H、ｓ） 参考例 10−２ ４−（１−ベンジルオキシカルボニル）エチル
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル
オキシ）エチル〕−２−アゼチジノン（2a）（200
mg）を乾燥ジメチルホルムアミド（２ml）にとか
し、トリエチルアミン（126mg）を加えた後、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド（151mg）を加
え、室温一夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希
釈し水洗、芒硝乾燥後、シリカゲルクロマトグラ
フイーにて精製し、４−（１−ベンジルオキシカ
ルボニル）エチル−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル〕−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−２−アゼチジノン（3a）を
得た。 IRfilm nax（cm-1）：1750、1465、1325、1255、835 参考例 10−３ ４−（１−ベンジルオキシカルボニル）エチル
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−２−アゼチジノン（184mg）をメタノール４
mlにとかし、10％パラジウム−炭素（20mg）とと
もに常圧水素ガス下で２時間撹拌。触媒を去
し、液を減圧濃縮し、４−（１−カルボキシ）
エチル−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル〕−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−２−アゼチジノン（4a）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1740、1465、1330、1255、1043
、
337 参考例 10−４ ４−（１−カルボニル）エチル−３−〔（Ｒ）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−アゼチジ
ノン（170mg）（4a）から、特開昭58−26887号公
報第64〜65頁に記載の方法により（4R、5R、
6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−ヘプト−３，７−ジオン−２−カ
ルボキシレート（5a）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：3450（br）、1770（sh）、1750
、
1605、1520、1350、1217、1180 実施例 １−１ (a) （5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ−６−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（122mg）を乾燥アセトニトリル（３ml）にとか
し、窒素気流中、氷例下にジイソプロピルエル
アミン（31mg）を加え、次いで〔2S、4S〕−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピ
ロリジン（60mg）を加え、そのまま１時間撹拌
した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒留去した。残渣
をシリカゲル薄層クロマトグラフイーにより精
製し、（5R、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニトロ
ベンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボ
ニル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレート（95
mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1780、1745、1705、1650、1605
、
1515、1342、1257 NMRδ（CDCl3）：1.49（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.99（3H、ｓ）、3.11（3H、ｓ）、5.25（4H、
ｓ）、5.23および5.46（2H、ABq、Ｊ＝14
Hz）、7.53（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.62（2H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、8.18（6H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 〔α〕28 D＋7.7°（ｃ＝0.303、アセトン） (b) （5R、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニトロベン
ジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボキシレート（95mg）を
ジオキサン（20ml）に溶かしモルホリノプロパ
ンスルホン酸緩衝液（PH＝7.0、10ml）及び酸
化白金（35mg）を加え3.5気圧の水素圧下6.5時
間水素添加した。触媒を過した後、減圧下ジ
オキサンを留去し、残液を酢酸エチルで洗浄し
水層を再度減圧下有機溶媒を留去し、残液をポ
リマークロマトグラフイー（CHP−20P）に付
すと水で溶出される部分から（5R、6S、8R、
2′S、4′S）−３−〔４−（２−ジメチルアミノカ
ルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸を得た。 UVH2O nax om：297 IRKBr naxcm-1：1755、1627、1393、1252、1130 NMRδ（D2O）：1.25（3H、ｄ、Ｊ＝6.4Hz）、
1.81〜1.96（1H、ｍ）、2.96（3H、ｓ）、3.03
（3H、ｓ）、3.14〜3.20（3H、ｍ）、3.31〜3.41
（2H、ｍ）、3.62〜3.72（1H、ｍ）、8.90〜4.00
（1H、ｍ）、4.14〜4.26（2H、ｍ）、4.63（1H、
ｔ、Ｊ＝8.5Hz） 実施例 １−２ (a) （5R、6S、3R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（129mg）と〔2S、4R〕−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミン
カルボニル−４−メルカプトピロリジン（67
mg）を用い実施例１−１(a)と同様の方法により
（5R、6S、8R、2′S、4′R）−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル）
ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレート（40mg）を得
た。 IRfilm nax（cm-1）：1775、1745、1705、1650、1520
、
1440、1345、1260、1130 NMRδ（CDCl3）：1.48（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.96（3H、ｓ）、3.12（3H、ｓ）、5.22（4H、
ｓ）、7.44、7.50および7.58（各々2H、ｄ、Ｊ
＝8.5Hz）、8.17（6H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 〔α〕27 D＋31.1°（ｃ＝0.193、アセトン） (b) （5R、6S、8R、2′S、4′R）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（40mg）
を実施例１−１(b)と同様の方法により（5R、
6S、8R、2′S、4′R）−３−〔４−（２−ジメチル
アミノカルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸を得た。 UVH2O nax om：297 実施例 １−３ (a) （5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（61mg）と〔2R、4S〕−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカ
ルボニル−４−メルカプトピロリジン（31mg）
を用い、実施例１−１(a)と同様の方法により
（5R、6S、8R、2′R、4′S）−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル）
ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレート（37mg）を得
た。 IRfilm nax（cm-1）：1775、1745、1705、1650、1520
、
1400、1345、1260、1130 NMRδ（CDCl3）：1.49（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
2.98（3H、ｓ）、3.16（3H、ｓ）、5.27（4H、
ｓ）、5.19および5.47（2H、ABq、Ｊ＝14
Hz）、7.50、7.55、7.64（各々2H、ｄ、Ｊ＝8.5
Hz）、8.20（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、8.22（2H、
ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 〔α〕29 D＋26.8°（ｃ＝0.243、アセトン） (b) （5R、6S、8R、2′R、4′S）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（37mg）
を実施例１−１(b)と同様の方法により（5R、
6S、8R、2′R、4′S）−３−〔４−（２−ジメチル
アミノカルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸を得た。 UVH2O nax om：297 実施例 １−４ (a) （5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（76mg）と〔2R、4R〕−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノ
カルボニル−４−メルカプトピロリジン（39
mg）を用い、実施例１−１(a)と同様の方法によ
り（5R、6S、8R、2′R、4′R）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（35mg）
を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1775、1745、1705、1650、1520
、
1440、1342、1260、1120 NMRδ（CDCl3）：1.49（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
2.98（3H、ｓ）、3.09（3H、ｓ）、5.25（4H、
ｓ）、5.26および5.44（2H、ABq、Ｊ＝14
Hz）、8.20（6H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） 〔α〕30 D＋23.3°（ｃ＝0.329、アセトン） (b) （5R、6S、8R、2′R、4′R）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（35mg）
を実施例１−１(b)と同様の方法によつて（5R、
6S、8R、2′R、4′R）−３−〔４−（２−ジメチル
アミノカルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸を得た。 UVH2O nax om：297 実施例 ２ (a) （4R、5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アゼビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−３，
７−ジオン−２−カルボキシレート（53mg）を
乾燥アセトニトリル（５ml）にとかし窒素気流
中、氷冷下にジイソプロピルエチルアミン（57
mg）を、次いでジフエニルクロロホスフエート
（43mg）を加え、2.5時間撹拌した後〔2S、4S〕
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプ
トピロリジン（57mg）を加え、そのまゝ１時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒留去した。
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーによ
り精製し、（4R、5R、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ
−ニトロベンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミ
ノカルボニル）ピロリジニルチオ〕−４−メチ
ル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アゼビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボキシレート（35mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1760、1705、1645、1520、1402
、
1342、1135、1110 NMRδ（CDCl3）：1.30（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、
1.35（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、2.99（3H、ｓ）、
3.02（3H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、5.21（2H、ｓ）、
5.20および5.43（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、7.51
（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.64（2H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz）、8.20（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） (b) （4R、5R、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニト
ロベンジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカル
ボニル）ピロリジニルチオ〕−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アゼビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレート（25mg）をテトラヒドロ
フラン（1.9ml）とエタノール（0.3ml）に溶か
し、この溶液にモルホリノプロパンスルホン酸
緩衝液（PH＝7.0、1.9ml）中で常圧の水素圧下
１時間水素添加した後過し水洗した10％パラ
ジウム・カーボン（30mg）を加え常圧の水素下
３時間室温で水素添加した。触媒を過した
後、減圧下テトラヒドロフランおよびエタノー
ルを留去し、残液を酢酸エチルで洗浄し水層を
再度減圧下有機溶媒を留去し、残液をポリマー
クロマトグラフイー（CHP−20P）に付すと水
で溶出される部分から4R、5R、6S、8R、2′S、
4′S）−３−〔４−（２−ジメチルアミノカルボニ
ル）ピロリジニルチオ〕−４−メチル−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボン酸を得た。 UVH2O nax om：296 NMRδ（D2O）：1.21（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、
1.29（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.92（1H、ｍ）、
2.99（3H、ｓ）、3.06（3H、ｓ） 実施例 ３ (a) （4R、5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アゼビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−３，
７−ジオン−２−カルボキシレート（61mg）を
乾燥アセトニトリル（６ml）にとかし窒素気流
中、氷冷下にジイソプロピルエチルアミン（72
mg）を、次にジフエニルクロロホスフエート
（55mg）を加え、2.5時間撹拌した後〔2S、4S〕
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−（１−ピロリジニルカルボニル−４−メル
カプトピロリジン（77mg）を加え、そのまゝ１
時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、
水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去
した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ーにより精製し、（4R、5R、6S、8R、2′S、
4′S）−ｐ−ニトロベンジル−３−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−（１−ピ
ロリジニルカルボニル）ピロリジ−４−イルチ
オ〕−４−−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（51mg）を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1760、1710、1640、1525、1440
、
1350、1210、1110 NMRδ（CDl3）：1.30（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、
1.34（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、5.21（2H、ｓ）、
5.20および5.44（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、7.50
（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、7.64（2H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz）、8.20（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） (b) （4R、5R、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニト
ロベンジル−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−（１−ピロリジニルカル
ボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メ
チル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボキシレート（50mg）をテト
ラヒドロフラン（3.9ml）とエタノール（0.6
ml）に溶かし、この溶液にモルホリノプロパン
スルホン酸緩衝液（PH＝7.0、3.9ml）中で常圧
の水素圧下１時間室温で水素添加した後過水
洗した10％パラジウムカーボン（60mg）を加
え、常圧の水素圧下4.5時間室温で水素添加し
た。触媒を過した後、減圧下テトラヒドロフ
ラン及びエタノールを留去し、残液を酢酸エチ
ルで洗浄し水層を再度減圧下有機溶媒を留去
し、残液をポリマークロマトグラフイー
（CHP−20P）に付すと２％テトラヒドロフラ
ン水溶液で溶出される部分から（4R、5R、
6S、8R、2′S、4′S）−３−〔２−（１−ピロリジ
ニルカルボニル）ピポリジン−４−イルチオ〕
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。 UVH2O nax om：297 NMRδ（D2O）：1.20（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz）、
1.28（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、1.95（6H、ｍ）、
3.46（6H、ｍ）、3.72（1H、dd、Ｊ＝6.5およ
び12Hz）、4.02（1H、quintet、Ｊ＝6.5Hz） 実施例 ４ (a) （5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（172mg）を乾燥アセトニトリル（2.3ml）に
溶かし窒素気流中氷冷下にジイソプロピルエナ
ルアミン（59mg）の乾燥アセトニトリル（0.7
ml）の溶液を加え、次いで〔2S、4S〕−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（３
−ピロリニル−１−カルボニル−４−メルカプ
トピロリジン（94mg）の乾燥アセトニトリル
（１ml）の溶液を加えそのまま15分間撹拌した。
反応液をエーテルで希釈し、水洗後エーテル層
の不溶物を塩化メチレンで溶かし、エーテル層
とともに硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒留去し
た。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
により精製し（5R、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−
ニトロベンジル−３−｛４−〔１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−（３−ピロリニ
ル−１−カルボニル）〕ピロリジニルチオ｝−６
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
キシレート（182mg）を得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1780、1745、1708、1660、
1623、1606、1520、1342 NMRδ（CDCl3）：1.49（3H、ｄ、Ｊ＝6.2Hz）、
5.26（4H、ｓ）、8.18（6H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz） (b) （5R、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニトロベン
ジル−３−｛４−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−（３−ピロリニル−１−カ
ルボニル）〕ピロリジニルチオ｝−６−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（182mg）をテトラヒドロフラン（12.6ml）−エ
タノール（２ml）に溶かし、この溶液にモルホ
リノプロパンスルホン酸緩衝液（PH7.0、12.6
ml）中で常温、常圧の水素圧下１時間水素添加
した後、過し水洗した10％パラジウムーカー
ボン（219mg）を加え、常圧の水素圧下室温で
７時間水素添加した。触媒を過した後、減圧
下テトラヒドロフラン及びエタノールを留去
し、残液を酢酸エチルで洗浄し、水層を再度減
圧下有機溶媒留去し残液をポリマークロマトグ
ラフイー（CHP−20P）に付すと２％テトラヒ
ドロフランで溶出される部分から（5R、6S、
8R、2′S、4′S）−３−｛４−〔２−（３−ピロリ
ン−１−カルボニル）ピロリジニルチオ｝−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボン酸を得た。 UVH2O〓nax om：298 IRKBr nax（cm-1）：1755、1640、1595、1450、1380、
1245 NMRδ（D2O）：1.26（3H、ｄ、Ｊ＝6.4Hz）、
3.18（1H、dd、Ｊ＝2.1および9.0Hz）、3.77
（1H、dd、Ｊ＝7.0および12.0Hz）、5.89（2H、
br、ｓ） 実施例 ５ (a) （5R、6S、8R）−ｐ−ニトロベンジル−３
−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（68mg）と〔2S、4S〕−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−カルバモイルメチ
ルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリジ
ン（33mg）を実施例１−１(a)と同様の処理を行
い、生じた結晶性の（5R、6R、8R、2′S、
4′S）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔４−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−カル
バモイルメチルアミノカルボニル）ピロリジニ
ルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレート（61mg）を過によつて
得た。 IRNujol nax（cm-1）：3445、3300、1790、1745、
1710、1670、1635、1510、1345、1270 NMRδ（CDCl3）：1.50（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
5.23（4H、ｓ）、7.50（4H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）、
8.21（6H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz） m.p.184〜189℃（分解） (b) （5R、6S、8R、2′S、4′S）−ｐ−ニトロベン
ジル−３−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−カルバモイルメチルアミノ
カルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（30mg）をテトラヒドロフラン（3.1ml）−ジメ
チルホルムアミド（１ml）に溶かし、この溶液
にモルホリノプロパンスルホン酸緩衝液（PH
7.0、3.1ml）中で常温、常圧の水素圧下１時間
水素添加した後過し、水洗した10％パラジウ
ム−カーボン（37mg）を加え、常圧の水素圧下
５時間室温で水素添加した。 触媒を過した後、減圧下テトラヒドロフラ
ンを留去し、残液を塩化メチレンで洗浄し水層
を減圧下有機溶媒を留去し、残液をポリマーク
ロマトグラフイー（CHP−20P）に付すと水で
溶出される部分から（5R、6S、8R、2′S、4′S）
−３−〔４−（２−カルバモイルメチルアミノカ
ルボニル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸を得た。 UVH2O nax om：300 IRKBr nax（cm-1）：1745、1665、1590、1390、1220、
1180、1040 NMRδ（D2O）：1.26（3H、ｄ、Ｊ＝6.6Hz）、
1.86（1H、ｍ）、3.20（2H、dd、Ｊ＝7.5およ
び14.7Hz）、3.38（1H、dd、Ｊ＝3.0および6.7
Hz）、4.02（1H、ｔ、Ｊ＝9.0Hz） 対応するメルカプタン誘導体より以下の化合物
を得た。
【表】
＼
H N
MRδ(CDCl３)：1.48(3H,d,J＝6.5Hz),2.73(3H,
H H H CH３
s),3.21(2H,d,J＝9Hz),5.25(4H,
／
−N
s),5.25and5.43(2H,ABq,各々J＝
＼
H
14Hz),7.50,7.54および7.62(各々
2H,d,J＝8.5Hz),8.20(6H,d,J＝
8.5Hz)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：297
8 PNZ PNZ PNB CH３
IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ (cm−１)：1770,1740,1700,1
510,1340,
／
CH
1255
／ ＼
−N CH３ N
MRδ(CDCl３)：1.08(3H,d,J＝6.5Hz),1.11(3H,d,
＼
H
J＝6.5Hz),1.48(3H,d,J＝6Hz),
H H H CH３
3.18(2H,br,d,J＝9Hz),5.25(4H,
／
CH
s),5.26and5.44(2H,ABq,J＝14
／ ＼
−N CH３
Hz),7.50,7.54および7.62(各々
＼
H
2H,J＝9Hz),8.20(6H,d,J＝8.5Hz)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：296
9 PNZ PNZ PNB CH２CH＝CH２
IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ (cm−１)：3275,1782,1740,1
700,1650,
／
−N
1515,1340,1260
＼
H N
MRδ(CDCl３)：1.48(3H,d,J＝6.5Hz),3.18(2H,
H H H CH２CH２CH３
br,d,J＝9Hz),5.24(4H,s),5.25お
／
−N
よび5.45(2H,ABq,J＝14Hz),7.50,
＼
H
7.53および7.62(各々2H,d,J＝8.5
H H H CH２CH＝CH２
Hz),8.19(6H,d,J＝8.5Hz)
／
−N NMR
δ(D２O)：1.0(3H,t,J＝7.5Hz),1.23(3H,d,J＝
＼
H
7Hz)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：298
NM
Rδ(D２O)：1.27(3H,d,J＝7Hz),5.68(3H,m)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：298
H N
MRδ(CDCl３)：1.48(3H,d,J＝6.5Hz),2.73(3H,
H H H CH３
s),3.21(2H,d,J＝9Hz),5.25(4H,
／
−N
s),5.25and5.43(2H,ABq,各々J＝
＼
H
14Hz),7.50,7.54および7.62(各々
2H,d,J＝8.5Hz),8.20(6H,d,J＝
8.5Hz)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：297
8 PNZ PNZ PNB CH３
IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ (cm−１)：1770,1740,1700,1
510,1340,
／
CH
1255
／ ＼
−N CH３ N
MRδ(CDCl３)：1.08(3H,d,J＝6.5Hz),1.11(3H,d,
＼
H
J＝6.5Hz),1.48(3H,d,J＝6Hz),
H H H CH３
3.18(2H,br,d,J＝9Hz),5.25(4H,
／
CH
s),5.26and5.44(2H,ABq,J＝14
／ ＼
−N CH３
Hz),7.50,7.54および7.62(各々
＼
H
2H,J＝9Hz),8.20(6H,d,J＝8.5Hz)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：296
9 PNZ PNZ PNB CH２CH＝CH２
IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ (cm−１)：3275,1782,1740,1
700,1650,
／
−N
1515,1340,1260
＼
H N
MRδ(CDCl３)：1.48(3H,d,J＝6.5Hz),3.18(2H,
H H H CH２CH２CH３
br,d,J＝9Hz),5.24(4H,s),5.25お
／
−N
よび5.45(2H,ABq,J＝14Hz),7.50,
＼
H
7.53および7.62(各々2H,d,J＝8.5
H H H CH２CH＝CH２
Hz),8.19(6H,d,J＝8.5Hz)
／
−N NMR
δ(D２O)：1.0(3H,t,J＝7.5Hz),1.23(3H,d,J＝
＼
H
7Hz)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：298
NM
Rδ(D２O)：1.27(3H,d,J＝7Hz),5.68(3H,m)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：298
【表】
／
−N
1250
＼
H N
MRδ(CDCl３)：1.49(3H,d,J＝6.5Hz),4.42(2H,d,
H H H CH２Ph
J＝7.0Hz),5.25(4H,s),5.27and
／
−N
5.43(2H,ABq,J＝14Hz),7.27(5H,
＼
H
s),7.54,7.62,8.21および8.22(各
々2H,d,J＝8.5Hz)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：297
13 PNZ PNZ PNB CH２Ph I
Rνｎｅａｔ ｎａｘ (cm−１)：1780,1750,1715,1660,1
525,
／
−N
1442,1350,1265,1122
＼
CH３
NMRδ(CDCl３)：1.48(3H,d,J＝6.5Hz),2.92(3H,
H H H CH２Ph
s),4.56(2H,d,J＝5Hz),5.25(4H,
／
−N
s),8.19(6H,d,J＝9Hz)
＼
CH３
UVλＨ２Ｏ ｎａｘnm：297
14 PNZ PNZ PNB IR
νＮｕｊｏｌ ｎａｘ (cm−１)：1790,1745,1714,165
2,1605,
1520,1347
m.
p.179−182℃(分解)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：299,266,260
IR
νＫＢｒ ｎａｘ(cm−１)：1745,1590,1490,1210,1090,9
10
NM
Rδ(D２O)：1.26(3H,d,J＝6.3Hz),1.99(1H,m),
2.80(1H,m),3.36(1H,dd,J＝2.7およ
H H H
び6.0Hz),3.58(1H,dd,J＝7.0および
12.0Hz),3.86(1H,m),4.51(2H,d,J＝
4.4Hz),7.82(1H,dt,J＝1.8および
7.7Hz),8.42(1H,m)
15 PNZ PNZ PNB CH２CH２N(CH３)２
IRνｎｅａｔ ｎａｘ (cm−１)：1775,1745,1700,166
0(sh),
／
−N
1515,1345,1260
＼
H N
MRδ(CDCl３)：1.47(3H,d,J＝6.5Hz),2.24(3H,
H H H CH２CH２N(CH３)２
s),2.27(3H,s),5.25(4H,s),7.49,
／
−N
7.53および7.62(各々2H,d,J＝8.5
＼
H
Hz),8.20(6H,d,J＝8.5Hz)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：297
−N
1250
＼
H N
MRδ(CDCl３)：1.49(3H,d,J＝6.5Hz),4.42(2H,d,
H H H CH２Ph
J＝7.0Hz),5.25(4H,s),5.27and
／
−N
5.43(2H,ABq,J＝14Hz),7.27(5H,
＼
H
s),7.54,7.62,8.21および8.22(各
々2H,d,J＝8.5Hz)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：297
13 PNZ PNZ PNB CH２Ph I
Rνｎｅａｔ ｎａｘ (cm−１)：1780,1750,1715,1660,1
525,
／
−N
1442,1350,1265,1122
＼
CH３
NMRδ(CDCl３)：1.48(3H,d,J＝6.5Hz),2.92(3H,
H H H CH２Ph
s),4.56(2H,d,J＝5Hz),5.25(4H,
／
−N
s),8.19(6H,d,J＝9Hz)
＼
CH３
UVλＨ２Ｏ ｎａｘnm：297
14 PNZ PNZ PNB IR
νＮｕｊｏｌ ｎａｘ (cm−１)：1790,1745,1714,165
2,1605,
1520,1347
m.
p.179−182℃(分解)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：299,266,260
IR
νＫＢｒ ｎａｘ(cm−１)：1745,1590,1490,1210,1090,9
10
NM
Rδ(D２O)：1.26(3H,d,J＝6.3Hz),1.99(1H,m),
2.80(1H,m),3.36(1H,dd,J＝2.7およ
H H H
び6.0Hz),3.58(1H,dd,J＝7.0および
12.0Hz),3.86(1H,m),4.51(2H,d,J＝
4.4Hz),7.82(1H,dt,J＝1.8および
7.7Hz),8.42(1H,m)
15 PNZ PNZ PNB CH２CH２N(CH３)２
IRνｎｅａｔ ｎａｘ (cm−１)：1775,1745,1700,166
0(sh),
／
−N
1515,1345,1260
＼
H N
MRδ(CDCl３)：1.47(3H,d,J＝6.5Hz),2.24(3H,
H H H CH２CH２N(CH３)２
s),2.27(3H,s),5.25(4H,s),7.49,
／
−N
7.53および7.62(各々2H,d,J＝8.5
＼
H
Hz),8.20(6H,d,J＝8.5Hz)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：297
【表】
／
−N
および5.45(2H,ABq,J＝13.5Hz),
＼
CH３
7.49,7.51および7.63(各々2H,d,J
＝8.5Hz),8.19(4H,d,J＝8.5Hz),
8.21(2H,d,J＝8.5Hz)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：297
19 PNZ PNZ PNB CH２CH２CH２COOPNB
IRνｎｅａｔ ｎａｘ (cm−１)：1770,1730,1695,1650
,1600,
／
−N
1505,1340
＼
H N
MRδ(CDCl３)：1.48(3H,d,J＝6.5Hz),5.25(4H,
H H H CH２CH２CH２COOH
s),7.62(2H,d,J＝8.6Hz),8.20
／
−N
(6H,d,J＝8.6Hz)
＼
H U
VλＨ２Ｏ ｎａｘnm：297
20 PNZ PNZ PNB CH２CONHCH３
IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ (cm−１)：1795,1747,1
712,1640,1608,
／
−N
1517,1350,1275
＼
H m
.p.167−169℃(分解)
H H H CH２CONHCH３
UVλＨ２Ｏ ｎａｘnm：300
／
−N IR
νＫＢｒ ｎａｘ(cm−１)：1752,1650,1590,1388.1255,1
150
＼
H N
MRδ(D２O)：1.26(3H,d,J＝6.3Hz),2.71(3H,s),
2.93(1H,q,J＝7.4Hz),3.88(2H,s)
21 PNZ PNZ PNB CH２CON(CH３)２
IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ (cm−１)：1800,1750,17
07,1675,1650,
／
−N
1610,1520,1350,1280
＼
H m
.p.196−199℃(分解)
H H H CH２CON(CH３)２
UVλＨ２Ｏ ｎａｘnm：299
／
−N IR
νＫＢｒ ｎａｘ(cm−１)：1750,1640,1590,1380,1250,1
145
＼
H N
MRδ(D２O)：1.26(3H,d,J＝6.3Hz),2.92(3H,s),
3.03(3H,s),3.19(2H,dd,J＝6.3およ
び9.2Hz),3.51(1H,dd,J＝7.4および
12Hz),4.12(2H,s)
22 PNZ PNZ PNB CH３ I
RνＮｕｊｏｌ ｎａｘ (cm−１)：1795,1750,1700,16
80,1655,
｜
1610,1525,1350
CHCONH２
m.p.168−170℃(分解)
／
−N IR
νＫＢｒ ｎａｘ(cm−１)：1745,1665,1590,1390,1180,1
037
＼
H U
VλＨ２Ｏ ｎａｘnm：300
H H H CH３
｜
CHCONH２
／
−N
＼
H
−N
および5.45(2H,ABq,J＝13.5Hz),
＼
CH３
7.49,7.51および7.63(各々2H,d,J
＝8.5Hz),8.19(4H,d,J＝8.5Hz),
8.21(2H,d,J＝8.5Hz)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：297
19 PNZ PNZ PNB CH２CH２CH２COOPNB
IRνｎｅａｔ ｎａｘ (cm−１)：1770,1730,1695,1650
,1600,
／
−N
1505,1340
＼
H N
MRδ(CDCl３)：1.48(3H,d,J＝6.5Hz),5.25(4H,
H H H CH２CH２CH２COOH
s),7.62(2H,d,J＝8.6Hz),8.20
／
−N
(6H,d,J＝8.6Hz)
＼
H U
VλＨ２Ｏ ｎａｘnm：297
20 PNZ PNZ PNB CH２CONHCH３
IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ (cm−１)：1795,1747,1
712,1640,1608,
／
−N
1517,1350,1275
＼
H m
.p.167−169℃(分解)
H H H CH２CONHCH３
UVλＨ２Ｏ ｎａｘnm：300
／
−N IR
νＫＢｒ ｎａｘ(cm−１)：1752,1650,1590,1388.1255,1
150
＼
H N
MRδ(D２O)：1.26(3H,d,J＝6.3Hz),2.71(3H,s),
2.93(1H,q,J＝7.4Hz),3.88(2H,s)
21 PNZ PNZ PNB CH２CON(CH３)２
IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ (cm−１)：1800,1750,17
07,1675,1650,
／
−N
1610,1520,1350,1280
＼
H m
.p.196−199℃(分解)
H H H CH２CON(CH３)２
UVλＨ２Ｏ ｎａｘnm：299
／
−N IR
νＫＢｒ ｎａｘ(cm−１)：1750,1640,1590,1380,1250,1
145
＼
H N
MRδ(D２O)：1.26(3H,d,J＝6.3Hz),2.92(3H,s),
3.03(3H,s),3.19(2H,dd,J＝6.3およ
び9.2Hz),3.51(1H,dd,J＝7.4および
12Hz),4.12(2H,s)
22 PNZ PNZ PNB CH３ I
RνＮｕｊｏｌ ｎａｘ (cm−１)：1795,1750,1700,16
80,1655,
｜
1610,1525,1350
CHCONH２
m.p.168−170℃(分解)
／
−N IR
νＫＢｒ ｎａｘ(cm−１)：1745,1665,1590,1390,1180,1
037
＼
H U
VλＨ２Ｏ ｎａｘnm：300
H H H CH３
｜
CHCONH２
／
−N
＼
H
【表】
／
−N
1524,1345
＼
CH３
NMRδ(CDCl３)：1.48(3H,d,J＝6.4Hz),3.19(3H,
H H H CH２CONH２
s),5.17(2H,s),5.24(2H,s),8.19
／
−N
(6H,d,J＝8.6Hz)
＼
CH３
UVλＨ２Ｏ ｎａｘnm：300
IR
νＫＢｒ ｎａｘ(cm−１)：1750,1654,1590,1395,1250,1
060
NM
Rδ(D２O)：1.26(3H,d,J＝6.3Hz),2.95(3H,s),
3.21(2H,dd,J＝2.2および9.0Hz),
3.38(1H,dd,J＝2.2および5.5Hz)
26 PNZ PNZ PNB CH２CONHCH３ I
RνＣＨＣｌ３ ｎａｘ (cm−１)：1778,1743,1685,16
60,1605,
／
−N
1520,1340
＼
CH３
NMRδ(CDCl３)：1.48(3H,d,J＝6.2Hz),2.72(3H,d,
H H H CH２CONHCH３
J＝5Hz),3.19(3H,s),5.22(2H,s),
／
−N
5.25(2H,s),8.22(6H,d,J＝8.8Hz)
＼
CH３
UVλＨ２Ｏ ｎａｘnm：300
IR
νＫＢｒ ｎａｘ(cm−１)：1750,1640,1585,1382,1250,1
125
NM
Rδ(D２O)：1.26(3H,d,J＝6.3Hz),2.73(3H,s),
3.09(3H,s),3.39(1H,q,J＝2.6Hz)
27 PNZ PNZ PNB CH２CON(CH３)２
IRνｎｅａｔ ｎａｘ (cm−１)：1778,1745,1705,1650,
1605,
／
−N
1520,1345
＼
CH３
NMRδ(CDCl３)：1.49(3H,d,J＝6.2Hz),2.93(3H,
H H H CH２CON(CH３)２
s),2.99(3H,s),3.10および3.15
／
−N
(3H,s),5.25(4H,s),8.21(6H,d,J
＼
CH３
＝8.4Hz)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：297
IR
νＫＢｒ ｎａｘ(cm−１)：1760,1650,1500,1380,1240,1
130
28 PNZ PNZ PNB IR
νｎｅａｔ ｎａｘ (cm−１)：1778,1750,1705,1650,15
18,
1430,1345,1258
NM
Rδ(CDCl３)：1.49(3H,d,J＝6.5Hz),2.25(3H,
s),2.31(4H,s),5.25(4H,s),5.21
H H H
および5.46(2H,ABq,J＝13.5Hz),
7.53(4H,d,J＝8.5Hz),7.62(2H,d,
J＝8.5Hz),8.20(6H,d,J＝8.5Hz)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：298
−N
1524,1345
＼
CH３
NMRδ(CDCl３)：1.48(3H,d,J＝6.4Hz),3.19(3H,
H H H CH２CONH２
s),5.17(2H,s),5.24(2H,s),8.19
／
−N
(6H,d,J＝8.6Hz)
＼
CH３
UVλＨ２Ｏ ｎａｘnm：300
IR
νＫＢｒ ｎａｘ(cm−１)：1750,1654,1590,1395,1250,1
060
NM
Rδ(D２O)：1.26(3H,d,J＝6.3Hz),2.95(3H,s),
3.21(2H,dd,J＝2.2および9.0Hz),
3.38(1H,dd,J＝2.2および5.5Hz)
26 PNZ PNZ PNB CH２CONHCH３ I
RνＣＨＣｌ３ ｎａｘ (cm−１)：1778,1743,1685,16
60,1605,
／
−N
1520,1340
＼
CH３
NMRδ(CDCl３)：1.48(3H,d,J＝6.2Hz),2.72(3H,d,
H H H CH２CONHCH３
J＝5Hz),3.19(3H,s),5.22(2H,s),
／
−N
5.25(2H,s),8.22(6H,d,J＝8.8Hz)
＼
CH３
UVλＨ２Ｏ ｎａｘnm：300
IR
νＫＢｒ ｎａｘ(cm−１)：1750,1640,1585,1382,1250,1
125
NM
Rδ(D２O)：1.26(3H,d,J＝6.3Hz),2.73(3H,s),
3.09(3H,s),3.39(1H,q,J＝2.6Hz)
27 PNZ PNZ PNB CH２CON(CH３)２
IRνｎｅａｔ ｎａｘ (cm−１)：1778,1745,1705,1650,
1605,
／
−N
1520,1345
＼
CH３
NMRδ(CDCl３)：1.49(3H,d,J＝6.2Hz),2.93(3H,
H H H CH２CON(CH３)２
s),2.99(3H,s),3.10および3.15
／
−N
(3H,s),5.25(4H,s),8.21(6H,d,J
＼
CH３
＝8.4Hz)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：297
IR
νＫＢｒ ｎａｘ(cm−１)：1760,1650,1500,1380,1240,1
130
28 PNZ PNZ PNB IR
νｎｅａｔ ｎａｘ (cm−１)：1778,1750,1705,1650,15
18,
1430,1345,1258
NM
Rδ(CDCl３)：1.49(3H,d,J＝6.5Hz),2.25(3H,
s),2.31(4H,s),5.25(4H,s),5.21
H H H
および5.46(2H,ABq,J＝13.5Hz),
7.53(4H,d,J＝8.5Hz),7.62(2H,d,
J＝8.5Hz),8.20(6H,d,J＝8.5Hz)
UV
λＨ２Ｏ ｎａｘnm：298
【表】
【表】
【表】
【表】
／
−N−N IR
νＫＢｒ ｎａｘ(cm−１)：1763,1660,1590,1380,1240,1
060
＼
CH３ NM
Rδ(D２O)：1.26(3H,d,J＝6.6Hz),2.50(3H,s),
2.52(3H,s),2.92(3H,s),3.18(2H,q,
J＝4.3Hz)
−N−N IR
νＫＢｒ ｎａｘ(cm−１)：1763,1660,1590,1380,1240,1
060
＼
CH３ NM
Rδ(D２O)：1.26(3H,d,J＝6.6Hz),2.50(3H,s),
2.52(3H,s),2.92(3H,s),3.18(2H,q,
J＝4.3Hz)
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
上述の実施例に示したのと同様の方法により以
下の化合物を合成することができる。
下の化合物を合成することができる。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は水素原子または水酸基の保護基を、
R2は水素原子またはアミノ基の保護基を、R3は
水素原子またはカルボキシル基の保護基を示し、
R4は水素原子を示す。 Ｙは一般式 （式中、R5は水素原子を、R6はピリジル基を示
す。）で表される基、 一般式 （式中、R7は水素原子または低級アルキル基を
示す。）で表わされるグアニジル基、無置換もし
くは低級アルキル置換ヒドラジノ基、または一般
式 −NHOR8 （式中、R8は水素原子、水酸基の保護基または
低級アルキル基を示す。）で表わされる基を示
す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物またはその塩。 ２ R1、R2およびR3が水素原子である特許請求
の範囲第１項記載のβ−ラクタム化合物またはそ
の塩。
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JPH0463878B2 true JPH0463878B2 (ja) | 1992-10-13 |
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|---|---|
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| JPS6019787A (ja) * | 1983-07-12 | 1985-01-31 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 |
-
1984
- 1984-09-12 JP JP59191167A patent/JPS60233076A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60233076A (ja) | 1985-11-19 |
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