JPH0352466B2

JPH0352466B2 -

Info

Publication number: JPH0352466B2
Application number: JP58081443A
Authority: JP
Inventors: Jun Sunakawa; Haruki Matsumura; Takaaki Inoe; Masatomo Fukazawa; Masuhiro Kato
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1983-05-09
Filing date: 1983-05-09
Publication date: 1991-08-12
Also published as: JPS59205379A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式〔〕〔式中、R₁は水素原子または水酸基の保護基
を、R₂は水素原子またはアミノ基の保護基を、
R₃は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
示す。〕で表わされる新規なβ−ラクタム化合物およびそ
の薬理学上許容される塩並びにその製造方法に関
するものである。

前記一般式〔〕中、R₁における水酸基の保
護基またはR₂におけるアミノ基の保護基として
は、好適には例えばtert−ブチルオキシカルボニ
ルのような低級アルコキシカルボニル基、例えば
２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２
−トリクロロエチルオキシカルボニルのようなハ
ロゲノアルコキシカルボニル基、例えばベンジル
オキシカルボニル、Ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのよう
なアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメ
チルシリル、tert−ブチルジメチルシリルのよう
なトリアルキルシリル基である。

またR₃におけるカルボキシル基の保護基とし
ては、好適には例えばメチル、エチル、イソプロ
ピル、tert−ブチルのような直鎖状、若しくは分
枝鎖状の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エ
トキシメチル、イソブトキシメチルのような低級
アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、ピバロイオキシメチルのような低級脂肪族ア
シルオキシメチル基、例えば１−メトキシカルボ
ニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキ
シエチルのような１−低級アルコキシカルボニル
オキシエチル基、例えばベンジル、Ｐ−メトキシ
ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、Ｐ−ニトロベン
ジルのようなアラルキル基、ベンズヒドリル基、
またはフタリジル基である。

前記一般式〔〕においてR₃が水素原子であ
るカルボン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩あ
るいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができる好適にはナトリウム塩およびカリウム
塩である。

本発明の一般式〔〕で表わされるβ−ラクタ
ム化合物はカルバペネム（１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２
−カルボン酸）誘導体に属しその３位に各種Ｎ−
置換−２−カルバモイルピロリジン−４−イルチ
オ基を有し、６位に各種ｏ−置換−２−ヒドロキ
シエチル基を有する新規な化物であり、これらの
化合物は強力な抗菌活性を有し医薬として有用な
化合物であるかまたは、抗菌活性を表わす化合物
の重要中間体であることを見出し本発明を完成し
た。

以上本発明化合物の製造方法について詳細に述
べる。

一般式〔〕〔式中、R₄は水酸基の保護基を、R₅はカルボ
キシル基の保護基を示す。〕で表わされるアルコールの反応性エステルと一般
式〔式中、R₆はアミノ基を保護基を示す。〕で表わされるメルカプタンとを塩基の存在下に不
活性溶媒中で反応させることにより一般式〔〕〔式中、R₄，R₅.R₆は前述と同じ意味を有す
る。〕で表わされるβ−ラクタム化合物を製造すること
ができる。

ここでアルコールの反応性エステルとは、例え
ばアルコール〔〕の置換もしくは無置換アリー
ルスルホン塩エステル、低級アルカンスルホン酸
エステル、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エス
テルまたはジアリールホスホリツクアシツドエス
テルを示すか、またはハロゲン化水素とのエステ
ルであるハロゲン化物を示す。さらに置換もしく
は無置換アリールスルホン酸エステルとしては、
例えばベンゼンスルホン酸エステル、Ｐ−トルエ
ンスルホン酸エステル、Ｐ−ニトロベンゼンスル
ホン酸エステル、Ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸
エステルなどを、低級アルカンスルホン酸エステ
ルとしては、例えばメタンスルホン酸エステル、
エタンスルホン酸エステルなどを、ハロゲノ低級
アルカンスルホン酸エステルとしては、例えばト
リフルオロメタンスルホン酸エステルなどを、ジ
アリールホスホリツクアシツドエステルとして
は、例えばジフエニルホスホリツクアシツドエス
テルなどを、またハロゲン化物としてま、例えば
塩素、臭素、ヨウ素化物などを挙げることができ
る。このようなアルコールの反応性エステルの中
で好適なものとしては、Ｐ−トルエンスルホン酸
エステル、メタンスルホン酸エステル、ジフエニ
ルホスホリツクアシツドエステルを挙げることが
できる。

R₄における水酸基の保護基、R₆におけるアミ
ノ基の保護基およびR₅におけるカルボキシル基
の保護基は、各々前記R₁，R₂およびR₃における
各保護基に対応し、好適な保護基としても同様の
例を挙げることができる。

本反応で用いられる不活性溶媒としてはジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド等を挙げることができ、塩基としては炭酸カリ
ウム、炭素水素ナトリウム、トリエチルアミン、
ジイソプロピルアミンを挙げることができる。

好適な反応温度は−40〜25℃である。

なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によ
つて成績体をとり出すことができる。

次に、得られた一般式〔〕で表わされる化合
物からは、公知の方法に従つて水酸基の保護基
R₄の除去反応、アミノ基の保護基R₆の除去反応、
カルボキシル基の保護基R₅の除去反応を必要に
応じて適宜組合せた処理を行うことにより一般式
〔〕で表わされるβ−ラクタム化合物を得るこ
とができる。

保護基の除去方法はその種類により異なるが、
一般に知られている方法によつて除去される。例
えば前記一般式〔〕においてR₄，R₅がハロゲ
ノアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカ
ルボニル基である化合物、R₆がハロゲノアルキ
ル基、アラルキル基またはベンズヒドリル基であ
る化合物は適当な還元反応に付することによつて
保護基を除去することができる。そのような還元
反応としては保護基がハロゲノアルコキシカルボ
ニル基やハロゲノアルキル基である場合には酢
酸、テトラヒドロフラン、メタノール等の有機溶
媒と亜鉛による還元が好適であり、保護基がアラ
ルキルオキシカルボニル基、アラルキル基、ベン
ズヒドリル基である場合には白金、あるいはパラ
ジウム−炭素のような触媒を用いる接触還元反応
が好適である。この接触還元反応で使用される溶
媒としてはメタノール、エタノールのような低級
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類もしくは酢酸またはこれらの
有機溶媒と水との混合溶剤が好適である。反応温
度としては０℃〜室温が好適である。また水素圧
は常圧あるいは加圧下で行うことができる。

なお反応終了後は通常の有機化学的手法によつ
て成績体をとり出すことができる。

なお、前記一般式〔〕で示される化合物は不
斉炭素に基く光学異性体および立体異性体が存在
し、これらの異性体がすべて単一の式で示されて
いるが、これによつて本発明の記載の範囲は限定
されるものではない。しかしながら、好適には、
５位の炭素原子がＲ配位を有する（5R，6S）配
位、（5R，6R）配位の化合物を挙げることがで
きる。８位については、好適なものとしてＲ配位
を有する化合物を選択することができる。このよ
うな配位を有する異性体を製造する場合には、原
料化合物〔〕において各々対応する異性体を使
用することができる。

原料化合物である化合物〔〕は既に報告され
ている種々の方法によつて製造することができ
る。例えば次に示すような文献等により化合物自
体が公知であるか、またはそれらに記載の方法に
準じて化合物〔〕を得ることができる。

(1) 特開昭55−27169号公報 (2) ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）第103巻、第
6765〜6767頁（1981年） (3) ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサエテイ・
パーキンＩ（J.Chem.Soc.Perkin Ｉ）第964〜
968頁（1981年）またテトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters）第2293〜2296頁）（1982年）に記載され
ている方法あるいはヨーロツパ公開特許公報第
70204号に記載の方法で得られる一般式(a) 〔式中、R₄は前述と同じ意味を示し、Acはア
セチル基を示す。〕で表わされる化合物を原料として、上記文献等(1)
〜(3)に記載の方法に準じて化合物〔〕を合成す
ることができる。

さらにまた、ヨーロツパ公開特許公報第70204
号に記載の方法にて得られる一般式(b) 〔式中、DAMはジ−Ｐ−アニシルメチル基を
示す。〕で表わされる化合物をアルント・アインスタート
（Arndt−Einstert）反応等の増炭反応に付し、次
いでオキシマーキユレーシヨン反応等によりエテ
ニル基をヒドロキシエチル基に変換し、必要に応
じてカルボキシル基の保護、脱保護反応及び水酸
基の保護反応を組合わせることによつて得られる
一般式(c) 〔式中、R₄およびDAMは前述のとおり。〕で表わされる化合物より、特開昭57−167964号公
報に記載の方法に準じて化合物〔〕を得ること
ができる。

一方の原料メルカプタンは本発明において新規
に合成されたものを含め、たとえば以下に示す方
法によつて製造することができる。

〔式中、R₇は前述と同じ意味を示し、Ｘはア
ルキルカルボニル基、アリールカルボニル基また
はアラルキル基を示す。〕ヒドロキシプロリン(1)より化合物(2)への変換は
一般式によく用いられる各種の公知のアミノ酸の
保護反応によつて容易に達成することができ、例
えばＳ−アシル−４，６−ジメチル−２−メルカ
プトピリミジン等を用いて処理するといつた方法
を挙げることができる。

化合物(2)より(3)への変換はカルボン酸をアミド
基に変換する各種の公知の方法が可能であるが例
えばカルボン酸を活性酸無水物に誘導後アンモニ
アで処理することによつてなされる。

化合物(3)より(4)への変換は水酸基をチオール基
に換する各種の公知の方法が可能であるが、たと
えば(3)の水酸基の活性エステル体を導き、これを
塩基存在下チオール酢酸等適当な硫黄化合物と反
応させることによつて達成することができる。好
適な水酸基の活性エステル体としては例えば、ハ
ロゲン原子、アルカンスルホニルオキシ基、アリ
ールスルホニルオキシ基等を挙げることができ
る。

化合物(4)より(5)への変換は(4)をアルカリ加水分
解、酸による処理、あるいは還元反応等の各種の
方法によつて行うことが可能である。

本発明の前記一般式〔〕で表わされる新規な
β−ラクタム化合物のうちR₁，R₂およびR₃が水
素原子である化合物は、スタフイロコツクス・オ
ウレウス・スタフイロコツカス・エピデルミデイ
ス、ストレプトコツカス・パイロジエンス、スト
レプトコツカス・フエカーリスなどのグラム陽性
菌、エシエリキア・コリ、プロテウス・ミラビリ
ス、セラシア・マルセツセンス、シユードモナ
ス・エルギノーサなどのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有
し、抗菌剤として有用な化合物である。さらに、
β−ラクタメース産生菌に対してもすぐれた抗菌
活性を有する特徴のある化合物である。またその
他の本発明化合物は、上記のような抗菌作用を示
す化合物を合成する上で重要な合成中間体であ
る。

本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤と
して用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤等による経口
投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与
などによる非経口投与があげられる。投与量は症
状、年令、体重、投与形態、投与回数等によつて
異なるが、通常は成人に対し１日約200〜3000mg
を１回または数回に分けて投与する。必要に応じ
て減量あるいは増量することができる。

また本発明化合物は必要に応じて、Ｚ−７−
〔Ｌ−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテノイン酸ナトリウム等のジペプ
チダーゼ阻剤（特開昭56−81518号公報に記載の
化合物群）と組合せて投与することができる。

次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。

なお以下の実施例および参考例で用いた略号の
意味は次のとおりである。

PNZ：Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基 PNB：Ｐ−ニトロベンジル基 Ph：フエニル基，Ac：アセチル基 MS：メタンスルホニル基実施例１ａ）（5RS，6SR，8RS）−Ｐ−ニトロベンジ
ル−３−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−
（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキ
シレート〔J.Chem.Soc.Perkin Ｉ，第964頁
（1981年）〕（80mg）を乾燥アセトニトリル（２
ml）にとかし、窒素気流中、氷冷下にジイソプ
ロピルエチルアミン（41mg）を加え、次いで
〔2S，4S〕−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−カルバモイル−４−メルカプ
トピロリジン（50mg）を加え、そのまま１時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒留去した。
残渣を分取薄層クロマトグラフイーにより精製
し（5RS，6SR，8RS）−ｐ−ニトロベンジル
−３−〔４−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルバモイル）ピロリジニルチ
オ〕−６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボキシレート（65mg）を得た。

IR^film _nax（cm^-1）：1775，1740，1690，1510， 1340，1250， NMRδ（CDCl₃）：1.47（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 3.20（2H，br，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 5.24（4H，ｓ） 5.16および5.44（2H，ABq，Ｊ＝13Hz） 7.46（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） 7.52（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） 7.60（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） 8.13（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） 8.15（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） 8.19（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz）ｂ）（5RS，6SR，8RS）−Ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔４−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−カルバモイル）ピロリジニル
チオ〕−６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレート（20mg）をテトラヒドロ
フラン（2.1ml）にとかし、モルホリノプロパ
ンスルホン酸緩衝液（PH＝7.0 2.1ml）及び酸
化白金（６mg）を加え、3.5気圧の水素圧下４
時間水素添加した。触媒を過した後減圧下テ
トラヒドロフランを去し、析出した不溶物を
去し、液をポリマークロマトグラフイー
（CHP−20P）に付すと、水で溶出される部分
から（5RS，6SR，8RS）−３−〔４−（２−カ
ルバモイル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
ン酸を得た。

UVλ^H2O _nax _on：297 NMRδ（D₂O）：1.24（3H，ｄ，Ｊ＝７・０Hz）
2.15（2H，ｍ） 2.97（2H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz） 4.19（2H，dd，Ｊ＝6.0および8.0Hz） 4.42（1H，dt，Ｊ＝3.0および8.5Hz） IRKBr maxcm^-1：3400，1750，1682，1580 また（5R，6S，8R）−Ｐ−ニトロベンジル−
３−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１−
Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（75
mg）を上述ａ）と同様に処理することにより
（5R，6S，8R，2′S，4′S）−Ｐ−ニトロベンジル
−３−〔４−〔１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−カルバモイル）ピロリジニルチオ〕
−６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト（42mg）を得た。

IR^Nujol _nax（cm^-1）：3420，1785，1742，1710， 1677，1510，1342，1255 m.p.138〜142℃ 〔α〕³⁰ _D＋44.4゜（ｃ＝0.105，DMF）更に（5R，6S，8R），2′S，4′S）−Ｐ−ニトロ
ベンジル−３−〔４−（１−Ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−カルバモイル）ピロリジニ
ルチオ〕−６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキ
シレート（20mg）を上述ｂ）と同様の処理によつ
て（5R，6S，8R，2′S，4′S）−３−〔４−（２−カ
ルバモイル）ピロリジニルチオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を
得た。

UVλ^H2O _nax _on：295 IR^KBr _nax（cm^-1）：1752，1687，1595，1385 NMRδ（D₂O）：1.24（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）， 2.0〜2.15（1H，ｍ），2.83〜2.98（1H，ｍ）， 3.17（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），3.32〜3.42（2H，
ｍ）， 3.71〜3.80（1H，ｍ），3.98（1H，quintet，Ｊ＝７Hz），4.13〜4.32（1H，ｍ），4.41（1H，
ｔ，Ｊ＝8.5Hz）〔α〕³⁰ _D−25゜（ｃ＝0.05，H₂O）実施例２ａ）（5R，6S，8R）−Ｐ−ニトロベンジル−
３−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１
−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０）−ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレ
ート（152mg）と〔2S，4R）−１−Ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−カルバモイル
−４−メルカプトピロリジン（72mg）を用い、
実施例１(a)と同様の方法により（5R，6S，
8R，2′S，4′R）−Ｐ−ニトロベンジル−３−
〔４−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−カルバモイル）ピロリジニルチオ〕−
６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
キシレート（95mg）を得た。

IR^film _nax（cm^-1）：1775，1745，1700，1520， 1345，1260，1130 NMRδ（CDCl₃）：1.48（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）， 3.22（2H，br，ｄ，Ｊ＝9.0Hz）5.26（4H，
ｓ）， 5.25および5.46（2H，ABq，Ｊ＝14Hz）， 7.50，7.54および7.60（each2H，ｄ，Ｊ＝ 9.0Hz），8.18（4H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz）， 8.21（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） α〕²⁹ _D＋37.3゜c＝0.244，アセトン）ｂ）（5R，6S，8R，2′S，4′R）−Ｐ−ニトロ
ベンジル−３−〔４−（１−Ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−カルバモイル）ピロリ
ジニルチオ〕−６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート（32mg）を用い、実
施例１(b)と同様の方法により（5R，6S，8R，
2′S，4′R）−３−〔４−（２−カルバモイル）ピ
ロリジニルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得
た。

UV^H2O _nax _on：298 実施例３ａ）（5R，6S，8R）−Ｐ−ニトロベンジル−
３−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１
−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレ
ート（121mg）と〔2R，4S）−１−Ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−カルバモイル
−４−メルカプトピロリジン（57mg）を用い、
実施例１(a)と同様の方法により（5R，6S，
8R，2′R，4′S）−Ｐ−ニトロベンジル−３−
〔４−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−カルバモイル）ピロリジニルチオ〕−
６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
キシレート（95mg）を得た。

IR^film _nax（cm^-1）：1775，1750，1700，1520， 1345，1260，1180 NMRδ（CDCl₃）：1.48（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz， 3.26（2H，br，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），5.25（4H，ｓ），5.18および5.46（2H，ABq，Ｊ＝14
Hz）， 7.49，7.53および7.62（each2H，ｄ，Ｊ＝ 8.5Hz），8.17（4H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）， 8.19（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）〔α〕²⁵ _D＋43.7゜（ｃ＝0.353，アセトン）ｂ）（5R，6S，8R，2′R，4′S）−Ｐ−ニトロ
ベンジル−３−〔４−（１−Ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−カルバモイル）ピロリ
ジニルチオ〕−６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート（95mg）を用い、実
施例１(b)と同様の方法により（5R，6S，8R，
2′R，4′S）−３−〔４−（２−カルバモイル）ピ
ロリジニルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アジビシクロ〔３，２，０〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得
た。

UV^H2O _nax _on：297 実施例４ａ）（5R，6S，8R）−Ｐ−ニトロベンジル−
３−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１
−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレ
ート（53mg）と〔2R，4R〕−１−Ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−カルバモイル
−４−メルカプトピロリジン（25mg）を用い、
実施例１(a)と同様の方法により（5R，6S，
8R，2′R，4′R）−Ｐ−ニトロベンジル−３−
〔４−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−カルバモイル）ピロリジニルチオ〕−
６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
キシレート（45mg）を得た。

IR^film _nax（cm^-1）：1780，1745，1700，1610， 1520，1400，1350，1260， 1120 NMRδ（CDCl₃）：1.48（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）， 3.19（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），3.44（1H，dd，Ｊ
＝ 2.5および7.5Hz），5.25（4H，ｓ）， 5.23および5.42（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），
7.47，7.52および7.60（each2H，ｄ，Ｊ＝ 8.5Hz），8.16（4H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）， 8.19（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）〔α〕³² _D＋57.6゜（ｃ＝0.279，アセトン）ｂ）（5R，6S，8R，2′R，4′R）−Ｐ−ニトロ
ベンジル−３−〔４−（１−Ｐ−ベンジルオキシ
カルボニル−２−カルバモイル）ピロリジニル
チオ〕−６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレート（45mg）を用い、実施例
１(b)と同様の方法により（5R，6S，8R，2′R，
4′R−３−〔４−（２−カルバモイル）ピロリジ
ニルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボン酸を得た。

UV^H2O _nax _on：297 参考例１トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン6.55
ｇ、トリエチルアミン7.5mlを水15mlに溶解させ、
これに室温でＳ−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４，６−ジメチル−２−メルカプトピリ
ミジン15.95ｇのジオキサン35ml溶液を滴下し、
そのまま室温で1.5時間撹拌し、一夜放置した。
反応液に氷冷下2N−水酸化ナトリウム30mlを加
えエーテルで抽出、エーテル層を1N−水酸化ナ
トリウム20mlで洗浄後アルカリ水層を合わせ、
2N−塩酸水100mlを用いて塩酸酸性とし、これを
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を2N−塩
酸水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、得ら
れる粗結晶を酢酸エチルでリパルプ精製して１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。

m.p.134.3〜135.5℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：3300（br），1738，1660，1605， 1520，1340，1205，1172， 1070，965 参考例２１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン3.10ｇ、トリエチ
ルアミン1.10ｇを乾燥テトラヒドロフラン40mlに
溶解させ、−25℃〜−35℃でクロロギ酸エチル
1.20ｇの乾燥テトラヒドロフラン10ml溶液を滴下
し、そのまま50分撹拌後−25℃〜−40℃で濃アン
モニア水10mlを滴下した。徐々に室温まで昇温し
さらに１時間撹拌後減圧下に反応液を濃縮した。
残渣に水20mlとエーテル50mlを加え氷冷後得られ
る白色結晶を取し、冷水と冷エーテルで順次洗
浄後減圧乾燥して１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
アミドを得た。

m.P.163.3〜164.0℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：3460，3370，3200，1687， 1640，1621，1539，1341， 1180，1078 参考例３１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド2.32ｇ、ト
リエチルアミン1.67ｇの乾燥テトラヒドロフラン
40ml懸濁液に室温でメタンスルホニルクロライド
1.89ｇの乾燥テトラヒドロフラン10ml溶液を滴下
し、１時間撹拌後反応液を減圧下に濃縮した。残
渣に水30mlとエーテル０mlを加え氷冷後得られる
白色結晶を取し、冷水及び冷エーテルで順次洗
浄後減圧乾燥して１−（Ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−４−メタンスルホニルオキシ−
Ｌ−プロリンアミドを得た。

m.p.149.5〜151℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：3400，3225，1715，1675， 1520，1340，1170，1135 参考例４ 50％水素化ナトリウム374mgの乾燥ジメチルホ
ルムアミド13ml懸濁液に窒素気流下チオ酢酸酸
642mgの乾燥ジメチルホルムアミド14ml溶液を加
え、室温で25分間撹拌し、この溶液にヨウ化ナト
リウム975mgを加え次いで１−（Ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−４−メタンスルホニルオ
キシ−Ｌ−プロリンアミド2.52ｇの乾燥ジメチル
ホルムアミド12ml溶液を加え70℃で６時間加熱撹
拌した。反応液を冷食塩水にあけベンゼン抽出、
抽出液を10％亜硫酸ナトリウム水溶液及び食塩水
で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られる粗
結晶をテトラヒドロフランとベンゼンの混合溶媒
でパルプ精製してシス−１−（Ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−４−チオアセトキシ−Ｌ
−プロリンアミドを得た。

m.P.168.5〜169.5℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：3350，3180，1715，1690， 1638，1510，1330，1100 〔α〕³⁰ _D−23゜（ｃ＝0.334，DMF）参考例５〔2S，4S〕−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−カルバモイル−４−アセチルチ
オピロリジン（950mg）をメタノール（95ml）に
とかし、アルゴン気流中1N−水酸化ナトリウム
水溶液（2.59ml）を室温で加えそのまま15分間撹
拌した。反応液に1N−塩酸水溶液（2.59ml）を
加え、中和し、減圧下、メタノールを留去し、析
出した結晶を取、水洗することにより〔2S，
4S〕−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−カルバモイル−４−メルカプトピロリ
ジンを得た。

m.P.158〜162℃ 参考例６ａ）トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（350mg）を用い、参考例１，２，３および４と
同様の方法により〔2S，4R〕−１−（Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−カルバモ
イル−４−アセチルチオピロリジン（132mg）
を得た。

IR^film _nax（cm^-1）：3300（br），1700（sh）， 1685，1512，1430， 1400，1345，1175， 1115 〔α〕³⁰ _D＋7.36゜（ｃ＝0.625，アセトン）ｂ）上記ａ）で得たチオアセテート誘導体
（100mg）を用い、参考例５と同様の方法により
〔2S，4R〕−１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−カルバモイル−４−メルカプ
トピロリジンを得た。

IR^film _nax（cm^-1）：1700，1685，1515， 1435，1400，1342，1118 NMRδ（CDCl₃）：2.26（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz），5.22（2H，ｓ）参考例７ａ）シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン
（300mg）より参考例１，２，３および４と同様
の方法により〔2R，4S〕−１−Ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−カルバモイル−４
−アセチルチオピロリジン（82mg）を得た。

IR^film _nax（cm^-1）：1705（sh），1685，1520，1425，
1402，1342，1122 〔α〕³⁰ _D−6.92゜（Ｃ＝0.665，アセトン）ｂ）上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（66
mg）を用い、参考例５と同様の方法により
〔2R，4S）−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルバモイル−４−メルカプト
ピロリジンを得た。

IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：1695（sh），1682， 1515，1395，1340， 1115 参考例８ａ）トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン
（250mg）を用い、参考例１，２，３および４と
同様の方法により〔2R，4R〕−１−Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−２−カルバモイ
ル−４−アセチルチオピロリジン（40mg）を得
た。

IR^film _nax（cm^-1）：1685，1515，1400， 1340，1110 〔α〕³⁰ _D＋39.6゜（ｃ＝0.293，DMF）ｂ）上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（40
mg）を用い参考例５と同様の方法により〔2R，
4R〕−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−カルバモイル−４−メルカプトピロリ
ジンを得た。

IR^Nujol _nax（cm^-1）：3200，1710，1655， 1512，1340，1115。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕〔式中、R₁は水素原子または水酸基の保護基
を、R₂は水素原子またはアミノ基の保護基を、
R₃は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
示す。〕で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理
学上許容される塩。２ R₁，R₂およびR₃が水素原子である特許請求
の範囲第１項に記載のβ−ラクタム化合物および
その薬理学上許容される塩。３一般式〔〕〔式中、R₁は水素原子または水酸基の保護基
を、R₂は水素原子またはアミノ基の保護基を、
R₃は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
示す。〕で表わされるβ−ラクタム化合物を製造するにあ
たり、一般式〔〕〔式中、R₄は水酸基の保護基を、R₅はカルボ
キシル基の保護基を示す。〕で表わされるアルコールの反応性エステルと一般
式〔式中、R₆はアミノ基の保護基を示す。〕で表わされるメルカプタンを塩基の存在下に反応
させて一般式〔〕〔式中、R₄，R₅，R₆は前述と同じ意味を有す
る。〕で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、R₁，
R₂および／またはR₃が水素原子であるβ−ラク
タム化合物を所望する場合には、次いでカルボキ
シル基の保護基R₅の除去反応、水酸基の保護基
R₄の除去反応およびアミノ基の保護基R₆の除去
反応を必要に応じて適宜組合せて付することを特
徴とする上記一般式〔〕で表わされるβ−ラク
タム化合物およびその薬理学上許容される塩の製
造法。