JPH03153688A - フイソスチグミンに関連した４―および６―カルバメートおよびそれらの製法 - Google Patents
フイソスチグミンに関連した４―および６―カルバメートおよびそれらの製法Info
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- JPH03153688A JPH03153688A JP2295595A JP29559590A JPH03153688A JP H03153688 A JPH03153688 A JP H03153688A JP 2295595 A JP2295595 A JP 2295595A JP 29559590 A JP29559590 A JP 29559590A JP H03153688 A JPH03153688 A JP H03153688A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式Ｉ
（式中Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、ビシクロアル
キル、アリールまたはアリール低級アルキルであり；Ｒ
２は水素またはアルキルであるか、あるいはまた基−Ｎ
＋？、Ｒ，が一緒になって炭素数５〜１２の単環式また
は二環式の環を形成するものであり；ｍは０、■または
２であり；Ｘはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、低級
アルキル、ニトロ基またはアミノ基であるものとする）
で示されるフィソスチグミンに関連した４−および６−
カルバメート、およびその薬学的に許容しうる酸付加塩
およびその適切な幾何または光学異性体、ラセミ混合物
に関する。本発明にかかる化合物は、アルツハイマー病
にみられるコリン作用性欠損の治療に有用性を示すもの
である。
キル、アリールまたはアリール低級アルキルであり；Ｒ
２は水素またはアルキルであるか、あるいはまた基−Ｎ
＋？、Ｒ，が一緒になって炭素数５〜１２の単環式また
は二環式の環を形成するものであり；ｍは０、■または
２であり；Ｘはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、低級
アルキル、ニトロ基またはアミノ基であるものとする）
で示されるフィソスチグミンに関連した４−および６−
カルバメート、およびその薬学的に許容しうる酸付加塩
およびその適切な幾何または光学異性体、ラセミ混合物
に関する。本発明にかかる化合物は、アルツハイマー病
にみられるコリン作用性欠損の治療に有用性を示すもの
である。
上記式Ｉの化合物としては、式Ｉａ
１３
（式中Ｒ＋、 Ｒｚ、Ｘおよびｍは既述の通りであるも
のとする）で示される化合物が好ましい。
のとする）で示される化合物が好ましい。
また、上記式Ｉの化合物としては、以下の式ｂ
さらにまた、本発明は弐■
ＣＨ。
（式中Ｒ１、Ｒ３、Ｘおよびｍは既述の通りであるもの
とする）で示される化合物も好ましい。
とする）で示される化合物も好ましい。
本発明はまた式■
１
（Ｘ）ｌ ＣＨ３
（式中Ｒ１は水素またはアルキルでありＮ Ｒ４は水素
、シアノアルキルまたはアミノアルキルであり、Ｒａは
水素またはアルキルであるものとする）で示される化合
物に関するものである。該化合物は、本発明の目的化合
物製造のための中間体として有用である。
、シアノアルキルまたはアミノアルキルであり、Ｒａは
水素またはアルキルであるものとする）で示される化合
物に関するものである。該化合物は、本発明の目的化合
物製造のための中間体として有用である。
ＨｓＲｓ
（式中Ｒ１は水素または低級アルキルであり：Ｒ３、Ｘ
およびｍは既述の通りであるものとする）で示される化
合物に関するものである。該化合物もまた本発明の目的
化合物製造のための中間体として有用である。
およびｍは既述の通りであるものとする）で示される化
合物に関するものである。該化合物もまた本発明の目的
化合物製造のための中間体として有用である。
本明細書全体を通して、与えられた化学式または名称は
、異性体および混合物が存在する場合には、すべての幾
何、光学異性体およびラセミ混合物を含むものとする。
、異性体および混合物が存在する場合には、すべての幾
何、光学異性体およびラセミ混合物を含むものとする。
上記定義において、［低級］の用語は、１〜６個の炭素
原子からなる基を意味する。「アルキル」の用語は、不
飽和結合を含まない１〜２２個の炭素原子からなる直鎖
状または分枝鎖状炭化水素を表している。例としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−ブチル
、ネオペンチル、ｎ−ヘキンル等がある。「アリール低
級アルキルｊの用語は、「アリール」基、５ｚ （Ｚ
）。
原子からなる基を意味する。「アルキル」の用語は、不
飽和結合を含まない１〜２２個の炭素原子からなる直鎖
状または分枝鎖状炭化水素を表している。例としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−ブチル
、ネオペンチル、ｎ−ヘキンル等がある。「アリール低
級アルキルｊの用語は、「アリール」基、５ｚ （Ｚ
）。
すなわち式ｉ返フ（式中Ｚは以下に定義するものであり
、ｎは整数１〜３であるものとする）で示されるような
フェニル、ｏ−トリル、ｍ−メトキシフェニル等のアリ
ール基を含み、低級アルキレン基の炭素の遊離原子価結
合を有する低級アルキレン基と結合し、式（） 低級アルキレンづＩＬ （式中Ｚは水素、ハロゲン
、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル
、ニトロ基またはアミノ基であるものとする）で示され
る１価の置換基を表している。「アルキレン」の用語は
、分枝鎖状または分枝鎖状でない低級アルキル基の両端
の炭素の原子価結合を有する２価のラジカル、例えばメ
チレン（−ＣＨ−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、
プロピレン（−ＣＨｚ Ｃ８２ＧＨｚ〜）、イソプロピ
レン（−ＣＨ２ＣＨＣＩ（！ −）等を表している。「
アルコキシ」の用語は、エーテル性酸素からのフリー原
子価結合を有しているエーテル性酸素と結合したアルキ
ル基からなる１価の置換基、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等を表している。
、ｎは整数１〜３であるものとする）で示されるような
フェニル、ｏ−トリル、ｍ−メトキシフェニル等のアリ
ール基を含み、低級アルキレン基の炭素の遊離原子価結
合を有する低級アルキレン基と結合し、式（） 低級アルキレンづＩＬ （式中Ｚは水素、ハロゲン
、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル
、ニトロ基またはアミノ基であるものとする）で示され
る１価の置換基を表している。「アルキレン」の用語は
、分枝鎖状または分枝鎖状でない低級アルキル基の両端
の炭素の原子価結合を有する２価のラジカル、例えばメ
チレン（−ＣＨ−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、
プロピレン（−ＣＨｚ Ｃ８２ＧＨｚ〜）、イソプロピ
レン（−ＣＨ２ＣＨＣＩ（！ −）等を表している。「
アルコキシ」の用語は、エーテル性酸素からのフリー原
子価結合を有しているエーテル性酸素と結合したアルキ
ル基からなる１価の置換基、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等を表している。
「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ
素からなるハロゲン族の個々のものを表している。「シ
クロアルキル」の用語は、炭素数が３〜１２である少な
くとも１個の炭素環状物の環を有する飽和炭化水素から
なる１価の置換基、例えば、炭素環状物の環の炭素原子
のフリー原子価結合を有するシフＣプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル等を表している。該シクロアルキル
基は１個または２個の低級アルキル基で置換されていて
もよい、また、それぞれの構成環が炭素数３から８のシ
クロアルキルであるようなスピロ化合物を形成するため
に環の炭素原子の一箇所で置換されていてもよい。「ビ
シクロアルキル」の用語は、７〜１１個の炭素原子を有
するビシクロアルキル基を意味するものとする。
素からなるハロゲン族の個々のものを表している。「シ
クロアルキル」の用語は、炭素数が３〜１２である少な
くとも１個の炭素環状物の環を有する飽和炭化水素から
なる１価の置換基、例えば、炭素環状物の環の炭素原子
のフリー原子価結合を有するシフＣプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル等を表している。該シクロアルキル
基は１個または２個の低級アルキル基で置換されていて
もよい、また、それぞれの構成環が炭素数３から８のシ
クロアルキルであるようなスピロ化合物を形成するため
に環の炭素原子の一箇所で置換されていてもよい。「ビ
シクロアルキル」の用語は、７〜１１個の炭素原子を有
するビシクロアルキル基を意味するものとする。
本発明にかかる化合物は以下に述べる方法で製造される
。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ，ＳＲ，、ＲいＸ８よび
ｍは、特に明示がない限り上記に定義したものと同様で
ある。
。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ，ＳＲ，、ＲいＸ８よび
ｍは、特に明示がない限り上記に定義したものと同様で
ある。
本発明にかかる化合物を描いた構造式において、波線（
゛＼ハノ））は、２個の置換基が両方とも二環系の平均
面の上または下のいずれか一方であることを示している
。配座制約のために３ａ −位および８ａ−位における
２種の置換基は両方とも平均面より上または両方とも平
均面より下にならなければならない。該置換基が両方と
も二環系の平均面より上にある場合には、その配座は３
ａＳ−シスと称され、そして両置換基が環の平均面より
下にある場合には、その配座は３ａＲ−シスと称される
。
゛＼ハノ））は、２個の置換基が両方とも二環系の平均
面の上または下のいずれか一方であることを示している
。配座制約のために３ａ −位および８ａ−位における
２種の置換基は両方とも平均面より上または両方とも平
均面より下にならなければならない。該置換基が両方と
も二環系の平均面より上にある場合には、その配座は３
ａＳ−シスと称され、そして両置換基が環の平均面より
下にある場合には、その配座は３ａＲ−シスと称される
。
本明細書中、本発明者が該化合物が３ａＳ−シスあるい
は３ａＲ−シスまｔ；はこれら２種のラセミ混合物であ
ることを（紙面節約のために）単一の式で示そうとする
場合には、該式は下記のように波線を含有する。
は３ａＲ−シスまｔ；はこれら２種のラセミ混合物であ
ることを（紙面節約のために）単一の式で示そうとする
場合には、該式は下記のように波線を含有する。
本発明者の意図するところは、各化合物乞まＩ；は構造
式に対して前記シス異性体、すなわち３ａＳ−シスおよ
び３ａＲ−／スの両方を請求することにある。さらにま
た、本発明者の意図するところは、３ａＳ−／ス異性体
および３ａＲ−シス異性体の混合物全て、例えばラセミ
混合物（１：ｌの割合の３ａＳ−シス： ３ａＲ−シス
からなる）を請求することにある。
式に対して前記シス異性体、すなわち３ａＳ−シスおよ
び３ａＲ−／スの両方を請求することにある。さらにま
た、本発明者の意図するところは、３ａＳ−／ス異性体
および３ａＲ−シス異性体の混合物全て、例えばラセミ
混合物（１：ｌの割合の３ａＳ−シス： ３ａＲ−シス
からなる）を請求することにある。
６−カルバモイル系統の６−ヒドロキシ前駆体は、以下
に述べるように合成される。
に述べるように合成される。
式■（式中Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲンまたはニ
トロ基であるものとする）の化合物で出発し、Ｊｕｌｉ
ａｎ等（Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 １９３５゜５６
３−５６６および７５５−７５７）に開示されている合
成反応スキームを一般的に用いて、本発明にかかる式■
から式■の化合物を調製することができる。Ｊｕｌｊａ
ｎの合成法には、二環式化合物および三環式化合物のベ
ンゼン環が５位の位置に付いた置換基を有する化合物も
含まれるが、本発明にかかる新規化合物は、置換基がベ
ンゼン環の４位の位置または６位の位置のいずれか一方
に付いている。該合成反応スキームを以下に述べる。合
成反応スキーム中の光学分割工程の詳細はＪｕｌｉａｎ
の文献（７５５〜７５７頁）およびＳｃｈｏｎｅｎｂｅ
−ｒｇｅｒ等（Ｊ、 Ｍａｄ、 Ｃｈｅｍ、、 １９
１３６．９１８２９巻、 ２２６８−２２７３ ；およ
びＨｅ１ｖ、 Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ、、 １９
８６． 第６９巻、 ２８３−２８７．１４８６−１
４９７）に記載されている。
トロ基であるものとする）の化合物で出発し、Ｊｕｌｉ
ａｎ等（Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 １９３５゜５６
３−５６６および７５５−７５７）に開示されている合
成反応スキームを一般的に用いて、本発明にかかる式■
から式■の化合物を調製することができる。Ｊｕｌｊａ
ｎの合成法には、二環式化合物および三環式化合物のベ
ンゼン環が５位の位置に付いた置換基を有する化合物も
含まれるが、本発明にかかる新規化合物は、置換基がベ
ンゼン環の４位の位置または６位の位置のいずれか一方
に付いている。該合成反応スキームを以下に述べる。合
成反応スキーム中の光学分割工程の詳細はＪｕｌｉａｎ
の文献（７５５〜７５７頁）およびＳｃｈｏｎｅｎｂｅ
−ｒｇｅｒ等（Ｊ、 Ｍａｄ、 Ｃｈｅｍ、、 １９
１３６．９１８２９巻、 ２２６８−２２７３ ；およ
びＨｅ１ｖ、 Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ、、 １９
８６． 第６９巻、 ２８３−２８７．１４８６−１
４９７）に記載されている。
（■）
（Ｖ）
次の式
（）
（）
（）
（［）
（
（）
％式％
で示される本発明化合物■である６−カルバメートの６
−フェノール前駆体を、前もって脱気しておいた適当な
不活性溶媒、例えばベンゼン、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン等に加えることができる。脱気することに
よって空気酸化を防止する。撹拌後、二環状アミジン触
媒である１、８−ジアザビンクロ（５，４，０）ウンデ
カ−７−エン（以後、ＤＢＵで表す）を加える。続いて
、式Ｒ，−Ｎ＝Ｃ・０（式中Ｒ，は既述の通りであるも
のとする）のイソンアナートを加えると本発明化合物の
Ｉａが生成する。典型的には、該反応は室温で０．５〜
２時間で迅速に起こる。
−フェノール前駆体を、前もって脱気しておいた適当な
不活性溶媒、例えばベンゼン、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン等に加えることができる。脱気することに
よって空気酸化を防止する。撹拌後、二環状アミジン触
媒である１、８−ジアザビンクロ（５，４，０）ウンデ
カ−７−エン（以後、ＤＢＵで表す）を加える。続いて
、式Ｒ，−Ｎ＝Ｃ・０（式中Ｒ，は既述の通りであるも
のとする）のイソンアナートを加えると本発明化合物の
Ｉａが生成する。典型的には、該反応は室温で０．５〜
２時間で迅速に起こる。
また別の開示において、基−ＮＲ，Ｒ２が一緒になって
二環状の環を形成するような本発明にががる６−カルバ
メートを調製するには、化合物■を次式 で示される１、１’−カルボニルジイミダゾールと反応
させて、次に該反応溶液に環状アミン、例えば次式 ゾールを加え次にその溶液を室温で１〜５時間撹拌する
ことによって実施される。カルバメート化反応は、典型
的には上記で得た溶液にアザビシクロノナン（環状アミ
ン）を加え、次にその溶液を室温で１〜２４時間撹拌す
ることによって実施される。
二環状の環を形成するような本発明にががる６−カルバ
メートを調製するには、化合物■を次式 で示される１、１’−カルボニルジイミダゾールと反応
させて、次に該反応溶液に環状アミン、例えば次式 ゾールを加え次にその溶液を室温で１〜５時間撹拌する
ことによって実施される。カルバメート化反応は、典型
的には上記で得た溶液にアザビシクロノナン（環状アミ
ン）を加え、次にその溶液を室温で１〜２４時間撹拌す
ることによって実施される。
で示される３−アザビシクロ（３，２，２）ノナンを加
える。典型的には、化合物■と１．１’−カルボニルジ
イミダゾールとの反応は、適当な不活性溶媒、例えばジ
クロロメタン、テトラヒドロフラン等に溶解した化合物
■の脱気した溶液を調製し、その溶液に１．１’−カル
ボニルジイミダゾールにがかる５−ブロモ−６−カルバ
メートは、以下の方法によって調製される。
える。典型的には、化合物■と１．１’−カルボニルジ
イミダゾールとの反応は、適当な不活性溶媒、例えばジ
クロロメタン、テトラヒドロフラン等に溶解した化合物
■の脱気した溶液を調製し、その溶液に１．１’−カル
ボニルジイミダゾールにがかる５−ブロモ−６−カルバ
メートは、以下の方法によって調製される。
次式
中Ｈａｄはハロゲンであるものとする）で示されるＮ−
ハロスクシンイミド、例えばＮ−ブロモスクシンイミド
、Ｎ−クロロスクシンイミドのようなハロゲン化剤と反
応させると、次式反応は、典型的ｆこは臭化水素や塩化
水素等のような触媒の存在下、メタノール、エタノール
等の低級アルカノール溶媒中で低温で０．５〜２４時間
で起こる。
ハロスクシンイミド、例えばＮ−ブロモスクシンイミド
、Ｎ−クロロスクシンイミドのようなハロゲン化剤と反
応させると、次式反応は、典型的ｆこは臭化水素や塩化
水素等のような触媒の存在下、メタノール、エタノール
等の低級アルカノール溶媒中で低温で０．５〜２４時間
で起こる。
化合物ＸＩを、ジクロロメタン、ヘキサン等のような炭
化水素、またはハロゲン化炭化水素溶媒中、脱アルキル
化剤である三臭化ホウ素と約００Ｃ〜５０°Ｃで１〜２
４時間反応させると、次式 で示される本発明化合物ＸＩＶが碍られる。
化水素、またはハロゲン化炭化水素溶媒中、脱アルキル
化剤である三臭化ホウ素と約００Ｃ〜５０°Ｃで１〜２
４時間反応させると、次式 で示される本発明化合物ＸＩＶが碍られる。
化合物ＸＩＶを続いてＤＢＵおよび式Ｒ，−Ｎ＝ＣミＯ
（式中Ｒ１は既述の通りであるものとする）のインシア
ナートと反応させると次式 で示される本発明化合物ｘｍが得られる。
（式中Ｒ１は既述の通りであるものとする）のインシア
ナートと反応させると次式 で示される本発明化合物ｘｍが得られる。
この
ＣＨ。
ＨＯ
ＣＨ。
で示される本発明化合物ＸＶが得られる。
この反応は、典型的には、不活性溶媒中、すなわちベン
ゼン等のような溶媒中、周囲温度に８いて０．５〜２４
時間で起こる。
ゼン等のような溶媒中、周囲温度に８いて０．５〜２４
時間で起こる。
４−カルバメート系統の４−フェノール前駆体は、Ｊｕ
ｌｉａｎ等の文献に開示された合成反応スキームの大部
分を用いることによって調製することができる。フリー
デルクラフッ反応による環化過程（Ｖ）から（ＶＩ）に
おいて、４−カルバメート系統の４−フェノールの前駆
体として役立つ式（Ｖｌａ）で示される副生物が生成す
ることがわかっている。
ｌｉａｎ等の文献に開示された合成反応スキームの大部
分を用いることによって調製することができる。フリー
デルクラフッ反応による環化過程（Ｖ）から（ＶＩ）に
おいて、４−カルバメート系統の４−フェノールの前駆
体として役立つ式（Ｖｌａ）で示される副生物が生成す
ることがわかっている。
ＣＨ。
続いて、シアノアルキル誘導体をアミノアルキル誘導体
に変える反応過程の代わりに、シアノアルキル誘導体で
ある次式 で示される本発明化合物ＸＶＩを還元剤である水素化ア
ルミニウムリチウムのような金属水素化物と反応させて
もよく、次式 で示される本発明化合物Ｘ■が得られる。この反応は、
典型的（こは、テトラヒドロフランのような適当な溶媒
中で、０６〜５０°において１〜２４時間（または還流
下で）で行われる。
に変える反応過程の代わりに、シアノアルキル誘導体で
ある次式 で示される本発明化合物ＸＶＩを還元剤である水素化ア
ルミニウムリチウムのような金属水素化物と反応させて
もよく、次式 で示される本発明化合物Ｘ■が得られる。この反応は、
典型的（こは、テトラヒドロフランのような適当な溶媒
中で、０６〜５０°において１〜２４時間（または還流
下で）で行われる。
化合物Ｘ■を、ホルムアルデヒドおよび水素化ホウ素ナ
トリウムと反応させると次式で示される本発明化合物Ｘ
■が得られる。この反応は、典型的には、メタノールや
エタノールのような低級アルカノール溶媒中、トリエチ
ルアミン等のような塩基の存在下で０ ’Ｃ〜５０ ’
０においてｌ〜２４時間反応させることによって実施さ
れる。
トリウムと反応させると次式で示される本発明化合物Ｘ
■が得られる。この反応は、典型的には、メタノールや
エタノールのような低級アルカノール溶媒中、トリエチ
ルアミン等のような塩基の存在下で０ ’Ｃ〜５０ ’
０においてｌ〜２４時間反応させることによって実施さ
れる。
化合物ＸＶＩＩＩを次に塩化アルミニウムまたは三臭化
ホウ素と反応させると次式 で示される本発明の目標化合物である４−カルバモイル
の４−フェノール前接前駆体である化合物ＸＩＩＩが得
られる。
ホウ素と反応させると次式 で示される本発明の目標化合物である４−カルバモイル
の４−フェノール前接前駆体である化合物ＸＩＩＩが得
られる。
化合物Ｘｆｆを６−７工ノール前駆体の場合と同様の方
法で、すなわち脱気されたベンゼン中でＤＢ口と反応さ
せ、次に式Ｒ，−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのインシアナートと反応さ
せると本発明化合物１ｂが得られる。
法で、すなわち脱気されたベンゼン中でＤＢ口と反応さ
せ、次に式Ｒ，−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのインシアナートと反応さ
せると本発明化合物１ｂが得られる。
本発明にかかる式Ｉの化合物は、コリン作用性機能の減
少を特徴とする種々の記憶機能障害、例えばアルツハイ
マー病の治療に育用である。
少を特徴とする種々の記憶機能障害、例えばアルツハイ
マー病の治療に育用である。
この有用性は、これらの化合物が酵素アセチルコリンエ
ステラーゼを阻害し、それによって脳中のア七チルコリ
ンのレベルを増大させ６１力によって証明される。
ステラーゼを阻害し、それによって脳中のア七チルコリ
ンのレベルを増大させ６１力によって証明される。
コリンエステラーゼ阻害検定
コリンエステラーゼは身体全体に、すなわち脳および血
清の両者中に見い出される。しかし、脳のアセチルコリ
ンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは、中枢のコリン
作用性神経支配と相関関係がある。アルツハイマー病患
者では、該神経支配が弱められることが示唆されている
。すなわち、脳のＡＣｈＥ （血清のコリンエステラー
ゼに対立するものとして）の特異的阻害剤はフィソスチ
グミン（非特異的コリンエステラーゼ阻害剤）よりも副
作用が少なく、そしてそれ故により毒性が低い。ラット
線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ活性のイン
ビトロ阻害を下記の手法に従って測定した。いくつかの
本発明化合物およびフィソスチグミンの各結果は後記第
１表に示される通りである。
清の両者中に見い出される。しかし、脳のアセチルコリ
ンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは、中枢のコリン
作用性神経支配と相関関係がある。アルツハイマー病患
者では、該神経支配が弱められることが示唆されている
。すなわち、脳のＡＣｈＥ （血清のコリンエステラー
ゼに対立するものとして）の特異的阻害剤はフィソスチ
グミン（非特異的コリンエステラーゼ阻害剤）よりも副
作用が少なく、そしてそれ故により毒性が低い。ラット
線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ活性のイン
ビトロ阻害を下記の手法に従って測定した。いくつかの
本発明化合物およびフィソスチグミンの各結果は後記第
１表に示される通りである。
ラット線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ活性
のインビトロ阻害 ！正コリンエステラーゼまたは特異的コリンエステラー
ゼと呼ばれることもあるアセチルコリンエステラーゼ（
ＡＣｈＥ）は、神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺お
よび赤血球中に見い出される。ＡＣｈＥは基質および阻
害剤の特異性並びに局所分布によって、その他のコリン
エステラーゼとは区別されうる。脳中におけるＡＣｈＥ
の分布は、コリン作用性神経支配と相関関係があり、下
分画化（ｓｕｂｆ ｒａｃｔ １ｏｎａｔ １ｏｎ）で
は神経末端中に最大量が示される。
のインビトロ阻害 ！正コリンエステラーゼまたは特異的コリンエステラー
ゼと呼ばれることもあるアセチルコリンエステラーゼ（
ＡＣｈＥ）は、神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺お
よび赤血球中に見い出される。ＡＣｈＥは基質および阻
害剤の特異性並びに局所分布によって、その他のコリン
エステラーゼとは区別されうる。脳中におけるＡＣｈＥ
の分布は、コリン作用性神経支配と相関関係があり、下
分画化（ｓｕｂｆ ｒａｃｔ １ｏｎａｔ １ｏｎ）で
は神経末端中に最大量が示される。
ＡＣｈＥの生理学的役割がアセチルコリンの迅速な加水
分解および不活化であることは一般に認められている。
分解および不活化であることは一般に認められている。
ＡＣｈＥ阻害剤は、コリン作用性的に神経支配されるエ
フェクター器官中に顕著なコリン様作用を示し、従来よ
り緑内障、重症性筋無力症および麻１ｇ−性腸閉塞症の
処置で治療的に使用されている。しかし、最近の研究に
よれば、ＡＣｈＥ阻害剤はまたアルツハイマー痴呆症の
治療にも有益であることが示唆されている。
フェクター器官中に顕著なコリン様作用を示し、従来よ
り緑内障、重症性筋無力症および麻１ｇ−性腸閉塞症の
処置で治療的に使用されている。しかし、最近の研究に
よれば、ＡＣｈＥ阻害剤はまたアルツハイマー痴呆症の
治療にも有益であることが示唆されている。
本発明では、抗コリンエステラーゼ活性を検定するのに
下記の手法を使用した。それは、ニルマン氏等の方法（
Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ７．８８（
１９６１）参照）の変法である。
下記の手法を使用した。それは、ニルマン氏等の方法（
Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ７．８８（
１９６１）参照）の変法である。
操ｆ’Ｆ：
Ａ、試薬
１、 ０．０５Ｍホスフェートバッファー、ｐＨ７，２
（ａ） ６．８５ｇＮａＨ，ＰＯ，・ＨｚＯ／ ｌｏ
ｏ＋ｉＱ蒸留水（ｂ） ！３−４０９ ＮａＪＰＯ４
’７ＨｚＯ／ １００ｍ１２蒸留水（ｃ） ｐＨが７
．２になるまで（ｂ）に（ａ）を加える（ｄ）Ｉ：１０
に希釈する ２、色素原−基質バッファー （ａ） ９．９１１１１？の５．５−ジチオビスニト
ロ安息香酸（ＤＴＮＢ８０．２５ｍＭ） （ｂ） ９９ｍ＋９の５−アセチルチオコリンクロラ
イ ド （５ｍＭ） （ｃ） ０−０５ Ｍホスフェートバッファー、ｐＨ
７，２（前記試薬１）の十分量を加えて１００！ｌｌΩ
ｌこする ３、大抵の検定では、供試薬物の２ｍＭ原液が適当な溶
媒中で調製され、次に前培養段階での最終濃度が■０−
３〜１０−’Ｍの範囲１こあるように連続的に希釈され
る。薬物の効力に応じて種々の濃度を用いてもよい。
（ａ） ６．８５ｇＮａＨ，ＰＯ，・ＨｚＯ／ ｌｏ
ｏ＋ｉＱ蒸留水（ｂ） ！３−４０９ ＮａＪＰＯ４
’７ＨｚＯ／ １００ｍ１２蒸留水（ｃ） ｐＨが７
．２になるまで（ｂ）に（ａ）を加える（ｄ）Ｉ：１０
に希釈する ２、色素原−基質バッファー （ａ） ９．９１１１１？の５．５−ジチオビスニト
ロ安息香酸（ＤＴＮＢ８０．２５ｍＭ） （ｂ） ９９ｍ＋９の５−アセチルチオコリンクロラ
イ ド （５ｍＭ） （ｃ） ０−０５ Ｍホスフェートバッファー、ｐＨ
７，２（前記試薬１）の十分量を加えて１００！ｌｌΩ
ｌこする ３、大抵の検定では、供試薬物の２ｍＭ原液が適当な溶
媒中で調製され、次に前培養段階での最終濃度が■０−
３〜１０−’Ｍの範囲１こあるように連続的に希釈され
る。薬物の効力に応じて種々の濃度を用いてもよい。
Ｂ４組織調製
オスのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットを断頭し、脳
を迅速に取り出し、脳の線条体を随意に解剖し、計量し
ついでＰｏｔｔｅｒ−ＥＩｖｅｈｊｅｍホモゲナイザー
を用いて、０．０５Ｍホス７エートバ７７７− （ｐＨ
７，２）１９容量（約７ｍｇタンパク質／ｍ（り中で均
質化する。このホモゲネート５０μＱの適量を種々の濃
度の供試薬物のビヒクル５０μａに加えそして室温で１
０分間前培養する。
を迅速に取り出し、脳の線条体を随意に解剖し、計量し
ついでＰｏｔｔｅｒ−ＥＩｖｅｈｊｅｍホモゲナイザー
を用いて、０．０５Ｍホス７エートバ７７７− （ｐＨ
７，２）１９容量（約７ｍｇタンパク質／ｍ（り中で均
質化する。このホモゲネート５０μＱの適量を種々の濃
度の供試薬物のビヒクル５０μａに加えそして室温で１
０分間前培養する。
Ｃ０検定
１、常套のＩＣ６゜測定のためにアポソトニ色分析器（
Ａｂｂｏｔｔ Ｂｉｃｈｒｏｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙｚ
ｅｒ）ＡＢＡｌｏｏを用いてアセチルコリンエステラー
ゼ活性を測定する。
Ａｂｂｏｔｔ Ｂｉｃｈｒｏｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙｚ
ｅｒ）ＡＢＡｌｏｏを用いてアセチルコリンエステラー
ゼ活性を測定する。
器具の設定
フィルレター二４５０〜４１５
培養温度：３０℃
小数点： ｏｏｏ。
分析時間：５分
カルセル（Ｃａｒｏｕｓｅ Ｉ ）回転＝３反応方向：
下方 ：終点 シリンジプレート：ｌ：１０１希釈 組織（酵素）を阻害剤とともに１０分間前培養した後に
、各試料をＡＢＡ−１００により基質色素原バッファー
と混合する。指示されたように器具を設定し、ＡＢＡ−
１００で自動的に呈色反応を読み取り、１５分後に酵素
単位で表示される結果を印刷する。
下方 ：終点 シリンジプレート：ｌ：１０１希釈 組織（酵素）を阻害剤とともに１０分間前培養した後に
、各試料をＡＢＡ−１００により基質色素原バッファー
と混合する。指示されたように器具を設定し、ＡＢＡ−
１００で自動的に呈色反応を読み取り、１５分後に酵素
単位で表示される結果を印刷する。
２、酵素活性はまたＧ ｉ Ｉ ｒ ｏｒｄ２５０分光
光度計でも測定することができる。該手法は、より正確
な反応速度測定のために用いられる。
光度計でも測定することができる。該手法は、より正確
な反応速度測定のために用いられる。
器具の設定
ランプ：可視
フィルター：フィルターなし
波長二４１２ｎｍ
スリット輻： ０．２ｍｍ
選択：小口径
ロ径測定用吸収＝１．０単位実物大
チャート速度： ０．５ｃｒｓ、／分
下記の試薬をスプリットキュベツトの標準物質側および
試料側に加える。
試料側に加える。
標準物質 試 料
色素原−基質バッファ−色素原−基質バッファー０．８
ｍ４ ０Ｊ３ｎＱ酵素（！１１織ホ
モゲ不一ト） ｌＯμα 最初に酵素（組織ホモゲ不一ト）の非阻害活性を測定す
る。供試薬物を適当な溶媒中で調製し、それらを適当に
希釈してバッファービヒクルに加える。反応速度を記録
された吸収変化の傾きによって測定する。実際速度（モ
ル／リットル７分）は下記の式：速度（モル／リットル
７分）−傾き／（＋、３６Ｘ１０つに当てはめて計算す
ることができる。
ｍ４ ０Ｊ３ｎＱ酵素（！１１織ホ
モゲ不一ト） ｌＯμα 最初に酵素（組織ホモゲ不一ト）の非阻害活性を測定す
る。供試薬物を適当な溶媒中で調製し、それらを適当に
希釈してバッファービヒクルに加える。反応速度を記録
された吸収変化の傾きによって測定する。実際速度（モ
ル／リットル７分）は下記の式：速度（モル／リットル
７分）−傾き／（＋、３６Ｘ１０つに当てはめて計算す
ることができる。
脳アセチルコリンユステジーゼ活性阻害第 １ 表
ｃ’ −１，３ａ、８− ）リメチルビロロ［２，３−
ｂ）−インドール−６−イルメチルカルバメート シス−（±）−１，２，３，３ａ、８，３．１＋−ヘキ
サヒドロ−１，３ａ、８− トリメチルピロロ（２，３
−ｂ）−インドール−６−イルシクロへキシルカルバメ
ート ５．５０ ンスー（±）−５−ブロモ−１、２、３、３ａ 、 ８
．８ａ−へキサヒドロ−１，３ａ、８−トリメチルピロ
ロ（２，３−ｂ３−インドール−６−イルメチルカルバ
メート ０．０１３ シス−（±）−１，２，３，３ａ、８，８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３８，８−）リメチルビロロ（２，３−ｂ：
］−］インドールー４−イルメチルカルバメー ト、０６ ／スー（±）−１，２，３，３ａ、８，８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３ａ、８− トリメチルピロロ（２，３−ｂ
）−インドール−４−イルンクロへキシルカルバメート ０．５５ フィソスチグミン、すなわち（３ａＳ−シス）−１，２
，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ、８−
トリメチルピロロ（２，３−ｂｌインドール−５−イル
メチルカルバメート ０．０３４ 本発明化合物の有効量を患者に種々の方法のいずれかに
より投与することができる。例えばカプセルまたは錠剤
で経口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口
的にそしである場合には滅菌性溶液の形態で静脈注射に
より投与することができる。遊離塩基の最終生成物は、
それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の便宜
性、溶解性増大等のためにそれらの薬学的に許容しうる
酸付加塩の形態で調製されかつ投与されうる。
ｂ）−インドール−６−イルメチルカルバメート シス−（±）−１，２，３，３ａ、８，３．１＋−ヘキ
サヒドロ−１，３ａ、８− トリメチルピロロ（２，３
−ｂ）−インドール−６−イルシクロへキシルカルバメ
ート ５．５０ ンスー（±）−５−ブロモ−１、２、３、３ａ 、 ８
．８ａ−へキサヒドロ−１，３ａ、８−トリメチルピロ
ロ（２，３−ｂ３−インドール−６−イルメチルカルバ
メート ０．０１３ シス−（±）−１，２，３，３ａ、８，８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３８，８−）リメチルビロロ（２，３−ｂ：
］−］インドールー４−イルメチルカルバメー ト、０６ ／スー（±）−１，２，３，３ａ、８，８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３ａ、８− トリメチルピロロ（２，３−ｂ
）−インドール−４−イルンクロへキシルカルバメート ０．５５ フィソスチグミン、すなわち（３ａＳ−シス）−１，２
，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ、８−
トリメチルピロロ（２，３−ｂｌインドール−５−イル
メチルカルバメート ０．０３４ 本発明化合物の有効量を患者に種々の方法のいずれかに
より投与することができる。例えばカプセルまたは錠剤
で経口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口
的にそしである場合には滅菌性溶液の形態で静脈注射に
より投与することができる。遊離塩基の最終生成物は、
それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の便宜
性、溶解性増大等のためにそれらの薬学的に許容しうる
酸付加塩の形態で調製されかつ投与されうる。
本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩を調製するのに有
用な酸としては無機酸例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、リン酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石
酸、クエン酸、酢酸、コハダ酸、マレイン酸、７マル酸
およびシュウ酸が挙げられる。
用な酸としては無機酸例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、リン酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石
酸、クエン酸、酢酸、コハダ酸、マレイン酸、７マル酸
およびシュウ酸が挙げられる。
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または食用
担体とともに経口的に投与されうる。
担体とともに経口的に投与されうる。
また、それらはゼラチンカプセル中に封入されまたは錠
剤に圧縮されてもよい。経口的な治療投与のためには、
該化合物を賦形剤とともに混入して錠剤、トローチ、カ
プセル、エリキシル、懸濁液、ノロツブ剤、カシェ剤、
チューイングガム剤等の形態にして使用することができ
る。
剤に圧縮されてもよい。経口的な治療投与のためには、
該化合物を賦形剤とともに混入して錠剤、トローチ、カ
プセル、エリキシル、懸濁液、ノロツブ剤、カシェ剤、
チューイングガム剤等の形態にして使用することができ
る。
これらの製剤には少なくとも０．５％の活性化合物が含
まれていなければならないが、しかし個個の形態に応じ
て変更することができ単位重量の４％から約７５％であ
るのが都合がよい。このような組成物中における化合物
の量は、適切な投与量が得られるような量である。本発
明による組成物および製剤は好ましくは、経口的な投与
量単位剤形が１．０〜３００ｍｇの活性化合物を含有す
るように調製される。
まれていなければならないが、しかし個個の形態に応じ
て変更することができ単位重量の４％から約７５％であ
るのが都合がよい。このような組成物中における化合物
の量は、適切な投与量が得られるような量である。本発
明による組成物および製剤は好ましくは、経口的な投与
量単位剤形が１．０〜３００ｍｇの活性化合物を含有す
るように調製される。
錠剤、火剤、カプセル、トローチ等にはまた以下の成分
が含まれていてもよい。すなわち、結合剤例えば微結晶
性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン；賦形
剤例えばデンプン、ラクトース；崩解剤例えばアルギン
酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅ１）、コーンスターチ
等：潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはステ
ロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ） ；滑沢剤例えばコロ
イド性二酸化ケイ素；および甘味剤例えばスクロース、
サンカリンまたは香味剤例えばペパーミント、サリチル
酸メチルまたはオレンジ香料を加えることができる。投
与量単位剤形がカプセルである場合には、前記の物質の
ほかに液状担体例えば詣肪油を含んでいてもよい。その
他の投与量単位剤型は、その投与量単位の物理的形態を
調整するその他の種々の物質例えばコーティング剤を含
んでいてもよい。すなわち、錠剤または火剤は糖、シェ
ラツクまたは腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロ
ップ剤は活性化合物の他に甘味剤としてのスクロースお
よびある種の保存剤、染料、着色剤および香料を含んで
いてもよい。これら種々の組成物を調製するのに用いる
物質は、その使用量において当然薬学的に純粋かつ無毒
でなければならない。
が含まれていてもよい。すなわち、結合剤例えば微結晶
性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン；賦形
剤例えばデンプン、ラクトース；崩解剤例えばアルギン
酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅ１）、コーンスターチ
等：潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはステ
ロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ） ；滑沢剤例えばコロ
イド性二酸化ケイ素；および甘味剤例えばスクロース、
サンカリンまたは香味剤例えばペパーミント、サリチル
酸メチルまたはオレンジ香料を加えることができる。投
与量単位剤形がカプセルである場合には、前記の物質の
ほかに液状担体例えば詣肪油を含んでいてもよい。その
他の投与量単位剤型は、その投与量単位の物理的形態を
調整するその他の種々の物質例えばコーティング剤を含
んでいてもよい。すなわち、錠剤または火剤は糖、シェ
ラツクまたは腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロ
ップ剤は活性化合物の他に甘味剤としてのスクロースお
よびある種の保存剤、染料、着色剤および香料を含んで
いてもよい。これら種々の組成物を調製するのに用いる
物質は、その使用量において当然薬学的に純粋かつ無毒
でなければならない。
非経口的な治療投与のためには、本発明の活性化合物を
溶液または懸濁液中に混入させることができる。これら
の製剤ｌこは少なくとも００１％の活性化合物が含まれ
ていなければならないが、しかしその重量の０．５〜約
３０％で変更することができる。このような組成物中に
おける活性化合物の量は、適切な投与量が得られるよう
な量である。本発明による組成物および製剤は好ましく
は非経口的投与量単位が０．５〜ｌｏｏ＋＋＋ｇの活性
化合物を含有するように調製される。
溶液または懸濁液中に混入させることができる。これら
の製剤ｌこは少なくとも００１％の活性化合物が含まれ
ていなければならないが、しかしその重量の０．５〜約
３０％で変更することができる。このような組成物中に
おける活性化合物の量は、適切な投与量が得られるよう
な量である。本発明による組成物および製剤は好ましく
は非経口的投与量単位が０．５〜ｌｏｏ＋＋＋ｇの活性
化合物を含有するように調製される。
前記溶液または懸濁液にはまた以下の成分が含まれてい
てもよい。すなわち滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩
溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール類、グリセ
リン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶液；
抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン
類；酸化防止剤例えばアスコルビン酸または亜ｆ＆醜水
素ナトリウム；キレート剤例えばエチレンジアン四酢酸
；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩並び
に張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロー
スが含まれていてもよい。該非経口製剤をガラスまたは
プラスチック製の使い捨て注射器または多重投与用バイ
アル中に封入することができる。
てもよい。すなわち滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩
溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール類、グリセ
リン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶液；
抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン
類；酸化防止剤例えばアスコルビン酸または亜ｆ＆醜水
素ナトリウム；キレート剤例えばエチレンジアン四酢酸
；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩並び
に張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロー
スが含まれていてもよい。該非経口製剤をガラスまたは
プラスチック製の使い捨て注射器または多重投与用バイ
アル中に封入することができる。
本発明にかかる化合物の例としては、下記の化合物およ
びそれらの３ａＳ−シス異性体、３ａＲ−シス異性体並
びに３ａＳ−シスおよび３ａＲ−シス異性体のラセミ混
合物が挙げられる。
びそれらの３ａＳ−シス異性体、３ａＲ−シス異性体並
びに３ａＳ−シスおよび３ａＲ−シス異性体のラセミ混
合物が挙げられる。
シス−（±）−５−クロロ−１，２，３，３ａ、８．８
ａ −へキサヒドロ−１，３ａ、８− トリメチルピロ
ロ（２，３−ｂ ）インドール−６−イルメチルカルバ
メート： （３ａＳ−シス）−５−ブロモ−１，２，３，３ａ、８
．８ａ −ヘキサヒドロ−１，３ａ、８− トリメチル
ピロロ（２，３−ｂ ）インドール−６−イルメチルカ
ルバメート （３ａＳ−シス）− １．２，３．３ａ，８．８ａ−へ
キサヒドロ−１．３ａ．８−トリメチルピロロＩ：２．
３−ｂ）インドール−６−イルメチルカルバメート： （３ａＲ−シス）− １．２，３，３ａ，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ（２．
３−ｂ）インドール−６−イルメチルカルバメート； （３ａＳ−シス）− １．２，３，３ａ，８，８ａ−へ
キサヒドロ−１．３ａ，８− トリメチルピロｔ７〔２
．３−ｂ）インドール−４−イルメチルカルバメート： （３ａＲ−シス）− １．２．３．３ａ．８．８ａ−
ヘキサヒトＣ−１．３ａ．８− トリメチルビＯＩ：ｌ
［：２．３−ｂ）インドール−４−イルメチルカルバメ
ート； シス−（±）−５−ブロモ−１．２．３．３ａ，８．８
ａ −ヘキサヒドロ−１．３ａ，８−トリメチルピロロ
（２．３− ｂ ） インドール−４−イルメチ、ル
カルバ。
ａ −へキサヒドロ−１，３ａ、８− トリメチルピロ
ロ（２，３−ｂ ）インドール−６−イルメチルカルバ
メート： （３ａＳ−シス）−５−ブロモ−１，２，３，３ａ、８
．８ａ −ヘキサヒドロ−１，３ａ、８− トリメチル
ピロロ（２，３−ｂ ）インドール−６−イルメチルカ
ルバメート （３ａＳ−シス）− １．２，３．３ａ，８．８ａ−へ
キサヒドロ−１．３ａ．８−トリメチルピロロＩ：２．
３−ｂ）インドール−６−イルメチルカルバメート： （３ａＲ−シス）− １．２，３，３ａ，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ（２．
３−ｂ）インドール−６−イルメチルカルバメート； （３ａＳ−シス）− １．２，３，３ａ，８，８ａ−へ
キサヒドロ−１．３ａ，８− トリメチルピロｔ７〔２
．３−ｂ）インドール−４−イルメチルカルバメート： （３ａＲ−シス）− １．２．３．３ａ．８．８ａ−
ヘキサヒトＣ−１．３ａ．８− トリメチルビＯＩ：ｌ
［：２．３−ｂ）インドール−４−イルメチルカルバメ
ート； シス−（±）−５−ブロモ−１．２．３．３ａ，８．８
ａ −ヘキサヒドロ−１．３ａ，８−トリメチルピロロ
（２．３− ｂ ） インドール−４−イルメチ、ル
カルバ。
メート；
／スー（±）−１．２，３．３ａ，８．８ａ−へキサヒ
ドロ−１．３ａ，８− トリメチルピロロ（２，３−ｂ
）インドール−６−イルペンジルカルパメート：シス− −１．３ａ，８− トリメチルピロロ（２，３−ｂ）イ
ンドール−６−イルｎ−へブチルカルバメート；シス−
（±） − １．２，３，３ａ，８．８ａ−へキサヒド
ロ−１．３ａ．８− トリメチルピロロ（２．３−ｂ）
インドール−６ーイル３−クロロフェニルカルバメート
シス−（±） −１．２，３，３ａ．８，８ａ−ヘキサ
ヒドロ−１．３ａ，８−トリメチルピロロ（２．３−ｂ
）インドール−４−イルｎ−へブチルカルバメート。
ドロ−１．３ａ，８− トリメチルピロロ（２，３−ｂ
）インドール−６−イルペンジルカルパメート：シス− −１．３ａ，８− トリメチルピロロ（２，３−ｂ）イ
ンドール−６−イルｎ−へブチルカルバメート；シス−
（±） − １．２，３，３ａ，８．８ａ−へキサヒド
ロ−１．３ａ．８− トリメチルピロロ（２．３−ｂ）
インドール−６ーイル３−クロロフェニルカルバメート
シス−（±） −１．２，３，３ａ．８，８ａ−ヘキサ
ヒドロ−１．３ａ，８−トリメチルピロロ（２．３−ｂ
）インドール−４−イルｎ−へブチルカルバメート。
実施例 １
２−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）Ｎ−メチル
−ｍ−アニシジン（２６５ｇ）、トリエチルアミン（２
６９峠）およびトルエン（５５０Ｉ＋ｌｆ２）の溶液を
、０°Ｃで２−ブロモプロ、ピオニルブロマイド（２０
２．６ｍＱ）を滴下しながら撹拌した。該混合物を一晩
室温で機械的に撹拌した。水を反応物に加えて水溶液層
を収集し、酢酸エチルで抽出した。すべての有機相を合
わせ， ２ＮのＨ Ｃ Ｑで洗浄して乾燥させた（乾燥
剤Ｎａ２ＳＯ＋）。溶媒を蒸発させ、油状物を得た。該
油状物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留法により精製した。留
出物をイソプロピルエーテルに溶解させた。かかる溶液
から固体上ＦＲ物２ーブロモ−Ｎ− （３−メトキシフ
ェニル）−Ｎ−メチル−プロパンアミド（ ｍ．ｐ．
５５〜５６℃）が得られｔ；。
−ｍ−アニシジン（２６５ｇ）、トリエチルアミン（２
６９峠）およびトルエン（５５０Ｉ＋ｌｆ２）の溶液を
、０°Ｃで２−ブロモプロ、ピオニルブロマイド（２０
２．６ｍＱ）を滴下しながら撹拌した。該混合物を一晩
室温で機械的に撹拌した。水を反応物に加えて水溶液層
を収集し、酢酸エチルで抽出した。すべての有機相を合
わせ， ２ＮのＨ Ｃ Ｑで洗浄して乾燥させた（乾燥
剤Ｎａ２ＳＯ＋）。溶媒を蒸発させ、油状物を得た。該
油状物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留法により精製した。留
出物をイソプロピルエーテルに溶解させた。かかる溶液
から固体上ＦＲ物２ーブロモ−Ｎ− （３−メトキシフ
ェニル）−Ｎ−メチル−プロパンアミド（ ｍ．ｐ．
５５〜５６℃）が得られｔ；。
元素分析値（ Ｃ， １８， ４ＢｒＮＯｘとして）Ｃ
％ Ｉ］ ％ ８％ 計算値： ４８．５５ ５．１９ ５．１５実測
値：４８．５２ ５．２２ ５．１０撹拌装置、添
加漏斗およびコンデンサーが設置され、連続的に窒素で
パージした１リツトルの三つ日丸底フラスコに、無水Ａ
ＱＣ４３（ｌ１２ｇ）ヲ加え、次に１．２−ジクロロベ
ンゼン１６０ＩＩＩＣヲ加工た。該反応系を１４５°Ｃ
にセットされた油浴中で加熱した。内部温度が約１３０
℃になった時点で、２−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフ
ェニル）Ｎ−メチルプロパンアミド（６５，５ｇ）を１
５分間にわたって滴下しながら加えた。添加が完了した
後、添加漏斗を１．２−ジクロロベンゼンで洗い、熱反
応混合物に加えた。１４５°Ｃで２時間反応させた後、
該混合物を室温まで冷却し、次に濃ＨＣ（１４５０ｍ＋
２と１．５ｋｇの氷とを撹拌した混合物中に入れて冷却
した。反応に用いたフラスコを５００ｍＱの塩化メチレ
ンで洗い反応混合物に加えて、さらに１０分間撹拌した
。該混合物をセライトのバンドを通してろ過し、続いて
ジクロロメタン（以後、ＤＣＭと記す）で十分に洗浄し
た。得られたろ過液を分液漏斗に注いだ。有機相を収集
し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残っ
た油状物をシリカカラムクロマトグラフィー（１％Ｍｅ
ＯＨ／ ＤＣＭ）を用いて精製した。このようにして粗
固形物（２ｈ）が得られ、メタノール／エーテルから再
結晶して４ 、７５ｇの粉末、１．３−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２
−オン（ｍ、ｐ−１７６−１７７°Ｃ）を得た。次に母
液を再結晶して第２生成収穫物（１９，６ｇ）を得た。
％ Ｉ］ ％ ８％ 計算値： ４８．５５ ５．１９ ５．１５実測
値：４８．５２ ５．２２ ５．１０撹拌装置、添
加漏斗およびコンデンサーが設置され、連続的に窒素で
パージした１リツトルの三つ日丸底フラスコに、無水Ａ
ＱＣ４３（ｌ１２ｇ）ヲ加え、次に１．２−ジクロロベ
ンゼン１６０ＩＩＩＣヲ加工た。該反応系を１４５°Ｃ
にセットされた油浴中で加熱した。内部温度が約１３０
℃になった時点で、２−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフ
ェニル）Ｎ−メチルプロパンアミド（６５，５ｇ）を１
５分間にわたって滴下しながら加えた。添加が完了した
後、添加漏斗を１．２−ジクロロベンゼンで洗い、熱反
応混合物に加えた。１４５°Ｃで２時間反応させた後、
該混合物を室温まで冷却し、次に濃ＨＣ（１４５０ｍ＋
２と１．５ｋｇの氷とを撹拌した混合物中に入れて冷却
した。反応に用いたフラスコを５００ｍＱの塩化メチレ
ンで洗い反応混合物に加えて、さらに１０分間撹拌した
。該混合物をセライトのバンドを通してろ過し、続いて
ジクロロメタン（以後、ＤＣＭと記す）で十分に洗浄し
た。得られたろ過液を分液漏斗に注いだ。有機相を収集
し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残っ
た油状物をシリカカラムクロマトグラフィー（１％Ｍｅ
ＯＨ／ ＤＣＭ）を用いて精製した。このようにして粗
固形物（２ｈ）が得られ、メタノール／エーテルから再
結晶して４ 、７５ｇの粉末、１．３−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２
−オン（ｍ、ｐ−１７６−１７７°Ｃ）を得た。次に母
液を再結晶して第２生成収穫物（１９，６ｇ）を得た。
該反応における固形物の全収量は２４ 、３５ｇであっ
た。
た。
元素分析値（Ｃ＋。ＨＩＩＮＯ２として）０％
８％ Ｎ％ 計算値： ６７．７７ ６．２７ ７．９１実測
値： ６７．５６ ６．２４ ７．８７１．３−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２Ｈ−
インドール−２−オン（５６，６ｇ）、粉砕した炭酸カ
リウム（６５，９ｇ）およびＨＰＬＣ級アセトン（４２
０ｍ（１）のスラリーにジメチル硫酸（４４，１ｇ）を
滴下しつつ加えながら、室温で機械的に撹拌した。添加
漏斗を冷却器と取り換え、前記スラリーを５時間還流さ
せた。Ｋ、Ｇｏ３をろ取し、アセトンで十分に洗浄した
。アセトンを蒸留して、残留物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸
留法で精製して３７ 、２ｇの油状物を得た。該油状物
を７５ｍＱのエーテルｆ二溶解させて冷蔵庫に一晩放置
して、３１．３ｇの固形物１．３−ジヒドロ−６−メド
キシー１．３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オン
Ｃｍ−ｐ−４４−４６℃）を得た。
８％ Ｎ％ 計算値： ６７．７７ ６．２７ ７．９１実測
値： ６７．５６ ６．２４ ７．８７１．３−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２Ｈ−
インドール−２−オン（５６，６ｇ）、粉砕した炭酸カ
リウム（６５，９ｇ）およびＨＰＬＣ級アセトン（４２
０ｍ（１）のスラリーにジメチル硫酸（４４，１ｇ）を
滴下しつつ加えながら、室温で機械的に撹拌した。添加
漏斗を冷却器と取り換え、前記スラリーを５時間還流さ
せた。Ｋ、Ｇｏ３をろ取し、アセトンで十分に洗浄した
。アセトンを蒸留して、残留物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸
留法で精製して３７ 、２ｇの油状物を得た。該油状物
を７５ｍＱのエーテルｆ二溶解させて冷蔵庫に一晩放置
して、３１．３ｇの固形物１．３−ジヒドロ−６−メド
キシー１．３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オン
Ｃｍ−ｐ−４４−４６℃）を得た。
元素分析値（Ｃ＋＋Ｈ１ｓＮＯｚトＬ テ）０％
８％ Ｎ％ 計算値： ６９．０９ ６．８５ ７．３２実測
値： ６８．９１ ６．７１ ７．２６オン １．３−ジヒドロ−６−メドキシー１．３−ジメチル−
２）（−インドール−２−オン（１６，４ｇ）、および
インドアセトニトリル（６，７ｙＩＱ）を乾燥エタノー
ル（１２５１１１（＋）中に溶解させて、ナトリウムエ
チラート（５−８９、テトラヒドロフラン中り１％重量
？石溶液の３２１１１１２）を滴下しながら加えて撹拌
した。滴下が完了した後、該混合物を３時間還流した。
８％ Ｎ％ 計算値： ６９．０９ ６．８５ ７．３２実測
値： ６８．９１ ６．７１ ７．２６オン １．３−ジヒドロ−６−メドキシー１．３−ジメチル−
２）（−インドール−２−オン（１６，４ｇ）、および
インドアセトニトリル（６，７ｙＩＱ）を乾燥エタノー
ル（１２５１１１（＋）中に溶解させて、ナトリウムエ
チラート（５−８９、テトラヒドロフラン中り１％重量
？石溶液の３２１１１１２）を滴下しながら加えて撹拌
した。滴下が完了した後、該混合物を３時間還流した。
前記エタノールを減圧下で除去し、残流物をエーテルと
水に分配した。エーテル層をＮａ２５Ｏ，で乾燥させた
後ｉｌ！縮して残留物をＰｒｅｐ５００クロマトグラフ
ィー（ＤＣＩＪ）を用いて事前製して、油状の生成物１
３．２ｇを得た。エーテルで厚砕して、１．０．４ｇの
固形物、３−ンアノメチルー１．３−ジヒドロ−６−メ
ドキシー１．３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オ
ン（ｍ、ｐ、 １０７〜１０９°Ｃ）を得た。
水に分配した。エーテル層をＮａ２５Ｏ，で乾燥させた
後ｉｌ！縮して残留物をＰｒｅｐ５００クロマトグラフ
ィー（ＤＣＩＪ）を用いて事前製して、油状の生成物１
３．２ｇを得た。エーテルで厚砕して、１．０．４ｇの
固形物、３−ンアノメチルー１．３−ジヒドロ−６−メ
ドキシー１．３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オ
ン（ｍ、ｐ、 １０７〜１０９°Ｃ）を得た。
元素分析値（ＣＩ １ＨＩ ４ＮＯｘとして）０％
８％ Ｎ％ 計算値： ６７．８１ ６．１３ １２．１７実測
値＋ ６７．７５ ６．０３ １２．１３３−（シ
アンメチル）−１，３−ジヒドロ−６−メドキシーｌ
３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オン（３ｇ）を
メタノール（３５ｍ＋２）および濃ＨＣＱＣ４，４ｍ１
２）に溶解させた。該溶液を１０％Ｐｔ０ｚＣＯ−１９
）と合わせ、２時間、５０ｐｓ ｉで水素化した。前記
メタノールを減圧下で除去して、残留物を氷冷水３５ｍ
Ｑおよび５０％ＮａＯＨ２，５ｍＱで希釈した。該生成
物をＣＨ，ＣＱ、で抽出し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させた後
蒸発させ２，５ｇの油状物を得た。得られた油状物をＰ
ｒｅｐ５００クロマトグラフ（−（１０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ）で精製して２．５ｇの波状物を得た。エーテル
溶液からサリチル酸塩が沈殿し、３．３ｇの生成物３−
（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−６−メドキ
シー１．３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オンサ
リチル酸塩半水和物（ｍ、ｐ、 １６０°Ｃ）を得Ｉこ
。
８％ Ｎ％ 計算値： ６７．８１ ６．１３ １２．１７実測
値＋ ６７．７５ ６．０３ １２．１３３−（シ
アンメチル）−１，３−ジヒドロ−６−メドキシーｌ
３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オン（３ｇ）を
メタノール（３５ｍ＋２）および濃ＨＣＱＣ４，４ｍ１
２）に溶解させた。該溶液を１０％Ｐｔ０ｚＣＯ−１９
）と合わせ、２時間、５０ｐｓ ｉで水素化した。前記
メタノールを減圧下で除去して、残留物を氷冷水３５ｍ
Ｑおよび５０％ＮａＯＨ２，５ｍＱで希釈した。該生成
物をＣＨ，ＣＱ、で抽出し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させた後
蒸発させ２，５ｇの油状物を得た。得られた油状物をＰ
ｒｅｐ５００クロマトグラフ（−（１０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ）で精製して２．５ｇの波状物を得た。エーテル
溶液からサリチル酸塩が沈殿し、３．３ｇの生成物３−
（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−６−メドキ
シー１．３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オンサ
リチル酸塩半水和物（ｍ、ｐ、 １６０°Ｃ）を得Ｉこ
。
元素分析値（（＋ ３ＨＩｔＮｔｏｚ・Ｃ，Ｈ，Ｏ，・
０．５Ｈ，Ｏとして） ０％ ８％ Ｎ％ 計算値： ６２．９７ ６．６２ ７．２５実測
値： ６３．２２ ６．５６ ７．３０実施例
６ ３−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−６−メ
ドキシー１．３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オ
ン（５２ｇ）をエタノール（１，５１２）に溶解して窒
素下、還流加熱を行った。ナトリウム金属（＝ ７５ｇ
）を小片にして１八時間にわたって加えた。該ナトリウ
ムがすべて反応した後、該混合物をさらに１５分間還流
させた。エタノールを減圧下除去した。残留物を水（１
，５１２）で希釈してＣＨ，Ｃａｘ（２−５ρ）で抽出
した。このＣＨ２Ｃ（１２溶液を乾燥させて蒸発させた
。残留物をＰｒｅｐ５００クロマトグラフ イー（３％
ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）を用（１て精製して１７．７ｇの
油状物を得た。フマール酸塩がＭｅＯＨ／エーテル液か
ら沈殿して、固形物シス−（±）−１，２，３，３ａ、
８．８ａ−ヘキサヒトｏ−５−メトキシ−３ａ、８−ジ
メチルピロロ（２，３−ｂ）インドールフマール酸塩（
ｍ、ｐ、 １７６−１７７°Ｃ）を得ｊこ 。
０．５Ｈ，Ｏとして） ０％ ８％ Ｎ％ 計算値： ６２．９７ ６．６２ ７．２５実測
値： ６３．２２ ６．５６ ７．３０実施例
６ ３−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−６−メ
ドキシー１．３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オ
ン（５２ｇ）をエタノール（１，５１２）に溶解して窒
素下、還流加熱を行った。ナトリウム金属（＝ ７５ｇ
）を小片にして１八時間にわたって加えた。該ナトリウ
ムがすべて反応した後、該混合物をさらに１５分間還流
させた。エタノールを減圧下除去した。残留物を水（１
，５１２）で希釈してＣＨ，Ｃａｘ（２−５ρ）で抽出
した。このＣＨ２Ｃ（１２溶液を乾燥させて蒸発させた
。残留物をＰｒｅｐ５００クロマトグラフ イー（３％
ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）を用（１て精製して１７．７ｇの
油状物を得た。フマール酸塩がＭｅＯＨ／エーテル液か
ら沈殿して、固形物シス−（±）−１，２，３，３ａ、
８．８ａ−ヘキサヒトｏ−５−メトキシ−３ａ、８−ジ
メチルピロロ（２，３−ｂ）インドールフマール酸塩（
ｍ、ｐ、 １７６−１７７°Ｃ）を得ｊこ 。
元素分析値（Ｃ＋３Ｈ＋５Ｎ２０−Ｃ，Ｈ，Ｏ，として
）０％ ８％ Ｎ９＋ｌｌ計算値：
６１．０７ ６．６３ ８．３８実測値： ６０
．８４ ６．７２ ８．２６シスー（±）１，２．
３．３ａ、８，８ａ−へキサヒドロ−６−メドキシー３
３，８−ジメチルピロロ（２，３−ｂ〕インドール（１
２ｇ）を、トリエチルアミン（２ＯｍＱ）オよび３７％
ホルムアルデヒド液（２８，６ｍ（ｔ）を含むメタノー
ル（２５０ｍｆ２）に溶解させた。該混合物を室温で１
７２時間撹拌しｊ：後０℃に冷却した。
）０％ ８％ Ｎ９＋ｌｌ計算値：
６１．０７ ６．６３ ８．３８実測値： ６０
．８４ ６．７２ ８．２６シスー（±）１，２．
３．３ａ、８，８ａ−へキサヒドロ−６−メドキシー３
３，８−ジメチルピロロ（２，３−ｂ〕インドール（１
２ｇ）を、トリエチルアミン（２ＯｍＱ）オよび３７％
ホルムアルデヒド液（２８，６ｍ（ｔ）を含むメタノー
ル（２５０ｍｆ２）に溶解させた。該混合物を室温で１
７２時間撹拌しｊ：後０℃に冷却した。
水素化ホウ素ナトリウム（８，６ｇ）を部分的にゆつく
りと加えた。１時間後、前記混合物をロータリーエバポ
レーターで濃縮した。得られた残留物に塩ａ （２Ｎ）
を十分量加えて溶解した。この酸性溶液をエーテルで抽
出、飽和Ｎａ、Ｃｏ、溶液で塩基化して再びエーテルで
抽出を行った。得られた残留物をＰｒｅｐ５００クロマ
トグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製
を行い９．８ｇの油状物シス−（ｆ）−１，２，３，３
ａ、８．８ａ−ヘキサヒドロ−６−メドキンー１．３ａ
、８−トリメチルビａｒｙ（２，３−ｂ〕インドールを
得た。メタノール／エーテル溶液から前記物質の７マー
ル酸塩（ｍ、ｐ。
りと加えた。１時間後、前記混合物をロータリーエバポ
レーターで濃縮した。得られた残留物に塩ａ （２Ｎ）
を十分量加えて溶解した。この酸性溶液をエーテルで抽
出、飽和Ｎａ、Ｃｏ、溶液で塩基化して再びエーテルで
抽出を行った。得られた残留物をＰｒｅｐ５００クロマ
トグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製
を行い９．８ｇの油状物シス−（ｆ）−１，２，３，３
ａ、８．８ａ−ヘキサヒドロ−６−メドキンー１．３ａ
、８−トリメチルビａｒｙ（２，３−ｂ〕インドールを
得た。メタノール／エーテル溶液から前記物質の７マー
ル酸塩（ｍ、ｐ。
１３８〜１３９℃）を沈殿させた。
元素分析値（Ｃ１４ＨハＮｘＯ” Ｃ４Ｈ１０１として
）０％ Ｎ％ Ｎ％ 計Ｘ値： ６２．０５ ６．９４ ８．０４実測
値： ６２．２９ ７．１０ ８．０７実施例
８ シス−（土）１，２，３．３ａ、８．８ａ−ヘキサヒ）
’ｏ−１，３ａ、８−トリメチルピロロ（２，３−ｂｌ
インド−シス〜（±） −１，２，３，３ａ、８．８ａ
−ヘキサヒドロ−６−メドキシー１．３ａ８−トリメチ
ルピロロ（２，３−ｂ）インドール（５ｇ）を、ＤｃＭ
（５０ｍＱ）に溶解させた。得られた溶液を、窒素下０
’Ｃで撹拌したＢＢｒ、溶液（３２，４ｍＱ、ＤＣＭ
中ＩＭ）ｌこ加えた。
）０％ Ｎ％ Ｎ％ 計Ｘ値： ６２．０５ ６．９４ ８．０４実測
値： ６２．２９ ７．１０ ８．０７実施例
８ シス−（土）１，２，３．３ａ、８．８ａ−ヘキサヒ）
’ｏ−１，３ａ、８−トリメチルピロロ（２，３−ｂｌ
インド−シス〜（±） −１，２，３，３ａ、８．８ａ
−ヘキサヒドロ−６−メドキシー１．３ａ８−トリメチ
ルピロロ（２，３−ｂ）インドール（５ｇ）を、ＤｃＭ
（５０ｍＱ）に溶解させた。得られた溶液を、窒素下０
’Ｃで撹拌したＢＢｒ、溶液（３２，４ｍＱ、ＤＣＭ
中ＩＭ）ｌこ加えた。
該混合物を１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ＋溶液１
５０ｍ４を滴下しながら加えた。さらに飽和ＮａＨＣＯ
ｓ ３００ｍＱを加えて、得られた混合物を、ＣＨＣ
４、−イソプロピルアル：＋−４（４： Ｉ Ｘ以後、
ＩＰＡと記す）で抽出した。有機抽出物を乾燥しく乾燥
剤： Ｎａ２５Ｏ４） ｓろ通接蒸発させて固形物を得
た。該固形物をｃＨｃｃ、に溶解させて、少量のシリカ
ゲルを加えた。得られたスラリーを室温で窒素下、１０
分間撹拌した。該混合物をろ過して、ろ液を活性炭で脱
色し蒸発させて２．３ｇの油状物を得た。ＭｅＯＨ／エ
ーテル溶液からフマール酸塩（４００ｍｇ）の固形物、
シス−（±）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３ａ、８−トリメチルピロロ（２，３−ｂ）
インドール−６−オールフマール酸塩Ｃｍ、ｐ、 １
９３−１９４°Ｃ）が沈殿しＩこ 。
５０ｍ４を滴下しながら加えた。さらに飽和ＮａＨＣＯ
ｓ ３００ｍＱを加えて、得られた混合物を、ＣＨＣ
４、−イソプロピルアル：＋−４（４： Ｉ Ｘ以後、
ＩＰＡと記す）で抽出した。有機抽出物を乾燥しく乾燥
剤： Ｎａ２５Ｏ４） ｓろ通接蒸発させて固形物を得
た。該固形物をｃＨｃｃ、に溶解させて、少量のシリカ
ゲルを加えた。得られたスラリーを室温で窒素下、１０
分間撹拌した。該混合物をろ過して、ろ液を活性炭で脱
色し蒸発させて２．３ｇの油状物を得た。ＭｅＯＨ／エ
ーテル溶液からフマール酸塩（４００ｍｇ）の固形物、
シス−（±）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３ａ、８−トリメチルピロロ（２，３−ｂ）
インドール−６−オールフマール酸塩Ｃｍ、ｐ、 １
９３−１９４°Ｃ）が沈殿しＩこ 。
元素分析値（Ｃ＋３Ｈ＋ａＮ＊Ｏ・Ｃ４Ｈ４０４として
）０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６１．０７ ６，６３ ８．３８実測
値７ ６０．７８ ６．８５ ８．１７塩 ・シスー（±） −１，２，３，３ａ、８．８ａ −ヘ
キサヒドロ−１，３ａ、８− ）リメチルピロロ［：２
．３−ｂ）インドール−６−オール（１，５ｇ）を脱気
したベンゼン（１５０＋＋Ｑ）に加えた。室温で５分間
撹拌した後、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０）ウ
ンデカ−７−エン（以後、ＤＢＵと記す） （０，１ｍ
ｃ）を前記混合物に加えた。続いてメチルイソシアナー
トＣ０，９ｍＱ）を１．５時間にわたってゆっくりと（
数回に分けて）加えた。前記ベンゼンを蒸発させて残留
物をＰｒｅｐ５００りＯ？トゲラフイー（５％Ｍｅａｌ
／ ＤＣＭ）を使用して精製して１ 、１５ｇの油状物
を得た。乾燥ジエチルエーテルからサリチル酸塩（９２
０＋ｇ）Ｃｍ−ｐ、 １４８〜１４９°Ｃ）が沈殿した
。
）０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６１．０７ ６，６３ ８．３８実測
値７ ６０．７８ ６．８５ ８．１７塩 ・シスー（±） −１，２，３，３ａ、８．８ａ −ヘ
キサヒドロ−１，３ａ、８− ）リメチルピロロ［：２
．３−ｂ）インドール−６−オール（１，５ｇ）を脱気
したベンゼン（１５０＋＋Ｑ）に加えた。室温で５分間
撹拌した後、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０）ウ
ンデカ−７−エン（以後、ＤＢＵと記す） （０，１ｍ
ｃ）を前記混合物に加えた。続いてメチルイソシアナー
トＣ０，９ｍＱ）を１．５時間にわたってゆっくりと（
数回に分けて）加えた。前記ベンゼンを蒸発させて残留
物をＰｒｅｐ５００りＯ？トゲラフイー（５％Ｍｅａｌ
／ ＤＣＭ）を使用して精製して１ 、１５ｇの油状物
を得た。乾燥ジエチルエーテルからサリチル酸塩（９２
０＋ｇ）Ｃｍ−ｐ、 １４８〜１４９°Ｃ）が沈殿した
。
元素分析値（Ｃ＋ｓＨｚ＋Ｎ５Ｏｚ ・ＣｙＨａＯｓと
して）０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６３．９１ ６．５８ １０．１６実’
ＩＭ（Ｆｉ： ６４．３１ ６．４３ １０．２０
ル）カルバメートサリチル酸塩 シス−（ｆ）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３ａ、８− トリメチルピロロＣ２，３−ｂ
）インドール−６−オール（１ｇ）を脱気したベンゼン
（１５０ＩＩＩＱ）に加えた。室温で５分間撹拌した後
、ＤＢＵ（０，１ａＣ）を前記混合物に加えた。（Ｒ）
−（十）−α−メチルベンゼンイソシアナート（０，６
６ｍ＋２）をゆっくり滴下しながら加え、反応をｌ／１
時間で完了させた。前記ベンゼンを蒸発させて残留物を
Ｐｒｅｐ５００クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ）を用いて精製して０．６ｈの油状物を得た。
して）０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６３．９１ ６．５８ １０．１６実’
ＩＭ（Ｆｉ： ６４．３１ ６．４３ １０．２０
ル）カルバメートサリチル酸塩 シス−（ｆ）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３ａ、８− トリメチルピロロＣ２，３−ｂ
）インドール−６−オール（１ｇ）を脱気したベンゼン
（１５０ＩＩＩＱ）に加えた。室温で５分間撹拌した後
、ＤＢＵ（０，１ａＣ）を前記混合物に加えた。（Ｒ）
−（十）−α−メチルベンゼンイソシアナート（０，６
６ｍ＋２）をゆっくり滴下しながら加え、反応をｌ／１
時間で完了させた。前記ベンゼンを蒸発させて残留物を
Ｐｒｅｐ５００クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭ）を用いて精製して０．６ｈの油状物を得た。
生成物（ｆ）−（３ａＲ本、８ａＳ”）−１，２，３，
３ａ、８．８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ、８−トリメ
チルピロロ（２，３−ｂ〕インドール−６−イル（Ｒ’
）−（σ−メチルーベンジル）カルバメートサリチル酸
塩（ｍ、ｐ−１１９〜１２０°ｃ）（０，７２ｎ）が乾
燥ジエチルエーテルから沈殿した。
３ａ、８．８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ、８−トリメ
チルピロロ（２，３−ｂ〕インドール−６−イル（Ｒ’
）−（σ−メチルーベンジル）カルバメートサリチル酸
塩（ｍ、ｐ−１１９〜１２０°ｃ）（０，７２ｎ）が乾
燥ジエチルエーテルから沈殿した。
元素分析値（Ｃ２□Ｈｔ７ＮｓＯｘ・ＣｙＨｓ（ｈとし
て）Ｃ％ Ｈ％ Ｎ ％ 計算値： ６９．１７ ６．６１ ８．３４ 実測値７ ６９．１２ ６．３１ ８．３６ 実施例 １ シス−（±）−１，２，３，３ａ、８，８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３ａ、８−トリメチルビＣ１７１：Ｉｆ：２
．３−ｂ）インドール−６−オール（１ｇ）を、脱気し
たベンゼン（１５０ｍｆ２）に加えた。室温で５分間撹
拌した後、ＤＢＵ（０，１ｍ４）を前記混合物に加えた
。（Ｓ ）−（−）−α−メチルベンジルインシアナー
ト（１ｍ（２）をゆっくり滴下しながら加えｔ；。該反
応を１７２時間で完了した。前記ベンゼンを蒸発させて
残留物をＰｒｅｐ５００クロマトグラフィー（５％１Ｊ
ｅＯＨ／ＤＣＩＪ）を用いて精製して０．７９ｇの油状
物を得た。
て）Ｃ％ Ｈ％ Ｎ ％ 計算値： ６９．１７ ６．６１ ８．３４ 実測値７ ６９．１２ ６．３１ ８．３６ 実施例 １ シス−（±）−１，２，３，３ａ、８，８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３ａ、８−トリメチルビＣ１７１：Ｉｆ：２
．３−ｂ）インドール−６−オール（１ｇ）を、脱気し
たベンゼン（１５０ｍｆ２）に加えた。室温で５分間撹
拌した後、ＤＢＵ（０，１ｍ４）を前記混合物に加えた
。（Ｓ ）−（−）−α−メチルベンジルインシアナー
ト（１ｍ（２）をゆっくり滴下しながら加えｔ；。該反
応を１７２時間で完了した。前記ベンゼンを蒸発させて
残留物をＰｒｅｐ５００クロマトグラフィー（５％１Ｊ
ｅＯＨ／ＤＣＩＪ）を用いて精製して０．７９ｇの油状
物を得た。
該生成物を、同様に調製し、薄層分析により純粋である
ことが判明している別の物質と合一にした。該合一物質
のサリチル酸塩（±）−（３ａＲ本。
ことが判明している別の物質と合一にした。該合一物質
のサリチル酸塩（±）−（３ａＲ本。
ａａＳ末）−１，２，３，３ａ、８．８ａ −ヘキサヒ
トＣ’ −１，３ａ、８−トリメチルピロロ［２，、＞
−ｂ）インドール−６−イル（Ｓ）−（α−メチノしベ
ンジル）カルバメートサリチル酸塩（ｍ、ｐ、 １１
８〜１１９℃）が乾燥ジエチルエーテルから沈殿した。
トＣ’ −１，３ａ、８−トリメチルピロロ［２，、＞
−ｂ）インドール−６−イル（Ｓ）−（α−メチノしベ
ンジル）カルバメートサリチル酸塩（ｍ、ｐ、 １１
８〜１１９℃）が乾燥ジエチルエーテルから沈殿した。
元素分析値（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３０２ ・Ｃ，Ｈ，Ｏ，（
！： シテ）０％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値＋ ６９．１７ ６．６１ ８．３５実測
値： ６９．１７ ６．６５ ８．２９実施例
１２ チル酸塩 シス−（±） −１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサ
ヒドロ−１，３ａ、８− トリメチルピロロＣ２，３−
ｂ）インドール−６−オール（１ｇ）を、脱気したベン
ゼン（１５０＋＋Ｑ）Ｊ：加えた。室温で５分間撹拌後
、前記混合物にＤＢＵ（０，１ｍＧ）を加えた。シクロ
ヘキシルイソシアナート（０，７６ｍ（１）をゆっくり
滴下しながら加え、反応を１７２時間で完了した。前記
ベンゼンを蒸発させて残留物をＰｒａｐ５００クロマト
グラフィー（５％ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）を用いて精製し
て０．９０ｇの油状物を得た。該生成物を、同様に調製
し、薄層分析により純粋であることが判明している別の
物質と合一にした。該合一物質のサリチル酸塩を乾燥ジ
エチルエーテルから沈殿させた後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンから再結晶して生成物、シス−（±）−１，２，３，
３ａ、８．８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ、８−トリメ
チルピロロ（２，３−ｂ）インド−ル− ５−イルシク
ロヘキンル力ルバメートサリチル酸塩（ｍ、ｐ、 １５
５〜１５６°Ｃ）を得た。
！： シテ）０％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値＋ ６９．１７ ６．６１ ８．３５実測
値： ６９．１７ ６．６５ ８．２９実施例
１２ チル酸塩 シス−（±） −１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサ
ヒドロ−１，３ａ、８− トリメチルピロロＣ２，３−
ｂ）インドール−６−オール（１ｇ）を、脱気したベン
ゼン（１５０＋＋Ｑ）Ｊ：加えた。室温で５分間撹拌後
、前記混合物にＤＢＵ（０，１ｍＧ）を加えた。シクロ
ヘキシルイソシアナート（０，７６ｍ（１）をゆっくり
滴下しながら加え、反応を１７２時間で完了した。前記
ベンゼンを蒸発させて残留物をＰｒａｐ５００クロマト
グラフィー（５％ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）を用いて精製し
て０．９０ｇの油状物を得た。該生成物を、同様に調製
し、薄層分析により純粋であることが判明している別の
物質と合一にした。該合一物質のサリチル酸塩を乾燥ジ
エチルエーテルから沈殿させた後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンから再結晶して生成物、シス−（±）−１，２，３，
３ａ、８．８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ、８−トリメ
チルピロロ（２，３−ｂ）インド−ル− ５−イルシク
ロヘキンル力ルバメートサリチル酸塩（ｍ、ｐ、 １５
５〜１５６°Ｃ）を得た。
元素分析値（Ｃ２゜Ｈ２＊Ｎ５Ｏｘ・ＣｙＨａＯ＞とし
て）Ｃ％ Ｈ％ Ｎ ％ 計算値： ６７．３４ ７．３３ ８．７３ 実測値： ６６．９７ ７．２５ ８．６０ シス−（±） −１，２，３，３ａ、８．８ａ −ヘキ
サヒドロ−１，３ａ、８− トリメチルビｏｏ［２，３
−ｂ）インドール−６−オール（２ｇ）を、脱気した乾
燥ジクロロメタンに溶解した。 １．１’カルボニルジ
イミダゾール（１，６４ｙ）を加えた。該混合物を窒素
下、室内で１７５時間撹拌した。３−アザビンクロ（３
，２，２）ノナン（１，７ｇ）を加え、得られた混合物
を窒素下、−晩室温で撹拌した。該溶液を蒸発させて残
留物をＰｒｅｐ５００クロマトグラフィー（３％ ！Ｊ
ｅｓｔ（／ ＤＣＩＪ）を用いて精製し、油状物として
生成物１．２５ｇを得た。７マール酸塩を１ＩＩｅ Ｏ
ｌ（／エーテルから沈殿させて０．８２ｇの固形物を得
た。該物質を、同様に調製し、薄層分析により純粋であ
ることが判明している別の生成物０．６ｇと合一にした
。該合一物質をメタノールから再結晶して生成物、シス
−（±）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−へキサヒドロ
−１，３ａ、８−１−リメチルビロロＣ２，３−ｂ ）
インドール−６−イル３−〔３−アザビシクロ（３，２
，２）ノナン〕カルバメートブマール酸塩（ｍ、ｐ、
１５３〜Ｉ５４°Ｃ）を得た。
て）Ｃ％ Ｈ％ Ｎ ％ 計算値： ６７．３４ ７．３３ ８．７３ 実測値： ６６．９７ ７．２５ ８．６０ シス−（±） −１，２，３，３ａ、８．８ａ −ヘキ
サヒドロ−１，３ａ、８− トリメチルビｏｏ［２，３
−ｂ）インドール−６−オール（２ｇ）を、脱気した乾
燥ジクロロメタンに溶解した。 １．１’カルボニルジ
イミダゾール（１，６４ｙ）を加えた。該混合物を窒素
下、室内で１７５時間撹拌した。３−アザビンクロ（３
，２，２）ノナン（１，７ｇ）を加え、得られた混合物
を窒素下、−晩室温で撹拌した。該溶液を蒸発させて残
留物をＰｒｅｐ５００クロマトグラフィー（３％ ！Ｊ
ｅｓｔ（／ ＤＣＩＪ）を用いて精製し、油状物として
生成物１．２５ｇを得た。７マール酸塩を１ＩＩｅ Ｏ
ｌ（／エーテルから沈殿させて０．８２ｇの固形物を得
た。該物質を、同様に調製し、薄層分析により純粋であ
ることが判明している別の生成物０．６ｇと合一にした
。該合一物質をメタノールから再結晶して生成物、シス
−（±）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−へキサヒドロ
−１，３ａ、８−１−リメチルビロロＣ２，３−ｂ ）
インドール−６−イル３−〔３−アザビシクロ（３，２
，２）ノナン〕カルバメートブマール酸塩（ｍ、ｐ、
１５３〜Ｉ５４°Ｃ）を得た。
元素分析値＜Ｃｘ＝Ｈ１ｓＮｓＣｈ・Ｃ，Ｉ（４０４と
して）０％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６４．３１ ７．２７ ８．６５実測
値： ６４．３５ ７，１８ ８．５９−ルー６
−イルフェニル力ルバメートフマール酸塩 ン又−（±）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３ａ、８− トリメチルピロロ（２，３−ｂ
）インドール−６−オール（３ｇ）をＴＨＦ（２００ｍ
（２）に溶解した。ＤＢＵ（ｌ ｍＱ’）を加丈、続い
てフェニルイソシアナート（２，１ｍｆｆ）を加えた。
して）０％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６４．３１ ７．２７ ８．６５実測
値： ６４．３５ ７，１８ ８．５９−ルー６
−イルフェニル力ルバメートフマール酸塩 ン又−（±）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３ａ、８− トリメチルピロロ（２，３−ｂ
）インドール−６−オール（３ｇ）をＴＨＦ（２００ｍ
（２）に溶解した。ＤＢＵ（ｌ ｍＱ’）を加丈、続い
てフェニルイソシアナート（２，１ｍｆｆ）を加えた。
該混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下
除去して残留物をＰｒｅｐ５００クロマトグラフ（−（
３％ ！ＪａＯＨ／ＤＣＭ）を用いてｌ。３ｇの油状物
を得た。該油状物を少量のメタノールに溶解した。フマ
ール酸（０，４１？）をまたメタノールに溶かして、遊
離塩基溶液に加えた。さらにエチルエーテルを加えて、
前記溶液から生成物が結晶化し、１．２９の固形物７ス
ー（ｉ：） −１，２，３，３ａ、８．８ａ−へキサヒ
ドロ−１，３ａ、８−トリメチルビＯＣ７（２，３−ｂ
）インドール−６−イルフエニルカルパメートフマール
酸塩（ｍ、ｐ、 １８０°Ｃ）を得た。
除去して残留物をＰｒｅｐ５００クロマトグラフ（−（
３％ ！ＪａＯＨ／ＤＣＭ）を用いてｌ。３ｇの油状物
を得た。該油状物を少量のメタノールに溶解した。フマ
ール酸（０，４１？）をまたメタノールに溶かして、遊
離塩基溶液に加えた。さらにエチルエーテルを加えて、
前記溶液から生成物が結晶化し、１．２９の固形物７ス
ー（ｉ：） −１，２，３，３ａ、８．８ａ−へキサヒ
ドロ−１，３ａ、８−トリメチルビＯＣ７（２，３−ｂ
）インドール−６−イルフエニルカルパメートフマール
酸塩（ｍ、ｐ、 １８０°Ｃ）を得た。
元素分析値（Ｃ２゜ＨｚＪ＋Ｃｈ・Ｃ４Ｈｔ Ｏｔとし
て）０％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６３．５７ ６．００ ９．２７実測
値： ６３．１４ ６．１１ ９．１３シス−（
±） −１，２，３，３ａ、８．８ａ−へキサヒドロ−
６−メドキシー１．３ａ、８− トリメチルピロロ（２
，３−ｂ）インドール（２１，２ｇ）を、メタノール（
２００＋ｎＣ）および４８％ＨＢｒ（０，５ｍＱ）に溶
解し、０℃ｌこおいて数回に分けてＮ−ブロモスクシン
イミドで処理した。室温で１時間放った後、該溶液を蒸
発させて残留物をＰｒｅｐ５００クロマトグラフィー（
３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）でｆＩｌｉ製しテ１３ｇノ油
状物を得た。該油状物（２ｇ）をメタノール中に溶解さ
せて、メタノールにフマール酸（０，８２ｇ）ｔ−溶か
した濃溶液を滴下しながら加えた。該溶液にエチルエー
テルを加えると、塩である生成物（１，８ｙ）が該溶液
から沈殿してきた。メタノールから再結晶すると１．４
ｇの純粋生成物、シスー（ｔ）−５−ブロモ−１，２，
３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒドロ−６−メドキシー１
３ａ ８− トリメチルピロロ（２，３−ｂ ）インド
ールフマール酸塩（ｍ−ｐ、 １７７〜１７８℃）か得
られた。
て）０％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６３．５７ ６．００ ９．２７実測
値： ６３．１４ ６．１１ ９．１３シス−（
±） −１，２，３，３ａ、８．８ａ−へキサヒドロ−
６−メドキシー１．３ａ、８− トリメチルピロロ（２
，３−ｂ）インドール（２１，２ｇ）を、メタノール（
２００＋ｎＣ）および４８％ＨＢｒ（０，５ｍＱ）に溶
解し、０℃ｌこおいて数回に分けてＮ−ブロモスクシン
イミドで処理した。室温で１時間放った後、該溶液を蒸
発させて残留物をＰｒｅｐ５００クロマトグラフィー（
３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）でｆＩｌｉ製しテ１３ｇノ油
状物を得た。該油状物（２ｇ）をメタノール中に溶解さ
せて、メタノールにフマール酸（０，８２ｇ）ｔ−溶か
した濃溶液を滴下しながら加えた。該溶液にエチルエー
テルを加えると、塩である生成物（１，８ｙ）が該溶液
から沈殿してきた。メタノールから再結晶すると１．４
ｇの純粋生成物、シスー（ｔ）−５−ブロモ−１，２，
３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒドロ−６−メドキシー１
３ａ ８− トリメチルピロロ（２，３−ｂ ）インド
ールフマール酸塩（ｍ−ｐ、 １７７〜１７８℃）か得
られた。
元素分析値（Ｃ＋ｔＨ＋５ＢｒＮｚＯ’ ＣｔＨ＋Ｏｔ
として）０％ ８％ Ｎ％ 計算値： ５０，６０ ５．４３ ６．５６実測
値＋ ５０．６９ ５，４９ ６．５０実施例
１５ａ させて、０°ＣでＤＣＭ（３００ｍ４）にＢＢｒ３を溶
かした撹拌溶液に滴下しながら加えた。該混合物を室温
にまで加温し、窒素下−晩撹拌した。該混合物をＮａ２
ＣＯ，水溶液およびＮａｔ（ＣＯｓ水溶液により急冷し
て０°Ｃの塩基性とした。を機層を乾燥、蒸発させて名
状物（１０ｇ）を得た。ＩＲ，ＮＭＲおよび質量分析ス
ペクトルにより前記生成物の純度および同定を行った。
として）０％ ８％ Ｎ％ 計算値： ５０，６０ ５．４３ ６．５６実測
値＋ ５０．６９ ５，４９ ６．５０実施例
１５ａ させて、０°ＣでＤＣＭ（３００ｍ４）にＢＢｒ３を溶
かした撹拌溶液に滴下しながら加えた。該混合物を室温
にまで加温し、窒素下−晩撹拌した。該混合物をＮａ２
ＣＯ，水溶液およびＮａｔ（ＣＯｓ水溶液により急冷し
て０°Ｃの塩基性とした。を機層を乾燥、蒸発させて名
状物（１０ｇ）を得た。ＩＲ，ＮＭＲおよび質量分析ス
ペクトルにより前記生成物の純度および同定を行った。
ンヌー（±）−５−ブロモ−１，２，３，３ａ、８，８
ａ −ヘキサヒドロ−１，３ａ、８− トリメチルピロ
ロ〔２，３−ｂ）インドール（Ｉｌｇ）を乾燥ＤＣＭ（
２００ｍｆｆ）ｉ：溶解／スー（±）−５−ブロモ−１
２，３，３ａ、８，８ａ −ヘキサヒドロ−１，３ａ、
８− トリメチルピロロ〔２，３−ｂ）インドール−６
−オール（２，４ｇ）を、ベンゼン（２００ｍＱ）にＤ
ＢＬＩ（１，３ｍ（２）を加えた溶液に加えた。統いて
メチルイソシアナート（０，７１ｍＱ）を滴下しながら
加えた。該混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。該溶
液を蒸発させて、残留物をＰｒｅｐ５００クロマトグラ
フィー（１％ ＴＥＡ／ ５％ＭｅＯＨ，，／ ９４％
ＤＣＭ）で精製し１．１ｇの油状物を得た。
ａ −ヘキサヒドロ−１，３ａ、８− トリメチルピロ
ロ〔２，３−ｂ）インドール（Ｉｌｇ）を乾燥ＤＣＭ（
２００ｍｆｆ）ｉ：溶解／スー（±）−５−ブロモ−１
２，３，３ａ、８，８ａ −ヘキサヒドロ−１，３ａ、
８− トリメチルピロロ〔２，３−ｂ）インドール−６
−オール（２，４ｇ）を、ベンゼン（２００ｍＱ）にＤ
ＢＬＩ（１，３ｍ（２）を加えた溶液に加えた。統いて
メチルイソシアナート（０，７１ｍＱ）を滴下しながら
加えた。該混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。該溶
液を蒸発させて、残留物をＰｒｅｐ５００クロマトグラ
フィー（１％ ＴＥＡ／ ５％ＭｅＯＨ，，／ ９４％
ＤＣＭ）で精製し１．１ｇの油状物を得た。
メタノールに溶かしたフマールａ（０，３６９）を、同
様にメタノールに溶解させた前記油状物に加エタ。さら
にエチルエーテルを加えて、塩である生成物（０，８６
０ｇ）を溶液から沈殿させた。該生成物を同様イこ調製
し、薄層分析により純粋であることが判明している別個
の物質６００Ｉ＋１ｇと合一にした。該合一物質をメタ
ノールから再結晶させて９００ｍｇの生成物、シスー（
±）−５−ブロモ−１，２，３，３ａ、８．８ａ−へキ
サヒドロ−１，３ａ、８−トリメチルピロロ（２，３−
ｂ）インドール−６−イルメチルカルパメートセスキフ
マール酸塩（ｎ＋、ｐ、 １８０℃ ） を ｉ
リ Ｉこ 。
様にメタノールに溶解させた前記油状物に加エタ。さら
にエチルエーテルを加えて、塩である生成物（０，８６
０ｇ）を溶液から沈殿させた。該生成物を同様イこ調製
し、薄層分析により純粋であることが判明している別個
の物質６００Ｉ＋１ｇと合一にした。該合一物質をメタ
ノールから再結晶させて９００ｍｇの生成物、シスー（
±）−５−ブロモ−１，２，３，３ａ、８．８ａ−へキ
サヒドロ−１，３ａ、８−トリメチルピロロ（２，３−
ｂ）インドール−６−イルメチルカルパメートセスキフ
マール酸塩（ｎ＋、ｐ、 １８０℃ ） を ｉ
リ Ｉこ 。
元素分析値（ＣＩＳＨ２０ＢｒＮ１０２’１．５ Ｃ＋
ＨａＯｔとして）０％ Ｉ（％ Ｎ％ 計算値＋ ４７．７３ ４．９７ ７．９５実測
値： ４７．７２ ４．９９ ７．９１撹拌装置
、添加漏斗およびコンデンサーが設置され、連続的に窒
素により清浄化された１リツトルの三つ口丸底フラスコ
に、無水ＡＱＣＱｓ（２５６，５ｇ）を加え、次に１．
２−ジクロロベンゼン３８０＋＋＋Ｑを加えた。該反応
系を１４５℃にセットされた油浴中で加熱した。内部温
度が約１３０°Ｃになっり時点で、２−ブロモ−Ｎ−（
３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−プロパンアミド
（１５０ｇ）を滴下しながら加えた。添加が完了した後
、添加漏斗を１，２−ジクロロベンゼンで洗い、熱反応
混合物に加えｔ；。１４５°Ｃで２時間反応させた後、
該混合物を室温まで冷却し、次に濃ＨＣＱ＋１２と３に
、？の氷とを撹拌した混合物中に入れて冷却した。反応
に用いたフラスコを数ｍＱのＣＨ，ＣＱ、で洗い、反応
混合物に加えてさらに１０分間撹拌した。該混合物をセ
ライトのパッドを通してろ過して、ろ液を分岐漏斗に注
いだ。有機相を収集し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させた。溶媒
を蒸発させ残った油状物を、同様に調製し、薄層分析に
よって純粋であることが判明している別の物質と合一に
した。該合一反応混合物を５ｉ０２カラムクロマトグラ
フイー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し
た。溶離液から直接的に生成物１．３−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２
−オンｌ水化物（２７，５ｇ） （ｍ、ｐ、 １５０〜
１５１’（：！ ）が結晶化した。
ＨａＯｔとして）０％ Ｉ（％ Ｎ％ 計算値＋ ４７．７３ ４．９７ ７．９５実測
値： ４７．７２ ４．９９ ７．９１撹拌装置
、添加漏斗およびコンデンサーが設置され、連続的に窒
素により清浄化された１リツトルの三つ口丸底フラスコ
に、無水ＡＱＣＱｓ（２５６，５ｇ）を加え、次に１．
２−ジクロロベンゼン３８０＋＋＋Ｑを加えた。該反応
系を１４５℃にセットされた油浴中で加熱した。内部温
度が約１３０°Ｃになっり時点で、２−ブロモ−Ｎ−（
３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−プロパンアミド
（１５０ｇ）を滴下しながら加えた。添加が完了した後
、添加漏斗を１，２−ジクロロベンゼンで洗い、熱反応
混合物に加えｔ；。１４５°Ｃで２時間反応させた後、
該混合物を室温まで冷却し、次に濃ＨＣＱ＋１２と３に
、？の氷とを撹拌した混合物中に入れて冷却した。反応
に用いたフラスコを数ｍＱのＣＨ，ＣＱ、で洗い、反応
混合物に加えてさらに１０分間撹拌した。該混合物をセ
ライトのパッドを通してろ過して、ろ液を分岐漏斗に注
いだ。有機相を収集し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させた。溶媒
を蒸発させ残った油状物を、同様に調製し、薄層分析に
よって純粋であることが判明している別の物質と合一に
した。該合一反応混合物を５ｉ０２カラムクロマトグラ
フイー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し
た。溶離液から直接的に生成物１．３−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２
−オンｌ水化物（２７，５ｇ） （ｍ、ｐ、 １５０〜
１５１’（：！ ）が結晶化した。
元素分析値（Ｃ＋。Ｈ１□Ｎｏ、・ｌ（、Ｏとして）０
％ ８％ Ｎ％ 計算値： ６１．５３ ６，７１ ７．１７実測
値： ６１．８３ ６．７７ ７．１８実施例
１８ １．３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１，３−ジメチル
−２８−イン・ドール−２−オン（５０ｇ）、粉砕した
炭酸カリウム（６０，１９）およびＩｔ Ｐ Ｌ Ｃ級
アセトン（４００ｍＱ）のスラリーを、ジメチル硫酸（
４１，４ｍ（ｉ）を滴下しながら室温で機械的１コ撹拌
した。添加漏斗をコンデンサーと代えて前記スラリーを
１８時間還流させた。Ｋ、ＣＯ，をろ過してアセトンで
十分に洗浄した。アセトンを蒸発させて残留物をカラム
クロマトグラフィーによって精製して４６．５ｇの油状
物を得た。該油状物をエーテルに溶解し、−晩冷蔵庫に
放置すると生成物（ｍ、ｐ７３〜７４°Ｃ）が結晶化し
た。
％ ８％ Ｎ％ 計算値： ６１．５３ ６，７１ ７．１７実測
値： ６１．８３ ６．７７ ７．１８実施例
１８ １．３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１，３−ジメチル
−２８−イン・ドール−２−オン（５０ｇ）、粉砕した
炭酸カリウム（６０，１９）およびＩｔ Ｐ Ｌ Ｃ級
アセトン（４００ｍＱ）のスラリーを、ジメチル硫酸（
４１，４ｍ（ｉ）を滴下しながら室温で機械的１コ撹拌
した。添加漏斗をコンデンサーと代えて前記スラリーを
１８時間還流させた。Ｋ、ＣＯ，をろ過してアセトンで
十分に洗浄した。アセトンを蒸発させて残留物をカラム
クロマトグラフィーによって精製して４６．５ｇの油状
物を得た。該油状物をエーテルに溶解し、−晩冷蔵庫に
放置すると生成物（ｍ、ｐ７３〜７４°Ｃ）が結晶化し
た。
元素分析値（Ｃ＋ ＋Ｈ１ｓＮＯｘとして）Ｃ％
８％ Ｎ ％ 計算値： ６９．０９ ６．８５ ７．３２実測
値＋ ６８．９９ ６．７７ ７．３４実施例
１９ オン １．３−ジヒドｏ−４−メトキシー１．３−ジメチル−
２Ｈ−インドール−２−オン（４３ｇ）およびインドア
セトニトリル（１７，５＋ｘ（１）を乾燥エタノール（
３２５１１＋４）に溶解させて、ナトリウムエトキシド
（エタノール中２１％溶液、８３．９ｍＱ）を滴下しつ
つ加えながら撹拌した。添加が完了した後に該混合物を
窒素下−晩撹拌した。前記エタノールを減圧上除去して
残留物をエーテルと水とに分別した。得られｊ：エーテ
ル層を１０％ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ、Ｓ０４で乾燥し
た。エーテルを除去した後、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（１５％ＥｔＯＨ／ヘキサン）で精製して４１
．２９の生成物、３−シアノメチル−１，３−ジヒドロ
−４−メトキシ−１，３−ジメチル−２Ｈ−インドール
−２−オンを油状物として得た。該油状物を放置してお
いたら固体化した。エーテルで摩砕して１５．０ｇの固
形物（ｍ、ｐ、 ９２〜９３°Ｃ）を得た。
８％ Ｎ ％ 計算値： ６９．０９ ６．８５ ７．３２実測
値＋ ６８．９９ ６．７７ ７．３４実施例
１９ オン １．３−ジヒドｏ−４−メトキシー１．３−ジメチル−
２Ｈ−インドール−２−オン（４３ｇ）およびインドア
セトニトリル（１７，５＋ｘ（１）を乾燥エタノール（
３２５１１＋４）に溶解させて、ナトリウムエトキシド
（エタノール中２１％溶液、８３．９ｍＱ）を滴下しつ
つ加えながら撹拌した。添加が完了した後に該混合物を
窒素下−晩撹拌した。前記エタノールを減圧上除去して
残留物をエーテルと水とに分別した。得られｊ：エーテ
ル層を１０％ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ、Ｓ０４で乾燥し
た。エーテルを除去した後、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（１５％ＥｔＯＨ／ヘキサン）で精製して４１
．２９の生成物、３−シアノメチル−１，３−ジヒドロ
−４−メトキシ−１，３−ジメチル−２Ｈ−インドール
−２−オンを油状物として得た。該油状物を放置してお
いたら固体化した。エーテルで摩砕して１５．０ｇの固
形物（ｍ、ｐ、 ９２〜９３°Ｃ）を得た。
元素分析値（Ｃ＋ ｓＬ ａＮｚｏｚとして）０％
８％ Ｎ％ 計算値： ６７．８１ ６．１３ １２．１７実測
値： ６７．７４ ６．１５ １２．１６３−シア
ンメチル−１，３−ジヒドロ−４−メトキン−１，３−
ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オン（１５，０！？
）をテトラヒドロフラン（７５０＝ｆ２）に溶解してＯ
’Ｃで撹拌した。次に窒素下、水素化アルミニウムリチ
ウム（ＴｌｉＦ中ＩＭ溶液、１３０．４ｍＱ）を滴下し
ながら加えた。該混合物を１７２時間還流させ冷却し、
そして５ｍＱのＨ，Ｏ，次にＩＯ％ＮａＯＨ７，５ｍｄ
、最後にはざらにＬＯ（１５ｍＱ）で反応を終了させた
。水酸化アルミニウム塩をセライトのパッドを通してろ
取してＴＨＦで十分に洗浄した。得られたろ液を濃縮し
た。水（２５０ｍＱ）を加えて得られた水溶液をエーテ
ル（１１２）で抽出した。エーテル抽出物をＭｇ５Ｏ，
で乾燥させて蒸発させた。残留物をＰｒｅｐ５００クロ
マトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して
精製して８．３ｇの油状物を得た。フマール酸塩をメタ
ノール／エーテルから沈殿させて、シス−（±）−１，
２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒドロ−４−メトキシ
−３ａ、８−ジメチルピロロ［２，３−ｂ）インドール
７ ？ −）Ｉｙ酸塩（ｍ、ｐ、 １３２〜１３３°Ｃ
）を得ｊ；。
８％ Ｎ％ 計算値： ６７．８１ ６．１３ １２．１７実測
値： ６７．７４ ６．１５ １２．１６３−シア
ンメチル−１，３−ジヒドロ−４−メトキン−１，３−
ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オン（１５，０！？
）をテトラヒドロフラン（７５０＝ｆ２）に溶解してＯ
’Ｃで撹拌した。次に窒素下、水素化アルミニウムリチ
ウム（ＴｌｉＦ中ＩＭ溶液、１３０．４ｍＱ）を滴下し
ながら加えた。該混合物を１７２時間還流させ冷却し、
そして５ｍＱのＨ，Ｏ，次にＩＯ％ＮａＯＨ７，５ｍｄ
、最後にはざらにＬＯ（１５ｍＱ）で反応を終了させた
。水酸化アルミニウム塩をセライトのパッドを通してろ
取してＴＨＦで十分に洗浄した。得られたろ液を濃縮し
た。水（２５０ｍＱ）を加えて得られた水溶液をエーテ
ル（１１２）で抽出した。エーテル抽出物をＭｇ５Ｏ，
で乾燥させて蒸発させた。残留物をＰｒｅｐ５００クロ
マトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して
精製して８．３ｇの油状物を得た。フマール酸塩をメタ
ノール／エーテルから沈殿させて、シス−（±）−１，
２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒドロ−４−メトキシ
−３ａ、８−ジメチルピロロ［２，３−ｂ）インドール
７ ？ −）Ｉｙ酸塩（ｍ、ｐ、 １３２〜１３３°Ｃ
）を得ｊ；。
元素分析値（Ｃａ ３ＨＩ ５Ｎｚｏ・Ｃ，Ｈ，Ｏ，と
して）０％ ′ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６１．０７ ６．６３ ８．３８実測
値＋ ６１．１０ ６．７４ ８．３０実施例
２１ シスー（±）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒ
ドロ−シス−（±）！、２，３．３ａ、８．８ａ−ヘキ
サヒドロ−４−メトキシ−３ａ、８−ジメチルピコ口〔
２，３−ｂ）インドール（２，１ｇ）をメタノール（５
０ｍ１２）に溶解させた。トリメチルアミン（３，３Ｉ
ｌｌ！２）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（５１
）を加えて得られた混合物を室温で１時間撹拌を行った
。該溶液をＱ ’Ｏ１，：冷却してＮａＢＨ４（１５ｇ
）を何度かに分けて加えた。１時間後、該混合物を微酸
性にするために２Ｎ ＨＣｌ２を滴下しながら加えて反
応を止めた。メタノールを減圧下、除去して残留物に飽
和Ｎａ 、 Ｃｏ１水溶液を加えた。該水溶液をエーテ
ルで抽出した。エーテルを蒸発させて残留物をＰｒｅｐ
５００クロマトグラフィーで精製して２ｇの油状物を得
た。フマール酸塩をメタノール／エーテルから沈殿させ
て、塩であるシスー（±）−１，２＋３．３ａ、８＋８
ａ−ヘキサヒドロ−４−メトキシ−１，３ａ、８−トリ
メチルピロロ［：２．３−ｂ］インドールフマール酸塩
（ｍ、ｐ、 １８７−１８８°Ｃ）を得！： 。
して）０％ ′ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６１．０７ ６．６３ ８．３８実測
値＋ ６１．１０ ６．７４ ８．３０実施例
２１ シスー（±）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒ
ドロ−シス−（±）！、２，３．３ａ、８．８ａ−ヘキ
サヒドロ−４−メトキシ−３ａ、８−ジメチルピコ口〔
２，３−ｂ）インドール（２，１ｇ）をメタノール（５
０ｍ１２）に溶解させた。トリメチルアミン（３，３Ｉ
ｌｌ！２）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（５１
）を加えて得られた混合物を室温で１時間撹拌を行った
。該溶液をＱ ’Ｏ１，：冷却してＮａＢＨ４（１５ｇ
）を何度かに分けて加えた。１時間後、該混合物を微酸
性にするために２Ｎ ＨＣｌ２を滴下しながら加えて反
応を止めた。メタノールを減圧下、除去して残留物に飽
和Ｎａ 、 Ｃｏ１水溶液を加えた。該水溶液をエーテ
ルで抽出した。エーテルを蒸発させて残留物をＰｒｅｐ
５００クロマトグラフィーで精製して２ｇの油状物を得
た。フマール酸塩をメタノール／エーテルから沈殿させ
て、塩であるシスー（±）−１，２＋３．３ａ、８＋８
ａ−ヘキサヒドロ−４−メトキシ−１，３ａ、８−トリ
メチルピロロ［：２．３−ｂ］インドールフマール酸塩
（ｍ、ｐ、 １８７−１８８°Ｃ）を得！： 。
元素分析値（ＣｚＨｉｏＮｉＯ−ＣａＨ＋Ｏａとして）
０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６２．０５ ６．９４ ８．０４実測
値： ６２．１７ ６．９６ ８．０４シス−（
ｆ）−１，２，３，３ａ、８，８ａ−ヘキサヒドロ−４
−メトキシ−１，３ａ、８−ジメチルピロＯ（２，３−
ｂ〕インドール（２２，０ｇ）をＤＣＭ（３００ｍＱ）
に溶解した。該溶液を、窒素下０°Ｃで撹拌した三臭化
ホウ素（１Ｍ溶液の３００ｍ！２）溶液に滴下しながら
加えた。得られた混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した
。次に該反応混合物を、０°Ｃで撹拌されている飽和Ｎ
ａ２ＣＯ，溶液（２０（１ｍＱ）の中にゆっくりと注い
だ。飽和ＮａＨＣＯ、液を、前記混合物が、微アルカリ
性になるまでゆっくりと加えて、次にＣＨＣＱ３／イソ
グロビルアルコール（４： Ｉ）で抽出した。有機抽出
物を乾燥しく乾燥剤Ｍｇ５Ｏ，）、ろ過、蒸発を行い２
０ｇの泡状物を得た。該物質の約２９をＰｒｅｐ５００
クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）を用
いて精製し１．２９の油状物を得、核油状物をメタノー
ルに溶解させた。フマール酸（０，７ｇ）をまたメタノ
ールに溶かし、遊離填塞に加えた。エチルエーテルをゆ
っくりと加えて、１．１ｇの生成物、シス−（±）−１
，２，３，３ａ、８．８ａ −ヘキサヒドロ−１，３ａ
、８− トリメチルピロロ〔２，３−ｂ）インドール−
４−オールツマ−，Ｉし酸塩（ｍ、ｐ、 １９６〜１９
８°Ｃ）を溶液から結晶化させた。
０％ Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６２．０５ ６．９４ ８．０４実測
値： ６２．１７ ６．９６ ８．０４シス−（
ｆ）−１，２，３，３ａ、８，８ａ−ヘキサヒドロ−４
−メトキシ−１，３ａ、８−ジメチルピロＯ（２，３−
ｂ〕インドール（２２，０ｇ）をＤＣＭ（３００ｍＱ）
に溶解した。該溶液を、窒素下０°Ｃで撹拌した三臭化
ホウ素（１Ｍ溶液の３００ｍ！２）溶液に滴下しながら
加えた。得られた混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した
。次に該反応混合物を、０°Ｃで撹拌されている飽和Ｎ
ａ２ＣＯ，溶液（２０（１ｍＱ）の中にゆっくりと注い
だ。飽和ＮａＨＣＯ、液を、前記混合物が、微アルカリ
性になるまでゆっくりと加えて、次にＣＨＣＱ３／イソ
グロビルアルコール（４： Ｉ）で抽出した。有機抽出
物を乾燥しく乾燥剤Ｍｇ５Ｏ，）、ろ過、蒸発を行い２
０ｇの泡状物を得た。該物質の約２９をＰｒｅｐ５００
クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）を用
いて精製し１．２９の油状物を得、核油状物をメタノー
ルに溶解させた。フマール酸（０，７ｇ）をまたメタノ
ールに溶かし、遊離填塞に加えた。エチルエーテルをゆ
っくりと加えて、１．１ｇの生成物、シス−（±）−１
，２，３，３ａ、８．８ａ −ヘキサヒドロ−１，３ａ
、８− トリメチルピロロ〔２，３−ｂ）インドール−
４−オールツマ−，Ｉし酸塩（ｍ、ｐ、 １９６〜１９
８°Ｃ）を溶液から結晶化させた。
元素分析値（Ｃａ ３８１８Ｎ２０・Ｃ，Ｈ４０４とし
て）Ｃ％ Ｈ％ Ｎ ％ 計算値： ６１．０５ ６．６４ ８．３８ 実測値： ６１．００ ６．７５ ８．２２ 塩 シス−（ｆ）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３ａ、８− トリメチルピロロ（２，３−ｂ
）インドール−４−オール（１，５ｇ）をベンゼン（１
００ｍ＋υにＤＢＵ（０，Ｉ９）を溶かした溶液に加え
、次にメチルイソシアナー） （０，８１ｍＱ）を加え
た。得られた混合物を窒素下、−晩撹拌した。該溶液を
蒸発させて残留物をＰｒｅｐ５００クロマトグラフィー
（３％ ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）で精製して０．６５ｇの
油状物を得た。核油状物をメタノールに溶解させて、メ
タノールに７マール酸（０，３０ｇ）を溶かした濃溶液
を滴下しながら加えた。エチルエーテルを加えて、５６
０ｍｇの純粋生成物、シス−（±）−１，２，３，３ａ
、８．８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ、８− トリメチ
ルピロロＣ２，３−ｂｌインドール−４−イルメチルカ
ルバメートフマール酸塩Ｃｍ、ｐ、 １７５℃）を溶液
から沈殿させた。
て）Ｃ％ Ｈ％ Ｎ ％ 計算値： ６１．０５ ６．６４ ８．３８ 実測値： ６１．００ ６．７５ ８．２２ 塩 シス−（ｆ）−１，２，３，３ａ、８．８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１，３ａ、８− トリメチルピロロ（２，３−ｂ
）インドール−４−オール（１，５ｇ）をベンゼン（１
００ｍ＋υにＤＢＵ（０，Ｉ９）を溶かした溶液に加え
、次にメチルイソシアナー） （０，８１ｍＱ）を加え
た。得られた混合物を窒素下、−晩撹拌した。該溶液を
蒸発させて残留物をＰｒｅｐ５００クロマトグラフィー
（３％ ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）で精製して０．６５ｇの
油状物を得た。核油状物をメタノールに溶解させて、メ
タノールに７マール酸（０，３０ｇ）を溶かした濃溶液
を滴下しながら加えた。エチルエーテルを加えて、５６
０ｍｇの純粋生成物、シス−（±）−１，２，３，３ａ
、８．８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ、８− トリメチ
ルピロロＣ２，３−ｂｌインドール−４−イルメチルカ
ルバメートフマール酸塩Ｃｍ、ｐ、 １７５℃）を溶液
から沈殿させた。
元素分析値（Ｃ＋ｓＨｚ＋Ｎ５Ｏｚ’Ｃ＋Ｈ＋Ｏ＋とし
て）０％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５８．３０ ６．４４ １０．７４実測
値： ５８．４７ ６．５０ １０．７３−ル酸垣 シス−（±）１，２．３．３ａ、８．８ａ−ヘキサヒド
ロ−１，３ａ、８−トリメチルピロロ（２，３−ｂ）イ
ンドール−４−オール（２，１９）を脱気したベンゼン
（５００ｍ＋υに加えた。ＤＢＵ（１，６調Ｑ）を前記
混合物ｆこ加え、次にシクロヘキシルイソシアナート（
１，８＋ｎ（＋）を加えた。該反応物を窒素下、室温で
一晩撹拌した。ベンゼンを蒸発させて残留物をＰｒｅｐ
５００クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）
を用いて精製して２．３ｇの泡状物を得た。イソプロピ
ルアルコールに溶かしたフマール酸（０，７ｈ）を、同
様にイソプロピルアルコールに溶かした前記泡状物に加
えた。ジエチルエーテルを加えて、フマール酸塩を溶液
から沈殿させて！、５ｇの塩、シスー（±）−１，２，
３，３ａ、８．８ａ−ヘキづヒドロ−１，３ａ、８−ト
リメチルビｔｏｏ ｆ：２．３−ｂ）インドール−４−
イルシクロへキシルカルバメート７マール酸塩（ｍ、ｐ
、 １７９−１８０°Ｃ）を得を二。
て）０％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５８．３０ ６．４４ １０．７４実測
値： ５８．４７ ６．５０ １０．７３−ル酸垣 シス−（±）１，２．３．３ａ、８．８ａ−ヘキサヒド
ロ−１，３ａ、８−トリメチルピロロ（２，３−ｂ）イ
ンドール−４−オール（２，１９）を脱気したベンゼン
（５００ｍ＋υに加えた。ＤＢＵ（１，６調Ｑ）を前記
混合物ｆこ加え、次にシクロヘキシルイソシアナート（
１，８＋ｎ（＋）を加えた。該反応物を窒素下、室温で
一晩撹拌した。ベンゼンを蒸発させて残留物をＰｒｅｐ
５００クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）
を用いて精製して２．３ｇの泡状物を得た。イソプロピ
ルアルコールに溶かしたフマール酸（０，７ｈ）を、同
様にイソプロピルアルコールに溶かした前記泡状物に加
えた。ジエチルエーテルを加えて、フマール酸塩を溶液
から沈殿させて！、５ｇの塩、シスー（±）−１，２，
３，３ａ、８．８ａ−ヘキづヒドロ−１，３ａ、８−ト
リメチルビｔｏｏ ｆ：２．３−ｂ）インドール−４−
イルシクロへキシルカルバメート７マール酸塩（ｍ、ｐ
、 １７９−１８０°Ｃ）を得を二。
元素分析値（ＣｚＯＨｚｔＮｘＯｚ・Ｃ，Ｈ，Ｏ，とし
て）０％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６２．７３ ７，２４ ９．１４実測
値： ６２．７８ ７，２２ ９．０７実施例
２５ シス−（±）−１，２，３，３ａ、８，８ａ−へキサヒ
ドロ−１，３ａ、８−トリメチルビｏｏｃ２．３−ｂ）
インドール−４−オール（２ｇ）を脱気しＰ−ＴＨＦＣ
２００ｍＱ）に溶解させた。ＤＢＵ（０，８ｍｌ２）を
前記混合物に加え。
て）０％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６２．７３ ７，２４ ９．１４実測
値： ６２．７８ ７，２２ ９．０７実施例
２５ シス−（±）−１，２，３，３ａ、８，８ａ−へキサヒ
ドロ−１，３ａ、８−トリメチルビｏｏｃ２．３−ｂ）
インドール−４−オール（２ｇ）を脱気しＰ−ＴＨＦＣ
２００ｍＱ）に溶解させた。ＤＢＵ（０，８ｍｌ２）を
前記混合物に加え。
次に（Ｒ）−（＋ ）−σ−メチルベンジルイソシアナ
ート（２ｇ）を加えた。該反応物を窒素下、室温で一晩
撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させて残留物をＰｒｅｐ５
００クロマトグラフィー（４％Ｍ ｅ ＯＨ／ＤＣＭ）
を用いて精製して１．２ｇの固形物を１！た。
ート（２ｇ）を加えた。該反応物を窒素下、室温で一晩
撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させて残留物をＰｒｅｐ５
００クロマトグラフィー（４％Ｍ ｅ ＯＨ／ＤＣＭ）
を用いて精製して１．２ｇの固形物を１！た。
該物質を同様に調製され、薄層分析により純粋であるこ
とが判明している物質６０ｆ）＋ｇ＆合一にした。該合
一物質をイソプロピルエーテルで摩砕して、１．８ｇの
（±）−（３ａＲ１，８ａＳ”） −１．２．３．３ａ
、８．８ａ−ヘキサヒトａ−１，３ａ、３−ト１ツメチ
ルピロロ（２，３−ｂ ）−インドール−４−イル（Ｒ
）−（σ−メチルベンジル （ ｍ．ｐ． １５１〜１５５°Ｃ）を得た。
とが判明している物質６０ｆ）＋ｇ＆合一にした。該合
一物質をイソプロピルエーテルで摩砕して、１．８ｇの
（±）−（３ａＲ１，８ａＳ”） −１．２．３．３ａ
、８．８ａ−ヘキサヒトａ−１，３ａ、３−ト１ツメチ
ルピロロ（２，３−ｂ ）−インドール−４−イル（Ｒ
）−（σ−メチルベンジル （ ｍ．ｐ． １５１〜１５５°Ｃ）を得た。
元素分析値（ＣｚｚＨ２ｙＮｘＯｚとして）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値＋ ７２．３０ ７．４５ １１．５０
実測値： ７２．３２ ７．５８ １１．５３
外
Ｎ％ Ｎ％ 計算値＋ ７２．３０ ７．４５ １１．５０
実測値： ７２．３２ ７．５８ １１．５３
外
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１はアルキル、シクロアルキル、ビシクロア
ルキル、アリールまたはアリール低級アルキルであり；
Ｒ＿２は水素またはアルキルであるか、または基−ＮＲ
＿１Ｒ＿２は一緒になって炭素数５〜１２の単環式また
は二環式の環を形成するものであり；ｍは０、１または
２であり；Ｘはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、低級
アルキル、ニトロ基またはアミノ基であるものとする）
で示される化合物、または３ａＳ−シスおよび３ａＲ−
シス光学異性体を含む光学異性体またはラセミ混合物ま
たはその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２）基▲数式、化学式、表等があります▼が６位の基で
ある請求項１に 記載の化合物。 ３）基▲数式、化学式、表等があります▼が４位の基で
ある請求項１に 記載の化合物。 ４）Ｘが水素である請求項２に記載の化合物。 ５）Ｒ＿１が低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロ
アルキル、アリールまたはアリール低級アルキルであり
、Ｒ＿２が水素である請求項４に記載の化合物。 ６）Ｒ＿１が低級アルキルまたはシクロアルキルである
請求項５に記載の化合物。 ７）化合物がシス−（±）−１，２，３，３ａ，８，８
ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ〔
２，３−ｂ〕−インドール−６−イルメチルカルバメー
トまたはその３ａＳ−シスあるいは３ａＲ−シス異性体
またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項６
に記載の化合物。 ８）化合物がシス−（±）−５−ブロモ− １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ
，８−トリメチルピロロ−〔２，３−ｂ〕−インドール
−６−イルメチルカルバメートまたはその ３ａＳ−シスあるいは３ａＲ−シス異性体またはその薬
学的に許容しうる酸付加塩である請求項６に記載の化合
物。 ９）化合物がシス−（±）−１，２，３，３ａ，８，８
ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ−
〔２，３−ｂ〕−インドール−４−イルメチルカルバメ
ートまたはその３ａＳ−シスあるいは３ａＲ−シス異性
体またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項
６に記載の化合 物。 １０）化合物がシス−（±）−１，２，３，３ａ，８，
８ａ−ヘキサヒドロ−１，３ａ，８−トリメチルピロロ
−〔２，３−ｂ〕−インドール−４−イルシクロヘキシ
ルカルバメートまたはその３ａＳ−シスあるいは３ａＲ
−シス異性体またはその薬学的に許容しうる酸付加塩で
ある請求項６に記載の化合物。 １１）活性成分としての請求項１に記載の化合物および
そのための適切な担体を含有する医薬組成物。 １２）アルツハイマー病におけるようにコリン作用機能
減少を特徴とする記憶機能障害を軽減する医薬を製造す
るための請求項１に記載の化合物の用途。 １３）ａ）式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿３は水素であり；Ｒ＿５はメチルであり；Ｘ
およびｍは既述の通りであるものとする）の化合物を式
Ｒ＿１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中Ｒ＿１は既述の通りであるも
のとする）のイソシアナートと、二環式アミジン触媒の
存在下、不活性溶媒中で反応させるか、または ｂ）上記式III（式中Ｒ＿３は水素であり；Ｒ＿５はメ
チルであり；Ｘおよびｍは既述の通りであるものとする
）の化合物を不活性溶媒中で、１，１′−カルボニルジ
イミダゾールと反応させ、次に炭素数５〜１２の単環式
あるいは二環式アミンを加える、 ことからなる請求項１に記載の化合物の製造方法。 １４）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿３は水素またはアルキルであり；Ｒ＿４は水
素、シアノアルキルまたはアミノアルキルであり；Ｒ＿
６は水素またはアルキルであり；ｍは０、１または２で
あり；Ｘはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、ニトロ基またはアミノ基であるものとする）で
示される化合物、またはその薬学的に許容しうる酸付加
塩。 １５）式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿５は水素またはアルキルであり；Ｒ＿３は水
素またはアルキルであり；ｍは０、１または２であり；
Ｘはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、
ニトロ基またはアミノ基であるものとする）で示される
化合物、または３ａＳ−シスおよび３ａＲ−シス光学異
性体を含む光学異性体、ラセミ混合物またはその薬学的
に許容しうる酸付加塩。
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