JPH0723377B2 - フイソスチグミンに関連したｎ―アミノカルバメート - Google Patents
フイソスチグミンに関連したｎ―アミノカルバメートInfo
- Publication number
- JPH0723377B2 JPH0723377B2 JP2255477A JP25547790A JPH0723377B2 JP H0723377 B2 JPH0723377 B2 JP H0723377B2 JP 2255477 A JP2255477 A JP 2255477A JP 25547790 A JP25547790 A JP 25547790A JP H0723377 B2 JPH0723377 B2 JP H0723377B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- cis
- compound
- lower alkyl
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- -1 loweralkyl Chemical group 0.000 abstract description 8
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 12
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 5
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBLLQMWGCYGVRY-AEFFLSMTSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-morpholin-4-ylcarbamate Chemical compound CN([C@@H]1[C@@](C2=C3)(C)CCN1C)C2=CC=C3OC(=O)NN1CCOCC1 KBLLQMWGCYGVRY-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 2
- BAXYSLOWTHDWLV-MJGOQNOKSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-piperidin-1-ylcarbamate Chemical compound CN([C@@H]1[C@@](C2=C3)(C)CCN1C)C2=CC=C3OC(=O)NN1CCCCC1 BAXYSLOWTHDWLV-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- VOWHONRMOCHCGC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,8b-hexahydropyrrolo[2,3-b]indole Chemical group C1=CC=C2C3CCNC3NC2=C1 VOWHONRMOCHCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCJATRNFAUVTSN-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-yl N-piperidin-1-ylcarbamate Chemical compound N1(CCCCC1)NC(OC=1C=C2C=CNC2=CC=1)=O NCJATRNFAUVTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZYVLKKMMDFCKR-UHFFFAOYSA-M 2-acetylsulfanylethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)SCC[N+](C)(C)C GZYVLKKMMDFCKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVSNDUPHGAKGNG-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)NNC(=O)OC=1C=C2C=CNC2=CC1 Chemical compound C1(CCCCC1)NNC(=O)OC=1C=C2C=CNC2=CC1 XVSNDUPHGAKGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- IKYUBPDXLVLWMK-ZBFHGGJFSA-N [(3aR,8bS)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl]-(dimethylamino)carbamic acid Chemical compound C12=CC(N(C(O)=O)N(C)C)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C IKYUBPDXLVLWMK-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- QQMAPAYGLATOJQ-CTNGQTDRSA-N [(3aR,8bS)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl]-(heptylamino)carbamic acid Chemical compound C12=CC(N(C(O)=O)NCCCCCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C QQMAPAYGLATOJQ-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- LBKJQOUQSKGRQC-ZBFHGGJFSA-N [[(3aR,8bS)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl]-methylamino]-methylcarbamic acid Chemical compound C12=CC(N(C)N(C)C(O)=O)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C LBKJQOUQSKGRQC-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N eseroline Chemical compound C1=C(O)C=C2[C@]3(C)CCN(C)[C@@H]3N(C)C2=C1 HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ 〔式中Ｘは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル、アリール低級アルキルまたはアリ
ールであるか、あるいはまたは基−NR2R3が全体で下記
の基 （ここでR4は水素または低級アルキルである）を構成す
る〕の化合物並びにその立体、光学および幾何異性体並
びにそのラセミ混合物に関する。該化合物はアルツハイ
マー病のようなコリン作用性欠損を特徴とする種々の記
憶機能不全を軽減するのに有用である。
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル、アリール低級アルキルまたはアリ
ールであるか、あるいはまたは基−NR2R3が全体で下記
の基 （ここでR4は水素または低級アルキルである）を構成す
る〕の化合物並びにその立体、光学および幾何異性体並
びにそのラセミ混合物に関する。該化合物はアルツハイ
マー病のようなコリン作用性欠損を特徴とする種々の記
憶機能不全を軽減するのに有用である。
特記しない限り、本明細書中では下記の各定義を適用す
る。
る。
「低級アルキル」の用語は１〜６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。例として
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル並びに
直鎖状および分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルがあ
る。
直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。例として
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル並びに
直鎖状および分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルがあ
る。
「シクロアルキル」の用語は環中に３〜７個の炭素原子
を有するシクロアルキル基を意味する。該シクロアルキ
ル基は１個または２個の低級アルキル基で置換されるこ
とができる。
を有するシクロアルキル基を意味する。該シクロアルキ
ル基は１個または２個の低級アルキル基で置換されるこ
とができる。
「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
を意味する。
を意味する。
「アリール」の用語は置換されていないフェニル基を意
味するかまたはそれぞれが独立して低級アルキル、ハロ
ゲン、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリ
フルオロメチルである置換基１個、２個または３個で置
換されたフェニル基を意味する。
味するかまたはそれぞれが独立して低級アルキル、ハロ
ゲン、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリ
フルオロメチルである置換基１個、２個または３個で置
換されたフェニル基を意味する。
本発明化合物を描いた構造式において、1,2,3,3a,8,8a
−ヘキサヒドロピロロ〔2,3−ｂ〕インドール環系の3a
−炭素および8a−炭素から出ている はそれら２つの置換基が三環系の平均面より上にあるこ
とを意味し、一方 はそれら２つの置換基が三環系の平均面より下にあるこ
とを意味しそして はそれら２つの置換基が両方とも平均面の上または下の
いずれか一方であることを意味する。配座制約のために
3a−位および8a−位における２種の置換基は両方とも前
記平均面より上または両方とも前記平均面より下になけ
ればならない。すなわち、式（Ｉ）において3a−炭素お
よび8a−炭素における置換基はそれらが三環系の同一側
にある限りシスである。該置換基が両方とも三環系の平
均面より上にある場合にはその配置は3aS−シスと称さ
れそして両置換基が環の平均面より下にある場合にはそ
の配置は3aR−シスと称される。これら２種の型の配置
はいかに描かれたとおりである。
−ヘキサヒドロピロロ〔2,3−ｂ〕インドール環系の3a
−炭素および8a−炭素から出ている はそれら２つの置換基が三環系の平均面より上にあるこ
とを意味し、一方 はそれら２つの置換基が三環系の平均面より下にあるこ
とを意味しそして はそれら２つの置換基が両方とも平均面の上または下の
いずれか一方であることを意味する。配座制約のために
3a−位および8a−位における２種の置換基は両方とも前
記平均面より上または両方とも前記平均面より下になけ
ればならない。すなわち、式（Ｉ）において3a−炭素お
よび8a−炭素における置換基はそれらが三環系の同一側
にある限りシスである。該置換基が両方とも三環系の平
均面より上にある場合にはその配置は3aS−シスと称さ
れそして両置換基が環の平均面より下にある場合にはそ
の配置は3aR−シスと称される。これら２種の型の配置
はいかに描かれたとおりである。
本明細書中、本発明者が該化合物が3aS−シスまたは3aR
−シスまたはこれら２種のラセミもしくはその他の混合
物であることを（紙面節約のために）単一の式で示そう
とする場合には該式は下記のように波線を含有する。
−シスまたはこれら２種のラセミもしくはその他の混合
物であることを（紙面節約のために）単一の式で示そう
とする場合には該式は下記のように波線を含有する。
紙面節約のために時にはたった１種の異性体が本明細書
中に示されているけれども、本発明者の意図するところ
は各化合物名または構造式に対して前記シス異性体すな
わち3aS−シス異性体および3aR−シス異性体の両方を請
求するものである。さらにまた本発明者の意図するとこ
ろは3aS−シス異性体および3aR−シス異性体の混合物全
て例えばラセミ混合物（1:1の割合の3aS−シス:3aR−シ
スからなる）をも請求するものである。
中に示されているけれども、本発明者の意図するところ
は各化合物名または構造式に対して前記シス異性体すな
わち3aS−シス異性体および3aR−シス異性体の両方を請
求するものである。さらにまた本発明者の意図するとこ
ろは3aS−シス異性体および3aR−シス異性体の混合物全
て例えばラセミ混合物（1:1の割合の3aS−シス:3aR−シ
スからなる）をも請求するものである。
本発明化合物は下記の反応スキーム（そこでＸ、R1、R2
およびR3の表示はそれぞれ前述の定義を有する）を用い
ることによって製造されうる。
およびR3の表示はそれぞれ前述の定義を有する）を用い
ることによって製造されうる。
反応スキーム 式IIで描記されるエセロリン（または置換エセロリン）
を1,1′−カルボニルジイミダゾールと反応させついで
その反応混合物に式 の化合物を加えると化合物Ｉが得られる。
を1,1′−カルボニルジイミダゾールと反応させついで
その反応混合物に式 の化合物を加えると化合物Ｉが得られる。
典型的には、化合物IIと1,1′−カルボニルジイミダゾ
ールとの反応は、適当な溶媒例えば無水テトラヒドロフ
ラン中に溶解した化合物IIの脱気された溶液を製造し、
その溶液に1,1′−カルボニルジイミダゾールを加え次
にその溶液を室温で適当な時間例えば１時間撹拌するこ
とによって実施される。カルバメート化反応は典型的に
は、上記で得た溶液にヒドラジン化合物を加えついでそ
の溶液を室温で数時間撹拌することによって実施され
る。
ールとの反応は、適当な溶媒例えば無水テトラヒドロフ
ラン中に溶解した化合物IIの脱気された溶液を製造し、
その溶液に1,1′−カルボニルジイミダゾールを加え次
にその溶液を室温で適当な時間例えば１時間撹拌するこ
とによって実施される。カルバメート化反応は典型的に
は、上記で得た溶液にヒドラジン化合物を加えついでそ
の溶液を室温で数時間撹拌することによって実施され
る。
本発明の式Ｉの化合物はコリン作用性機能の減少を特徴
とする種々の記憶機能不全例えばアルツハイマー病の治
療に有用である。
とする種々の記憶機能不全例えばアルツハイマー病の治
療に有用である。
この有用性は、これらの化合物が酵素、アセチルコリン
エステラーゼを阻害しそしてそれ故に脳中のアセチルコ
リンレベルを増大させることができる能力によって証明
される。
エステラーゼを阻害しそしてそれ故に脳中のアセチルコ
リンレベルを増大させることができる能力によって証明
される。
コリンエステラーゼ阻害検定 コリンエステラーゼは身体中、すなわち脳および血清の
両者中に見出される。しかし、脳のアセチルコリンエス
テラーゼ（AChE）分布だけは中枢のコリン作用性神経支
配に相関している。アルツハイマー患者では該神経支配
が弱められることが示唆されている。すなわち、脳のAC
hE（血清のAChEに対立するものとしての）の特異的阻害
剤はフィソスチグミン（非特異的AChE阻害剤）よりも副
作用が少なくそしてそれ故にそれよりも毒性が低い。ラ
ット線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ活性の
インビトロ阻害は下記の手法に従って測定された。いく
つかの本発明化合物およびフィソスチグミンの各結果は
後記表１に示されているとおりである。ラット線条体に
おけるアセチルコリンエステラーゼ活性のインビトロ阻
害 真正コリンエステラーゼまたは特異的コリンエステラー
ゼと呼ばれることもあるアセチルコリンエステラーゼ
（AChE）は神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および
赤血球中に見出される。AChEは基質および阻害剤の特異
性並びに局所分布によってその他のコリンエステラーゼ
とは区別されうる。脳中におけるAChE分布はコリン作用
性神経支配に相関しており、下分画化（subfractionati
on）では神経末端中に最大量が示される。
両者中に見出される。しかし、脳のアセチルコリンエス
テラーゼ（AChE）分布だけは中枢のコリン作用性神経支
配に相関している。アルツハイマー患者では該神経支配
が弱められることが示唆されている。すなわち、脳のAC
hE（血清のAChEに対立するものとしての）の特異的阻害
剤はフィソスチグミン（非特異的AChE阻害剤）よりも副
作用が少なくそしてそれ故にそれよりも毒性が低い。ラ
ット線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ活性の
インビトロ阻害は下記の手法に従って測定された。いく
つかの本発明化合物およびフィソスチグミンの各結果は
後記表１に示されているとおりである。ラット線条体に
おけるアセチルコリンエステラーゼ活性のインビトロ阻
害 真正コリンエステラーゼまたは特異的コリンエステラー
ゼと呼ばれることもあるアセチルコリンエステラーゼ
（AChE）は神経細胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および
赤血球中に見出される。AChEは基質および阻害剤の特異
性並びに局所分布によってその他のコリンエステラーゼ
とは区別されうる。脳中におけるAChE分布はコリン作用
性神経支配に相関しており、下分画化（subfractionati
on）では神経末端中に最大量が示される。
AChEの生理学的役割がアセチルコリンの迅速な加水分解
および不活化であることは一般に認められている。AChE
阻害剤はコリン作用性的に神経支配されるエフェクター
器官中に顕著なコリン様作用を示し、従来より肉腫、重
症性筋無力症および麻痺性腸閉塞症の治療に治療的に使
用されている。しかし、最近の研究によればAChE阻害剤
はまたアルツハイマー痴呆症の治療にも有益でありうる
ことが示唆されている。
および不活化であることは一般に認められている。AChE
阻害剤はコリン作用性的に神経支配されるエフェクター
器官中に顕著なコリン様作用を示し、従来より肉腫、重
症性筋無力症および麻痺性腸閉塞症の治療に治療的に使
用されている。しかし、最近の研究によればAChE阻害剤
はまたアルツハイマー痴呆症の治療にも有益でありうる
ことが示唆されている。
本発明ではコリンエステラーゼ活性を検定するのに下記
の手法が使用された。それはエルマン氏等の手法（Bioc
hem.Pharmacol.７,98（1961）参照）の変法である。
の手法が使用された。それはエルマン氏等の手法（Bioc
hem.Pharmacol.７,98（1961）参照）の変法である。
操作： A.試薬 1.0.05Mホスフェートバッファー、pH7.2 （ａ）6.85gNaH2PO4・H2O/100ml蒸留H2O （ｂ）13.40gNa2HPO4・7H2O/100ml蒸留H2O （ｃ）pHが7.2になるまで（ｂ）に（ａ）を加える （ｄ）1:10に希釈する 2.色素原−基質バッファー （ａ）9.9mgの5,5−ジチオビスニトロ安息香酸（DTNB）
（0.25mM） （ｂ）99mgのＳ−アセチルチオコリンクロライド（5m
M） （ｃ）0.05Mホスフェートバッファー、pH7.2（前記試薬
１）の十分量を加えて100mlにする 3.大抵の検定では供試薬物の2mM原液が適当な溶媒中で
調製され次に前培養段階での最終濃度が−10-3〜10-6Ｍ
の範囲にあるように連続的に希釈される。種々の濃度が
薬物の効力に応じて使用されうる。
（0.25mM） （ｂ）99mgのＳ−アセチルチオコリンクロライド（5m
M） （ｃ）0.05Mホスフェートバッファー、pH7.2（前記試薬
１）の十分量を加えて100mlにする 3.大抵の検定では供試薬物の2mM原液が適当な溶媒中で
調製され次に前培養段階での最終濃度が−10-3〜10-6Ｍ
の範囲にあるように連続的に希釈される。種々の濃度が
薬物の効力に応じて使用されうる。
B.組織調製 雄のウイスター（Wistar）ラットを断頭し、脳を迅速に
取出し、線条体を随意に解剖し、計量しついでPotter−
Elvehjemホモゲナイザーを用いて0.05Mホスフェートバ
ッファー（pH7.2）19容量（約7mgタンパク質/ml）中で
均質化する。このホモゲネート50μｌの適量を種々の濃
度の供試薬物のビヒクル50μｌに加えそして室温で10分
間前培養する。
取出し、線条体を随意に解剖し、計量しついでPotter−
Elvehjemホモゲナイザーを用いて0.05Mホスフェートバ
ッファー（pH7.2）19容量（約7mgタンパク質/ml）中で
均質化する。このホモゲネート50μｌの適量を種々の濃
度の供試薬物のビヒクル50μｌに加えそして室温で10分
間前培養する。
C.検定 1.常套のIC50測定のためにアボット二色分析器（Abbott
Bichromatic Analyzer）、ABA−100を用いてアセチル
コリンエステラーゼ活性を測定する。
Bichromatic Analyzer）、ABA−100を用いてアセチル
コリンエステラーゼ活性を測定する。
器具の設定 フィルター:450〜415 培養温度:30℃ 小数点:0000. 分析時間:5分 カルセル（Carousel）回転:3 反応方向：下方 ：終点 シリンジプレート:1:101希釈 組織（酵素）を阻害剤とともに10分間前培養した後に各
試料をABA−100により基質色素原バッファーと混合す
る。指示された器具の設定を用いて、ABA−100が自動的
に呈色反応を読み取り、15分後に酵素単位で表示される
結果を印刷物で提供する。
試料をABA−100により基質色素原バッファーと混合す
る。指示された器具の設定を用いて、ABA−100が自動的
に呈色反応を読み取り、15分後に酵素単位で表示される
結果を印刷物で提供する。
2.酵素活性はまたGilford250分光光度計でも測定されう
る。該手法はより正確な反応速度測定のために使用され
る。
る。該手法はより正確な反応速度測定のために使用され
る。
器具の設定 ランプ：可視 フィルター：フィルターなし 波長:412nm ストリット幅:0.2mm 選択：小口径 口径測定用吸収:1.0単位実物大 チャート速度:0.5cm/分 下記の試薬： をスプリットキュベットの標準物質側および試料側に加
える。最初に酵素（組織ホモゲネート）の非阻害活性を
測定する。供試薬物を適当な溶媒中で調製し、それらを
適当に希釈してバッファービヒクルに加える。反応速度
は記録された吸収変化の傾きによって測定される。実際
速度（モル／リットル／分）は下記の式： 速度（モル／リットル／分）＝傾き／（1.36×104）に
当てはめて計算されることができる。
える。最初に酵素（組織ホモゲネート）の非阻害活性を
測定する。供試薬物を適当な溶媒中で調製し、それらを
適当に希釈してバッファービヒクルに加える。反応速度
は記録された吸収変化の傾きによって測定される。実際
速度（モル／リットル／分）は下記の式： 速度（モル／リットル／分）＝傾き／（1.36×104）に
当てはめて計算されることができる。
本発明化合物の有効量は種々の方法のいずれかで、例え
ばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性の溶液または
懸濁液の形態で非経口的にそしてある場合には滅菌性溶
液の形態で静脈内に投与することができる。遊離塩基の
最終生成物はそれ自体で有効であるけれども、安定性、
結晶化の便宜性、溶解性増大等にためにそれらの医薬的
に許容しうる酸付加塩の形態で調製されかつ投与されう
る。
ばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性の溶液または
懸濁液の形態で非経口的にそしてある場合には滅菌性溶
液の形態で静脈内に投与することができる。遊離塩基の
最終生成物はそれ自体で有効であるけれども、安定性、
結晶化の便宜性、溶解性増大等にためにそれらの医薬的
に許容しうる酸付加塩の形態で調製されかつ投与されう
る。
本発明の医薬的に許容しうる酸付加塩を調製するのに有
用な酸としては無機酸例えば酸塩、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、りん酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石
酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
およびシュウ酸を挙げることができる。
用な酸としては無機酸例えば酸塩、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、りん酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石
酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
およびシュウ酸を挙げることができる。
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または食用
担体とともに経口投与されうるか、またはゼラチンカプ
セル中に封入されるか、または錠剤に圧縮されうる。
担体とともに経口投与されうるか、またはゼラチンカプ
セル中に封入されるか、または錠剤に圧縮されうる。
経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物は賦形剤
とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリキ
シル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガム
剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくとも
0.5％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個々
の形態によって変更されることができそして好都合には
単位重量の４％〜約70％であるのがよい。このような組
成物中における活性化合物の量は、適当な投与量が得ら
れるような量である。本発明による好ましい組成物およ
び製剤は、経口単位剤形が活性化合物1.0〜300mgを含有
するように調製される。
とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリキ
シル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガム
剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくとも
0.5％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個々
の形態によって変更されることができそして好都合には
単位重量の４％〜約70％であるのがよい。このような組
成物中における活性化合物の量は、適当な投与量が得ら
れるような量である。本発明による好ましい組成物およ
び製剤は、経口単位剤形が活性化合物1.0〜300mgを含有
するように調製される。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた以下の成分を
も含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロ
ース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤例えば
デンプンまたはラクトース；崩壊剤例えばアルギン酸、
プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ等；潤滑剤例
えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス
（Sterotex）；滑沢剤例えばコロイド性二酸化珪素；お
よび甘味剤例えばスクロースまたはサッカリン、または
香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオ
レンジ香料を加えることができる。単位剤形がカプセル
である場合には、それは前記型の物質の外に液状担体例
えば脂肪油を含有することができる。その他の単位剤形
は、その投与量単位の物理的形態を調製するその他の種
々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すなわ
ち、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたはその他の腸
溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化
合物の外に甘味剤としてのスクロースおよびある種の保
存剤、染料、着色剤および香料を含有することができ
る。これら種々の組成物を調製する際に用いる物質は、
その使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でなけれ
ばならない。
も含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルロ
ース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤例えば
デンプンまたはラクトース；崩壊剤例えばアルギン酸、
プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ等；潤滑剤例
えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス
（Sterotex）；滑沢剤例えばコロイド性二酸化珪素；お
よび甘味剤例えばスクロースまたはサッカリン、または
香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオ
レンジ香料を加えることができる。単位剤形がカプセル
である場合には、それは前記型の物質の外に液状担体例
えば脂肪油を含有することができる。その他の単位剤形
は、その投与量単位の物理的形態を調製するその他の種
々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すなわ
ち、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたはその他の腸
溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化
合物の外に甘味剤としてのスクロースおよびある種の保
存剤、染料、着色剤および香料を含有することができ
る。これら種々の組成物を調製する際に用いる物質は、
その使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でなけれ
ばならない。
非経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少なくとも0.1％の活性化合物を含有すべきである
が、しかしその重量の0.5〜約30％で変更されてもよ
い。このような組成物中における活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が0.5〜1
00mgの活性化合物を含有するように調製される。
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少なくとも0.1％の活性化合物を含有すべきである
が、しかしその重量の0.5〜約30％で変更されてもよ
い。このような組成物中における活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が0.5〜1
00mgの活性化合物を含有するように調製される。
前記溶液または懸濁液はさらに次の成分を含有してもよ
い。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩溶液、不揮発
油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレ
ングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例えばベ
ンジルアルコールまたはメチルパラベン類；抗酸化剤例
えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレ
ート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液例えば
酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並びに張度調整剤例
えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該非経口製
剤はガラスもしくはプラスチック製の使い捨て注射器ま
たは多重投与用バイアル中に封入されることができる。
い。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩溶液、不揮発
油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレ
ングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例えばベ
ンジルアルコールまたはメチルパラベン類；抗酸化剤例
えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレ
ート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液例えば
酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並びに張度調整剤例
えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該非経口製
剤はガラスもしくはプラスチック製の使い捨て注射器ま
たは多重投与用バイアル中に封入されることができる。
本発明化合物の例としては下記の化合物およびそれらの
3aR−シス異性体並びに3aS−シスおよび3aR−シス異性
体の混合物例えばラセミ混合物をあげることができる。
3aR−シス異性体並びに3aS−シスおよび3aR−シス異性
体の混合物例えばラセミ混合物をあげることができる。
（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル４−モルホリニルカルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル１ピペリジニルカルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル−２−ベンジルヒドラジンカルボキシレート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル−２−（２−フェニルエチル）ヒドラジンカルボキシ
レート； 〔3aS−〔3aα,5（Ｒ′）,8aα〕〕−1,2,3,3a,8,8a−
ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕
インドール−５−イル２−（１−フェニルエチル）−ヒ
ドラジンカルボキシレート； 〔3aS−〔3aα,5（Ｓ′）,8aα〕〕−1,2,3,3a,8,8a−
ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕
インドール−５−イル２−（１−フェニルエチル）−ヒ
ドラジンカルボキシレート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル−２−ヘプチルヒドラジンカルボキシレート； （3aR−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル１−ピペリジニルカルバメート； シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル１−ピペリジニルカルバメート； （3aS−シス）−７−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インド
ール−５−イル−１−ピペリジニルカルバメート； （3aS−シス）−７−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インド
ール−５−イル−４−モルホリニルカルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル−2,2−ジメチルヒドラジンカルボキシレート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル−1,2−ジメチルヒドラジンカルボキシレート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル−２−シクロヘキシルヒドラジンカルボキシレート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル−２−フェニルヒドラジンカルボキレート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル； ２−（３−クロロフェニル）ヒドラジンカルボキシレー
ト；および （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,
7,8−テトラメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５
−イル１−ピペリジニルカルバメート。
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル４−モルホリニルカルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル１ピペリジニルカルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル−２−ベンジルヒドラジンカルボキシレート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル−２−（２−フェニルエチル）ヒドラジンカルボキシ
レート； 〔3aS−〔3aα,5（Ｒ′）,8aα〕〕−1,2,3,3a,8,8a−
ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕
インドール−５−イル２−（１−フェニルエチル）−ヒ
ドラジンカルボキシレート； 〔3aS−〔3aα,5（Ｓ′）,8aα〕〕−1,2,3,3a,8,8a−
ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕
インドール−５−イル２−（１−フェニルエチル）−ヒ
ドラジンカルボキシレート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル−２−ヘプチルヒドラジンカルボキシレート； （3aR−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル１−ピペリジニルカルバメート； シス−（±）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル１−ピペリジニルカルバメート； （3aS−シス）−７−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インド
ール−５−イル−１−ピペリジニルカルバメート； （3aS−シス）−７−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インド
ール−５−イル−４−モルホリニルカルバメート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル−2,2−ジメチルヒドラジンカルボキシレート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル−1,2−ジメチルヒドラジンカルボキシレート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル−２−シクロヘキシルヒドラジンカルボキシレート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル−２−フェニルヒドラジンカルボキレート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル； ２−（３−クロロフェニル）ヒドラジンカルボキシレー
ト；および （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,
7,8−テトラメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５
−イル１−ピペリジニルカルバメート。
以下に本発明を実施例により説明する。
実施例１ （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル４−モリホリニルカルバメート 窒素下、エセロリン（3g）および1,1′−カルボニルジ
イミダゾール（2.3g）を乾燥テトラヒドロフラン（TH
F）中において還流下で１時間加熱した。＋５℃に冷却
後イミダゾール0.5gを加え、その混合物中に乾燥THF30m
l中における４−アミノモルホリン（3g）の溶液を30分
以内に加えた。添加が完了したらその混合物を室温に加
温し、５時間撹拌しついで冷蔵庫中に一昼夜貯蔵した。
THFを蒸発し、油状残留物をCH2Cl2/MeOH（95:5）による
中性アミルナ上でのクロマトグラフィーで精製した。得
られた油状物をエーテル／ヘキサンから結晶化して固形
物（0.6g）を得、それを同様の実験から得た0.5gと合一
しそして上記と同一の溶媒混合物から再結晶した。結晶
1.0gが得られた。融点115〜117℃。
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル４−モリホリニルカルバメート 窒素下、エセロリン（3g）および1,1′−カルボニルジ
イミダゾール（2.3g）を乾燥テトラヒドロフラン（TH
F）中において還流下で１時間加熱した。＋５℃に冷却
後イミダゾール0.5gを加え、その混合物中に乾燥THF30m
l中における４−アミノモルホリン（3g）の溶液を30分
以内に加えた。添加が完了したらその混合物を室温に加
温し、５時間撹拌しついで冷蔵庫中に一昼夜貯蔵した。
THFを蒸発し、油状残留物をCH2Cl2/MeOH（95:5）による
中性アミルナ上でのクロマトグラフィーで精製した。得
られた油状物をエーテル／ヘキサンから結晶化して固形
物（0.6g）を得、それを同様の実験から得た0.5gと合一
しそして上記と同一の溶媒混合物から再結晶した。結晶
1.0gが得られた。融点115〜117℃。
元素分析値（C18H26N4O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 62.41 7.56 16.17 実測値： 62.27 7.65 16.35 実施例２ （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル１−ピペリジニルカルバメート 窒素下、乾燥THF40ml中に溶解したエセロリン（2g）の
脱気溶液を1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.7g）
で処理しついで１時間還流加熱した。その後溶液を氷／
水の混合物で冷却し、その溶液中に乾燥THF40ml中に溶
解した１−アミノピペリジン（1g）およびスパチュラで
取った量の（spatula−tip）イミダゾールの溶液を30分
以内に滴下した。３時間後溶媒を蒸発して油状物を得、
それをカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ジク
ロロメタン／酢酸エチル（1:1））により精製して油状
物1gを得、それをエーテル／石油エーテルの混合物から
結晶化して結晶800mgを得、それを別の収穫物と合一
し、エーテル／石油エーテルから再結晶して結晶1.1gを
得た。融点82〜85℃。
−トリメチルピロロ−〔2,3−ｂ〕インドール−５−イ
ル１−ピペリジニルカルバメート 窒素下、乾燥THF40ml中に溶解したエセロリン（2g）の
脱気溶液を1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.7g）
で処理しついで１時間還流加熱した。その後溶液を氷／
水の混合物で冷却し、その溶液中に乾燥THF40ml中に溶
解した１−アミノピペリジン（1g）およびスパチュラで
取った量の（spatula−tip）イミダゾールの溶液を30分
以内に滴下した。３時間後溶媒を蒸発して油状物を得、
それをカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ジク
ロロメタン／酢酸エチル（1:1））により精製して油状
物1gを得、それをエーテル／石油エーテルの混合物から
結晶化して結晶800mgを得、それを別の収穫物と合一
し、エーテル／石油エーテルから再結晶して結晶1.1gを
得た。融点82〜85℃。
元素分析値（C19H28N4O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 66.25 8.19 16.26 実測値： 66.09 8.35 15.96
Claims (3)
- 【請求項１】式Ｉ 〔式中Ｘは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル、アリール低級アルキルまたはアリ
ールであるか、あるいはまた基−NR2R3が全体で下記の
基 （ここでR4は水素または低級アルキルである）を構成す
るものとする〕の化合物並びにその立体、光学および幾
何異性体並びにそのラセミ混合物またはその医薬的に許
容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】活性成分としての請求項１記載の化合物お
よびそのための適当な担体を含有する記憶機能不全軽減
のための医薬組成物。 - 【請求項３】式II （式中Ｘは上記の定義を有する）の化合物を1,1′−カ
ルボニルジイミダゾールと反応させ次にその反応混合物
に式 （ここでR1、R2およびR3は上記の定義を有する）の化合
物を加えて式Ｉ（式中Ｘ、R1、R2およびR3は上記の定義
を有する）の化合物を得ることからなる、請求項１記載
の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US413,901 | 1989-09-28 | ||
| US07/413,901 US4914102A (en) | 1989-09-28 | 1989-09-28 | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US07/431,103 US5081117A (en) | 1989-09-28 | 1989-11-03 | 4- and 6-carbamates related to physostigmine and intermediates for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03120281A JPH03120281A (ja) | 1991-05-22 |
| JPH0723377B2 true JPH0723377B2 (ja) | 1995-03-15 |
Family
ID=40149690
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2255477A Expired - Lifetime JPH0723377B2 (ja) | 1989-09-28 | 1990-09-27 | フイソスチグミンに関連したｎ―アミノカルバメート |
| JP2295595A Expired - Fee Related JPH0780885B2 (ja) | 1989-09-28 | 1990-11-02 | フイソスチグミンに関連した４―および６―カルバメートおよびそれらの製法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2295595A Expired - Fee Related JPH0780885B2 (ja) | 1989-09-28 | 1990-11-02 | フイソスチグミンに関連した４―および６―カルバメートおよびそれらの製法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4914102A (ja) |
| EP (2) | EP0420140B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0723377B2 (ja) |
| KR (1) | KR100189665B1 (ja) |
| AT (2) | ATE156825T1 (ja) |
| AU (3) | AU639943B2 (ja) |
| CA (2) | CA2026381A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ279604B6 (ja) |
| DE (2) | DE69031259T2 (ja) |
| DK (2) | DK0420140T3 (ja) |
| ES (2) | ES2104572T3 (ja) |
| FI (2) | FI93961C (ja) |
| GR (2) | GR3019468T3 (ja) |
| HU (1) | HU206355B (ja) |
| IE (1) | IE72153B1 (ja) |
| IL (2) | IL95807A (ja) |
| NO (2) | NO174469B (ja) |
| NZ (2) | NZ235460A (ja) |
| PL (1) | PL287618A1 (ja) |
| PT (2) | PT95449B (ja) |
| ZA (2) | ZA907725B (ja) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
| EP0418770B1 (en) * | 1989-09-19 | 1995-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Process for the chemical resolution of 5-alkoxy-substituted (+/-)-1,3-dimethyloxindolylethylamines |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
| DK0438796T3 (da) * | 1990-01-22 | 1999-05-25 | Hoechst Marion Roussel Inc | Fremgangsmåde til enantioselektiv syntese af alkylerede oxindoler, som anvendes som mellemprodukter ved fremstilling af phy |
| RU2124516C1 (ru) * | 1990-06-27 | 1999-01-10 | Хехст Марион Рассел Инк. | Тетрагидроизохинолинкарбаматы 1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а-8-триметилпирроло (2,3-b)индола, фармацевтическая композиция и способ ингибирования ацетилхолинэстеразы |
| ES2201050T3 (es) * | 1991-09-26 | 2004-03-16 | The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of Department Of Health And Human Services | Compuestos que presentan una inhibicion selectiva de la acteil-colinesterasa. |
| US5171750A (en) * | 1991-09-26 | 1992-12-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted phenserines as specific inhibitors of acetylcholinesterase |
| US5153193A (en) * | 1991-10-01 | 1992-10-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
| IT1253007B (it) * | 1991-12-31 | 1995-07-10 | Aesculapius Farma Srl | Derivati dell'eserolina ad attivita' anticolinesterasica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US5302721A (en) * | 1992-07-21 | 1994-04-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| NZ248180A (en) * | 1992-07-21 | 1995-02-24 | Hoechst Roussel Pharma | Process for the preparation of physostigmine carbamate derivatives |
| US5409948A (en) * | 1992-11-23 | 1995-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for treating cognitive disorders with phenserine |
| US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| SI1514542T1 (sl) | 2002-06-14 | 2012-06-29 | Toyama Chemical Co Ltd | Farmacevtska sestava, vsebujoäśa takrin ali donepezil za izboljĺ anje moĺ˝ganske funkcije |
| US7795307B2 (en) * | 2003-10-21 | 2010-09-14 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
| US20050222123A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-10-06 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Cholinesterase inhibitors for treating inflammation |
| US20050182044A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
| CA2508585A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Axonyx, Inc. | Transdermal delivery system for treatment of cognitive disorders |
| WO2005123068A2 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-29 | Axonyx, Inc. | Methods of dealying alzheimer’s disease progression using a beta-amyloid precursor protein inhibitor and a hmg coa reductase inhibitor |
| WO2006060082A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-06-08 | THE GOVERNMENT OF THE U.S.A. as represented by THE SEC., DEPT. OF HEALTH & HUMAN SERVICES, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH | Tricyclic compounds, preparation thereof and use thereof as cholinesterase activity inhibitors |
| EA202092673A3 (ru) * | 2010-02-09 | 2021-05-31 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Способы и композиции для улучшения когнитивной функции |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| GEP201706739B (en) | 2012-12-13 | 2017-09-25 | H Lundbeck As | Compositions comprising vortioxetine and donepezil |
| AU2014228512A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CA2986598C (en) | 2015-05-22 | 2023-09-26 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3897451A (en) * | 1973-04-27 | 1975-07-29 | Univ Ohio State Res Found | Synthesis of oxindoles from anilines and intermediates therein |
| IT1109003B (it) * | 1977-09-20 | 1985-12-16 | Univ Firenze | Derivati dell 1 2 3 8 3 a 8 a esai dropirrolo 23 b indolo |
| IT1199076B (it) * | 1984-03-01 | 1988-12-30 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione |
| US4760083A (en) * | 1986-04-10 | 1988-07-26 | E. I. Dupont De Nemours & Company | 3,3-disubstituted indolines |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| IT1225462B (it) * | 1987-04-03 | 1990-11-14 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Sali organici di derivati della fisostigmina |
| US4741107A (en) * | 1987-07-31 | 1988-05-03 | Circle Jeffrey L | Artwork aid adapted for facilitating placement of lettering along arc of a circle |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
| US5006537A (en) * | 1989-08-02 | 1991-04-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones |
| EP0418770B1 (en) * | 1989-09-19 | 1995-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Process for the chemical resolution of 5-alkoxy-substituted (+/-)-1,3-dimethyloxindolylethylamines |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
| DK0438796T3 (da) * | 1990-01-22 | 1999-05-25 | Hoechst Marion Roussel Inc | Fremgangsmåde til enantioselektiv syntese af alkylerede oxindoler, som anvendes som mellemprodukter ved fremstilling af phy |
-
1989
- 1989-09-28 US US07/413,901 patent/US4914102A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-03 US US07/431,103 patent/US5081117A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-25 DK DK90118376.4T patent/DK0420140T3/da active
- 1990-09-25 ES ES90118376T patent/ES2104572T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-25 AT AT90118376T patent/ATE156825T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-25 EP EP90118376A patent/EP0420140B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-25 DE DE69031259T patent/DE69031259T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-26 NZ NZ235460A patent/NZ235460A/xx unknown
- 1990-09-26 FI FI904730A patent/FI93961C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-26 IL IL9580790A patent/IL95807A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-27 ZA ZA907725A patent/ZA907725B/xx unknown
- 1990-09-27 NO NO904209A patent/NO174469B/no not_active IP Right Cessation
- 1990-09-27 AU AU63227/90A patent/AU639943B2/en not_active Ceased
- 1990-09-27 CA CA002026381A patent/CA2026381A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-27 PT PT95449A patent/PT95449B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-27 JP JP2255477A patent/JPH0723377B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-01 KR KR1019900017657A patent/KR100189665B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-01 IL IL9620990A patent/IL96209A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-01 FI FI905418A patent/FI92701C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-01 NZ NZ235921A patent/NZ235921A/en unknown
- 1990-11-02 JP JP2295595A patent/JPH0780885B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-02 HU HU906999A patent/HU206355B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 PT PT95772A patent/PT95772B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 CA CA002029265A patent/CA2029265C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-02 CZ CS905407A patent/CZ279604B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 ZA ZA908800A patent/ZA908800B/xx unknown
- 1990-11-02 IE IE396590A patent/IE72153B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 PL PL28761890A patent/PL287618A1/xx unknown
- 1990-11-02 AU AU65712/90A patent/AU635575B2/en not_active Ceased
- 1990-11-02 NO NO904783A patent/NO175980C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 ES ES90121267T patent/ES2085309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-07 DE DE69025941T patent/DE69025941T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 AT AT90121267T patent/ATE135355T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 DK DK90121267.0T patent/DK0484573T3/da active
- 1990-11-07 EP EP90121267A patent/EP0484573B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-27 AU AU32046/93A patent/AU646986B2/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-03-29 GR GR960400847T patent/GR3019468T3/el unknown
-
1997
- 1997-10-14 GR GR970402666T patent/GR3025021T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0723377B2 (ja) | フイソスチグミンに関連したｎ―アミノカルバメート | |
| KR960003614B1 (ko) | 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-3a,8(및 1,3a,8)-디(및 트리)메틸피롤로[2,3-b]인돌, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| EP0430201B1 (en) | Aminocarbonylcarbamates related to physostigmine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| HU204053B (en) | Process for producing eseroline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US5177101A (en) | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine | |
| US4937341A (en) | Process for preparing N-aminocarbarbamates related to physostigmine | |
| US5591864A (en) | 4-and 6-carbamates related to physostigmine and intermediates for the preparation thereof | |
| US5091541A (en) | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds | |
| US4983616A (en) | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds | |
| KR960006064B1 (ko) | 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-3a,8(및 1,3a,8)-디(및 트리)메틸피롤로[2,3-b]인돌을 함유하는 약제학적 조성물 | |
| NZ245707A (en) | Substituted indole derivatives | |
| JPH0670034B2 (ja) | カルバモイル−１−（ピリジニルアルキル）−１ｈ−インドール類、インドリン類および関連類似体 |