JPH0312054B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 この発明は、合成原料として有用な、殊に農
薬・医薬のような生理活性物質をつくる構成要素
として適合する３−アミノピロリジンの製造法に
関する。 〔従来の技術〕 従来、３−アミノピロリジンそのものについて
は、その単純な構造にもかかわらず、合成法が報
告されておらず、又その物性も全く知られていな
かつた。僅かに、１−位及び／又は３−位の窒素
に置換基を有する３−アミノピロリジンの製造法
が知られているのみである〔J.Med.Chem.，10，
1015（1967）；ibid.，11，1034（1968）、特開昭53
−28161〕。一方最近、３−アミノピロリジン骨格
を分子内に持ち、優れた抗菌性を示す１，８−ナ
フチリジン化合物が多数報告され、中でも７位に
３−アミノピロリジンを持つ１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸の系統の化合物が有効であると報告されてい
る〔EP 0132845フランス特許2500833〕。これら
の化合物の製造には、原料として３位のアミノ基
をアシル基などで保護した1H−３−（アシルアミ
ド）ピロリジン、或いは３−アミノピロリジンそ
のものが使用されている。 一方、ここで使用されている基本的な３−アミ
ノピロリジン化合物の製造法、性質に関しては、
これまで全く報告がなく、これらは長いルートを
必要とする前出の１−ベンジル−３−アミノピロ
リジンを経る方法、或いはその改良法によつて合
成されたものと考えられるのみである。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明者等は上記のごとき一般的な用途に用い
ることができる最も基本的で安定な３−アミノピ
ロリジン化合物として母核の３−アミノピロリジ
ンに注目しその合成法を研究した。 従来３−アミノピロリジンそのものが、合成さ
れなかつた主な理由は、 １） ３−アミノピロリジン合成の前駆体に達す
るのに長い工程が必要であること。 ２） ピロリジン環内の窒素原子の求核性、塩基
性が非常に強いため、この部分を保護しなけれ
ばピロリジン環の３−位にアミノ基を導入する
ことができないこと。 ３） ３−アミノピロリジン合成の最終工程の脱
保護のさい、加水分解を用いるケースが多い
が、３−アミノピロリジンは水溶性で、かつ、
水と共沸するため蒸留による分解ができないこ
と。 等によると考えられる。 本発明の目的とするところは、有用な二官能性
化合物、３−アミノピロリジンを工業的に都合良
く製造する方法を提供することにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明の目的化合物は、３−アミノピロリジン
として化学式： をもつて表され、純粋な状態で常圧沸点159〜160
℃をもつ常温常圧で無色の液体であるところの化
合物である。この化合物のその他の物性は、後記
する実施例の中に示した。 本発明によれば３−アミノピロリジンが次の一
段階の反応で製造され得る。 即ち本発明の３−アミノピロリジンの製造方法
は、一般式： XCH₂CHYCH₂CH₂Z 〔式中、Ｘ，Ｙ，Ｚはそれぞれ塩素、臭素、ヨ
ウ素のようなハロゲン原子、またはOR基（ここ
でＲは、メタンスルホニル、エタンスルホニル、
プロパンスルホニル、ブタンスルホニルのごとき
低級アルカンスルホニル基、あるいは置換ベンゼ
ンスルホニルのごとき芳香族スルホニル基）を表
す〕で表される三置換ブタンに、アンモニアを反
応させる事を特徴とする。 本反応に用いられる１，２，４−三置換ブタン
類を具体的に示すと、例えば１，２，４−トリク
ロロブタン、１，２，４−トリブロモブタン、
１，４−ジブロモブタン−２−メタンスルホナー
ト、１，２−ジブロモ−４−クロロブタン、１，
２，４−トリス（メタンスルホノキシ）ブタン、
１，２，４−トリス（ｐ−トルエンスルホノキ
シ）ブタン、３，４−ジブロモブタン−１−メタ
ンスルホナートなどが挙げられるが、原料として
はこれらに限定されるものではなく、ブタン骨格
上の各置換基にはハロゲン原子、アルキルスルホ
ニル基、アリールスルホニル基など、通常脱離基
として使用されるものが任意の順序で組み合わさ
れたものが使用可能である。 これらの三官能性ブタン類の製法、性質、反応
などは、従来殆ど知られておらず、僅かに１，
２，４−トリブロモブタンが１，２−ジブロモ−
４−メトキシブタンと臭化水素との反応により、
また、１，２，４−トリクロロブタンが１，２−
ジクロロ−４−ヒドロキシブタンと塩化チオニル
との反応で合成されているのみである。 本発明者等は、各種原料を用いて１，２，４−
三置換ブタン類の合成方法を研究した結果、例え
ば１，２，４−ブタントリオール、３−ブテン−
１−オール、４−クロロ−１−ブテン、４−ブロ
モ−１−ブテンなどから上記の多くの新規なもの
を含む三置換ブタン類が得られることが明らかと
なり、これらとアンモニア、第一アミン、保護し
たアミノ基を有する化合物類、あるいはアミン前
駆体を生成することが予想される種々の試薬類と
の反応を研究し、３−アミノピロリジン骨格を一
段階で合成する従来全く例をみない新しい反応を
見出し、さらに詳細に反応条件の検討を行つて本
製法を完成させたものである。 以下、この本発明の方法の具体的な反応条件お
よび分離精製方法について詳しく説明する。 三置換ブタンとアンモニアとの反応は、通常液
体アンモニアを用い、オートクレーブ中で加圧加
熱の条件下にて行う。反応温度、反応時間は使用
する三置換ブタンの種類により異なるが、例えば
１，２，４−トリブロモブタンを用いた場合は、
温度45〜50℃で20時間で反応は完結する。本反応
では、一旦生成した３−アミノピロリジンが原料
の三置換ブタン等と逐次的に反応する副反応も無
視できないため、液体アンモニアを三置換ブタン
に対して十分過量に系内に存在させることが望ま
しい。例えば、１，２，４−トリブロモブタンを
用いた場合、原料に対してアンモニアをモル比に
して36〜72倍用いるとき３−アミノピロリジンは
22〜33％の収率で得られる。 反応終了後の目的物の分離精製方法は、用いる
原料により若干異なるが、例えば次のようにして
行い得る。まず、過量のアンモニアを留去後は、
３−アミノピロリジン塩とアンモニウム塩との混
合物よりなる残分が得られるので、これを濃アル
カリ水に溶かし、蒸留によりアンモニア水を分け
る。３−アミノピロリジンは水と共沸して次に留
出してくるので蒸留により水とは分離できない
が、これに例えば塩酸水を加え中和し、一旦３−
アミノピロリジンの塩酸塩の形で単離する。次に
この塩酸塩をメタノール中に溶かし、ナトリウム
メトキシドを加え、３−アミノピロリジンを遊離
形にし、蒸留により分離する。３−アミノピロリ
ジンはメタノールとは共沸せず、分離することが
できる。この物は必要に応じて更に蒸留により精
製する。 〔発明の効果〕 本発明の化合物３−アミノピロリジンは、その
構造から予想されるように、よく知られたエチレ
ンアミン類が使われている大部分の用途、即ち繊
維処理剤、紙処理剤、農薬、キレート剤、接着
剤、ゴム薬品等に配合もしくは誘導体として使用
され得る。とりわけ抗菌作用を有する医薬・原薬
の合成原料として使用できる。 本発明の製造法によれば、かかる有用な化合物
を容易に入手し得る原料を用いて一段階で収率よ
く合成することができる。 〔実施例〕 以下本発明の製造法の実施例を示すが、本発明
の方法はこの実施例に限定されるものではない。 実施例 １ オートクレーブ中で、１，２，４−トリブロモ
ブタン88ｇ（沸点99.5℃／5.5mmHg）を370ｇの液
体アンモニア中に加え、45〜50℃、70Kg／cm²の加
圧下で20時間かき混ぜた。反応後、過量のアンモ
ニアを除き、残分を水300mlに溶解させ、カセイ
ソーダ72ｇを加えて、３−アミノピロリジンを水
と共に常圧で蒸留した。浴温130〜170℃で沸点
101〜114℃の留分215ｇを集め、濃塩酸35mlを加
えて濃縮乾固し、粗製の３−アミノピロリジン・
二塩酸塩18.9ｇ（収率39.8％）を得た。このもの
を窒素雰囲気下でナトリウムメトキシド13.2ｇを
含むメタノール80mlの溶液に加え30分加熱還流さ
せた。冷却し、沈でんする塩化ナトリウムをろ別
し、ろ液を窒素雰囲気下で蒸留して沸点159〜160
℃の３−アミノピロリジン8.1ｇ（収率31.7％）
を得た。 屈折率 n²⁰ _D 1.4897 比 重 SG²⁰ ₂₀ 0.9910 NMR（CDCl₃）δ＝3.30〜3.70（ｍ，1H），2.43
〜3.23（ｍ，4H），1.13〜2.26（ｍ，2H），1.50
（ｓ，3H）． IR（neat）3250，1600，870cm^-1（−NH₂）。 溶解度：水、エタノール、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼンにきわ
めて溶けやすく、ヘキサンにやや溶けやすい。 誘導体 ３−アミノピロリジン・二塩酸塩 NMR（DMSO−d₆）δ＝8.33〜10.10（ｓ，
broad，5H），3.66〜4.23（ｍ，1H），2.93〜3.66
（ｍ，4H），1.93〜2.50（ｍ，2H）． IR（KBr）3200〜2800，1590〜1550cm^-1（−
NH⁺ ₃）． 塩素含量（C₄H₁₂N₂Cl₂） 理論値（％）：44.58 実測値（％）：43.35 Ｎ，Ｎ−ジアセチル−３−アミノピロリジン NMR（CDCl₃）δ＝7.00〜7.40（ｓ，broad，
1H），4.17〜4.73（ｍ，1H），3.13〜3.90（ｍ，
4H），1.77〜2.47（ｍ，8H）． IR（neat）3400〜3250，1670〜1620，1550cm
^-1. Ｎ，Ｎ −ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
アミノピロリジン NMR（CDCl₃）δ＝4.90〜5.17（ｄ，broad，
1H），3.93〜4.50（ｍ，1H），2.90〜3.87（ｍ，
4H），1.03〜2.53（ｍ，2H），1.47（ｓ，18H）． IR（neat）3300，1670，1520cm^-1.

【特許請求の範囲】

１ 一般式：XCH₂CHYCH₂CH₂Z 〔式中、Ｘ，ＹおよびＺはそれぞれハロゲン原
子、またはOR基（ここでＲはアルカンスルホニ
ル基あるいは芳香族スルホニル基）を表す〕で表
される三置換ブタンに、一般式： （式中、R¹はフエニル又は置換フエニル基を、
またR²は水素原子、アルキル基、フエニル基又
は置換フエニル基を表す）で表されるアミノ化合
物を反応させて、一般式： （式中、R¹およびR²は前記に同じく定義され
る）で表されるＮ，N′−二置換−３−アミノピ
ロリジンをつくり、このＮ，N′−二置換−３−
アミノピロリジン又はそのプロトン酸塩をさらに
還元触媒の存在下に水素によつて接触還元するこ
とを特徴とする３−アミノピロリジン又はその塩