JPH03123779A - ５―（４―ピリジル）オキサゾールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、５−　（４−ピリジル）オキサゾール−４−
カルボン酸から、その脱炭酸反応物である５−（４−ピ
リジル）オキサゾールを工業的に有利に製造する方法に
関するものである。

［従来の技術］ ５−（４−ピリジル）オキサゾールは、セファロスポリ
ン化合物を得るための中間体として重要である。（たと
えば特開昭６１−７２８０号公報参照） ５−（４−ピリジル）オキサゾールを製造する従来技術
としては、４−ピリジンアルデヒドとトシルメチルイソ
シアニドを縮合させる方法（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、
　Ｂｕｌｌ、、　２７．７９３　（１９７１）参照）、
４−７セチルビリジンよりアミンイソニコチノイルメタ
ンを製造し、ついでオルトギ醜エチルで閉環する方法（
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｂｅｍ、、　２２６１　（１９８０
）参照）が知られている。

しかしながらこれらの方法は、前者にあっては使用する
原料化合物が高価であるという問題点があり、後者にあ
っては反応工程が長くなるという問題点があり、いずれ
も工業的見地からは有利とは言い難いものであった。

そこでＬ記の方法とは異なる製造ルートとして、本出願
人のうちの一人は、特開昭６３−１５０２８０号公報に
おいて、イソシアノ酢酸エステルとイソニコチン酸活性
体（イソニコチン酸クロライド等）との反応物を加水分
解して得られる５−（４−ピリジル）オキサゾール−４
−カルボン酸を原料として用い、これをジメチルホルム
アミド等の溶媒中で触媒の存在下に脱炭酸反応させて目
的物である５−（４−ピリジル）オキサゾールを製造す
る方法を提案している。なお、この脱炭酸反応における
触媒としては、金属粉末（たとえば銅粉末）および有機
塩基（たとえばピリジン）からなる触媒を使用している
。

［発明が解決しようとする課題］ 上述の特開昭６３−１５０２８０号公報に記載の方法は
、安価で入手容易な原料を利用できる点でその工業的価
値が極めて高いものである。

しかしながら、この方法は次に述べるような問題点、す
なわち、脱炭酸反応終了後は反応混合物から不溶物およ
び溶媒を留去すると共に、残渣から目的物を分離するこ
とが必要となるところ、残渣中の目的物の純度が低い上
、残渣中に混入する金属の分離を行わなければならず（
高価な金属であればその回収も必要）、また留去した溶
媒を再使用するには溶媒中に混入する有機塩基を除去し
なければならない場合があり、精製工程が複雑となるこ
と、目的物の収率が７０％前後と必ずしも高くはないこ
となどのことから、工業的規模で実施するためにはさら
に改良を図ることが望まれる。

本発明は、上記脱炭酸反応において、特別の触媒の使用
を要せず、しかも収率を顕著に向上させる方法を提供す
ることを目的とするものである。

−［課題を解決するための手段］ 本発明の５−（４−ピリジル）オキサゾールの製造方法
は、５−（４−ピリジル）オキサゾール−４−カルボン
酸を加熱して脱炭酸することにより５−（４−ピリジル
）オキサゾールを製造するにあたり、プロトン性化合物
を含有する非プロトン性アミドの存在下で反応を行うこ
とを特徴とするものである。

以下本発明の詳細な説明する。

出発物質である５−（４−ピリジル）オキサゾール−４
−カルボン酸は、先に引用した特開昭６３−１５０２８
０号公報に記載されているように、イソシアノ酢酸エス
テルとイソニコチン酸活性体（殊にイソニコチン酸クロ
ライド）との反応物を加水分解することにより得られる
。

イソシアノ酢酸エステルとイソニコチン酸活性体との反
応は、有機または無機塩基の存在下、適当な溶媒中で、
θ〜５０℃程度の温度条件下に行われる。加水分解反応
は、無機塩基の存在下、水または含水アルコール中で、
室温ないし５０℃程度の温度条件下に行われる。

未発明においては、このようにして得られた５−（４−
ピリジル）オキサゾール−４−カルボン酸を加熱して脱
炭酸するにあたり、プロトン性化合物を含有する非プロ
トン性アミドの存在下で反応を行う。

ここで非プロトン性アミドとしては、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（沸点１５３℃）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（沸点１６６℃）、Ｎ。

Ｎ−ジエチルホルムアミド（沸点１７７〜１７８℃）。

、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル尿素（沸点１７７
〜１７８℃）、Ｎ−メチルピロリドン（沸点２０２℃）
、Ｎ−ホルミルピペリジン（沸点１６６℃）などがあげ
られる、これらの中では、沸点、収率、コストなどを総
合考慮すると、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドが最も工
業性に富む、なおもし必要であれば１本発明の趣旨を損
なわない範囲で、他の溶媒を併用しても差支えない。

プロトン性化合物としては、アルコール、カルボン酸ま
たはフェノールが好適に用いられ、収率、取り扱い性、
目的物の単離の容易さおよびコストの点から特にアルコ
ールが好ましい。

アルコールの例としては、メタノール、エタノール、ｎ
−プロパツール、インプロパツール。

ｎ−ブタノール、イソブタノール、５８Ｃ−ブタノール
、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、イソ
アミルアルコール、ヘキサノール、オクタツール等の脂
肪族アルコール：シクロペンタノール、シクロヘキサノ
ール等の脂環式アルコール；ベンジルアルコール、β−
フェニルエチルアルコール等の芳香族アルコール：フル
フリルアルコール等の複素環式アルコール：エチレング
リコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ヘ
キサンジオール、グリセリン、トリメチロールエタン、
トリメチロールプロパン、ネオペンチルアルコール等の
脂肪族多価アルコール、ジエチレングリコール、トリエ
チレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピ
レングリコール、トリプロピレングリコール、ポリプロ
ピレングリコール等のエーテル結合を含む多価アルコー
ル：３−（２−ピリジル）プロパツール等の含窒素アル
コール：をはしめ、炭素数１〜ｌＯ程度あるいはそれ以
りのアルコールがあげられる。

カルボン酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、吉草酸、アジピン酸、安息香酸、シクロヘキサン
カルボン酸などがあげられる。

フェノールの例としては、フェノール、クレゾール、キ
シレノール、Ｏ−クロロフェノール、などがあげらる。

非プロトン性アミドの使用量は、５−（４−ピリジル）
オキサゾ−ルー４−カルボン酸１に対して５〜２０重量
部程度、殊に１０重量部前後とするのが適当であるが、
必ずしもこの範囲に限られない。

プロトン性化合物の使用量は，その種類により犬きく異
なるので一概に規定できないが，非プロトン性アミド１
重量部に対し０．００５〜２０重ｔ４部程度、殊に０．
Ｏ１〜２重量部程度とすることが多い。

Ｌ記の出発物質、非プロトン性アミドおよびプロトン性
化合物の仕込み方法は任意であり、これらを−括仕込み
する方法、いずれか−者または二者を分割仕込みする方
法、少なくとも一者を連続仕込みする方法などがいずれ
も採用される。

反応温度は１００〜２１０℃程度が適当であり１通常は
還流下に反応を行う０反応時間は０．５〜１０時間程度
とすることが多い。

反応終了後は、減圧蒸留等適宜の手段により非プロトン
性アミドおよびプロトン性化合物を除去する．濃縮物（
残渣）は若干の不純物を含む５−（４−ピリジル）オキ
サゾールであるので、再結晶、洗浄、その他の手段によ
り精製して、目的物を得る。

［作　用］ 本発明の反応は下記の式で表わされる．プロトン性化合
物を含有する非プロトン性アミドは、脱炭酸反応を促進
する触媒としての役割と共に、溶媒としての役割を果た
すものと考えられる。

［実施例］ 次に実施例をあげて本発明をさらに説明する。

実施例１ 還流装置を備えたフラスコに、５−（４−ピリジル）オ
キサゾール−４−カルボン酸ｅ．ｏｏｇ、Ｎ．Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５６．８　ｇ　（　ＥｉＯｍｌ）およ
びエタノール２．８ｇを仕込み、加熱して速波下（電波
温度１２２℃）に５時間脱炭酸反応させた。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、濃縮物４、７１ｇ
を得た。

ガスクロマトグラフィーによる分析（内部標準法による
定駿分析、以下同様）の結果、この濃縮物は９７．３重
量％の５−（４−ピリジル）オキサゾールを含んでいる
ことが判明した。収率は９９％であった・ Ｌ記の濃縮物は重量比で２０倍の酢酸エチルに溶け、そ
の際不溶分は認められなかった。

実施例２ フラスコに、５−（４−ピリジル）オキサゾール−４−
カルボン酸４．００ｇ．　Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルム
アミド３７．７　ｇ　（　４０ｍ１）およびエチレング
リコール１．３ｇを仕込み、加熱して還流下（還流温度
１３６℃）に５時間脱炭酸反応させた。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、濃縮物６．９７ｇ
を得た。

ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、この濃縮物
は４１．３重壁％の５−（４−ピリジル）オキサゾール
を含んでいることが判明した。収率は９４％であった。

実施例３ フラスコに、５−（４−ピリジル）オキサゾ−Ｊｌ／　
−４−カルボンＩｖ４．００ｇ　、　Ｎ　、　Ｎ　−シ
／’　＋ルホルムアミド３７．７　ｇ　（４（１ｍｌ）
およびｎ−ヘキサノール３７．８ｇを什込み、加熱して
還流下（還流温度１４０℃）に６時間脱炭酸反応させた
。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、濃縮物３．２０　
ｇを得た。

ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、この濃縮物
は９５．１重量％の５−（４−ピリジル）オキサゾール
を含んでいることが判明した。収率は９８％であった・ 実施例４〜５ ｎ−ヘキサノールの仕込み量を６．７ｇ　（実施例４）
、３８０ｇ（実施例５）としたほかは実施例３を繰り返
した。

収率は、実施例４が９１％、実施例５が８９％であった
。

実施例６ フラスコに、５−（４−ピリジル）オキサゾール−４−
カルボン酸４．００ｇ、　Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルム
アミド３７．７ｇ　（４０ｍｌ）およびシクロヘキサノ
ール１２．８ｇを仕込み、加熱して還流下（還流温度１
５７℃）に６時間脱炭酸反応させた。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、濃縮物３．４８　
ｇを得た。

ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、この濃縮物
は８０．６重量％の５−（４−ピリジル）オキサゾール
を含んでいることが判明した。収率は９１％であった。

実施例７ フラスコに、５−（４−ピリジル）オキサゾール−４−
カルボン酸ｅ、ｏＯｇ、　Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルム
アミド５ｅ、Ｉ３　ｇ　（ｆ３０ｍｌ）および未酢酸３
．８ｇを仕込み、加熱して還流下に６時間脱炭酸反応さ
せた。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、濃縮物８．０１ｇ
を得た。

ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、この濃縮物
は５４．０重量％の５−（４−ピリジル）オキサゾール
を含んでいることが判明した。収率は９４％であった。

実施例８ フラスコに、５−（４−ピリジル）オキサゾール−４−
カルボン酸４．００ｇ、　Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルム
アミド７５．５　ｇ　（８０ｍ１）およびシクロヘキサ
ノール２５．０ｇを仕込み、加熱して還流下に５時間脱
炭酸反応させた。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、濃縮物３．５２　
ｇを得た。

ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、この′Ｃ縮
物は８３．０重９％の５−（４−ピリジル）オキサゾー
ルを含んでいることが判明した。収率は９５％であった
。

実施例９ フラスコに、５−（４−ピリジル）オキサゾール−４−
カルボン酸４．ＱＱｇ　、　Ｎ　、　Ｎ−ジメチルアセ
トアミド７５．５　ｇ　（８０ｍ１）およびｎ−ブタノ
ール４．８ｇを仕込み、加熱して還流下に５時間脱炭酸
反応させた。

冷却後、反応液をガスクロマトグラフィーにて分析した
結果、３．０８重量％の５−（４−ピリジル）オキサゾ
ールを含んでいることが判明した。

収率は８３％であった。

実施例１Ｏ〜１１ Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに代えて、Ｎ−メチルピ
ロリドン８１．５ｇ　（実施例１０）、Ｎ−ホルミルピ
ペリジン８１．５ｇ　（実施例１１）を用いたほかは実
施例９を繰り返した。

収率は、実施例１０が８４％、実施例５が９０％であっ
た。

比較例１ フラスコに、５−（４−ピリジル）オキサゾール−４−
カルボン酸８．００　ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド５６．１３　ｇ　（８０＋ｓｌ）を仕込み、加熱
して電波下に５時間脱炭酸反応させた。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、濃縮物４．４３　
ｇを得た。

ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、この濃縮物
は５３．０重軟％の５−（４−ピリジル）オキサゾール
を含んでいることが判明した。収率は５１％であった。

］；記の濃縮物に重量比で２０倍の酢酸エチルを加えて
攪拌したが、未溶解分が残った。ろ通抜０．８ｇの未溶
解分を得た。

比較例２ フラスコに、５−（４−ピリジル）オキサゾール−４−
カルボン酸４．００　ｇおよびエチレングリコール４０
．Ｏｇを仕込み、加熱して１３５〜１４０℃で５時間脱
炭酸反応させた。

冷却後、反応液（４２，４ｇ）をガスクロマトグラフィ
ーにて分析した結果、４．２８重に％の５−（４−ピリ
ジル）オキサゾールを含んでいることが判明した。収束
は５９％であった。

比較例３ フラスコに、５−（４−ピリジル）オキサゾール−４−
カルボン酸４．００ｇおよびｎ−ヘキサノール４０．０
ｇを仕込み、加熱して還流下に５時間脱炭酸反応させた
。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、濃縮物３．９４ｇ
を得た。

ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、この濃縮物
は１６．８重ｅ％の５−（４−ピリジル）オキサゾール
を含んでいることが判明した。収率は２２％であった。

Ｌ記の濃縮物に重量比で２０倍の酢酸エチルを加えて攪
拌したが、はとんど溶解せず、ろ通抜゛３ｇの固形分を
回収した。

比較例４ フラスコに、５−（４−ピリジル）オキサゾール−４−
カルボン酸８．ＯＯｇ　、　Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５８．８　ｇ　（８０ｍ１）　、銅粉２８０ｍ
ｇ才Ｊ−びピリジン１．９８ｇ　（２，０ｍ１）を仕込
み、加熱して還流下に５時間脱炭酸反応させた。

反応終了後、氷冷してから不溶物をろ過により分離し、
ついで減圧下に溶媒を留去して、濃縮物５．２５　ｇを
得た。

濃縮物中の目的物の含量は６２．２重量％、収率は７０
．８％であった。

１−記の濃縮物に重量比で２０倍の酢酸エチルを加えて
攪拌したところ、０．９４ｇの未溶解分があった。

一方、ト記濃縮物には４２Ｂの銅が含まれていた。

第　　１　　表 実施例１〜１１および比較例１〜４の条件および結果を
第１表にまとめて示す。

Ｂｌ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド Ｂ２：Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド ８３：　Ｎ−メチルピロリドン Ｂ４：　Ｎ−ホルミルピペリジン Ｃ１：エタノール Ｃ２：　ｎ−ブタ／−ル Ｃ３：　ｎ−ヘキサノール Ｃ４：　シクロヘキサノール Ｃ５：エチレングリコール Ｃ６：氷酢酸 注：銅粉２８０■ｇおよびピリジン１．９１１１ｇいた
ほかは実施例１２を繰り返した０条件および結果を第２
表とその脚注に示す。

第　　２　　表 実施例１２ フラスコに、５−（４−ピリジル）オキサゾール−４−
カルボン酸４．ＯＯｇ　、　Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホル
ムアミド４８．０ｇおよびフェノール４．０　ｇを仕込
み、加熱して還流下（速流温度１５２℃）に５時間脱炭
酸反応させた。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、濃縮物ｓ、ｔｅｇ
を得た。

ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、このｅ縮物
は３２，１重Ｖ％の５−（４−ピリジル）オキサゾール
を含んでいることが判明した。収率は８５％であったー 実施例１３〜２２ フェノールに代えて他のプロトン性化合物を用カルボン
酸 Ｂｌ：　　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＣ７：０−ク
レゾール Ｃ８：　　キシレノール Ｃ９：０−クロロフェノール Ｃ１０：　　β−フェニルエチルアルコール（：１１：
　　３−（２−ピリジル）プロパツールＣ１２：　　プ
ロピオン酸 Ｃ１３：　　吉草酸 Ｃ１４：　　アジピン醸 Ｃ１５：　　安息香酸 ０１８：　　シクロヘキサンカルボン酸［発明の効果］ 本発明においては、プロトン性化合物を含有する非プロ
トン性アミドの存在下で反応を行うだけで、目的物であ
る５−（４−ピリジル）オキサソールを好収率で得るこ
とができる。

金属粉末や有機塩基等の触媒の使用は不要となる上１反
応物からのプロトン性化合物含有非プロトン性アミドの
除去は容易であり、また反応物中の目的物の純度も極め
て高いので、反応終了後の反応物からの目的物の単離、
精製工程は従来法に比し格段にシンプルなものとになる
。

よって本発明により、５−（４−ピリジル）オキサソー
ルを工業的に有利に製造することができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）５−（４−ピリジル）オキサゾール−４−カルボ
   ン酸を加熱して脱炭酸することにより５−（４−ピリジ
   ル）オキサゾールを製造するにあたり、プロトン性化合
   物を含有する非プロトン性アミドの存在下で反応を行う
   ことを特徴とする５−（４−ピリジル）オキサゾールの
   製造方法。
2. （２）プロトン性化合物が、アルコール、カルボン酸お
   よびフェノールよりなる群から選ばれた少なくとも１種
   の化合物である請求項１記載の製造方法。
3. （３）非プロトン性アミドがＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
   ミドである請求項１記載の製造方法。