JPH03128307A - 安定なトレチノイン乳化クリーム配合物 - Google Patents
安定なトレチノイン乳化クリーム配合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は安定なトレチノイン（または全トランスレチノ
イン酸およびビタミンＡ酸として知られている）クリー
ム配合物に関する。
イン酸およびビタミンＡ酸として知られている）クリー
ム配合物に関する。
米国において最も普通の皮膚疾患である尋常性ＩＭＭは
約１７００万人を罹患する。それは年令１２〜２５才の
人に最もしばしば認められ、皮膚科学の診療の約１１５
を占める。
約１７００万人を罹患する。それは年令１２〜２５才の
人に最もしばしば認められ、皮膚科学の診療の約１１５
を占める。
座庸障害は皮脂毛包中に生じ、最大密度が顔、胸および
背上に存在する。ｌｉＨの特有障害はコメドである。に
きびは開放コメドであり、メラニン析出のためにそのよ
うに着色する。濾胞はケラチン、脂質および細菌で満た
され、その内容物を逃がす広く拡張した開口を有する。
背上に存在する。ｌｉＨの特有障害はコメドである。に
きびは開放コメドであり、メラニン析出のためにそのよ
うに着色する。濾胞はケラチン、脂質および細菌で満た
され、その内容物を逃がす広く拡張した開口を有する。
閉鎖コメド、すなわち稗粒腫は小さく肌色であり、内容
物の逃げを妨げる顕微鏡的開口を有する。
物の逃げを妨げる顕微鏡的開口を有する。
しかしケラチンおよび皮脂の連続生成が稗粒腫の破裂を
生じて内容物を真皮中へ放出し、次いで炎症性過程を起
こすことができる。皮膚の表面に近い炎症は丘疹および
ブステルの形成を生じ、一方深い部位における結果は小
結節およびのう子の形成である。重い場合に尋常性座癒
は永久癲痕形成を生じ、患者の精神的痛みおよび苦悩を
生ずる。
生じて内容物を真皮中へ放出し、次いで炎症性過程を起
こすことができる。皮膚の表面に近い炎症は丘疹および
ブステルの形成を生じ、一方深い部位における結果は小
結節およびのう子の形成である。重い場合に尋常性座癒
は永久癲痕形成を生じ、患者の精神的痛みおよび苦悩を
生ずる。
クリグマン（＾、 Ｍ、 Ｋｌｉｇｎ＋ａｎ） （米国
特許第３．７２９，５６８号）は’ＦＭｆｌの治療にお
けるビタミンＡ酸の使用を開示している。この療法は従
来法例えば剥脱剤の使用、ホルモン療法（女性）、抗菌
物質処理および外科的皮膚平滑化、に比べて著しく有効
であると認められた。
特許第３．７２９，５６８号）は’ＦＭｆｌの治療にお
けるビタミンＡ酸の使用を開示している。この療法は従
来法例えば剥脱剤の使用、ホルモン療法（女性）、抗菌
物質処理および外科的皮膚平滑化、に比べて著しく有効
であると認められた。
より最近に、クリグマン（Ａ、 Ｍ、 Ｋｌｉｇｍａｎ
） （米国特許第４，６０３，１４６号）はヒト顔面皮
膚の老化の遅延に対するトレチノインの使用を開示して
いる４普通の老化並びに環境傷害および日光に対する暴
露は表皮における細胞代謝回転速度の低下、膠原線維に
おける減少、および真皮中の異常弾性繊維の形成を生じ
、皮膚の弾性の喪失およびしわを生ずる。革様硬さ、斑
点形成（色素沈着過度）および種々の前癌性増殖もまた
皮膚の光老化に関連する。
） （米国特許第４，６０３，１４６号）はヒト顔面皮
膚の老化の遅延に対するトレチノインの使用を開示して
いる４普通の老化並びに環境傷害および日光に対する暴
露は表皮における細胞代謝回転速度の低下、膠原線維に
おける減少、および真皮中の異常弾性繊維の形成を生じ
、皮膚の弾性の喪失およびしわを生ずる。革様硬さ、斑
点形成（色素沈着過度）および種々の前癌性増殖もまた
皮膚の光老化に関連する。
年配人は低血流を有し、皮膚の感覚尖鋭度および治癒能
力の喪失を伴なう薄い皮膚を有する傾向がある。トレチ
ノインは表皮細胞の増殖を増し、従って表皮を厚化し、
萎縮を矯正し、治癒を促進する。トレチノインはまた太
陽損傷皮膚中に認められる異常細胞分化を矯正し、色素
沈着過度を低下または停止する。さらに、トレチノイン
は皮膚線維芽細胞を刺激して新膠原および基質例えばム
コ糖を生成させ、高いトルゴールを有する生き生きした
、滑らかな、締まった皮膚を生ずる。最後に、トレチノ
インは血流を刺激し、皮膚中の新血管の形成を促進する
。これは次いで次もの：皮膚温度、刺激原および毒素の
皮膚からの清掃並びに痛みおよび刺激に対する感受性、
を高める。
力の喪失を伴なう薄い皮膚を有する傾向がある。トレチ
ノインは表皮細胞の増殖を増し、従って表皮を厚化し、
萎縮を矯正し、治癒を促進する。トレチノインはまた太
陽損傷皮膚中に認められる異常細胞分化を矯正し、色素
沈着過度を低下または停止する。さらに、トレチノイン
は皮膚線維芽細胞を刺激して新膠原および基質例えばム
コ糖を生成させ、高いトルゴールを有する生き生きした
、滑らかな、締まった皮膚を生ずる。最後に、トレチノ
インは血流を刺激し、皮膚中の新血管の形成を促進する
。これは次いで次もの：皮膚温度、刺激原および毒素の
皮膚からの清掃並びに痛みおよび刺激に対する感受性、
を高める。
１１４１治療並びに光老化、自然老化および他の環境傷
害に対する治療に加えて、ビタミンＡ酸の他の利用がト
ーツスはか（Ｔｈｏｍａｓ ａｎｄ Ｄｏｙｌｅ）によ
り論評された〔ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン
・アカデミ−・オブ・デルマトロジー（ＴｈｅＪｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅ
ｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｈｏｌｏｇｙ）、ｖｏ＃、４
、思５．１９８１年５月〕りこれらの利用には魚りんせ
ん、乾せん、黒色表皮腫、偏平苔せん、伝染性軟ゆう、
反応性穿孔性膠原症、黒皮症、地図舌、角膜上皮剥脱、
フォックス・フォーダイス病、皮膚転移性黒色腫、ケロ
イド、肥厚性廠痕、線状イボ状母斑、足底いぼ、偽毛包
炎、角化練細胞腫、四肢の日光角化症、べんち、および
ダリエ病の治療が含まれる。
害に対する治療に加えて、ビタミンＡ酸の他の利用がト
ーツスはか（Ｔｈｏｍａｓ ａｎｄ Ｄｏｙｌｅ）によ
り論評された〔ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン
・アカデミ−・オブ・デルマトロジー（ＴｈｅＪｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅ
ｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｈｏｌｏｇｙ）、ｖｏ＃、４
、思５．１９８１年５月〕りこれらの利用には魚りんせ
ん、乾せん、黒色表皮腫、偏平苔せん、伝染性軟ゆう、
反応性穿孔性膠原症、黒皮症、地図舌、角膜上皮剥脱、
フォックス・フォーダイス病、皮膚転移性黒色腫、ケロ
イド、肥厚性廠痕、線状イボ状母斑、足底いぼ、偽毛包
炎、角化練細胞腫、四肢の日光角化症、べんち、および
ダリエ病の治療が含まれる。
座疹の治療において、クリグマン（＾６Ｍ。
Ｋｌｉｇｍａｎ） （米国特許第３，７２９．５６８号
）はトレチノインの溶液配合物を開示している。薬物は
水混和性有機溶媒例えばエチルアルコール、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコールおよびイソプロピ
ルアルコール中に溶解された。マルクス（Ｍａｒｋｓ）
に対する米国特許第４，２４７，５４７号にはヒドロキ
シプロピルセルロースで粘稠化した有機溶媒例えばエチ
ルアルコール、イソプロピルアルコールおよびプロピレ
ングリコールを含むトレチノインゲル配合物が開示され
ている。このゲル組成物は座庶の治療に非常に有効であ
ることが示され、冷蔵なく貯蔵することもまた可能であ
る。
）はトレチノインの溶液配合物を開示している。薬物は
水混和性有機溶媒例えばエチルアルコール、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコールおよびイソプロピ
ルアルコール中に溶解された。マルクス（Ｍａｒｋｓ）
に対する米国特許第４，２４７，５４７号にはヒドロキ
シプロピルセルロースで粘稠化した有機溶媒例えばエチ
ルアルコール、イソプロピルアルコールおよびプロピレ
ングリコールを含むトレチノインゲル配合物が開示され
ている。このゲル組成物は座庶の治療に非常に有効であ
ることが示され、冷蔵なく貯蔵することもまた可能であ
る。
従来技術は潜在的な刺激原である、および（または）刺
痛物質である有機溶媒を用いた。プロピレングリコール
は全く若干のときに局所配合物中に使用されたけれども
、それは刺激および感作を起こす経歴を有した〔ハリー
ズ（Ｈｕｒｉｅｚ） ｒプロピレングリコールに対
するアレルギーＪ 、Ｒｅｖ。
痛物質である有機溶媒を用いた。プロピレングリコール
は全く若干のときに局所配合物中に使用されたけれども
、それは刺激および感作を起こす経歴を有した〔ハリー
ズ（Ｈｕｒｉｅｚ） ｒプロピレングリコールに対
するアレルギーＪ 、Ｒｅｖ。
Ｆｒａｎｃ、 Ａｌｌｅｒｇ、、 ６ ： ２００
、 １９６６ ；ハヌクセラほか０４． Ｈａｎｎｕｋ
ｓｅｌａ 、 Ｖ、 Ｐｉｖｉｌａ ａｎｄ Ｏ，Ｐ。
、 １９６６ ；ハヌクセラほか０４． Ｈａｎｎｕｋ
ｓｅｌａ 、 Ｖ、 Ｐｉｖｉｌａ ａｎｄ Ｏ，Ｐ。
５ａｌｏ） ｒプロピレングリコールに対する皮膚
反応」、コンタクト・デルマチチス（Ｃｏｎ ｔａｃｔ
Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ） 、１ ： １１２．１９７５
；アーグレンージョンソンはか（Ｓ、 Ａａｇｒｅｎ
−Ｊｏｎｓｓｏｎ ａｎｄＢ、 Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ）
ｒ発汗防止剤中の臭化プロバンチリン、トリクロ
ロカルバニリドおよびプロピレングリコールに対する感
作」、コンタクト・デルマチチス（Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄ
ｅｒｍａｔｉｔ＋ｓ） ２ ： ７９．１９７６：
ｌ。
反応」、コンタクト・デルマチチス（Ｃｏｎ ｔａｃｔ
Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ） 、１ ： １１２．１９７５
；アーグレンージョンソンはか（Ｓ、 Ａａｇｒｅｎ
−Ｊｏｎｓｓｏｎ ａｎｄＢ、 Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ）
ｒ発汗防止剤中の臭化プロバンチリン、トリクロ
ロカルバニリドおよびプロピレングリコールに対する感
作」、コンタクト・デルマチチス（Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄ
ｅｒｍａｔｉｔ＋ｓ） ２ ： ７９．１９７６：
ｌ。
さらに、グリコール例えばプロピレングリコールおよび
ＰＥＧ−４００は吸湿性である。高濃度で使用すると、
それらは皮膚から水を吸収し、従ってそれを乾燥し、刺
激することができる。アルコール例えばエチルアルコー
ルおよびイソプロピルアルコールもまた局所に適用した
ときに刺痛および乾燥効果を生ずることがよく知られて
いる。
ＰＥＧ−４００は吸湿性である。高濃度で使用すると、
それらは皮膚から水を吸収し、従ってそれを乾燥し、刺
激することができる。アルコール例えばエチルアルコー
ルおよびイソプロピルアルコールもまた局所に適用した
ときに刺痛および乾燥効果を生ずることがよく知られて
いる。
トレチノインは局所に適用されると刺激原であることが
知られている〔クリグマン（Ａ、 Ｍ、 Ｋｌｉｇｍａ
ｎ）、米国特許第３．７２９．５６８号〕。従って刺痛
、刺激および感作物質のないトレチノイン製品を配合す
ることが望ましいであろう。１つの解決法は油が水中に
分散されるかまたは水が油中に分散されるクリーム配合
物である。クリーム中に存在する皮膚軟化薬または滑剤
は、それらがトレチノインに関連する紅斑、かゆみおよ
び刺痛を低下できるので有益であろう。また、水は皮膚
を水和し、乾燥皮膚により起こされる刺激を低下する。
知られている〔クリグマン（Ａ、 Ｍ、 Ｋｌｉｇｍａ
ｎ）、米国特許第３．７２９．５６８号〕。従って刺痛
、刺激および感作物質のないトレチノイン製品を配合す
ることが望ましいであろう。１つの解決法は油が水中に
分散されるかまたは水が油中に分散されるクリーム配合
物である。クリーム中に存在する皮膚軟化薬または滑剤
は、それらがトレチノインに関連する紅斑、かゆみおよ
び刺痛を低下できるので有益であろう。また、水は皮膚
を水和し、乾燥皮膚により起こされる刺激を低下する。
ヒト皮膚における角化の調整にビタミンＡ酸を有する美
容クリーム配合物が英国特許第９０６．０００号中に開
示されている。その１ｌｌｉの治療に対する使用は言及
されていない。
容クリーム配合物が英国特許第９０６．０００号中に開
示されている。その１ｌｌｉの治療に対する使用は言及
されていない。
英国特許第１．４６６、０６２号には皮膚に対する著し
い美容改良をもたらし、また爪および髪をコンディショ
ニングするトレチノインのクリームおよび溶液側配合物
が開示されている。
い美容改良をもたらし、また爪および髪をコンディショ
ニングするトレチノインのクリームおよび溶液側配合物
が開示されている。
レチン（Ｒｅｔｉｎ） −Ａ、 ）レチノインを含む
クリーム配合物、が市販のために製造された。この配合
物は医師用医薬品集（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓ
ｋ Ｒｅｆｅｒｎｃｅ）、４３版、１５１７頁（１９８
９）中に開示された。
クリーム配合物、が市販のために製造された。この配合
物は医師用医薬品集（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓ
ｋ Ｒｅｆｅｒｎｃｅ）、４３版、１５１７頁（１９８
９）中に開示された。
その配合物はステアリン酸、ミリスチン酸イソブｏピ）
へステアリルアルコール、キサンタンガム、ソルビン酸
、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびＭ製水の親水性ク
リームビヒクル中にトーチ／インを２強度、０．１また
は０．０５重量％のいずれかで含むと開示されている。
へステアリルアルコール、キサンタンガム、ソルビン酸
、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびＭ製水の親水性ク
リームビヒクル中にトーチ／インを２強度、０．１また
は０．０５重量％のいずれかで含むと開示されている。
フェルティ（Ｆｅｌｔｙ）に対する米国特許第３．９０
６．１０８号には冷蔵なく、長時間治療有効性を失なう
ことなくクリームの均一性および安定性を維持して貯蔵
できる解乳化を防ぐ安定剤として牛サンタンガムを含む
トレチノインの安定化したクリーム乳剤が開示されてい
る。米国特許第３．９０６．１０８号の竹追の間に提出
された「規則１３２に従う宣言書」にはキサンタンガム
を含まず、ステアリルアルコール３．０重量％を含む不
安定な比較配合物が開示されている。
６．１０８号には冷蔵なく、長時間治療有効性を失なう
ことなくクリームの均一性および安定性を維持して貯蔵
できる解乳化を防ぐ安定剤として牛サンタンガムを含む
トレチノインの安定化したクリーム乳剤が開示されてい
る。米国特許第３．９０６．１０８号の竹追の間に提出
された「規則１３２に従う宣言書」にはキサンタンガム
を含まず、ステアリルアルコール３．０重量％を含む不
安定な比較配合物が開示されている。
米１ＥＩｉ局法（ＵＳ Ｐ） ＸＸＩ 、１０７５頁に
はその貯蔵期間中、市販トレチノインクリームが９０％
を下まわらず、１３０％を越えない標識量のトレチノイ
ンを含むべきことが明記されている。
はその貯蔵期間中、市販トレチノインクリームが９０％
を下まわらず、１３０％を越えない標識量のトレチノイ
ンを含むべきことが明記されている。
ＵＳＰにより許容された３０％過剰供給はクリーム配合
物中のトレチノインの不安定性のためである。トレチノ
インは遊離基仲介酸化、光化学反応、熱仲介反応および
異性化により劣化することができる。さらに、トレチノ
インは配合物中の賦形剤と反応して分解副生物を生ずる
ことができる。これらの副生物は刺激性、感作性および
光毒性であることができ、あるいは未知副作用を有する
ことができる。従って、分解が最小であるトレチノイン
クリーム製品を配合することは市場にとって好ましいで
あろう。これは製品貯蔵期間中の副生物、従って副作用
、の低下を生ずるものであろう。
物中のトレチノインの不安定性のためである。トレチノ
インは遊離基仲介酸化、光化学反応、熱仲介反応および
異性化により劣化することができる。さらに、トレチノ
インは配合物中の賦形剤と反応して分解副生物を生ずる
ことができる。これらの副生物は刺激性、感作性および
光毒性であることができ、あるいは未知副作用を有する
ことができる。従って、分解が最小であるトレチノイン
クリーム製品を配合することは市場にとって好ましいで
あろう。これは製品貯蔵期間中の副生物、従って副作用
、の低下を生ずるものであろう。
スコツトに対する米国特許第４，７２７，０８８号には
トレチノイン、揮発性シリコーン並びにステアリルおよ
びセチルアルコールの混合物を含む座癒の治療のための
無水薬学的配合物が開示されている。
トレチノイン、揮発性シリコーン並びにステアリルおよ
びセチルアルコールの混合物を含む座癒の治療のための
無水薬学的配合物が開示されている。
キャロン（Ｃａｒｏｎ）ほかに対する米国特許第４．８
３７，２１３号にはパラフィン油、脂肪酸エステルおよ
びシリコーンを含むトレチノインの安定無水ゲルが開示
されている。該特許は無水組成物が酸化感受性皮膚科学
薬物例えばシス−またはトランス−レチノイン酸および
アントラリンに対する担体として有用であると述べてい
る。
３７，２１３号にはパラフィン油、脂肪酸エステルおよ
びシリコーンを含むトレチノインの安定無水ゲルが開示
されている。該特許は無水組成物が酸化感受性皮膚科学
薬物例えばシス−またはトランス−レチノイン酸および
アントラリンに対する担体として有用であると述べてい
る。
発明の概要
キサンタンガムを含まず、冷蔵なく長時間治療有効性を
失なうことなく、物理的および化学的安定性を維持して
貯蔵できるトレチノインの乳化水性クリーム配合物が見
出された。物理的安定性は乳濁液の安定性、すなわち、
それが貯蔵で解乳化するかどうか、を示し、一方、化学
的安定性は貯蔵後乳濁液中に残存するトレチノインの量
を示す。
失なうことなく、物理的および化学的安定性を維持して
貯蔵できるトレチノインの乳化水性クリーム配合物が見
出された。物理的安定性は乳濁液の安定性、すなわち、
それが貯蔵で解乳化するかどうか、を示し、一方、化学
的安定性は貯蔵後乳濁液中に残存するトレチノインの量
を示す。
本発明の乳化水性クリーム配合物は解乳化を防ぐためス
テアリルアルコール約４〜約３０重量％またはセチルア
ルコール約１２〜約３０重量％を各単独でまたは組合せ
て、および治療活性量のトレチノインを薬学的に許容で
きる水性担体中に含む。
テアリルアルコール約４〜約３０重量％またはセチルア
ルコール約１２〜約３０重量％を各単独でまたは組合せ
て、および治療活性量のトレチノインを薬学的に許容で
きる水性担体中に含む。
発明の詳細な説明
好ましい態様において、本発明の乳化水性クリーム配合
物はトレチノイン約０．００５〜約０．５重量％；主乳
化剤約１〜約１５重量％；疎水性物質、例えば１２〜２
０個の炭素原子をもつ脂肪酸、脂肪酸が６〜２０個の炭
素原子をもつ脂肪酸エステル、１２〜２０個の炭素原子
をもつ脂肪アルコール、カカオ脂、鉱油、ペトロラタム
、みつろう、由ろう、炭化水素ろう、マッコウ鯨ろうお
よびシリコーン油、約１０〜約５０重量％；保存剤約０
．０５〜約５重量％；酸化防止剤約０．０１〜約１重量
％；解乳化を防ぐための安定剤としてステアリルアルコ
ール約４〜約３０重量％単独またはセチルアルコールと
組合せて、あるいはセチルアルコール単独で１２〜３０
重量％；および水を含む。
物はトレチノイン約０．００５〜約０．５重量％；主乳
化剤約１〜約１５重量％；疎水性物質、例えば１２〜２
０個の炭素原子をもつ脂肪酸、脂肪酸が６〜２０個の炭
素原子をもつ脂肪酸エステル、１２〜２０個の炭素原子
をもつ脂肪アルコール、カカオ脂、鉱油、ペトロラタム
、みつろう、由ろう、炭化水素ろう、マッコウ鯨ろうお
よびシリコーン油、約１０〜約５０重量％；保存剤約０
．０５〜約５重量％；酸化防止剤約０．０１〜約１重量
％；解乳化を防ぐための安定剤としてステアリルアルコ
ール約４〜約３０重量％単独またはセチルアルコールと
組合せて、あるいはセチルアルコール単独で１２〜３０
重量％；および水を含む。
必要ナステアリルアルコールまたはセチルアルコールの
量は乳濁液中の油相のパーセントによる。
量は乳濁液中の油相のパーセントによる。
油含量が高いほど必要とするステアリルアルコールまた
はセチルアルコールの量が多く、逆もまた同様である。
はセチルアルコールの量が多く、逆もまた同様である。
従って、必要とされるステアリルおよびセチルアルコー
ルの量は、存在する油相のパーセントにより最適化すべ
きである。高および低ＨＬＢ値をもつ乳化剤の混合物を
用いることもまた好ましい。
ルの量は、存在する油相のパーセントにより最適化すべ
きである。高および低ＨＬＢ値をもつ乳化剤の混合物を
用いることもまた好ましい。
セチルアルコールとステアリルアルコールとの組合せを
用いるとき、ステアリルアルコール約４〜約３０重量％
およびセチルアルコール約３〜約６重量％を用いること
が好ましい。この組合せが相乗的であると認められた。
用いるとき、ステアリルアルコール約４〜約３０重量％
およびセチルアルコール約３〜約６重量％を用いること
が好ましい。この組合せが相乗的であると認められた。
より好ましい態様において、配合物はステアリルアルコ
ール約４〜約１０重量％を含む。主乳化剤は非イオン乳
化剤、カチオン乳化剤、アニオン乳化剤またはそれらの
混合物であることができる。
ール約４〜約１０重量％を含む。主乳化剤は非イオン乳
化剤、カチオン乳化剤、アニオン乳化剤またはそれらの
混合物であることができる。
適当な非イオン乳化剤にはポリオキシエチレン−２−ス
テアリルエーテル、ポリオキシエチレン−２１−ステア
リルエーテル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエー
テル、ポリエチレングリコール−２３−ラウリルエーテ
ル、ソルビタンモノステアラートおよびポリオキシエチ
レン−２０−ソルビタンモノステアラートが含まれる。
テアリルエーテル、ポリオキシエチレン−２１−ステア
リルエーテル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエー
テル、ポリエチレングリコール−２３−ラウリルエーテ
ル、ソルビタンモノステアラートおよびポリオキシエチ
レン−２０−ソルビタンモノステアラートが含まれる。
適当なアニオン乳化剤の例はラウリル硫酸ナトリウムで
あり、適当なカチオン乳化剤はセチルトリメチルアンモ
ニウＬプロミドである。適当な保存剤にはジアゾリジニ
ル尿素、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピ
ルパラベン、ＤＭＤＭヒダントイン（１，３−ジメチロ
ール−５，５−ジメチルヒダントイン）、ヨードプロビ
ニルブチルカルバメート、メチルイソチアゾリノンおよ
びメチルクロロイソチアゾリノンが含まれる。適当な酸
化防止剤にはブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化
ヒドロキシトルエン、トコフェロールおよび没食子酸プ
ロピルが含まれる。適当な疎水性物質にはアジピン酸ジ
ブチル、アジピン酸ジイソプロピル、他のアジピン酸エ
ステル、ペトロラタム、鉱油、シリコーン油、カカオ脂
、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、プ
ロピレングリコ・−ルジベラルゴナート、ステアリン酸
グリセリル、みつろう、自ろう、炭化水素ろう、マッコ
ウ鯨ろう、ラノリンおよびパルミチン酸セチルが含まれ
る。配合物はまた約１〜約２５重量％の乳酸アンモニウ
ム、乾燥皮膚および過角化状態例えば魚りんせんの軽減
に使用される局所活性薬物、を含むことができる。
あり、適当なカチオン乳化剤はセチルトリメチルアンモ
ニウＬプロミドである。適当な保存剤にはジアゾリジニ
ル尿素、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピ
ルパラベン、ＤＭＤＭヒダントイン（１，３−ジメチロ
ール−５，５−ジメチルヒダントイン）、ヨードプロビ
ニルブチルカルバメート、メチルイソチアゾリノンおよ
びメチルクロロイソチアゾリノンが含まれる。適当な酸
化防止剤にはブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化
ヒドロキシトルエン、トコフェロールおよび没食子酸プ
ロピルが含まれる。適当な疎水性物質にはアジピン酸ジ
ブチル、アジピン酸ジイソプロピル、他のアジピン酸エ
ステル、ペトロラタム、鉱油、シリコーン油、カカオ脂
、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、プ
ロピレングリコ・−ルジベラルゴナート、ステアリン酸
グリセリル、みつろう、自ろう、炭化水素ろう、マッコ
ウ鯨ろう、ラノリンおよびパルミチン酸セチルが含まれ
る。配合物はまた約１〜約２５重量％の乳酸アンモニウ
ム、乾燥皮膚および過角化状態例えば魚りんせんの軽減
に使用される局所活性薬物、を含むことができる。
本発明の配合物はｆ３ａＭまたはトレチノインが必要と
なるかまたは皮膚の老化の効果を遅らせる他の皮膚科学
状態の治療に使用できる。配合物は必要に応じて規則的
間隔で治療される領域に局所的に適用される。治療の持
続は治療される状態の性質および重さ並びに配合物の適
用の頻度による。
なるかまたは皮膚の老化の効果を遅らせる他の皮膚科学
状態の治療に使用できる。配合物は必要に応じて規則的
間隔で治療される領域に局所的に適用される。治療の持
続は治療される状態の性質および重さ並びに配合物の適
用の頻度による。
長時間の間物理的および化学的ともに安定であり、キサ
ンタンガムを含まない次の８トレチノインクリ一ム配合
物が提供される。
ンタンガムを含まない次の８トレチノインクリ一ム配合
物が提供される。
実施例１〜４を処理する方法が次に示される。
実施例１
（１） 適当な大きさの予備混合容器中でアジピン酸
ジプチルを４５〜５０℃に温める。速やかな混合でトレ
チノインを加え、均一になるまで混合を続け、その間温
度を４５〜５０℃に維持する。
ジプチルを４５〜５０℃に温める。速やかな混合でトレ
チノインを加え、均一になるまで混合を続け、その間温
度を４５〜５０℃に維持する。
（２）別の予備混合容器中で次のものを６５℃に温める
ニポリオキシエチレンー２−ステアリルエーテル、ポリ
オキシエチレン−２１−ステアリルエーテル、ステアリ
ルアルコール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化
ヒドロキシアニソール、ステアリン酸グリセリル、ポリ
オキシエチレン−４−ラウリルエーテルおよびセチルア
ルコール。均一になるまで混合し、温度を６０〜６５℃
に維持する。
ニポリオキシエチレンー２−ステアリルエーテル、ポリ
オキシエチレン−２１−ステアリルエーテル、ステアリ
ルアルコール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化
ヒドロキシアニソール、ステアリン酸グリセリル、ポリ
オキシエチレン−４−ラウリルエーテルおよびセチルア
ルコール。均一になるまで混合し、温度を６０〜６５℃
に維持する。
（３）水の９５％を主混合容器に加える。速やかな混合
でグリセリンおよびクエン酸を加える。均一になるまで
混合し、次いで温めて温度を６０〜６５℃に維持する。
でグリセリンおよびクエン酸を加える。均一になるまで
混合し、次いで温めて温度を６０〜６５℃に維持する。
（４）速やかな混合で段階（２）の油相内容物を段階（
３）の水相内容物に加えて乳濁液を形成する。この乳濁
液の温度が５５〜６５℃であるときに段階（１）のトレ
チノイン溶液を加え、速やかな混合を続け、その間に４
０〜４５°Ｃに冷却する。クリームのｐＨを、クエン酸
を用いて３．８〜４．５の範囲内に調整する。
３）の水相内容物に加えて乳濁液を形成する。この乳濁
液の温度が５５〜６５℃であるときに段階（１）のトレ
チノイン溶液を加え、速やかな混合を続け、その間に４
０〜４５°Ｃに冷却する。クリームのｐＨを、クエン酸
を用いて３．８〜４．５の範囲内に調整する。
（５）小予備混合容器中で水の残り５％中にジアゾリジ
ニル尿素およびカトン（Ｋａｔｈｏｎ） ＣＧ””を
溶解する。この溶液を段階（４）のクリームに加え、混
合しその間に室温に冷却する。
ニル尿素およびカトン（Ｋａｔｈｏｎ） ＣＧ””を
溶解する。この溶液を段階（４）のクリームに加え、混
合しその間に室温に冷却する。
実施例２
（１１適当な大きさの予（Ａ４混合容器中でアジピン酸
ジブチルを４５〜５０゛Ｃに温める。速やかな混合でト
レチノインを加え、均一になるまで混合を続け、その間
温度を４５〜５０℃に維持する。
ジブチルを４５〜５０゛Ｃに温める。速やかな混合でト
レチノインを加え、均一になるまで混合を続け、その間
温度を４５〜５０℃に維持する。
（２）別の予備混合容器中で次のものを６５℃に温める
二カカオ脂、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエー
テル、ポリオキシエチレン−２１ステアリルエーテル、
ステアリルアルコール、ブチル化ヒドロキシトルエン、
ブチル化ヒドロキシアニソール、ステアリン酸グリセリ
ル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテルおよび
セチルアルコール。均一になるまで混合し、温度を６０
〜６５°Ｃに維持する。
二カカオ脂、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエー
テル、ポリオキシエチレン−２１ステアリルエーテル、
ステアリルアルコール、ブチル化ヒドロキシトルエン、
ブチル化ヒドロキシアニソール、ステアリン酸グリセリ
ル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテルおよび
セチルアルコール。均一になるまで混合し、温度を６０
〜６５°Ｃに維持する。
（３）水の９５％を主混合容器に加える。速やかな混合
でグリセリンおよびクエン酸を加える。均一になるまで
混合し、次いで温めて温度を６０〜６５℃に維持する。
でグリセリンおよびクエン酸を加える。均一になるまで
混合し、次いで温めて温度を６０〜６５℃に維持する。
（４）速やかな混合で段階（２）の油相内容物を段階（
３）の水相内容物に加えて乳濁液を形成する。この乳濁
液の温度が５５〜６５℃であるときに段階（１）のトレ
チノイン溶液を加え、速やかな混合を続け、その間に４
０〜４５℃に冷却する。クリームのｐＨを、クエン酸を
用いて３．８〜４．５の範囲内に調整する。
３）の水相内容物に加えて乳濁液を形成する。この乳濁
液の温度が５５〜６５℃であるときに段階（１）のトレ
チノイン溶液を加え、速やかな混合を続け、その間に４
０〜４５℃に冷却する。クリームのｐＨを、クエン酸を
用いて３．８〜４．５の範囲内に調整する。
（５）小予備混合容器中で水の残り５％中にジアゾリジ
ニル尿素およびカトンＣＧ丁河を溶解する。
ニル尿素およびカトンＣＧ丁河を溶解する。
この溶液を段階（４）のクリームに加え、混合しその間
に室温に冷却する。
に室温に冷却する。
実施例３
（１）適当な大きさの予備混合容器中でラウリン酸ヘキ
シルを４５〜５０℃に温める。速やかな混合でトレチノ
インを加え、均一になるまで混合を続け、その間温度を
４５〜５０℃に維持する。
シルを４５〜５０℃に温める。速やかな混合でトレチノ
インを加え、均一になるまで混合を続け、その間温度を
４５〜５０℃に維持する。
（２）別の予備混合容器中で次のものを６５℃に温める
：メチルグルセト（ｍｅｔｈｙｌ ｇｌｕｃｅｔｈ）
Ｐ −２０、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエー
テル、ポリオキシエチレン−２１−ステアリルエーテル
、ステアリルアルコール、ブチル化ヒドロキシトルエン
、ブチル化ヒドロキシアニソール、ステアリン酸グリセ
リル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテルおよ
びセチルアルコール。均一になるまで混合し、次いで温
度を６０〜６５℃に維持する。
：メチルグルセト（ｍｅｔｈｙｌ ｇｌｕｃｅｔｈ）
Ｐ −２０、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエー
テル、ポリオキシエチレン−２１−ステアリルエーテル
、ステアリルアルコール、ブチル化ヒドロキシトルエン
、ブチル化ヒドロキシアニソール、ステアリン酸グリセ
リル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテルおよ
びセチルアルコール。均一になるまで混合し、次いで温
度を６０〜６５℃に維持する。
（３）水の９５％を主混合容器に加える。速やかな合で
グリセリンおよびクエン酸を加える。均一になるまで混
合し、次いで温めて温度を６０〜６５℃に維持する。
グリセリンおよびクエン酸を加える。均一になるまで混
合し、次いで温めて温度を６０〜６５℃に維持する。
（４）速やかに混合で段階（２）の油相内容物を段階（
３）の水相内容物に加えて乳濁液を形成する。この乳濁
液の温度が５５〜６５℃であるときに段階（１）のトレ
チノイン溶液を加え、速やかな混合を続けその間に４０
〜４５℃に冷却する。クリームのｐＨを、クエン酸を用
いて３．８〜４．５の範囲内に調整する。
３）の水相内容物に加えて乳濁液を形成する。この乳濁
液の温度が５５〜６５℃であるときに段階（１）のトレ
チノイン溶液を加え、速やかな混合を続けその間に４０
〜４５℃に冷却する。クリームのｐＨを、クエン酸を用
いて３．８〜４．５の範囲内に調整する。
（５）小予備混合容器中で水の残り５％中にジアゾリジ
ニル尿素およびカトンｃａｌｌを溶解する。
ニル尿素およびカトンｃａｌｌを溶解する。
この溶液を段階（４）のクリームに加え、混合し、その
間に室温に冷却する。
間に室温に冷却する。
実施例４
（１）適当な大きさの予備混合容器中でプロピレングリ
コールジペラルゴナートおよびミリスチン酸イソプロピ
ルを４５〜５０℃に温める。速やかな混合でトレチノイ
ンを加え、均一になるまで混合を続け、その間温度を４
５〜５０℃に維持する。
コールジペラルゴナートおよびミリスチン酸イソプロピ
ルを４５〜５０℃に温める。速やかな混合でトレチノイ
ンを加え、均一になるまで混合を続け、その間温度を４
５〜５０℃に維持する。
（２）別の予備混合容器中で次のものを６５℃に温める
二カカオ脂、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエー
テル、ポリオキシエチレン−２１−ステアリルエーテル
、ステアリルアルコール、ブチル化ヒドロキシトルエン
、ブチル化ヒドロキシアニソール、ステアリン酸グリセ
リル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテルおよ
びセチルアルコール。均一になるまで混合し、その間温
度を６０〜６５℃に維持する。
二カカオ脂、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエー
テル、ポリオキシエチレン−２１−ステアリルエーテル
、ステアリルアルコール、ブチル化ヒドロキシトルエン
、ブチル化ヒドロキシアニソール、ステアリン酸グリセ
リル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテルおよ
びセチルアルコール。均一になるまで混合し、その間温
度を６０〜６５℃に維持する。
（３）水の９５％を主混合容器に加える。速やかな混合
でグリセリンおよびクエン酸を加える。均一になるまで
混合し、次いで温めて温度を６０〜６５℃に維持する。
でグリセリンおよびクエン酸を加える。均一になるまで
混合し、次いで温めて温度を６０〜６５℃に維持する。
（４）速やかな混合で段階（２）の油相内容物を段階（
３）の水相内容物に加えて乳濁液を形成する。この乳濁
液の温度が５５〜６５℃であるときに段階（１）のトレ
チノイン溶液を加え、速やかな混合を続け、その間に４
０〜４５℃に冷却する。クリームのｐＨを、クエン酸を
用いて３．８〜４．５の範囲内に調整する。
３）の水相内容物に加えて乳濁液を形成する。この乳濁
液の温度が５５〜６５℃であるときに段階（１）のトレ
チノイン溶液を加え、速やかな混合を続け、その間に４
０〜４５℃に冷却する。クリームのｐＨを、クエン酸を
用いて３．８〜４．５の範囲内に調整する。
（５） 小予備混合容器中で水の残り５％中にジアゾ
リジニル尿素およびカトンＣＧＴＸを溶解する。
リジニル尿素およびカトンＣＧＴＸを溶解する。
この溶液を段階（４）のクリームに加え、混合し、その
間に室温に冷却する。
間に室温に冷却する。
表１は種々の時間間隔で測定した室温（ＲＴ）および４
０℃における実施例１〜４のクリーム配合物中のトレチ
ノインの濃度を示す。実験誤差が、トレチノイン１００
％以上が貯蔵後の配合物中にあると認められた場合に生
したことが認められよう。
０℃における実施例１〜４のクリーム配合物中のトレチ
ノインの濃度を示す。実験誤差が、トレチノイン１００
％以上が貯蔵後の配合物中にあると認められた場合に生
したことが認められよう。
以下、「％（Ｗ／Ｗ）ｊは全組成の重量を基にしたトレ
チノインの、ｌ量パーセントを意味し、「％初期」は配
合物中のトレチノインの初３Ｑ量を基にした指示時間お
よび温度に対する貯蔵後に残留するトレチノインのパー
セントを意味する。これらの配合物中のトレチノイン含
量は安定性を示すＨＰ Ｌ Ｃ検定により測定した。表
１は本発明の乳化トレチノインクリーム配合物の化学的
安定性が非常に高いことを示す。
チノインの、ｌ量パーセントを意味し、「％初期」は配
合物中のトレチノインの初３Ｑ量を基にした指示時間お
よび温度に対する貯蔵後に残留するトレチノインのパー
セントを意味する。これらの配合物中のトレチノイン含
量は安定性を示すＨＰ Ｌ Ｃ検定により測定した。表
１は本発明の乳化トレチノインクリーム配合物の化学的
安定性が非常に高いことを示す。
本発明の乳化トレチノインクリーム配合物の物理的安定
性もまた非常に高い。例えばこれらの配合物は４０℃（
１０４°Ｆ）で２６週間貯蔵したときに分離を示さない
。
性もまた非常に高い。例えばこれらの配合物は４０℃（
１０４°Ｆ）で２６週間貯蔵したときに分離を示さない
。
表２は種々の時間間隔で測定した室温（ＲＴ）および４
０℃における実施例５〜８のクリーム配合物中のトレチ
ノインの濃度を示す。実験誤差は１００％より多いトレ
チノインが貯蔵後に配合物中にあると認められた場合に
生じた。
０℃における実施例５〜８のクリーム配合物中のトレチ
ノインの濃度を示す。実験誤差は１００％より多いトレ
チノインが貯蔵後に配合物中にあると認められた場合に
生じた。
実施例９および１０は少くとも４．０重量％のステアリ
ルアルコールまたは１５重四％のセチルアルコールを用
いる必要性およびセチルアルコールと組合せたステアリ
ルアルコールの使用により達成された相乗作用を示す。
ルアルコールまたは１５重四％のセチルアルコールを用
いる必要性およびセチルアルコールと組合せたステアリ
ルアルコールの使用により達成された相乗作用を示す。
実施例９
基礎配合は次のとおりであったニ
ー戊−−発一一 ％ 画トレチノイ
ン ０６１０アジピン酸ジブ
チル ２０．０ステアリン酸グリセリル １、Ｏ セチルアルコール ステアリルアルコール グリセリン カトンＣＧＴｌ″ ジアゾリジニル尿素 試験変数 試験変数 ４．０ ０．０５ ０．１０ 一城一一」辷−− ブチル化ヒドロキシトルエン ブチル化ヒドロキシアニソール クエン酸 水、精製 次の配合物を与えた： ％−八 ステアリルアルコール 実４０引独 Ａ Ｂ Ｃ Ｄ Ｅ Ｆ Ｇ Ｈ Ｉ Ｊ Ｋ Ｏ，０５ ０，０５ ０，００５ ｑｓ １００．００ 表３中に示されるこれらの実施例の４５℃（１１３°Ｆ
）における物理的安定性がトレチノイン配合物の安定化
に必要なステアリルアルコールおよび（または）セチル
アルコールの量を示す。
ン ０６１０アジピン酸ジブ
チル ２０．０ステアリン酸グリセリル １、Ｏ セチルアルコール ステアリルアルコール グリセリン カトンＣＧＴｌ″ ジアゾリジニル尿素 試験変数 試験変数 ４．０ ０．０５ ０．１０ 一城一一」辷−− ブチル化ヒドロキシトルエン ブチル化ヒドロキシアニソール クエン酸 水、精製 次の配合物を与えた： ％−八 ステアリルアルコール 実４０引独 Ａ Ｂ Ｃ Ｄ Ｅ Ｆ Ｇ Ｈ Ｉ Ｊ Ｋ Ｏ，０５ ０，０５ ０，００５ ｑｓ １００．００ 表３中に示されるこれらの実施例の４５℃（１１３°Ｆ
）における物理的安定性がトレチノイン配合物の安定化
に必要なステアリルアルコールおよび（または）セチル
アルコールの量を示す。
１週
２週
３週
４週
５週
６週
７週
８週
９週
１０週
上表中、
ＮＪ
は分離なしを意味し、
ＳＪ
は
油および水の相が分離されることを意味する。−般に４
５℃（１１３＠Ｆ）で８週間貯蔵したときに分離なしを
示す乳濁液は室瓜で貯蔵したときに最低２年間安定であ
る。
５℃（１１３＠Ｆ）で８週間貯蔵したときに分離なしを
示す乳濁液は室瓜で貯蔵したときに最低２年間安定であ
る。
実施例１０
次の配合物を製造した。
実施例Ｍ中の成分％−／ｗ
１０＾ １０８ １０Ｃ１００１０ＥＯ，１２５０
，１２５０，ｉ２５ ０．１２５ ０．１２５１０．０
０ １０．００ １０．００ １０．００ １０．００
５．００ ５．００ ２．５０ ５．００ ５
．００３．００ ７．００ ７．００ ７．００
７．００１９．００ １９．００ １９．００ １
９．００ １２．０００、＋０ ０．１０ ０．１
０ ０．１０ ０．１０−一１し」辷−一 トレチノイン ミリスチン 酸イソプロピル ポリオキシ１１４０ステ７ラート ステアリルアルコール ステ７り勝 酸 ブチル 化ヒドロキシトルエン ０Ｆ ０．１２５ ｉｏ、ｏ。
，１２５０，ｉ２５ ０．１２５ ０．１２５１０．０
０ １０．００ １０．００ １０．００ １０．００
５．００ ５．００ ２．５０ ５．００ ５
．００３．００ ７．００ ７．００ ７．００
７．００１９．００ １９．００ １９．００ １
９．００ １２．０００、＋０ ０．１０ ０．１
０ ０．１０ ０．１０−一１し」辷−一 トレチノイン ミリスチン 酸イソプロピル ポリオキシ１１４０ステ７ラート ステアリルアルコール ステ７り勝 酸 ブチル 化ヒドロキシトルエン ０Ｆ ０．１２５ ｉｏ、ｏ。
５．００
３．００
１９．００
０、１０
セチルアルコール ０
３．００ ３．００ ３．００
３．００ ０ソルビン＠
０．２０ ０．２０ ０．２０
０．２０ ０．２０ ’０．２精製水
ｑｓ １００．００ １００．００ １００．
００ １００．００ １００．００ １００．００配合
物１０ＢおよびＩＯＣ中、 ＨＬＢは乳化剤 の配合′ＰＡ（ポリオキシル−４０−ステアラードおよ
びポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテル）を用
いて調製され、またセチルおよびステアリルアルコール
と含む。従って、配合物１０ＢおよびＩＯＣはＨＬ Ｂ
調製の重要性並びにセチルアルコールおよびステアリ
ルアルコールの効果を示す。配合物１０Ｄおよび］、
ＯＥはセチルおよびステアリルアルコールを含むがしか
しＨＬＢ調整がなく、一方、配合物１０ＦＬ！単にＨＬ
Ｂ調整を有した。４５℃におけるこれらのトレチノイン
クリームの物理的安定性；よ表４中に示される。
３．００ ３．００ ３．００
３．００ ０ソルビン＠
０．２０ ０．２０ ０．２０
０．２０ ０．２０ ’０．２精製水
ｑｓ １００．００ １００．００ １００．
００ １００．００ １００．００ １００．００配合
物１０ＢおよびＩＯＣ中、 ＨＬＢは乳化剤 の配合′ＰＡ（ポリオキシル−４０−ステアラードおよ
びポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテル）を用
いて調製され、またセチルおよびステアリルアルコール
と含む。従って、配合物１０ＢおよびＩＯＣはＨＬ Ｂ
調製の重要性並びにセチルアルコールおよびステアリ
ルアルコールの効果を示す。配合物１０Ｄおよび］、
ＯＥはセチルおよびステアリルアルコールを含むがしか
しＨＬＢ調整がなく、一方、配合物１０ＦＬ！単にＨＬ
Ｂ調整を有した。４５℃におけるこれらのトレチノイン
クリームの物理的安定性；よ表４中に示される。
濠−−Ｌ
１週 ＮＮＮＮＮ
２週 ５ＮＮＮＮ
３週 −ＮＮＮＮ
４週 −ＮＮＮＮ
３週 −ＮＮＮＮ
６週 −Ｎ Ｎ Ｎ Ｎ
７週 −Ｎ Ｎ Ｎ Ｎ ８週 −ＮＮＮＮ ９週 −ＮＮＮＮ １０週 −Ｎ Ｎ Ｓ Ｎ表４中
、指示ｒＮＪおよび「Ｓ」は表３に関して前に記載した
と同じ意味を有する。配合物１０ＡおよびＩＯＦは安定
性粘稠化剤（ステアリルアルコール）を低下させた。ど
ちらのの配合物も物理的に安定でない。配合物１０Ｆ中
のＨＬ Ｂ Ａｍ整は配合物１０Ａの安定化に適当でな
かった。配合物１０Ｂ、ＩＯｃ、ＩＯＤおよびＩＯＥは
ステアリルアルコールおよびセチルアルコール適当量で
、配合物１０ＡをＨＬＢ調整または調整なく、安定化で
きることを示す。
７週 −Ｎ Ｎ Ｎ Ｎ ８週 −ＮＮＮＮ ９週 −ＮＮＮＮ １０週 −Ｎ Ｎ Ｓ Ｎ表４中
、指示ｒＮＪおよび「Ｓ」は表３に関して前に記載した
と同じ意味を有する。配合物１０ＡおよびＩＯＦは安定
性粘稠化剤（ステアリルアルコール）を低下させた。ど
ちらのの配合物も物理的に安定でない。配合物１０Ｆ中
のＨＬ Ｂ Ａｍ整は配合物１０Ａの安定化に適当でな
かった。配合物１０Ｂ、ＩＯｃ、ＩＯＤおよびＩＯＥは
ステアリルアルコールおよびセチルアルコール適当量で
、配合物１０ＡをＨＬＢ調整または調整なく、安定化で
きることを示す。
平成
年
月
日
１、事件の表示
平成２年特許願第１８５
４６号
３、補正をする者
事件との関係
出
願
人
４、代
理
人
５、補正命令の日付
平成２年９月２５日
６、補正の対象
明
細
書
７、補正の内容
平成
年
月
日
り事件の表示
平成２年特許願第１８５
４６号
３、補正をする者
事件との関係
出
願
人
４、代
理
人
５、補正命令の日付
自
発
■。
特許請求の範囲を別紙の通り訂正する。
２、 明細畜牛下記の個所を訂正する。
特許請求の範囲
（１）トレチノイン治療活性量を薬学的に許容できる水
性担体中に含む安定ｔよ乳化水性トレチノインクリーム
配合物において、解乳化を防ぐために配合物中に安定剤
としてステアリルアルコール約４〜約３０重量％または
セチルアルコール約１２〜約３０重盪％を単独てまたは
組合せて含むことを特徴とする配合物っ （２）トレチノイン約０．００５〜０．５重量％；生乳
１ヒ剤約１〜約１５重量％；疎水性吻質約ｌＯ〜約５０
重量％；保存剤約０．０５〜約５重量％；酸化防止剤約
０．０１〜約１重量％；および水を含仁゛、請求項（１
）記載の配合物。
性担体中に含む安定ｔよ乳化水性トレチノインクリーム
配合物において、解乳化を防ぐために配合物中に安定剤
としてステアリルアルコール約４〜約３０重量％または
セチルアルコール約１２〜約３０重盪％を単独てまたは
組合せて含むことを特徴とする配合物っ （２）トレチノイン約０．００５〜０．５重量％；生乳
１ヒ剤約１〜約１５重量％；疎水性吻質約ｌＯ〜約５０
重量％；保存剤約０．０５〜約５重量％；酸化防止剤約
０．０１〜約１重量％；および水を含仁゛、請求項（１
）記載の配合物。
（３）疎水性物質が１２〜２０個の炭素原子をもつ脂肪
酸、脂肪酸部分が６〜２０個の炭素原子をもつ脂肪酸エ
ステノベ １２〜２０個の炭素原子をもつ脂肪アルコー
ノベカカオ指、鉱油、ペトロラタム、みつろう、由ろう
、炭化水素ろう、マッコウ鯨ろうおよびシリコーン曲か
みなる群から選ばれる、請求項（２）記載の配合物。
酸、脂肪酸部分が６〜２０個の炭素原子をもつ脂肪酸エ
ステノベ １２〜２０個の炭素原子をもつ脂肪アルコー
ノベカカオ指、鉱油、ペトロラタム、みつろう、由ろう
、炭化水素ろう、マッコウ鯨ろうおよびシリコーン曲か
みなる群から選ばれる、請求項（２）記載の配合物。
（４）主乳化剤が非イオン乳化剤である、請求項（２）
記載の配合物。
記載の配合物。
（５）主乳化剤が非イオン、カチオン、アニオンまた：
まそれるの混合物である、請求項（２）記載の配合１勿
。
まそれるの混合物である、請求項（２）記載の配合１勿
。
（６）乳化剤がポリオキシエチレン−２−ステアリルエ
ーテル、ポリオキンエチレン−２１−ステアリルエーテ
ル、ポリオキンエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリ
エチレングリコール−２３−ラウリルエーテル、ソルビ
タンモノステアラートおよびヂリオキンエチレンー２０
−ｚノルビタンモノステアラートか”ｌ ？Ｑる群かち
選はれる、請求項（４）記載の配合物。
ーテル、ポリオキンエチレン−２１−ステアリルエーテ
ル、ポリオキンエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリ
エチレングリコール−２３−ラウリルエーテル、ソルビ
タンモノステアラートおよびヂリオキンエチレンー２０
−ｚノルビタンモノステアラートか”ｌ ？Ｑる群かち
選はれる、請求項（４）記載の配合物。
（７） アニオン乳化剤がラウリル硫酸ナトリウムで
あり、およびくまたは）カチオン乳化剤がセチルトリメ
チルアンモニウムプロミドである、請求項（５）記載の
配合物。
あり、およびくまたは）カチオン乳化剤がセチルトリメ
チルアンモニウムプロミドである、請求項（５）記載の
配合物。
（８）保存剤がジアゾリジニル尿素、ベンジルアルコー
ル、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＤＭＤＭヒダ
ントイン、ヨードプロビニルブチルカルバメート、メチ
ルイソチアゾリノンおよびメチルクロロイソチアゾリノ
ンからなる群から選ばれる、請求項（１）記載の配合物
。
ル、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＤＭＤＭヒダ
ントイン、ヨードプロビニルブチルカルバメート、メチ
ルイソチアゾリノンおよびメチルクロロイソチアゾリノ
ンからなる群から選ばれる、請求項（１）記載の配合物
。
（９）酸化防止剤がブチル化ヒドロキシアニソール、ブ
チル化ヒドロキントルエン、トコフェロールおよび没食
子酸プロピルからなる群から選ばれる、請求項（１）記
載の配合物。
チル化ヒドロキントルエン、トコフェロールおよび没食
子酸プロピルからなる群から選ばれる、請求項（１）記
載の配合物。
（ＩｃＩＩ 乳酸アンモニウム約ｌ〜約２５重量％を
含む、請求項（１）記載の配合物。
含む、請求項（１）記載の配合物。
Ｑｌ） ステアリルアルコール約４〜約３０重量％と
セチルアルコール約３〜約６重量％の組合せを含む、請
求項（１）記載の配合物。
セチルアルコール約３〜約６重量％の組合せを含む、請
求項（１）記載の配合物。
（１３） キサンタンガムを含まず、トレチノイン０．
１重量部、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテ
ル２．５重量部、ポリオキシエチレン−２１−ステアリ
ルエーテル２．５重量部、セチル７ ル：］ −ル３．
０ 重１８Ｌステアリルアルコール６．０重量部、グリ
セリン４．０重量部、アジピン酸ジブチル２０．０重量
部、クエン酸０．００５重量部、ポリオキシエチレン−
４−ラウリルエーテル■、００重量部、ステアリン酸グ
リセリル１．００重量部、ブチル化ヒドロキントルエン
０、０５ ｆ［ＩＬ ブチル化ヒドロキシアニソール０
．０５重量部、ジアゾリジニル尿素０．１５重量部、メ
チルクロロイソチアゾリノンとメチルイソチアゾリノン
のン昆合吻０．０５重量部、およ乙く精製水５９．６０
重量部を含む安定な乳化トレチノインクリーム配合吻。
１重量部、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテ
ル２．５重量部、ポリオキシエチレン−２１−ステアリ
ルエーテル２．５重量部、セチル７ ル：］ −ル３．
０ 重１８Ｌステアリルアルコール６．０重量部、グリ
セリン４．０重量部、アジピン酸ジブチル２０．０重量
部、クエン酸０．００５重量部、ポリオキシエチレン−
４−ラウリルエーテル■、００重量部、ステアリン酸グ
リセリル１．００重量部、ブチル化ヒドロキントルエン
０、０５ ｆ［ＩＬ ブチル化ヒドロキシアニソール０
．０５重量部、ジアゾリジニル尿素０．１５重量部、メ
チルクロロイソチアゾリノンとメチルイソチアゾリノン
のン昆合吻０．０５重量部、およ乙く精製水５９．６０
重量部を含む安定な乳化トレチノインクリーム配合吻。
ｑ３） キサンタンガムを含まず、トレチノイン０．
１重量部、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテ
ル２．５Ｍ 量Ｂ 、ポリオ千ジエチレンー２１−ステ
アリルエーテル２．５７ｆｉ量部、セチルアルコール３
．０重量Ｌステアリルアルコール５．０重量部、グリセ
リン２．０重量部、アジピン酸ジブチル２０．０重量部
、クエン酸０．００３９重量部、ポリオキシエチレン−
４−ラウリルエーテル■、００重量部、ステアリン酸グ
リセリル１．００重量部、ブチル化ヒドロキントルエン
０．０５重１部、ブチル化ヒドロキシアニソール０．０
５重量部、ジアゾリジニル尿ｉ０．１５重量部、メチル
クロロイソチアゾリノンとメチルイソチアソリノンの混
合物０．０５重量部、カカオ脂８．００重量部および精
製水５４．５９重量部を含む安定な乳化トレチノインク
リーム配合物。
１重量部、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテ
ル２．５Ｍ 量Ｂ 、ポリオ千ジエチレンー２１−ステ
アリルエーテル２．５７ｆｉ量部、セチルアルコール３
．０重量Ｌステアリルアルコール５．０重量部、グリセ
リン２．０重量部、アジピン酸ジブチル２０．０重量部
、クエン酸０．００３９重量部、ポリオキシエチレン−
４−ラウリルエーテル■、００重量部、ステアリン酸グ
リセリル１．００重量部、ブチル化ヒドロキントルエン
０．０５重１部、ブチル化ヒドロキシアニソール０．０
５重量部、ジアゾリジニル尿ｉ０．１５重量部、メチル
クロロイソチアゾリノンとメチルイソチアソリノンの混
合物０．０５重量部、カカオ脂８．００重量部および精
製水５４．５９重量部を含む安定な乳化トレチノインク
リーム配合物。
（１０ キサンタンガムを含まず、トレチノイン０．０
１重量部、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテ
ル２，００重量部、ポリオキシエチレン−２１−ステア
リルエーテル２．００重量部、セチルアルコール３．０
０重量部、ステアリルアルコール６．００重量部、グリ
セリン２．００重量部、クエン酸０． ＯＯ３９重量部
、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル１．００
重量部、ステアリン酸グリセリル１，００重量部、ブチ
ル化ヒドロキシトルエン０．０５重量部、ブチル化ヒド
ロキシアニソール０゜０５重量部、ジアゾリジニル尿素
０．１０重量部、メチルクロロイソチアゾリノンとメチ
ルイソチアゾリノンの混合物０．０５重量部、ラウリン
酸ヘキシル１０．００重量部、メチルグルセトＰ−２０
２，００重量部および精製水７０．７３重量部を含む安
定な乳化トレチノインクリーム配合物。
１重量部、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテ
ル２，００重量部、ポリオキシエチレン−２１−ステア
リルエーテル２．００重量部、セチルアルコール３．０
０重量部、ステアリルアルコール６．００重量部、グリ
セリン２．００重量部、クエン酸０． ＯＯ３９重量部
、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル１．００
重量部、ステアリン酸グリセリル１，００重量部、ブチ
ル化ヒドロキシトルエン０．０５重量部、ブチル化ヒド
ロキシアニソール０゜０５重量部、ジアゾリジニル尿素
０．１０重量部、メチルクロロイソチアゾリノンとメチ
ルイソチアゾリノンの混合物０．０５重量部、ラウリン
酸ヘキシル１０．００重量部、メチルグルセトＰ−２０
２，００重量部および精製水７０．７３重量部を含む安
定な乳化トレチノインクリーム配合物。
０５） キサンタンガムを含まず、トレチノイン０．
０５重量部、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエー
テル２．５重量部、ポリオキシエチレン−２１−ステア
リルエーテル２．５ 重量部、セチルアルコール３．０
０重量部、ステアリルアルコール５．００重量部、グリ
セリン２．００重量部、クエン酸０．００３９重量部、
ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル１．００重
量部、ステアリン酸グリセリル１．００重量部、ブチル
化ヒドロキシトルエン０．０５重量部、ブチル化ヒドロ
キシアニソール０．０５重量部、ジアゾリジニル尿素０
．２０重量部、メチルクロロイソチアゾリノンとメチル
イソチアゾリノンの混合物０．０５重量部、カカオ脂８
．００重量部、ブロビレングリコールジペラルゴナート
５．００重量部、ミリスチン酸イソプロピル５．００重
量部およσ精製水６４．５９重量部を含む安定な乳化ト
レチノインクリーム配合物。
０５重量部、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエー
テル２．５重量部、ポリオキシエチレン−２１−ステア
リルエーテル２．５ 重量部、セチルアルコール３．０
０重量部、ステアリルアルコール５．００重量部、グリ
セリン２．００重量部、クエン酸０．００３９重量部、
ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル１．００重
量部、ステアリン酸グリセリル１．００重量部、ブチル
化ヒドロキシトルエン０．０５重量部、ブチル化ヒドロ
キシアニソール０．０５重量部、ジアゾリジニル尿素０
．２０重量部、メチルクロロイソチアゾリノンとメチル
イソチアゾリノンの混合物０．０５重量部、カカオ脂８
．００重量部、ブロビレングリコールジペラルゴナート
５．００重量部、ミリスチン酸イソプロピル５．００重
量部およσ精製水６４．５９重量部を含む安定な乳化ト
レチノインクリーム配合物。
Claims (15)
- （１）トレチノイン治療活性量を薬学的に許容できる水
性担体中に含む安定な乳化水性トレチノインクリーム配
合物において、解乳化を防ぐために配合物中に安定剤と
してステアリルアルコール約４〜約３０重量％またはセ
チルアルコール約１２〜約３０重量％を単独でまたは組
合せて含むことを特徴とする配合物。 - （２）トレチノイン約０．００５〜０．５重量％；主乳
化剤約１〜約１５重量％；疎水性物質約１０〜約５０重
量％；保存剤約０．０５〜約５重量％；酸化防止剤約０
．０１〜約１重量％；および水を含む、請求項（１）記
載の配合物。 - （３）疎水性物質が１２〜２０個の炭素原子をもつ脂肪
酸、脂肪酸部分が６〜２０個の炭素原子をもつ脂肪酸エ
ステル、１２〜２０個の炭素原子をもつ脂肪アルコール
、カカオ脂、鉱油、ペトロラタム、みつろう、白ろう、
炭化水素ろう、マッコウ鯨ろうおよびシリコーン油から
なる群から選ばれる、請求項（２）記載の配合物。 - （４）主乳化剤が非イオン乳化剤である、請求項（２）
記載の配合物。 - （５）主乳化剤が非イオン、カチオン、アニオンまたは
それらの混合物である、請求項（２）記載の配合物。 - （６）乳化剤がポリオキシエチレン−２−ステアリルエ
ーテル、ポリオキシエチレン−２１−ステアリルエーテ
ル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリ
エチレングリコール−２３−ラウリルエーテル、ソルビ
タンモノステアラートおよびポリオキシエチレン−２０
−ソルビタンモノステアラートからなる群から選ばれる
、請求項（４）記載の配合物。 - （７）アニオン乳化剤がラウリル硫酸ナトリウムであり
、および（または）カチオン乳化剤がセチルトリメチル
アンモニウムプロミドである、請求項（５）記載の配合
物。 - （８）保存剤がジアゾリジニル尿素、ベンジルアルコー
ル、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＤＭＤＭヒダ
ントイン、ヨードプロビニルブチルカルバメート、メチ
ルイソチアゾリノンおよびメチルクロロイソチアゾリノ
ンからなる群から選ばれる、請求項（１）記載の配合物
。 - （９）酸化防止剤がブチル化ヒドロキシアニソール、ブ
チル化ヒドロキシトルエン、トコフェロールおよび没食
子酸プロピルからなる群から選ばれる、請求項（１）記
載の配合物。 - （１０）乳酸アンモニウム約１〜約２５重量％を含む、
請求項（１）記載の配合物。 - （１１）ステアリルアルコール約４〜約３０重量％とセ
チルアルコール約３〜約６重量％の組合せを含む、請求
項（１）記載の配合物。 - （１２）キサンタンガムを含まず、トレチノイン０．１
重量部、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテル
２．５重量部、ポリオキシエチレン−２１−ステアリル
エーテル２．５重量部、セチルアルコール３．０重量部
、ステアリルアルコール６．０重量部、グリセリン４．
０重量部、アジピン酸ジブチル２０．０重量部、クエン
酸０．００５重量部、ポリオキシエチレン−４−ラウリ
ルエーテル１．００重量部、ステアリン酸グリセリル１
．００重量部、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５重
量部、ブチル化ヒドロキシアニソール０．０５重量部、
ジアゾリジニル尿素０．１５重量部、メチルクロロイソ
チアゾリジノンとメチルイソチアゾリジノンの混合物０
．０５重量部、および精製水５９、６０重量部を含む安
定な乳化トレチノインクリーム配合物。 - （１３）キサンタンガムを含まず、トレチノイン０．１
重量部、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテル
２．５重量部、ポリオキシエチレン−２１−ステアリル
エーテル２．５重量部、セチルアルコール３．０重量部
、ステアリルアルコール５．０重量部、グリセリン２．
０重量部、アジピン酸ジブチル２０．０重量部、クエン
酸０．００３９重量部、ポリオキシエチレン−４−ラウ
リルエーテル１．００重量部、ステアリン酸グリセリル
１．００重量部、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５
重量部、ブチル化ヒドロキシアニソール０．０５重量部
、ジアゾリジニル尿素０．１５重量部、メチルクロロイ
ソチアゾリノンとメチルイソチアゾリノンの混合物０．
０５重量部、カカオ脂８．００重量部および精製水５４
．５９重量部を含む安定な乳化トレチノインクリーム配
合物。 - （１４）キサンタンガムを含まず、トレチノイン０．０
１重量部、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテ
ル２．００重量部、ポリオキシエチレン−２１−ステア
リルエーテル２．００重量部、セチルアルコール３．０
０重量部、ステアリルアルコール６．００重量部、グリ
セリン２．００重量部、クエン酸０．００３９重量部、
ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル１．００重
量部、ステアリン酸グリセリル１．００重量部、ブチル
化ヒドロキシトルエン０．０５重量部、ブチル化ヒドロ
キシアニソール０．０５重量部、ジアゾリジニル尿素０
．１０重量部、メチルクロロイソチアゾリノンとメチル
イソチアゾリノンの混合物０．０５重量部、ラウリン酸
ヘキシル１０．００重量部、メチルグルセトＰ−２０
２．００重量部および精製水７０．７３重量部を含む安
定な乳化トレチノインクリーム配合物。 - （１５）キサンタンガムを含まず、トレチノイン０．０
５重量部、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテ
ル２．５重量部、ポリオキシエチレン−２１−ステアリ
ルエーテル２．５重量部、セチルアルコール３．００重
量部、ステアリルアルコール５．００重量部、グリセリ
ン２．００重量部、クエン酸０．００３９重量部、ポリ
オキシエチレン−４−ラウリルエーテル１．００重量部
、ステアリン酸グリセリル１．００重量部、ブチル化ヒ
ドロキシトルエン０．０５重量部、ブチル化ヒドロキシ
アニソール０．０５重量部、ジアゾリジニル尿素０．２
０重量部、メチルクロロイソチアゾリノンとメチルイソ
チアゾリノンの混合物０．０５重量部、カカオ脂８．０
０重量部、プロピレングリコールジペラルゴナート５．
００重量部、ミリスチン酸イソプロピル５．００重量部
および精製水６４、５９重量部を含む安定な乳化トレチ
ノインクリーム配合物。
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| US379294 | 1989-07-13 | ||
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| US453640 | 1989-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03128307A true JPH03128307A (ja) | 1991-05-31 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2185146A Pending JPH03128307A (ja) | 1989-07-13 | 1990-07-12 | 安定なトレチノイン乳化クリーム配合物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH03128307A (ja) |
| KR (1) | KR920007567B1 (ja) |
| AT (1) | ATE127683T1 (ja) |
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| CA (1) | CA2020877C (ja) |
| DE (1) | DE69022314T2 (ja) |
| FI (1) | FI903483A7 (ja) |
| IE (1) | IE902550A1 (ja) |
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