JPH03128338A - 光学活性なジオール化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 （式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ａｒは置換基を有
してもよいフェニル基を示す〕 で表される光学活性な化合物を 式　　Ｎｕ−Ｈ（２） 〔式中、Ｎｕはアルコキシ基、イミダゾリル基またはト
リアゾリル基を示す〕 で表される化合物と反応させることにより式 〔式中、Ｒ１＾ｒ、　Ｎｕは前記と同意義を示す〕で表
される化合物を得ることを特徴とする光学活性なジオー
ル化合物の製造方法である。

上記式中、Ｒとしてはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルの低級アルキルがあげられる。

Ａｒとしては２，４−ジクロロフェニル、２．４−ジフ
ルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロ〜
４−（１−リフルオロメチル）フェニル、２−１０ロー
４−フルオロフェニル、マタハ４りクロー２−フルオロ
フェニルがあげられる。

Ｎｕとしてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルオキ
シなどのアルコキシ基、あるいはイミダゾリル、トリア
ゾリルがあげられる。

本製造法は、２位にアリール基、３位にアルキル基を有
する光学活性な２，３−エポキシアルコール化合物（１
）に、アルコールのアルカリ金属塩またはイごダゾール
あるいはトリアゾールのアルカリ金属塩を反応させるこ
とにより、出発化合物（１）の１位炭素にアルコキシ基
またはイミダゾール基あるいはトリアゾール基を導入し
、同時に２位炭素の立体配位が反転した化合物（３）を
得る方法であり、本方法により得られる光学活性なジオ
ール化合物（３）は抗真菌剤合成中間体として有用な化
合物である。

従来上記の光学活性なジオール化合物（３）（Ｎｕ：て
得られることが報告されている〔第８回メディシナルケ
ξストリーシンポジウム講演要旨集、第９頁、大阪（１
９８６）　）。また、そのジオール化合物から導かれる
光学活性な抗真菌剤に関する、し−乳酸を出発原料とす
る製造法については、特願平１〜５１３３６号に記載さ
れている。上述のＬ−乳酸を出発物質とする方法は出発
物質が安価で入手容易な点で有用な方法ではあるが、反
応工程がやや長く、一部ラセミ化が起きたり、あるいは
立体異性体の生成をともなう場合があり必らずしも満足
のいく方法ではない。そこで本発明者らは、Ｌ−乳酸か
ら出発してラセミ化や立体異性体の生成を伴なうことな
く比較的容易に得られる式〔式中Ｒ，Ａｒは前記と同意
義を示す〕で表される化合物について種々の条件下で反
応を検討し一段階で目的とするジオール化合物（３）が
得られることを見い出し工程数の短縮化をはかると同時
に光学純度の高い化合物を得ることに成功し、本発明を
完成した。

一般に次式に示されるような２，３−エポキシアルコー
ル（Ａ）はアルカリ条件下で、その異性体である１、２
−エポキシ−３−オール（Ｂ）に転位し、両者は平衡混
合物として存在することが知られている（Ｐａｙｎｅ転
位）。この反応系に適当な求核剤Ｎｕが存在すると、求
核剤Ｎｕは反応性の高い１．２−エポキシ−３−オール
（Ｂ）とのみ選択的に反応してジオール（Ｃ）が得られ
る。この反応における適当な求核剤としてはメルカプタ
ン類や、（Ａ） （Ｂ） Ｈ Ｈ （Ｃ） アミン類が用いられる［Ｃ，ｔｌ、Ｂｅｈｒｅｎｓ　＆
　Ｋ、Ｂ。

５ｈａｒｐｌｅｓｓ、　　Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ　
　Ａｃｔａ　　上６．　６７（１９８３））　　。

本発明者らは、（Ａ）に相当するエポキシアルコールと
して２位にアリール基を有する式（１）の化合物につい
て、求核剤としてアルコキシドあるいはイミダゾール、
トリアゾールを用いて、上述のＰａｙｎｅ転位−エポキ
シド開環反応について検討し位置選択的（Ｃ−１位開環
）かつ立体特異的（Ｃ−３位の立体配位の反転）に反応
が進行して目的物ジオール（３）を与えることを見い出
した。

本発明方法を具体的に以下に説明する。

本方法では、式 Ａｒ で表される光学活性な化合物を溶媒中、の存在下、式 で表される化合物と反応させると 式 （２） で表される光学活性なジオール化合物（３）が得られる
。

反応に用いられる溶媒としては、Ｎｕがアルコキシ基で
ある場合には、対応するアルコールすなわちメタノール
、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ベン
ジルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコールが用
いられ通常エポキシ化金物（１）の５−２０倍量が適当
である。また、これらのアルコールは反応に関与しない
溶媒例えばエーテル、テトラヒドロフランあるいはジオ
キサン等のエーテル類と混合して用いてもよい。Ｎｕが
イくダゾリル、トリアゾリル基である場合の反応溶媒は
Ｌ−メタノール、ｔ−するルアルコール等の三級アルコ
ールが望ましい。用いられるイミダゾール、トリアゾー
ルの使用量はエポキシ化合物の１〜３モル当量が適当で
ある。反応に用いられる塩基触媒としては通常のＰａｙ
ｎｅ転位反応で用いられる水酸化ナトリウムの他に水酸
化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなどを、必要ならば水の存在下で用いることがで
きるが、トリオール化合物の副成をおさえるため好まし
くはＮｕがアルコキシの場合は対応するアルコールにリ
チウム、ナトリウムあるいはカリウム金属を溶かして得
られる金属アルコキシドあるいはＮｕがイミダゾリルや
トリアゾリルの場合は反応の溶媒として用いられる三級
アルコールのリチウム、ナトリウムあるいはカリウム塩
を無水条件下で用いるのがよい。塩基触媒の使用量はＮ
ｕがアルコキシの場合はエポキシ化合物（１）に対し０
．１〜１モル当量を用い、Ｎｕがイミダゾリルやトリア
ゾールの場合は使用されるイミダゾールやトリアゾール
の１〜１．２モル当量を用いるのが望ましい。反応温度
は室温ないし溶媒の沸点において行われ好ましくは溶媒
の沸点で行われる。反応時間は１〜１５時間である。反
応生成物であるジオール化合物（３）は反応液中から通
常の有機合成的な手法で単離することが出来る。例えば
本反応終了後、反応液を冷却し適当量の水を加え、適当
な有機溶媒で抽出したのち、抽出液を乾燥後溶媒を留去
して目的化合物を得ることが出来る。必要ならばさらに
カラムクロマトグラフィーや再結晶を行なうことによっ
て純品を得ることが出来る。

なお、本発明の出発化合物である光学活性な化合物（１
）は公知の方法、例えば特願平１−５１３３６号に記載
された方法に準じて、Ｌ−乳酸のような光学活性なα−
ヒドロキシ低級脂肪酸から導かれるＬ−α−アセトキシ
低級脂肪酸（４）を出発原料にして、 次に示すルートで製造することができる。

（４） （５） （６） （７） （８） （９） ００） （ＩＩ） （１） 一方、 本発明の方法によって得られるジオール化合物（３）は
抗真菌剤合成の重要中間体として利用できる。

例えばＮｕがベンジルオキシ基である化合物（３Ａ） は以下のルートによって強い抗真菌活 性を有する化合物０７）および１２０に導くことができ
る。

（３Ａ） ０２） 八ｒ （１３） ０４） ０８） ０９） Ｉ２の また、一般式（３）で表される化合物のうち、Ｎｕがト
リアゾリル基である化合物（３Ｂ）は以下に示すルトで
上述のエポキシ化合物０４）に容易に導くこと（３Ｂ〉 （２１） 上記式中、ＲおよびＡｒは前述したものと同意義を示し
、ＴＨＰは２−テトラヒドロピラニル基を示し、Ｍｓは
メタンスルホニル基を示し、Ｒ′は置換基を有してもよ
いフェニル基などを示す。

以下に実施例、参考例をあげ本発明を具体的に実１０牝
上 ５５％水素化ナトリウム２７３　ｍｇ　（６，２４ｍｍ
ｏｆｆｉ　）をヘキサンで洗った後、ベンジルアルコー
ル２０戚に溶かし、この溶液に（２３，３Ｒ）−２−（
２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシ−１
−ブタノール２．５０　ｇ　（１２，５ｍｍｏｌｅ）を
加える。窒素雰囲気下１００　’Ｃで４時間加熱する。

反応終了後、反応液に氷水を加え食塩で飽和させた後、
酢酸エチルで抽出する。飽和食塩水で抽出液を洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒および大部
分のベンジルアルコールを留去して、（２Ｒ，３Ｒ）−
１−ベンジルオキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２，３−ブタンジオールとベンジルアルコールの
混合物５．０ｇを油状物として得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ！、３）　　δｐｐｍ　　
：　　（ベンジルアルコールの吸収をのぞ＜　）　０．
８３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５ｆ（ｚ）；３．６５（ｉｌ
ｌ、ｄｄ、Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ）；　４．０７（１
８，ｄｄ、Ｊ＝９．５゜１．５１１ｚ）；　４．４２（
ＩＩＩ、ｑｄ、Ｊ＝６．５．３Ｈｚ）；　４．５０（２
８，ｓ）；６．５−７．１（２Ｈ，ｍ）、　７．２７（
５）１．ｓ）；　７．７３（１Ｂ、ｔｄ、Ｊ＝９゜６．
５Ｈｚ）。

遺」４糺１ （２Ｓ、３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２，３−エポキシ−１−ブタノール１３８ｍ１　（０
，６９ｍｍｏｌ　）とトリアゾール１３４ｍｇ（２，０
７ｍｍｏＪ２　）をＬ−ブタノール４．１　Ｉｎｉに溶
かし、カリウムｔ−ブトキシド２５６ｍｇ（２，２８ｍ
ｍｏｆ）を加えて窒素雰囲気下で７０°Ｃで１５時間Ｉ
Ａ拌する。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出し
、乾燥後溶媒を留去する。得られる粗生成物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで？容出し
て、目的とする（２Ｒ，３Ｒ）２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）　−２，３−ブタンジオールｔｔＯｍｇ（
収率５９％）を固体として得た。比旋光度〔α〕。−１
０１°　（ｃ＝０．９５．　ｃＨｃｌｚ　）。アセトン
−ベンゼン混合溶媒から再結晶を行なって融点１２６−
１１８°Ｃを有する純品８２ｍｇを得た。

比旋光度（α）ｏ　　１０８°（ｃ＝０．７９．　ＣＩ
ＩＣＬ）。

ＮＭＲスヘクトル（ＣＤＣｆ　ｓ）　６　ｐｐｍ：　０
．９５（３１Ｌｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）；　２．８Ｈ１１
１，ｄ、Ｊ＝９）１ｚ）；　４．３５（ＩＨ，ｍ）、　
４．７５（ＩＨ，ｓ）；　４．８０（２８，ｓ）；　６
．７−７．０（２Ｈ，ｍ）；　７．２−７．７（ＩＨ，
ｍ）；　７．８４（１８，ｓ）；　７．８８（ＬＨ，ｓ
）。

ロキシェ　ル　　　ン ト コーエン等の方法（Ｓ、Ｇ、Ｃｏｈｅｎ、　Ｊ、Ａｍ、
Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　、　８５．１６８５（１９６３）　）に準じ
て合成した。（Ｓ）−２−アセトキシプロピオン酸２０
ｇ（０，１５ｍｏｌｅ）を塩化メチレン１００　ｔｒｔ
ｆｌに溶かし、塩化オキザリル１６．９　ｍｌ　（０，
１９７ｍｏｌｅ）及びジメチルホルムアミド１．０　ｉ
ｆｔを加え、室温で１８５時間撹拌した。反応終了後、
溶媒を減圧下留去して得られた油状物に、ｍ−ジフルオ
ロベンゼン２５．９　ｇ（０，２２７ｍｏｌｅ）を加え
、次いで水冷攪拌下、塩化アルミニウム５０．５　ｇ　
（０，３７９ｍｏｌｅ）を加えた。１時間後室温に戻し
、−晩攪拌を続けた。塩化メチレン６０−を加えた後、
水中に反応液を少しずつ加えた。酢酸エチル４００　ｍ
ｌを加え、有機層を分取し、水、着炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を留去した。得られ
た油状物３６ｇをメタノール１８０　ｍｌに溶かし、水
冷攪拌しながら、水１８戚で希釈した濃硫酸１５ｍ１を
加え、室温に戻し一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し
、酢酸エチル４００成を加え、水、着炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を留去した。

残留油状物を蒸留して沸点６５−６７℃（３ｍｍＨｇ）
を有する目的化合物１８．６５　ｇ（収率６６．８％）
を得た。

比旋光度〔α）Ｄ　　６７．１°　（ｃ＝１．１７．Ｃ
ＨＣＪ２３）。

赤外吸収スペクトルν。ｘ　（ＣＩＩＣｆ　ｓ）　ｃｍ
引：３５００、１６８０゜ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（／！ｉ　＋ｏｚｏ　）δｐｐ
ｍ：　１．４２（３１１，ｄｄ、Ｊ＝６．５．２Ｈｚ）
；　５．０（ＩＨ，ｑｄ、Ｊ＝６．５．２Ｈｚ）；６．
７−７．３（２Ｈ，ｍ）　；　７．８−８．２（ＬＨ，
ｍ）。

−ヒ　ロビーニルオキシ　エ　ル　　　ント （Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）　　１−ヒド
ロキシエチル　ケトン１０．０　ｇ　（５３，７ｍｍｏ
ｌｅ）を、塩化メチレン１００　ｄに溶かし、水冷下撹
拌しながら、２，３−ジヒドロビラン５．８７　ｇ　（
６９，８ｍｍｏｌｅ）及びピリジニウム　Ｐ−トルエン
スルホネート９４５ｍｇを加えた。室温に戻して３，５
時間静置後、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水
、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を留去して得ら
れた油状物を、シリガゲルクロマトグラフィーに付し、
ベンゼン−ヘキサン（４：１）混合溶媒で溶出し、目的
化合物１３．０　ｇを油状物として得た。

比旋光度（α）ｏ　　５６．３°　（ｃ＝１．１１．Ｃ
ＨＣｆｆｉ　３）。

赤外吸収スペクトル！’　ｍｉｘ　（ＣＨＣｊ！　：＋
）Ｃｍ−’　：　１６９５゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ
ｊ２３）　　δｐｐｍ　　：　１．４２（１，５Ｈ。

ｄｄ、Ｊ＝６．５．３Ｈｚ）；　　１．４５（１，５Ｈ
，ｄｄ、Ｊ＝６．５．１．５Ｈｚ）；１．３−２．０（
６Ｈ，ｍ）：　　３．１−４．０２）１．ｍ）；　　３
．６−３．８（ＩＨ，ｍ）；４．８６（０，５１１，ｑ
ｄ、Ｊ＝６．５．２Ｈｚ）；　　５．１０（０，５Ｈ，
ｑｄ、Ｊ＝６．５．２１１ｚ）　； ６．７−７．２（２１１，ｍ）　； ７．７ ８．２（ｌｆｔ、ｍ）。

ペンーンー 一オール ト 無水テトラヒドロフラン１１０ｄに、マグネシウム１．
６０　ｇ　（６６ｍｍｏｌｅ）とビニルブロマイド７、
４　ｍｌ　（１０５ｍｍｏｌｅ）を加え、窒素雰囲気下
、４５−５０°Ｃで５分加熱攪拌した。反応が始まった
ら室温に戻し、３０分間攪拌した。反応液をドライアイ
ス−アセトンで冷却し、（Ｓ）　−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ
エチル　ケトン　７．１０ｇ　（２６，３ｍｍｏ　ｌｅ
）を無水テトラヒドロフラン７０ｄに溶かした溶液を、
攪拌下３０分間で滴下した。−３０°Ｃまで温度を上げ
、２０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え
、酢酸エチルで抽出した。

有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去して、目的化
合物を油状物として７．８５ｇ（収率１００％）得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆ：＋）　　δｐｐｍ　　：
　０．９２（１，５Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）；　１．０１（１，５Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６．５１１ｚ）；　１．２−２．０（６Ｈ，ｍ）；　
３．１９（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）；　３．３−４．
１（３Ｈ，ｍ）；４．１−４．６（ＩＨ，ｍ）：　４．
６−４．９（ｉｌｌ、ｍ）；　５．０−５．６（２１１
，ｍ）；６．２−７．０（３Ｈ，ｍ）；　７．６−８．
０（ＩＨ，ｍ）。

ニル　−４−ベン−ソー２３−ジオールト （３Ｒ，４３）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）
−４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ペン
テン−３−オール７．８５　ｇ　（２６，，３ｍｍｏｌ
ｅ）を、メタノールＢＯｍｌに）容かし、Ｐ−トルエン
スルホン酸５００　ｍｇ　（２，６ｍｍｏｌｅ）を加え
、室温で２０分間攪拌した。メタノールを減圧下で約半
分留去した後、酢酸エチルを加え、着炭酸水素ナトリウ
ム水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を留去した。得ら
れた油状物をシリカゲル１００ｇを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（１０：１
）混合溶媒で溶出し、目的化合物５．６０ｇ（収率９９
％）を油状物として得た。

比旋光度（α）　ｏ　＋５４．３°（ｃｍｏ、９６．Ｃ
ＨＣ４１！　り。

Ｎ？ＩＩ？スペクトル（ＣＤＣｌ！、ｚ　：　ＤｚＯ＝
２０：１　）δｐｐｍ　　：０．９８（３８，ｄ、Ｊ＝
６．５１１ｚ）；　　４．３８（ＩＨ，ｑｄ、Ｊ＝６．
５．３Ｈｚ）；５．２３（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１１ｔ
（ｚ）；　　５．４４（ＬＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ
）；６．５０（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１８．１１．３１１
ｚ）；　　６．５−７．０（２１１，ｍ）；７．５−８
．０　（ＩＨ，ｍ）　　。

ノーン−３−オール ド （２３，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）
−４−ペンテン−２，３−ジオール５．６０　ｇ（２６
，１ｍｍｏｌｅ）を、ピリジン４０ｍｆに溶かし、０°
Ｃで攪拌しながらメタンスルホニルクロリド３．６５ｍ
１　（４７ｍｍｏｌｅ）を加えた。１５分後、ピリジン
を減圧下留去し、酢酸エチルを加え、冷戻酸水素ナトリ
ウム水、飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を留去し、目
的物８．　ＯＯｇを油状物として得た。

赤外吸収スペクトルν、。（Ｃ）ＩＣｌ　ｚ）　ｃｍ−
’　：３６００、１３５０．１１８０゜ ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃＬ）　　δｐｐｍ　　：　１
．２５（３８，ｄ。

Ｊ＝６．５１１ｚ）；　３．０３（３１１，ｓ）；　４
．３０（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）；５．２−５．７
（２１１，ｍ）；　６．５４（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１７
．１１．３Ｈｚ）；６．６−７．０２１１．ｍ）；　７
．４−８．０（Ｉｌｌ、ｍ）。

ル　−　−ルー２−ビニルオキシラン ト ５５％水素化ナトリウム１．８０　ｇ　（４１，３ｍｍ
ｏｌｅ）を乾燥へキサンで洗浄した後、ジメチルホルム
アミド８０ｍ１に懸濁した。Ｏ″Ｃで撹拌しながら、無
水テトラヒドロフラン４０ｍ１に溶かした（３Ｒ２４５
）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（メタ
ンスルホニルオキシ）−１−ペンテン−３−オール８．
０　Ｏｇ　（２６ｍｍｏｌｅ）を、５分間で満月した。

室温に戻して３時間攪拌した後、氷水を加え、ヘキサン
で抽出した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲ
ル５０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ベ
ンゼン−ヘキサン（３：１）混合溶媒で溶出し、目的化
合物４．２３ｇ（２段階の収率８３％）を油状物として
得た。

比旋光度Ｃ（Ｘ’Ｊ　ｏ　＋７６．３°（ｃｍ０．９５
．　ＣＨＣｊ！　３）。

ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃＬ）　　δｐｐｍ　　：　１
．４０（３８，ｄ。

Ｊ＝５．５１１ｚ）；　３．１？（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝５．
５Ｈｚ）；　５．１５（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１７．１．５
Ｈｚ）；　５．３０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１，１．５Ｈ
ｚ）；　６．０３（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１７．１１．１
．５Ｈｚ）；　６．６−７．６（３Ｈ，ｍ）　。

ル　−　３−エボキシブ　　−ル ト （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−ビニルオキシラン４．１８ｇ　（２
１，３ｍｍｏｌｅ　）を、メタノール−水（５：２）混
合溶媒２１０−に溶かし、メク過沃素酸ナトリウム１３
．７　ｇ　（６４ｍｍｏｌｅ　）と四酸化オスミウム１
２５■を加えて室温で２．５時間攪拌した。酢酸エチル
を加え、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去し、目的
化合物４．２０　ｇを油状物として得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＯＣｌ、）δｐｐＩｌ：　１．６
０（３１１，ｄ。

Ｊ＝５．５Ｈｚ）；　３．４２（１１１，ｑ、Ｊ＝５．
５１１ｚ）；　６．７−７．０（２８，ｍ）；７．１−
７．５（ＩＩ（、ｍ）；　９．６５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ）。

ル　−　　−エポキシ−−−ル ト （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２，３−エポキシブタナール４．２０　ｇ（２１，２
ｍｍｏｌｅ　）を、メタノール８０ｍ１．にン容かし、
水冷攪拌下、水素化ホウ素すｌ−ＩＪウム０．８０　ｇ
（２１，２ｍｍｏｌｅ　）を加え、同温度で３０分間既
押した。減圧下でメタノールを約半分まで濃縮した後、
酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。

溶媒を留去して得られた油状物を、シリカゲル６０ｇを
用いるクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−ヘキサン
（４：１）混合溶媒で溶出し、目的化合物３．ＯＯｇ（
２段階の収率７０％）を油状物として得た。

比旋光度（ｃｒ）ｏ　　２１．８°（ｃｍ１．１０．Ｃ
ｔｌｔ、ｅ　：ｌ）。

赤外吸収スペクトルＶ　ＩＩＩＸ　（ＣＨＣｊ２　：＋
）Ｃｍ−’　：３５００．１１００゜ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣε３）　　δｐｐｍ　　：　
１．４８（３Ｈ，ｄＪ＝５．５１！ｚ）；　　２．０２
（ＩＨ，ｓ）；　　３．１０（ＩＩＩ、ｑ、Ｊ＝５．５
Ｈｚ）；３．８３（１１１，ｄ、Ｊ＝１２）１ｚ）；　
　４．１７（１１１，ｄｄ、Ｊ＝１２．０．５１１ｚ）
；６．６−７．１（２Ｈ，ｍ）；　　７．２−７．６（
ＬＨ，ｍ）。

ル　−１２３−フ　ン　１オール ド 実施例■で述べた未精製の（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジ
ルオキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，
３−ブタンジオール５．Ｏｇをエタノール１００　ｍｌ
に溶かし、１０％パラジウム−炭素１．０ｇを加え、室
温で常圧水素ガス雰囲気下２５時間攪拌する。反応終了
後セライトを用いて反応液を濾過する。濾液を濃縮して
得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、ベンゼン−酢酸エチル（１：　１）混合溶媒
で溶出して２．２６ｇ（エポキシアルコールから２段階
で収率８３％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）　−１，２，３−ブタントリオールを
固体として得た。比旋光度（α）。＋１１．５゜（ｃｍ
１．０５．ＣＨＩ、）、アセトンーシクロヘキザンから
再結晶を行なって、融点８１−８２’Ｃを有する純品１
．９９　ｇを得た。

比旋光度〔αＬ＋１１．８°（ｃｍ０．９７．　ＣＨＣ
ｌ　：ｌ）。

赤外吸収スペクトルν□Ｘ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：
３４３０（ｂｒ、）、　３３７０（ｂｒ、）。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ：１ｃＯｃＤ３）　δｐｐｍ　
　：　０．８７（３１１，ｄ。

Ｊ＝６．５Ｈｚ）；　３．５−４．７（６Ｈ，ｍ）；　
６．７−７．２（２Ｈ，ｓ）；７．８１　（ＩＩＩ、　
ｔｄ、　Ｊ・９，７Ｈ７，）。

、２二１〕し鷺二上 ト （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
　−１，２，３−ブタントリオール１．５４　ｇ　（７
，０６ｍｍｏｌｅ　）を、ピリジン６　ｍｆｔに？容か
し、０°Ｃ゛で攪拌しながら、メタンスルホニルクロリ
ド１．５１　ｍｌ（１９，５ｍｍｏｌｅ　）を加え、同
温度で３０分間撹拌した。反応終了後、ピリジンを減圧
下留去し、得られた油状物に酢酸エチル５９ｍｆｌを加
えて、冷戻酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄
した。

溶媒を留去し、目的化合物２．６４ｇ（収率９６％）を
油状物として得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　１．２
３（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６．５Ｈｚ）；　２．９５（３［（、ｓ）；　３．
１０（３Ｈ，ｓ）；　３．８２（ＬＨ。

ｓ）；　４．７０（２Ｈ，ｓ）；　５．３２（ＬＨ，ｑ
、Ｊ＝６．５１１ｚ）；　６．７−７．２（２１１，ｍ
）；　７．６−８．０（ＬＨ，ｍ）。

参２劃１１上 シー゛ルー 一イル ル オキシーン １ ５５％水素化ナトリウム１．０８　ｇ　（２４，７ｍｍ
ｏｌｅ）を乾燥ヘキサンで洗浄した後、ジメチルホルム
アミド３０ｒｒｄｌに懸濁し、Ｏ′Ｃで攪拌しながらＩ
Ｈ−１２，４−トリアゾール１．９５　ｇ　（２８，２
ｍｍｏｌｅ　）を徐々に加えた。水素ガスの発生がおさ
まったら、（２Ｒ，３Ｒ）　−２−（２’、４−ジフル
オロフェニル）−１，３−ビス（メタンスルホニルオキ
シ）２−ブタノール２．６２　ｇ　（７，０５ｍｍｏｌ
ｅ　）をジメチルホルムアミド５　ｍＡに溶かした溶液
を加え、６５−７０″Ｃで２時間攪拌した。減圧下溶媒
を留去し、冷水を加え、ベンゼン５０成で２回抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去して得られ
た油状物をシリカゲル３０ｇを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン−＋ｌｆエチル（２：１）混
合溶媒で溶出し、得られた結晶をベンゼン−ヘキサンか
ら再結晶して、融点８８−８９．５°Ｃを有する目的化
合物１．４０ｇ（収率７９％）を得た。

比旋光度〔α）　ｏ　　７．５５’　　（ｃ＝１．０６
．ＣＨＣｊ２３）ＮＩ’ｌＲスペクトル（ＣＤＣ之３）
　　δｐｐｍ　　：　１．６４＜３１１．ｄＪ＝５．５
１１ｚ）；　３．１６（１１Ｌｑ、Ｊ＝５．５ｔｌｚ）
：　４．４０（Ｉｔ！、ｄ、Ｊ＝１５１１ｚ）；　４．
８８（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）；　６．５−７．２
（３１１，ｍ）；７．７９（ＬＨ，ｓ）；　７．９８（
ＬＨ，ｓ）。

ト （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−Ｃ（Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）メチル〕オキシラン３０ｇ　（１１９
ｍｍｏｌｅ　）をジメチルホルムアミド４００ｍ１に溶
かし、ナトリウムアジド２３．５ｇ（３６０ｍｍｏｌｅ
　）と塩化アンモニウム１０．６ｇ（１９５ｍｍｏｌｅ
　）を加え、１０５°Ｃで４時間攪拌した。冷接、反応
液にベンゼンを加え、水、飽和食塩水の順で洗い、乾燥
後溶媒を留去した。得られた結晶性残留物３２．７　ｇ
をベンゼン−ヘキサンから再結晶を行なって融点１３９
−１４０’Ｃを有する目的化合物２５．８ｇ（収率７３
％）を得た。

比旋光度Ｃａ’Ｊ　ｏ　　８８’　（ｃ＝１．１２．　
ＣＩ（Ｃ１３）。

赤外吸収スペクトルνｗａｘ　（ＫＢｒ）　Ｃｍ−’　
：３１９５（ｂｒ、）、　２１２０．２０９０　。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２：＋）　　δｐｐｍ　　
：　１．１６（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６．５Ｈｚ）；　３．７Ｂ（ＬＨ，ｑ、Ｊ＝６．５
１１ｚ）；　４．７８（２Ｈ，ｓ）；４．９５（ＬＨ，
ｓ）；　６．５−７．０（２１１，ｍ）；　７．２−７
．６（ＬＨ，ｍ）；７．７６（ＩＨ，ｓ）；　７．８２
（ＬＨ，ｓ）。

ゾール−１−イル −２−フ ノール ト （２Ｒ，３Ｒ）−３−アジド−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）　−１−（Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−ｌ−イル）−２−ブタノール５．　ＯＯｇをエタ
ノール１００　ｍｌｌに？容かし、１０％パラジウム炭
素１．３ｇを加え、常圧水素ガス雰囲気下、１時間撹拌
した。反応終了後、セライトを用いて反応液を濾過し、
溶媒を留去すると結晶性残留物として、目的化合物４．
５６ｇ（収率１００％）を得た。

ベンゼンから再結晶を行なって融点１５４−１５５°Ｃ
を有する純品を得た。

比旋光度（α）　、−７３°（ｃｍ１．０６．　Ｃｆ１
Ｃｆｆｉ　３）。

赤外吸収スペクトルν。ｘ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：
３２１０、１６２０．１６００゜ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ℃３）　　δｐｐｍ　　：　
０．８４（３Ｈ，ｄＪ＝６．５１Ｌｚ）；　１．０４−
１．９１（２１１，ｂｒ、）；　３．６１（ｉｌｌ、ｑ
、Ｊ＝６．５Ｈｚ）；　４．３−５．５（ｌｆｔ、ｂｒ
、）；　４．６８（２Ｈ，ｓ）；　６．５−７．１（２
Ｈ，ｍ）；　７．２−７．８４（ｉＨ，ｍ）；　７．８
１（ＩＨ，ｓ）；８．０１（１８，ｓ）。

ジイル ミノ 一ブ ノール ト （２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）　−１−（ＩＨ−Ｌ２，４−　）リアゾー
ル−１−イル）−２−ブタノール１．１３　ｇ（４，２
１ｍｍｏＡ　）をピリジン１２ｍ１に溶かし、０°Ｃで
攪拌しながら、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル
クロリド１．０５　ｇ　（５，０３ｍｍｏｌｅ　）を加
える。１時間後、同温度でメタノール０．５　ｍＱを加
えて１５分間攪拌する。反応液から減圧下溶媒を留去し
、残留物に希重曹水を加え酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。得
られる残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
、ベンゼン−酢酸エチル（２：ＩＨｍ合溶媒で溶出して
標記化合物１．８０ｇを油状物として得た。

比旋光度［α］　Ｄ”−１０１°（Ｃ・１．１０．　Ｃ
ＨＣｌ　：ｌ）。

ｔＪＭＲスペクトル（ｃＤｃＬ）　　δＩ）ｐｍ　　：
　１．０５（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）；　　４．４６（１８，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ
）；　４．９５（ＬＨ，ｍ）；５．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１４ｔ（ｚ）；　５．４０（ＩＩＩ、ｓ）；　６．６
−７．０（２Ｈ。

ｍ）；　　７．２−７．６（Ｉｌｌ、ｍ）；　　７．７
２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；　　７．８２（２Ｈ，ｓ
）；　　８．００（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８！Ｉｚ）。

このアミド化合物１．６５　ｇを酢酸エチル１０　ｍｌ
に溶かし、４規定塩化水素−ジオキサン溶液１．０３ｍ
１を加えて結晶化させ、融点１３２−１４０°Ｃを有す
る塩酸塩１．４４ｇを得た。

比旋光度〔α）　ｏ　　７２．３’　（ｃ・０．９７．
　ＥｔＯＨ）赤外吸収スペクトルν□ｘ　（ＫＢｒ）　
ｃｍ−’　：３３６０、３２４０．１６５５゜ −ル ト ５５％水素化ナトリウム３５ｍｇ　（０，８０ｍｍｏｆ
ｆ）をヘキサンで洗った後、ジメチルホルムアミド２ｍ
ｌに懸濁させ、水冷下、チオ酢酸１２２　ｍｇ　（１，
６０ｍｍｏｆ）を加える。同温度で５分間攪拌後（２Ｒ
３５）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−２−（（Ｉ　Ｈ−Ｌ２，４−　）リアゾール−１
−イル）メチル〕オキシラン１００　ｍｇ　（０，３１
０ｍｍｏｆ）を加えて、７０°Ｃで４時間攪拌する。反
応終了後、反応液に酢酸エチルを加えて、希重聾水、飽
和食塩水の順で洗浄する。溶媒を留去して得られる油状
物をシリカゲルの分取用薄層クロマトグラフィー〔展開
溶媒：ベンゼンー酢酸エチル（１：３）混合溶媒〕で精
製して、標記化合物９１■（収率７０％）を油状物とし
て得た。

比旋光度（α）ｏ　　１．４２°（ｃｍｌ、０７．　Ｃ
ｌＩＣＥ　：ｌ）。

赤外吸収スペクトルＩ’　ｍａｘ　（ＣＩＩＣｊ２　ｉ
）Ｃｍ−’　：３４４０、１６８Ｏ ＮＭＩ？スペクトル（ＣＤ１３　）　　δｐｐｍ　　：
　　１．１１（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７！Ｉｚ）；　２．４０（３Ｈ，ｓ）；　４．
３３（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７１１ｚ）；４．６２（ＩＩＩ、
ｄ、Ｊ＝１５１１ｚ）；　４．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
５１１ｚ）；５．２５（ｉｌｌ、ｂｒ、）；　６．５−
７．０（２１１，ｍ）；　７．１−７．６（ＩＨ，ｍ）
；７．７４（ＬＨ，ｓ）；　７．８２（ＩＩＩ、ｓ）。

アゾール−１−イル　−２−ブ　ノールト 窒素雰囲気下、 ナトリウム２１ｍｇ （０，９２ｍｍｏｌｅ） をメタノール７　ｍｌにン容かした？容ン夜に、−１０
’Ｃで（２Ｒ，３Ｒ）−３−（アセチルチオ）−２−（
２，４−ジフルオロフェニル）−１−（ＩＨ−１，２，
４−）リアゾール−１−イル）−２−ブタノール３００
ｍｇ　（０，９２ｍｍｏｌｅ　）を加え、同温度で１時
間撹拌する。反応終了後、酢酸６０ｍｇを加えてから酢
酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄する。溶媒を留
去して得られる粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーで精製する。

ベンゼン−酢酸エチル（２：　１＝Ｉ　：　１）　混合
溶媒で溶出して１９５ｍｇ（収率７４％）の標記化合物
を結晶として得た。酢酸エチル−へキサン混合溶媒から
再結晶を行ない、融点１７５〜１７８°Ｃを有する純品
を得た。

比旋光度［α］ｏ　　５３．３°（ｃ＝０．５２．　Ｈ
ｅ’ｌｌ）。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆ、）　　δｐｐｍ　　７１
．１３（３１１，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）；　１．９１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．０
．５ｔ（ｚ）；　３．４６（ＩＨ，ｍ）；４．７６（１
８，ｄ、Ｊ＝１５１１ｚ）；　５．０４（Ｉｌｌ、ｄ、
Ｊ＝１５１（ｚ）；　６．５−７．０（２１１，ｍ）；
　７．４１（１１，ｔｄ、Ｊ＝９．６．５１１ｚ）；　
７．８０（２１１゜Ｓ）。

参１１１Ｌエ 一ル ト （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メルカプト−１−（Ｌ　Ｈ−１，２，４トリアゾ
ール−１−イル）−２−ブタノール１６５ｍｇ　（０，
５８ｍｍｏｎ　）をピリジン２　ｍｌに溶かし、水冷Ｐ
Ａ拌下、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイルクロリド２６３■（１，１６ｍｍｏｆｆｉ）を
加えて３０分間攪拌する。反応液にメタノール１　ｍｆ
ｌを加え１５分間攪拌後、減圧下で溶媒を留去する。残
留物に酢酸エチルを加えて水、飽和食塩水で順次洗浄し
、溶媒を留去する。得られる粗生成物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけて精製する。ベンゼン−酢酸エ
チル（１：１）混合溶媒で溶出して標記化合物２０５■
を油状物として得た。

ＮＭＲスヘクトル（ＣＤＣｌ２：ｌ　）　　δｐｐｍ　
　：　１．２２（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝ＩＨｚ”）：　４．６６（１１１，ｑ、Ｊ＝７１１
ｚ）：　４．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）；５．０
８（１８，ｄ、Ｊ＝１４１１ｚ）；　５．３５（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）；　６．７−７．０（２Ｈ，ｍ）
；　７．２−８．２（４１１，ｍ）；　７．８０（Ｉｔ
（、ｓ）。

７．８５（ＩＨ，ｓ）。

このチオエステル２００■を酢酸エチルに溶かし、蓚酸
３９Ｉｄを加えて冷却し、析出する蓚酸塩１又り二止 １イ ＜２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１−（Ｉ　Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−１イル
）　−２，３−ブタンジオール２４０　ｍｇ　（０，８
９ｍｍｏｆ）をピリジン６　ｍｌに溶かし、氷冷攪１↑
下、メタンスルホニルクロリド１６３　ｍｇ　（１，４
２ｍｍｏｌｅ）を加える。室温に戻して２時間覗拌後、
ピリジンを減圧下留去して得られる残留物に希重曹水を
加え、酢酸エチルで抽出する。飽和食塩水で洗浄後、溶
媒を留去して標記化合物３１．０　ｍｇ　（収率１００
％）を油状物として得た。

比旋光度（α）ｏ　　９７°（ｃ＝１．１１．　ＣＨＣ
Ｅ　３）。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣ１ｘ　）　　δｐｐｍ　
　：　１．２７（３１１，ｄ。

Ｊ＝６．５１１ｚ）；　３．１ｌ（３１１，ｓ）；　４
．６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４１１ｚ）；５．０４（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）；　５．３３（ｌｔｌ、ｑ、Ｊ＝
６．５Ｈｚ）；５．３８（ｉｌｌ、ｓ）；　　６．６−
７．０（２１１，ｍ）；　　７．２−７．７（ＩＩＩ、
ｍ）；７．７５（１８，ｓ）；　　８．０３（ＬＨ，ｓ
）。

プール イル メチル オキシーン ト ５５％水素化ナトリウム３５ｍｇ　（０，８０ｍｍｏｆ
　）をヘキサンで洗った後、ジメチルホルムアミド２ｍ
ｌに懸濁させ、水冷撹拌下、（２Ｒ，３尺）−２（２，
４−ジフルオロフェニル）−１−（ＬＨ−Ｃ２，４−１
−リアゾール−１−イル）−３−（メタンスルホニルオ
キシ）−２−ブタノール２５０　ｍｇ（０，７２ｍｍｏ
ｆ！、）をテトラヒトｏ−））ン２ｍｌに？容かし溶液
を滴下する。反応液を室温にして、１時間攪拌する。酢
酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を
留去する。得られた固体の粗生成物をベンゼン−ヘキサ
ン混合溶媒から再結晶を行なって、融点８８−８９．５
°Ｃを有する標記化合物１５７■（収率８７％）を得た
。

比旋光度［α）　ｏ　　７．５　’　（ｃ＝０．９３．
　ＣＨＣｊ２３）ＮＭＲスペクトルは参考例１１の化合
物のものと一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ａｒは置換基を有
   してもよいフェニル基を示す〕 で表される光学活性な化合物を 式Ｎｕ−Ｈ 〔式中、Ｎｕはアルコキシ基、イミダゾリル基またはト
   リアゾリル基を示す〕 で表される化合物と反応させることにより 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ、Ａｒ、Ｎｕは前記と同意義を示す〕で表さ
   れる化合物を得ることを特徴とする光学活性なジオール
   化合物の製造方法。