JPH0737463B2 - ジアステレオマーの５ｒ，６ｓ−６−（１ｒ−ヒドロキシエチル）−２−（シス−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸類 - Google Patents

ジアステレオマーの５ｒ，６ｓ−６−（１ｒ−ヒドロキシエチル）−２−（シス−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸類

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JPH0737463B2 JP63111717A JP11171788A JPH0737463B2 JP H0737463 B2 JPH0737463 B2 JP H0737463B2 JP 63111717 A JP63111717 A JP 63111717A JP 11171788 A JP11171788 A JP 11171788A JP H0737463 B2 JPH0737463 B2 JP H0737463B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ジアステレオマーの5R,6S−６−（1R−ヒド
ロキシエチル）−２−（シス−１−オキソ−３−チオラ
ニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸類、すなわ
ち、下の式（Ｉ）の２−（1S−オキソ−3R−チオラニル
チオ）変種、および下の式（II）の２−（1R−オキソ−
3S−チオラニルチオ）変種；およびそれらの製薬学的に
許容されうる塩類および生体内で加水分解可能なエステ
ル類；および前記ジアステレオマー類の調製において有
用な中間体および方法に関する。
２種類の化合物のジアステレオマーの混合物である、抗
バクテリア性5R,6S−６−（1R−ヒドロキシエチル）−
２−（シス−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−
ペネム−３−カルボン酸類は、ハマナカ（Hamanaka）、
米国特許第4,619,924号および欧州特許出願130,025号に
よって価値ある抗バクテリア性物質として早期に開示さ
れた。割当てられた構造の純粋な化合物は、分析法によ
って検出可能であるが、従来、入手不可能であった。混
合ジアステレオマー中間体を使用し、それ以外は本発明
において使用する方法に類似する、ラセミ体シス−３−
（アセチルチオ）チオラン１−オキシドから前記ジアス
テレオマー混合物の改良された方法の開示は、1987年５
月27日に第223,397号で公開の予定のハマナカ（Hamanak
a）らの欧州特許出願に見出されるであろう。
本発明の光学的に活性な前駆体に関すると、ブラウン
（Brown）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイアティ（J.Amer.Chem.Soc.）、vol.108、204
9-2054（1986）は、2,3−ジヒドロチオフェンの非対称
ホウ水素化によって、（Ｓ）−３−ヒドロキシチオラン
［不注意に（Ｒ）−異性体として描かれているが、実際
には下の（XI）の、本発明の（Ｒ）−３−ヒドロキシチ
オランのそれと反対の立体配置をもつ］の合成を報告し
た。ジョーンズ（Jones）ら、カナディアン・ジャーナ
ル・オブ・ケミストリー（Can.J.Chem.）、vol.59、157
4−1579（1981）によるラセミ体の３−ヒドロキシチオ
ランの部分的酵素的酸化は、（Ｒ）−異性体をわずかに
過剰量で含有する３−ヒドロキシチオランの回収を可能
とした。（Ｒ）−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）オキシラン［下の式（XIII）、式中R9＝CH3］およ
び（Ｓ）−２−ブロモ−1,4−ジ（メタンスルホニルオ
キシ）ブタン［下の式（Xa）、式中R8＝CH3］の本発明
の光学的に活性な前駆体は、既知の化合物である；両者
はシバタ（Shibata）ら、ヘテロサイクルス（Heterocyc
les）、vol.24、1331-1346（1986）に従って調製可能で
ある；前者は、また、ボウガ（Boger）ら、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.）、vol.46、1208-1210（1981）に従って調製可能で
ある。
今回、本発明者らは、ジアステレオマーのペネム化合
物、すなわち、絶対立体化学式 の5R,6S−６−（1R−ヒドロキシエチル）−２−（1S−
オキソ−3R−チオラニルチオ）−３−カルボキシレート
類、および絶対立体化学式 式中、 Ｒは水素または生理学的条件下に加水分解可能なエステ
ルを形成する基である、 の5R,6S−６−（1R−ヒドロキシエチル）−２−（1R−
オキソ−3S−チオラニルチオ）−３−カルボキシレート
類、のジアステレオマーのペネム化合物；およびＲが水
素であるとき、その製薬学的に許容されうる陽イオンの
塩を調製する方法を見い出した。
これらの化合物の各々およびそれらの中間前駆体は単一
であるので、最終生成物の品質は、臨床的使用において
重要な因子である、従来報告されたこれらの化合物のジ
アステレオマー混合物に関して、非常により良好に調節
されている。本発明において単離された化合物（Ｉ）お
よび（II）の生体外研究に基づいて、両者はほぼ同一の
固有の抗バクテリア活性を示す。しかしながら、それら
のピバロイルオキシメチルエステルの形態において、式
（II）の異性体は異性体（Ｉ）よりも経口的に良好に吸
収される；そして、究極的に代謝の破壊のレベルが低下
される結果、ナトリウム塩として非経口的にあるいはピ
バロイルオキシメチルエステルとして経口的に投与され
るかどうかにかかわらず、異性体（II）は事実上異性体
（Ｉ）の２倍の尿の回収を示す。これらの理由で、本発
明の純粋なジアステレオマーは早期のジアステレオマー
混合物より好ましく、そして式（II）の異性体は最も好
ましい。
前記製薬学的に許容されうる陽イオンの塩類は、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、N,N′−ジベンジルエチ
レンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）お
よびジエタノールアミンのそれらを包含するが、これら
に限定されない。好ましい陽イオンの塩類は、カリウム
およびナトリウムのそれらである。
生理学的条件下に加水分解可能なエステルについての説
明は、「プロドラッグ（pro-drug）」としばしば呼ばれ
るエステルを包含する。このようなエステルは、現在、
ペニシリン分野において、製薬学的に許容されうる塩類
として、よく知られておりかつ普通である。このような
エステル類は一般に経口的吸収を増大するために使用さ
れているが、しずれの場合においても、生体内で容易に
加水分解して親の酸になる。より好ましいエステル形成
基は、Ｒが （５−メチル−1,3−ジオキソル−１−オン−４−イ
ル）メチル、 1H−イソベンゾフラン−３−オン−１−イル、 ガンンマ−ブチロラクトン−４−イル、 −CHR1OCOR2、または −CHR1OCOOR3 であり、R1が水素またはメチルであり、R2が（C1−C6）
アルキル、（C1−C6）カルボキシアルキル、カルボキシ
シクロヘキシル またはカルボキシフェニルであり、そして R3が（C1−C6）アルキルである、 ものである。最も好ましい基は、ピバロイルオキシメチ
ルおよび１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルであ
る。
本発明は、また、次の絶対立体化学式の中間化合物に関
する： 式中、 R4は水素または普通のシリルヒドロキシ保護基、好まし
くはｔ−ブチルジメチルシリルである、R5が水素、−CH
2−CX＝CH2あり（ただしR4が水素であるとき、R5は−CH
2−CX＝CH2である）、そしてＸは水素またはクロロ、好
ましくはクロロである、 の中間体化合物、またはR5が水素であるとき、 その塩； および 式中、 R6は前記普通のシリル保護基であり、そしてR7は水素ま
たは である、 である、 式中、 R10は−CH2−CX＝CH2または−CH2−Ｏ−CO−Ｃ(CH3)3で
あり、Ｘは水素またはクロロであり、ＹはCH3CO、Ｍ
またはＭ Ｓ−CS−であり、そしてＭ はアルカリ金
属の陽イオン、好ましくはNa である、および 式中、 R8は（C1−C6）アルキル、フェニルまたはトリル、好ま
しくはトリルであり、そしてｎは０または１である。
本発明は、さらに、次の方法に関する： （１）絶対立体化学式 式中、 Ｍ はアルカリ金属の陽イオン、好ましくはNa であ
る、 の化合物を調製する方法であって、工程： （ａ）絶対立体化学式 式中、 R8は（C1−C3）アルキル、フェニルまたはｐ−トリル
（好ましくはメチル）である、 の化合物を、反応に対して不活性の溶媒中で、アルカリ
金属硫化物で環化して、絶対立体化学式 の化合物を生成し、 （ｂ）式（IXa）の化合物を、反応に対して不活性の溶
媒中で、実質的に１当量の酸化剤で、普通に酸化して、
絶対立体化学式 の化合物を生成し、 （ｃ）式（IXb）の化合物中のブロモを、反応に対して
不活性の溶媒中において、アルカリ金属チオアセテート
で普通に親核的に置換して、絶対立体化学式 の化合物を生成し、そして （ｄ）式（VIIb）の化合物を、反応に対して不活性の溶
媒中でCS2およびアルカリ金属（C1−C6）アルコキシ
ド、好ましくはナトリウムエトキシドを作用させること
によって、式（VIIa）の前記化合物を生成する、 を含んでなることを特徴とする前記方法； （２）絶対立体化学式 式中、 Ｍ はアルカリ金属の陽イオン、好ましくはNa であ
る、 の化合物を調製する方法であって、工程： （ａ）絶対立体化学式 式中、 R9は（C1−C3）アルキル、フェニルまたはｐ−トリルで
ある、 のエポキシドを、反応に対して不活性の溶媒中で、アル
カリ金属硫化物を作用させることによって転化して、絶
対立体化学式 の化合物を生成し、 （ｂ）式（XI）の化合物を反応に対して不活性の溶媒中
で普通にスルホニル化して、絶対立体化学式 式中、 R8は（C1−C3）アルキル、フェニルまたはトリルであ
る、 の化合物を生成し、 （ｃ）式（Xa）の化合物を反応に対して不活性の溶媒中
で普通に酸化して、絶対立体化学式 の化合物を生成し、 （ｄ）式（Xb）の化合物中のR8−SO2−Ｏを、反応に対
して不活性の溶媒中において、アルカリ金属チオアセテ
ートで普通に親核的に置換して、絶対立体化学式 の化合物を生成し、そして （ｅ）式（VIIIb）の化合物を、反応に対して不活性の
溶媒中でCS2およびアルカリ金属アルコキシド、好まし
くはナトリウムエトキシドを作用させることによって、
式（VIIIa）の前記化合物を生成する、 を含んでなることを特徴とする前記方法；および （３）絶対立体化学式 式中、 R9は（C1−C3）アルキル、フェニルまたはｐ−トリルで
ある、 の化合物を調製する改良された方法であって、工程： （ａ）絶対立体化学式 の化合物を、反応に対して不活性な溶媒中で、Cs2CO3と
反応させて、絶対立体化学式 の化合物を生成し、そして （ｂ）式（XV）の化合物を、式 R9−SO2−Cl の塩化スルホニルと、第三アミンの存在下に反応に対し
て不活性の溶媒中で、反応させて、式（XIII）の前記化
合物を90％より高い収率で生成せしめる、 を含んでなることを特徴とする前記方法。
ここで使用するとき、表現「反応に対して不活性な溶
媒」は、所望生成物の収率に悪影響を及ぼす方法で、出
発物質、反応成分、中間体または生成物を妨害しない溶
媒を意味する。
本発明の個々のジアステレオマー化合物は、今や、容易
に調製される。本発明の１つの重要な特徴は、それぞ
れ、式（XII）および（XIII）の既知の光学的に活性な
化合物から、上の式（VII）および（VIII）の光学的に
活性な前駆体を調製することである。
式（VIIa）の化合物を調製するために、式（XII）の化
合物［R8＝メチルであるとき既知；R8がメチル以外であ
るとき同様に調製される］を、まず、アルカリ金属の硫
化物（適当にはNa2S・9H2O）と反応させて、（Ｓ）−３
−ブロモチオラン（IXa）を生成する。少なくとも１モ
ル当量、通常わずかに過剰（例えば、５〜10％）量の硫
化物塩を、反応に対して不活性な溶媒、適当には水性溶
媒、例えば、水性（C1−C3）アルカノール（例えば、水
性メタノール）または水性アセトニトリルと一緒に使用
する。温度は臨界的でなく、例えば、０〜60℃は一般に
満足すべきである。周囲温度、例えば、17〜28℃はとく
に便利であり、加熱および冷却のコストを回避するが、
これより高い温度は反応を完結するために要する時間を
短縮するという利点を有する。
次いで、中間体のブロモチオラン（IXa）は、実質的に
１モル当量（通常、ジオキシドへ有意に酸化しないで、
モノ酸化を完結するためにわずかに過剰量）の酸化剤を
使用して、Ｓ−オキシド（IXb）に便利に酸化される。
適当な酸化剤は、ｍ−クロロ安息香酸およびカリウムペ
ルオキシモノサルフェート［KHSO5・（KHSO4）1/2・（K
2SO4）1/2］である。酸化は反応に対して不活性な溶媒
中で実施し、CH2Cl2は過安息香酸のために、そしてアセ
トンはペルオキシモノサルフェートのためによく適す
る。温度は臨界的でなく、例えば、−10〜40℃の温度は
一般に満足すべきものである。試薬を低い温度、例え
ば、０〜５℃において一緒にし、次いで上に規定したよ
うな周囲温度で反応を完結させることが便利である。
次いで、中間体のスルホキシド（IXb）をアルカリ金属
チオアセテートと普通の親核的置換の条件下で反応させ
て、3R−（アセチルチオ）チオラン1S−オキシド（VII
b）を生成する、通常、過剰（例えば、1.5〜３モル当
量）のチオアセテート塩は、この２分子反応を合理的な
時間内に進行完結させるために、両者の反応成分の適当
な濃度を可能とする、反応に対して不活性な溶媒中にお
いて使用する。この場合において、アセトンはとくによ
く適した溶媒である。温度は臨界的でなく、例えば、30
〜100℃は一般に満足すべきものであり、溶媒のアセト
ンの還流温度は主として満足すべきものである。
最後に、アセチルチオラン（VIIb）を、メルカプチド塩
（VII、Ｙ＝Ｍ ）を経て、トリチオカーボネート塩（V
IIa）に転化する。中間体のメルカプチド塩は、一般
に、アルカリ金属アルコキシドの作用により、通常反応
に対して不活性な溶媒として対応するアルカノール中
で、通常低い温度、例えば、−15〜＋15℃、便利には０
℃付近において、現場で生成され、ナトリウムエトキシ
ド／エタノールおよびナトリウムイソプロパノール／イ
ソプロパノールのすべてはこの目的に適する。メルカプ
チド塩は、いったん形成すると、通常単離せずに、少な
くとも１モル当量（通常過剰量、例えば、３〜５モル当
量）の二硫化炭素と、通常なお低い反応、例えば、−40
〜０℃において反応させて、所望の式（VIIa）の3R−
（チオ（チオカルボニル）チオ）チオラン1S−オキシド
を生成する。後者は、便利な方法によって単離される
か、あるいは次の方法の工程において現場で使用され
る。
式（XIIIa）の化合物を調製するために、式（XIII）の
エポキシド［R8＝メチルであるとき既知である；いずれ
の場合においても、ここで開示する改良された方法に従
って調製される］を、まず、アルカリ金属サルファイド
と、式（XII）から（IXa）への転化について前述した条
件下に、反応させて、この場合において式（XI）の
（Ｒ）−３−ヒドロキシチオランを生成する。後者は、
便利な条件下に、例えば、実質的に１モル当量の対応す
るスルホニルクロライド、R8SO2Clを使用して、少なく
とも１モル当量の第三アミン、好ましくはｐ−ジメチル
アミノピリジンの存在下に、反応に対して不活性な溶
媒、例えば、塩化メチレン中で、０〜50℃の非臨界的温
度、適当には上に定義したような周囲温度において、式
（Xa）のアルカン−、ベンゼン−またはｐ−トルエン−
スルホネートに転化する。次いで、化合物（Xa）をスル
ホキシド（Xb）に酸化し、スルホネート基をチオアセテ
ートで親核的に置換して式（VIIIb）の3S−（アセチル
チオ）チオラン1R−オキシドを生成し、メルカプチド
（VIII、Ｙ＝Ｍ ）に加水分解し、そして最後にCS2と
反応させてトリチオカーボネート（VIIIa）を生成し、
すべての条件は（IXa）から（VIIa）への対応する段階
的転化について上に述べた通りである。
上の式（XIII）の前駆体（Ｒ）−（２−メタンスルホニ
ルオキシエチル）オキシランについての本発明の改良さ
れた２工程の方法は、反応に対して不活性な溶媒（例え
ば、CH2Cl2）中においてCsCO3を周囲温度において［上
に引用したシバタらの還流する水性NaOHの代わりに］使
用し、こうして、普通のスルホニル化後、より高い旋光
度を有する前記（化合物（XIII）を生成する。
式（Ｉ）および（II）の上の化合物の合成に要求される
第２前駆体は、式 式中、 R6は普通のシリル保護基（好ましくはジメチル−ｔ−ブ
チルシリル）である、 の3R,4R−４−アセトキシ−３−［1R−１−（シリル保
護ヒドロキシ）エチル］−２−アゼチジノンであり、こ
の化合物は６−アミノペニシラン酸から、例えば、レア
ンザ（Leanza）ら、テトラヘドロン（Tetrahedron）、v
ol.39、2505-2513（1983）の方法によって、効率よく調
製される。こうして、合成の次の段階において、アゼチ
ジノン（XVI）は、それぞれトリチオカーボネート（VII
a）または（VIIIa）との反応によって、式（Ｖ）または
（VI）（式中R6は水素である）のジアステレオマー化合
物に転化される。前記トリチオカーボネートを単離する
か、あるいは単離しないで、反応成分を反対に対して不
活性な溶媒、例えば、（C1−C3）アルカノール、例え
ば、イソプロパノール中で、便利にはトリチオカーボネ
ートの調製に使用した溶媒と同一の溶媒中で、過剰の二
硫化炭素（これは前の工程から現場にすでに存在するこ
とができる）の存在下に一緒にする。この反応は、一般
に、低い温度、例えば、±20℃において、便利には氷浴
の温度（０〜５℃）において実施する。
次いで、式（Ｖ）または（VI）の化合物（式中、R7は水
素である）を、式 式中、R10は上に定義した通りである、 の酸フルオライドと反応させて、対応する化合物（Ｖ）
または（VI）（式中R7は−COCOOR10である）を生成す
る。この工程は反応に対して不活性な溶媒中で０℃〜−
80℃において第三アミンの存在下に実施する。より低い
温度、例えば−30℃〜−70℃は好ましい。好ましい反応
に対して不活性な溶媒は塩化メチレンである。好ましい
第三アミンはN,N−ジイソプロピルエチルアミンであ
る。
合成の次の工程において、式（III）または（IV）のペ
ネム化合物（式中R4はシリル保護基でありそしてR5はR
10に相当する）は、トリアルキルホスファイト（例え
ば、トリエチルホスファイト）を式（Ｖ）または（VI）
の化合物（式中R7は−COCOOR10である）に作用させるこ
とによって生成する。この工程は、また、反応に対して
不活性な溶媒（例えば、エタノール不含クロロホルム）
中で実施する。温度は臨界的でないが、一般に周囲温度
より上、例えば、40〜80℃であり、クロロホルムが溶媒
であるとき、還流温度は便利であろう。
最後かつ終りの工程において、シリル保護基を標準の方
法によって、例えば、ジメチル−ｔ−ブチルシリルの場
合において、無水テトラヒドロフラン中において酢酸お
よびフッ化テトラブチルアンモニウムを作用させること
によって、式（Ｉ）または（II）の化合物を、そのピバ
ロイルオキシメチルエステルの形態で、あるいはR4が水
素でありかつR5が−CH2−CX＝CH2であるとき式（III）
または（IV）の形態で、生成する。
最後に、R5がアリルまたは２−クロロアリルであると
き、エステルを加水分解して、上の式（Ｉ）または（I
I）の所望のペネムを、酸またはその製薬学的に許容さ
れうる陽イオンの塩の形態で生成する。一般に、無水の
条件を使用して、ベータ−ラクタムの起こりうる劣化を
回避する。好ましい条件は、１〜1.1モル当量の親油性
カルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム２−
エチルヘキサノエート）を無水の反応に対して不活性な
溶媒（例えば、塩化メチレンおよび／または酢酸エチ
ル）中で触媒量のトリフェニルホスフィンおよびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（例えば、
約0.15モル当量の前者および約0.075モル当量の後者）
の存在下に使用する。温度は臨界的ではないが、反応は
便利には周囲温度において実施する。これらの試薬を使
用すると、式（Ｉ）または（II）の化合物は通常最初に
そのアルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩の形態で単
離される。必要に応じて、この塩は、単離の間または後
に、標準の方法、例えば、この塩の水溶液の酸性化によ
って遊離酸に転化し、この遊離酸を水混和性有機溶媒中
に抽出する。
本発明の他の製薬学的に許容されうる陽イオンの塩類
は、また、標準の方法によって容易に調製される。例え
ば、当量の対応する陽イオンの水酸化物、炭酸塩または
重炭酸塩またはアミンを前記カルボン酸と有機または水
性の溶媒中で、好ましくは低い温度（例えば、０〜５
℃）において、激しく攪拌しながらかつ塩基をゆっくり
添加しながら、一緒にする。この塩は濃縮および／また
は非溶媒の添加によって単離される。
Ｒが生体内で加水分解可能なエステルを表わす式（Ｉ）
または（II）の化合物は、また、既知の方法に従って調
製され、ペニシリン分野における当業者によって容易に
同定される（例えば、米国特許第3,951,954号、米国特
許第4,234,579号、米国特許第4,287,181号、米国特許第
4,342,693号、米国特許第4,452,796号、米国特許第4,34
2,693号、米国特許第4,348,264号、米国特許第4,416,89
1号および米国特許第4,457,924号、参照）。本発明の場
合において、好ましい前駆体は、R4がシリル保護基、好
ましくはジメチル−ｔ−ブチルシリルであり、そしてR5
が水素である式（III）または（IV）のヒドロキシ保護
化合物または塩、好ましくはテトラブチルアンモニウム
塩である。これらの前駆体は、前述の特別の方法によっ
て、対応するアリルエステルまたは２−クロロアリルエ
ステルを選択的に加水分解することによって得られる。
生ずるアルカリ金属塩は、好ましくは、テトラブチルア
ンモニウム塩に転化した後、エステル形成試薬、例え
ば、クロロメチルピバレートまたは１−クロロエチルエ
チルカーボネートと反応させる。エステル形成の好まし
い方法は後に例示する。次いで、中間化合物中のシリル
保護基を除去して、Ｒが生体内で加水分解可能なエステ
ルを形成する基である式（Ｉ）または（II）の所望の化
合物を生成する。
要求する酸フッ化物（XVII）は、対応する酸塩化物か
ら、この目的に前に使用した試薬、無水フッ化セシウム
（通常周囲温度またはその付近において、試薬は最初に
低い温度、例えば、０〜−30℃において一緒にする）、
またはカリウムフルオロスルフィネート（FSO2K、通常
より高い温度、例えば、45〜85℃において）を使用して
調製する。R5がピバロイルオキシメチルであるとき、後
者の試薬および条件は好ましい。
本発明の方法に要求される他の出発物質に関すると、3
R,4R−４−アセトキシ−３−［1R−１−（シリルオキ
シ）エチル］−２−アゼチジノン類は上に引用したレア
ンザ（Leanza）らの方法に従って容易に入手可能であ
る；アリルオキシクロライドはアフォンソ（Afonso）
ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
アティ（J.Amer.Chem.Soc.）、vol.104、6138-6139（19
82）の方法に従って入手可能である;2−クロロアリルオ
キシクロライドおよびオキシアリルクロライドは後に詳
述する方法に従って得られる；そしてピバロイルオキシ
メチルオキサロクロライドは、また後述するように、１
系列の工程によって、シュウ酸のベンジル半エステルお
よびクロロメチルピバレートから調製される。
式（Ｉ）および（II）の純粋なジアステレオマーの抗バ
クテリア性化合物は、上に引用したハマナカ（Hamanak
a）、米国特許第4,619,924号（ここに引用によって加え
る）中に詳述されている方法に従って、試験し、配合し
そして使用される。その中に開示されているヒトの投与
範囲内で、本発明の化合物（Ｉ）および（II）のために
より好ましい投与範囲は、経口的および非経口的の両者
について10〜80mg/kg/日である。これらの数値は例示の
みを目的とする。なぜなら、ある環境において、主治医
はこれらの範囲外の投与を用いることが有益であること
を発見することがあるからである。生体内で加水分解可
能なエステル、とくにピバロイルオキシメチルエステル
および１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ルは経口的使用に好ましく、これに対してナトリウム塩
またはカリウム塩は非経口的使用にとくに好ましい。
以下の実施例は例示を目的とし、そして本発明の限定す
るものと解釈すべきではなく、本発明の多くの変更は本
発明の範囲内および精神内で可能である。
実施例１ （Ｒ）−３−ヒドロキシチオラン（XI） 乾燥フラスコ内でN2下に、19.62g（0.118モル）の
（Ｒ）−（２−メタンスルホニルオキシエチル）オキシ
ランを600mlのアセトンおよび100mlの水中に溶解した。
硫化ナトリウム（18.67g、0.239モル）を添加し、そし
てこの反応混合物を室温において24時間攪拌した。２層
を分離し、そして水性層を塩化メチレン（３×15ml）で
抽出した。一緒にした有機層を1Nの水酸化ナトリウムで
洗浄した。水性層を塩化メチレン（３×150ml）で抽出
し、NaClで塩化し、そして追加の２×100mlのCH2Cl2で
抽出した。すべての有機層を一緒にし、50mlの1NのNaO
H、50mlの飽和NaClで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして
ストリッピングして標題生成物が得られた、11.05g（90
％の工程収量、Ｓ−２−ブロモ−1,4−ブタンジオール
からの90％の全体の収率）；［α］D＝＋13.93°（ｃ＝
1.4;CHCl3）;pnmr（CDCl3）δ（ppm）:1.70-1.90（1H、
ｍ、CH）、2.00-2.18（2H、ｍ、CH、OH）、2.70-2.98
（4H、ｍ、CH2Ｓ）、4.50-4.52（1H、ｍ、CHO）。対応
するＳ−異性体について、ブラウン（Brown）ら、ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ
（J.Amer.Chem.Soc.）、vol.108、2049（1989）は、 ▲［α］25 D▼＝−14.5（ｃ＝１、CHCl3） を報告した。
実施例２ （Ｒ）−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）チオラ
ン（Xa、R8＝ｐ−トリル） 火炎乾燥したフラスコ内で窒素下に、11.3g（0.106モ
ル）の（Ｒ）−３−ヒドロキシチオランを150mlの乾燥
塩化メチレン中に溶解し、そして−５℃に冷却した。こ
れに、25.88g（0.212モル）の４−ジメチルピリジンお
よび20.19g（0.106モル）のｐ−トルエンスルホニルク
ロライドを添加し、そしてこの混合物を室温で60時間攪
拌した。次いで、それを1Nの塩酸（25ml）で洗浄し、洗
浄液を塩化メチレン（３×50ml）で抽出し、一緒にした
有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして
蒸発乾固すると、34.73gの粗生成物が得られた。これを
シリカゲルのパッド［直径12.7cm（５インチ）、深さ1
0.2cm（４インチ）］を通してろ過し、1:5の酢酸エチ
ル：ヘキサンで、次いで酢酸エチル単独で溶離した。生
成物を含有する分画を一緒にし、そして蒸発させると、
21.52g（79％）の精製された生成物が得られた；［α］
D＝＋16.76°（ｃ＝2.98、CHCl3）;pnmr（CDCl3）δ（p
pm）:1.76-1.90（1H、ｍ、CH）、2.12-2.26（1H、ｍ、C
H）、2.40（3H、ｓ、CH3）、2.70-3.00（4H、ｍ、CH
2S）、5.13-5.16（1H、ｍ、CHO）、7.25（2H、ｄ、C
H）、7.74（2H、ｄ、CH）。
実施例３ 3R−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）チオラン1R−オ
キシド（Xb、R8＝トリル） 600mlのアセトン中の46.30g（0.179モル）の3R−（トル
エンスルホニルオキシ）チオランの溶液を、窒素下に、
０℃に冷却した。別のフラスコ内で、61.73g（0.100モ
ル）のカリウムペルオキシモノサルフェート（2KHSO5・
KHSO4・K2SO4）を500mlの蒸留水中で、透明になるま
で、攪拌した。これを前記アセトン溶液に０℃で添加
し、そしてこの混合物を室温に加温した。25分後、75ml
の10％（w/v）の水性亜流酸ナトリウムを添加し、アセ
トンを蒸発させ、300mlの酢酸エチルを添加し、そして
水性層を酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。一緒に
した抽出液を乾燥（MgSO4）し、そして濃縮乾固して48.
57gの粗生成物を得た。後者をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにより精製し、溶離剤として10:10:1の酢酸エ
チル：CH2Cl2：CH3OHを使用すると、精製された標題化
合物が得られた。34/67g（71％）；［α］D＝＋4.26°
（ｃ＝3.0、CHCl3）。
実施例４ 3S−（アセチルチオ）チラン1R−オキシド（VIIIb） 火炎乾燥したフラスコ内で窒素下に、31.67g（0.1156モ
ル）の3R−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）チオラン
1R−オキシドを300mlのアセトン中に溶解し、そして19.
81g（0.1734モル）のカリウムチオアセテートを添加し
た。この混合物を3.5時間還流させ、そして室温におい
て一夜攪拌した。この混合物をろ過し、500mlのアセト
ンですすぎかつ洗浄し、ろ液および洗浄液を真空蒸発さ
せると、23.9gの所望の生成物が油として得られた。こ
の油を120mm×25cmのシリカゲルのカラムのフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ、19:1の酢酸エチル：メタノ
ールで溶離して125mlの分画を集めた。分画42〜64を一
緒にし、ストリッピングすると、精製された標題生成物
が油として得られ、この油は放置すると結晶化した、1
6.46g;（80％）；融点51-52℃；［α］D＝−83.41°
（ｃ＝0.86、CHCl3）。
分析：C6H10S2O2 計算値:C、40.4;H、5.6％。
実測値:C、40.15;H、5.53％。
実施例５ ナトリウム3S−（チオ（チオカルボニル）チオ）チラン
1R−オキシド（VIIIa、Ｍ ＝Ｎ ） 火炎乾燥したフラスコ内で窒素下に、6mlのエタノール
中の1.78g（10ミリモル）の3S−（アセチルチオ）チオ
アン1R−オキシドの溶液を−５℃に冷却した。ナトリウ
ムエトキシド（エタノール中21重量％、3.73ml、10ミリ
モル）を添加し、この混合物を−５℃で30分間攪拌し、
次いで−20℃に冷却し、3.0ml（50ミリモル）の二硫化
炭素を添加し、そして攪拌を30分間続けた。これに75ml
の無水テトラヒドロフランを添加した。生ずる混合物を
数分間攪拌し、標題化合物の種結晶を添加し、冷却し、
15℃に保持し、そして結晶化が完結するまで攪拌した。
この混合物をろ過し、冷テトラヒドロフランで洗浄し、
次いでエチルエーテルで洗浄した。得られる結晶窒素下
に空気乾燥すると、2.10gの標題生成物が得られ、これ
は0.5モル当量のテトラヒドロフランで溶媒和されてい
た。さらに592mgを母液で再処理することによって回収
した；融点120-121℃（分解）、155-156℃で黒色化；
［α］D＝−83.41°（ｃ＝0.05、水中）。
実施例６ 3S,4R−３−［1R−１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリル
オキシ）エチル］−４−［1R−オキソ−3S−チオラニル
チオ（チオカルボニル）チオ］−２−アゼチジノン（V
I、R7＝Ｈ、R6＝Me2tBuSi） 火炎乾燥したフラスコ内で窒素下に、20mlのイソプロパ
アルコール中の3R,4R−４−アセトキシ−３−［1R−１
−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル］−２
−アゼチジノン［1.78g、6.5ミリモル；レアンザ（Lean
za）ら、テトラヘドロン（Tetrahedron）、vol.39、250
5−2513（1983）］の溶液およびCH2Cl2（0.15ml、2.5ミ
リモル）を一緒にし、そして３℃に冷却した。前の実施
例の生成物（1.36g、５ミリモル）を、３℃を維持しな
がら、少しずつ添加した。３℃において0.5時間後、こ
の反応を40mlの飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、次
いで50mlの酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、そ
して水性層をさらに２×25mlの酢酸エチルで抽出した。
一緒にした酢酸エチル層を２×20mlのH2Oおよび２×20m
lの20％のCaCl2で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、
そして真空濃縮すると、標題生成物が得られた、3.04
g。後者を約2mlのアセトン中に溶解し、イソプロピルエ
ーテルを、固体の沈殿が開始するまで、滴々添加し、こ
の混合物を１時間攪拌し、次いで120mlの石油エーテル
を攪拌しながら急速に添加した。生ずる固体をろ過によ
り集め、空気乾燥し、次いで真空乾燥し、最後にシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、19:1の酢酸エチル：
メタノールで溶離すると、1.35g（61％）の精製された
標題生成物が得られた。4mlのアセトンから同一手順に
よって再結晶化すると、1.5gの生成物が得られた；
［α］D＝＋109.36°（ｃ＝0.20、CHCl3）;pnmr（CDC
l3）（δ）（ppm）300MHz:0.05（ｓ、3H）、0.86（ｓ、
9H）、1.18（ｓ、3H）、1.74（ｓ、2H）、2.68（ｍ、3
H）、2.82（ｍ、1H）、3.17（ｍ、2H）、3.74（ｑ、1
H）、4.25（ｔ、1H）、4.52（ｔ、1H）、5.61（ｓ、1
H）、7.20（ｓ、1H）、7.20（ｓ、1H）。
実施例７ 3S,4R−Ｎ−［（２−クロロアリルオキシ）オキサリ
ル］−３−［1R−１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオ
キシ）エチル］−４−［1R−オキソ−3S−チオラニルチ
オ（チオカルボニル）チオ］−２−アゼチジノン（VI、
R6＝Me2tBuSi、R7＝COCOOCH2CClCH2） 滴下漏斗および低温温度計を装備した火炎乾燥した三首
フラスコ内にN2雰囲気下に、前の実施例の生成物（878m
g、２ミリモル）および15mlの乾燥塩化メチレン（中性
アルミナを通過させた）を供給した。この反応混合物を
−50〜−55℃の内部温度に冷却し、そしてN,N−ジイソ
プロピルエチルアミン（0.45ml、2.6ミリモル）を添加
し、温度を50℃より低く保持した。次いで２−クロロア
リルオキシフルオライド（0.34ml、2.6ミリモル）を出
来るだけ急速に添加し、再び温度を50℃より低く保持
し、そして反応混合物を−50〜−55℃においてさらに50
分間攪拌した。この反応を15mlのH2Oで急冷し、０℃に
加温し、そして20mlの新鮮なCH2Cl2で希釈した。有機層
を分離し、１×15mlのH2O、１×20mlのpH7の緩衝液およ
び１×25mlの飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過
し、真空濃縮すると、1.05gの標題生成物が黄色の泡と
して得られ、そのすべてを次の工程において直接使用し
た。
実施例８ ２−クロロアリル5R,6S−６−［1R−（ジメチル−ｔ−
ブチルシリルオキシ）エチル］−２−［1R−オキソ−3S
−チオラニルチオ−２−ペネム−３−カルボキシレート
（IV、R4＝Me2tBuSi、R5＝CH2CClCH2） 凝縮器および緩衝化滴下漏斗を装備した火炎乾燥した三
首フラスコ内にN2雰囲気下に、前の実施例の生成物（1.
05g、２ミリモル）および80mlのエタノール不含クロロ
ホルムを供給した。この反応混合物をおだやかな還流ま
で加熱し、そして10mlのクロロホルム中のトリエチルホ
スファイト（0.74ml、48ミリモル）を10時間かけて滴々
添加した。この反応混合物をさらに10時間おだやかな還
流で加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、そして
真空濃縮した。残留物を5mlの酢酸エチル中に溶解し
た。イソプロピルエーテル（40ml）を攪拌しながら滴々
添加し、その時結晶化が開始した。最後に、40mlの石油
エーテルを滴々添加し、この混合物をろ過し、そして固
体を乾燥すると、0.47g（44％）の生成物が得られた；
融点140-141℃；［α］D＝−36.78°（ｃ＝0.5、CHC
l3）。
実施例９ ２−クロロアリル5R,6S−６−（1R−ヒドロキシルエチ
ル）−２−［1R−オキソ−3S−チオラニルチオ−２−ペ
ネム−３−カルボキシレート（IV、R4＝Ｈ、R5＝CH2CCl
CH2） 温度計および２つの滴下漏斗を装備した火炎乾燥した三
首フラスコ内にN2雰囲気下に、前の実施例の生成物（0.
25g、0.46ミリモル）および0.5mlの乾燥テトラヒドロフ
ランを供給した。この攪拌した反応混合物に氷酢酸（0.
26ml、4.6ミリモル）を添加し、次いでテトラヒドロフ
ラン中のテトラブチルアオンモニウムフルオライド（１
モル、1.38ml）を添加した。生ずる溶液を室温で16時間
置換基し、15mlの酢酸エチルおよび4mlの水で希釈し、
酢酸カリウムでpH6.4に調節し、層を分離し、そして有
機層を３×3mlの水で洗浄した。後者を一緒にし、そし
て３×3mlのCH2Cl2で逆洗浄した。一緒にした有機層
（酢酸エチルおよびCH2Cl2）をNa2SO4で乾燥し、ろ過
し、そして真空濃縮すると、粗製生成物が得られた、0.
46g。これを25mlの酢酸エチル中に取り、そして３×6ml
のH2Oで洗浄した。有機層をNs2SO4で乾燥し、ろ過し、
そしてストリッピングし、そして精製した標題生成物が
得られる、88mg;融点177-178℃；［α］D＝＋45.28°
（ｃ＝0.20、ジメチルスルホキシド中）。
実施例10 ナトリウム5R,6S−６−（1R−ヒドロキシエチル）−２
−（1R−オキソ−3S−チオラニルチオ）−２−ペネム−
３−カルボキシレート（II、Ｒ＝Na） アルミニウム箔中に包装した火炎乾燥したフラスコ内に
N2下に、115mlの脱気したCH2Cl2中の前の実施例の生成
物（3.60g、8.5ミリモル）を供給し、次いでトリフェニ
ルホスフィン（0.72g、酢酸エチル中1.39モル、9.34ミ
リモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（0.72g、0.62ミリモル）を供給した。この
反応混合物を室温で50分間攪拌し、追加の72mgのトリフ
ェニルホスフィンおよびテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウムの各々を添加し、この反応混合物を
室温でさらに20分間攪拌した。HPLCの純度の酢酸エチル
（150ml）を反応混合物に15分間にわたって添加した。
この反応混合物を攪拌し、そして固体を空気乾燥する
と、粗生成物が得られた、4.07g。後者を45mlの酢酸エ
チルとともに45分間スラリー化し、ろ過し、そして乾燥
すると、3.96gのなお粗生成物が得られた。後者を70ml
の水中に取り、活性炭で処理し、ろ過し、そしてろ液を
凍結乾燥すると、標題生成物が得られた、2.63g。
実施例11 5R,6S−６−（1R−ヒドロキシエチル）−２−（1R−オ
キソ−3S−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸（II、Ｒ＝Ｈ） 前の実施例のナトリウム塩（2.63g）を8mlのH2O中に溶
解し、そして０〜５℃に冷却した。pHを1NのHClで2.45
に調節し、その時生成物は結晶化し始めた。この混合物
を０〜５℃で45分間攪拌し、ろ過し、少量のH2Oで洗浄
し、そして乾燥すると、2.16gの標題生成物が白色固体
として得られた；融点135℃（分解）；［α］D＝＋366.
01°（ｃ＝１、ジメチルスルホキシド中）。
実施例12 無菌のナトリウム5R,6S−６−（1R−ヒドロキシエチ
ル）−２−（1R−オキソ−3S−チオラニルチオ）−２−
ペネム−３−カルボキシレート（II、Ｒ＝Na） 前の実施例の生成物（1.95g）を60mlのH2O中に懸濁さ
せ、そして０〜５℃に冷却した。その温度を維持しかつ
激しく攪拌しながら、NaOH（4.2mlの1N、次いで10.75ml
の0.1N）の滴々添加によってpHを2.98から6.00の一定に
調節した。この溶液をミリポアろ過して無菌のフラスコ
中に入れ、凍結乾燥して（必要に応じて、再分割した後
凍結乾燥して、ゴム栓をした無菌のバイアル中に所望の
投与量を得た）無菌の標題化合物を得た、1.926g、これ
は、すでに再分割しない場合、所望の投与レベルでバイ
アル中に入れることができる。この精製された生成物は
融点158℃（分解）を示す；［α］D＝＋81.31°（ｃ＝
0.1、H2O中）。
非経口的投与のため、無菌のナトリウム塩を注射用の無
菌の水中に溶解する。
実施例13 テトラブチルアンモニウム5R,6S−６−［1R−（ジメチ
ル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル］−２−（1R−オ
キソ−3S−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カルボ
キシレート（IV、R4＝Me2tBuSi、R5＝TBA塩 実施例８の生成物（0.80g、1.5ミリモル）を、実施例10
に従って反応させて現場でナトリウム塩を形成する。こ
の反応混合物を35mlの酢酸エチルおよび4mlのエーテル
で希釈し、３×10mlのH2Oで洗浄し、有機層を35mlのヘ
キサンでさらに希釈し、最後に３×20mlのH2Oで洗浄し
た。６つの水性層を一緒にし、次いでさらに5mlのH2O中
のテトラブチルアンモニウム水素サルフェート（0.51
g、1.5ミリモル）およびNaHCO3（0.25g、３ミリモル）
と一緒にする。15分間攪拌しそしてNa2SO4で塩化した
後、所望の生成物をCH2Cl2（３×90ml）中に抽出し、Na
2SO4で乾燥し、活性炭で処理し、ろ過し、そして真空濃
縮すると、標題生成物が得られた;pnmr（CDCl3）（δ）
（ppm）300MHz:0.05（ｓ、6H）、0.86（ｓ、9H）、0.99
（ｔ、12H）、1.28（ｄ、3H）、1.30-1.50（ｍ、8H）、
1.50-1.70（ｍ、8H）、2.50-2.82（ｍ、4H）、2.96-3.1
0（ｍ、1H）、3.05-3.42（ｔ、8H）、3.45-3.62（ｍ、2
H）、3.80-3.92（ｍ、1H）、4.05-4.18（ｍ、1H）、5.4
2（ｓ、1H）。
実施例14 ピバロイルオキシメチル5R,6S−６−［1R−（ジメチル
−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル］−２−（1R−オキ
ソ−3S−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カルボキ
シレート（IV、R4＝Me2tBuSi、R5＝CH2−Ｏ−CO−C(C
H3)3 火炎乾燥しガラス容器で窒素下に、前の生成物（0.80
g、1.13ミリモル）を11mlのアセトン中に溶解した。ク
ロロメチルピバレート（0.25ml、1.71ミリモル）を室温
で添加し、そしてこの混合物を室温において16時間攪拌
し、次いで真空ストリッピングし、最後に高真空下にス
トリッピングすると、標題生成物が得られた、1.05g;pn
mr（CDCl3）（δ）（ppm）300MHz:0.05（ｓ、6H）、0.8
8（ｓ、9H）、1.20（ｓ、9H）、1.24（ｄ、3H）、2.4-
2.6（ｍ、4H）、3.05-3.12（ｍ、1H）、3.6-3.90（ｍ、
3H）、4.15-4.28（ｍ、1H）、5.59（ｓ、1H）、5.81
（ｑ、2H、JAB＝12.5Hz）。
実施例15 ピバロイルオキシメチル5R,6S−６−（1R−ヒドロキシ
エチル）−２−（1R−オキソ−3S−チオラニルチオ）−
２−ペネム−３−カルボキシレート（II、Ｒ＝CH2−Ｏ
−CO−C(CH3)3 実施例９の方法によって、前の生成物（0.40g、0.69ミ
リモル）をこの標題生成物に転化した。単離するため、
反応混合物を45mlの酢酸エチルで希釈し、そして４×9m
lのH2Oで洗浄した。水の洗浄液を一緒にし、３×9mlの
酢酸エチルで逆洗浄した。すべての有機層を一緒にし、
２×9mlの飽和NaClで洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空濃
縮し、最後に高真空下に濃縮すると、粗生成物が得られ
た、0.28g。後者をシリカゲルの40mm×25cmのカラムの
フラッシュクロマトグラフィーにかけ、最初に1:9の酢
酸エチル：テトラヒドロフランで溶離し（50mlの分画１
〜10）、次いで50mlの引続く分画についてテトラヒドロ
フランで溶離した。分画18〜44を一緒にし、蒸発乾固
し、残留物を70mlの酢酸エチルとともに攪拌し、そして
ろ過すると、標題生成物が得られた、0.193g;pnmr（CDC
l3）（δ）（ppm）300MHz:1.18（ｓ、9H）、1.29（ｄ、
3H、Ｊ＝6.3Hz）、2.12（bs、1H）、2.6-2.9（ｍ、4H
z）、3.1-3.2（ｍ、1H）、3.6-3.90（ｍ、3H）、4.20-
4.32（ｍ、1H）、5.64（ｓ、1H）、5.76（ｑ、2H、JAB
＝12.5Hz）。
実施例16 （Ｓ）−３−ブロモチオラン（IXa） 1400mlのエタノール中の97.1g（0.37モル）の（Ｓ）−
２−ブロモ−1,4−ジ（メタンスルホニルオキシ）ブタ
ンの溶液に、500mlの水中の98.23g（0.41モル）の硫化
ナトリウム−水和物の溶液を19〜26℃において１時間か
けて添加した。この混合物を室温において80時間攪拌し
た。この反応混合物を６リットルの塩化メチレンで希釈
し、有機層を分離し、２×１リットルのH2O、１×1500m
lのブラインで洗浄し、Ns2SO4で乾燥し、そして溶媒を
蒸発すると、36.5〜46.8g（59〜68％）の粗生成物が淡
黄色油として得られた。後者を真空乾燥して、移動性の
無色透明の液状生成物が得られた、沸点32℃（0.4m
m）、26.0g（全体で38％）。あるいは、粗生成物（3g）
を80mm×15cmのシリカゲルのカラムのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、9:1ヘキサン：酢酸エチルで溶離
し、100mlの分画を集めた。分画14および15を蒸発する
と、精製された標題生成物が油として得られた、2.03g
（全体で39％）；［α］D＝−104.57°（ｃ＝0.53、CHC
l3中）。
実施例17 3S−ブロモチオラン１−Ｓ−オキシド（IXb） 実施例３の方法によって、29.3g（0.175モル）の（Ｓ）
−３−ブロモチオランを転化して、標題生成物を白色固
体として得た（88％）。必要に応じて、生成物（10.1
g）を90mm×15cmのシリカゲルのカラムのフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して100ml
の分画を得た。分画36〜64をストリッピングして4.73g
の精製された標題生成物を得た；融点68〜70℃；［α］
D＝−99.94°（ｃ＝５、CHCl3中）。
分析、C4H7OBrS： 計算値:C、26.64;H、3.86;S、17.52％。
実測値:C、26.47;H、3.89;S、17.71％。
実施例18 3R−（アセチルチオ）チオラン−1S−オキシド 実施例４の方法によって、前の実施例の生成物（24g）
を粗標題生成物に転化し、これを高真空下にポンピング
すると結晶化した、26g。後者を500mm×24cmのシリカゲ
ルのカラムのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、4
9:1の酢酸エチル：メタノールで溶離し、125mlの分画を
集めた。分画50〜90を一緒にし、そしてストリッピング
すると、標題生成物が得られた、19.6g（85％）；融点5
4-56℃；［α］D＝＋85.73°（ｃ＝１、CHCl3中）。試
料をイソプロピルエーテルから再結晶化した；融点57-5
9℃。
分析、C4H10O2S2： 計算値:C、40.42;H、5.65％。
実測値:C、40.69;H、5.45％。
実施例19 3S,4R−３−［1R−１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリル
オキシ）エチル］−４−1S−オキソ−3R−チオラニルチ
オ（チオカルボニルチオ）−２−アゼチジノン（Ｖ、R7
＝Ｈ、R6＝Me2tBuSi） ナトリウム金属（2.23g、0.097モル）を340mlの乾燥イ
ソプロパノール中に懸濁させ、2.5時間還流させてナト
リウムイソプロポキシドを生成させ、次いで室温に冷却
した。しばらくして、火炎乾燥したフラスコ内で窒素下
に、前の実施例の生成物（18.1g、0.102モル）を260ml
の乾燥イソプロパノール中に溶解し、そして０℃に冷却
した。攪拌しながら、ナトリウムイソプロポキシド溶液
を17分間添加し、０〜２℃に維持した。０℃でさらに30
分間攪拌した後、この混合物を−30℃に冷却し、そして
50mlのイソプロパノール中の二硫化炭素（23.3g、18.4m
l、0.306モル）を滴々添加した。生ずる黄色懸濁液を０
℃に加温し、さらに10分間攪拌し、こうしてナトリウム
3R−（チオ（チオカルボニル）チオ）チオラン1S−オキ
シドが生成した。
後者の懸濁液を3R,4R−４−アセトキシ−３−［1R−１
−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル］−２
−アゼチジノン（32.1g、0.112モル）の溶液に、０〜３
℃を維持しながら、滴々添加した。０〜２℃でさらに20
分間攪拌した後、この反応混合物を900mlの飽和NH4Clお
よび900mlの酢酸エチル中に注ぎ、さらに2,250mlの酢酸
エチルで希釈した。有機層を分離し、順次に１×900ml
のH2O、１×900mlの20％のCaCl2、１×900mlのH2O、１
×900mlの20％のCaCl2および２×900mlの飽和NaClで洗
浄し、Na2SO2で乾燥し、ろ過し、真空下にストリッピン
グすると、固体が得られ、これを1:1の酢酸エチル：ヘ
キサンの反復添加およびストリッピングによって乾燥し
た。固体の残留物を300mlのヘキサン中で再びどろどろ
にし、そして標題生成物をろ過によって回収した、37.0
g。後者を50〜60mlのアセトン中に溶解することによっ
て２回結晶化し、攪拌しながら、500mlのイソプロピル
エーテルのゆっくりした添加によって、結晶化をを誘発
して、精製された標題生成物を得た、26.4g;融点90-94
℃（分解）；［α］D＝＋315.05°（ｃ＝１、CHCl
3中）;ir（KBr）1766cm-1。
実施例20 3S,4R−Ｎ−［（２−クロロアリルオキシ）オキサリ
ル］−３−［1R−１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオ
キシ）エチル］−４−1S−オキソ−3R−チオラニルチオ
（チオカルボニルチオ）−２−アゼチジノン（Ｖ、R6＝
Me2tBuSi、R7＝COCOCH2CClCH2） 滴下漏斗および低温温度計を装備した火炎乾燥した三首
フラスコ内に窒素下に、前の実施例の生成物（26.4g、6
0ミリモル）および300mlの乾燥塩化メチレン（中性アル
ミナに通過させた）を供給した。この反応混合物を−60
℃の内部温度に冷却し、そしてN,N−ジイソプロピルエ
チルアミン（13.6ml、78ミリモル）を注射器で添加し、
次いで２−クロロアリルオキサロフルオライド（13.0
g、78ミリモル）を、−60℃〜−55℃に維持しながら、
滴々添加した。次いで、この反応混合物を−50℃〜−55
℃において50分間において攪拌し、100mlのH2Oで急冷
し、０℃に加温し、そしてさらに100mlのH2Oで希釈し
た。有機層を分離し、さらに２×200mlのH2O、２×200m
lのpH7の緩衝液および200mlのブラインで洗浄し、Na2SO
4で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して標題生成物を
得た、33.2gの黄色泡。これを次の工程において直接使
用した。
実施例21 ２−クロロアリル5R,6S−６−［1R−（ジメチル−ｔ−
ブチルシリルオキシ）エチル］−２−（1S−オキソ−3R
−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カルボキシレー
ト（III、R4＝Me2tBuSi、R5＝CH2CClCH2） 実施例８の方法によって、前の実施例からの粗生成物の
全バッチ（33.2g、0.060モル、推定）をこの標題生成物
に転化し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから同
様な方法において結晶化して11.3gを得た。後者を200ml
のジイソプロピルエーテル中で再びどろどろにすること
によってさらに精製して、9.8gを得た；融点122-125℃
（分解）;ir（KBr）1784cm-1；［α］D＝＋158.13°
（ｃ＝１、CHCl3中）。
実施例22 ２−クロロアリル5R,6S−６−（1R−ヒドロキシエチ
ル）−２−（1S−オキソ−3R−チオラニルチオ）−２−
ペネム−３−カルボキシレート（III、R4＝Ｈ、R5＝CH2
CClCH2） 実施例９の方法によって、前の実施例からの生成物（6.
0g、11.2ミリモル）を粗製の標題生成物に転化した。後
者を60mlの酢酸エチル中でスラリー化して、精製された
標題生成物を白色固体として得た、4.0g;融点156-158℃
（分解）；［α］D＝＋186.7°（ｃ＝0.35、ジメチルス
ルホキシド中）。
実施例23 5R,6S−６−（1R−ヒドロキシエチル）−２−（1R−オ
キソ−3S−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸（Ｉ、R4＝Ｈ） 実施例10の方法によって、前の実施例からの生成物（4.
24g、10ミリモル）を粗製の標題生成物のナトリウム塩
（4.56g）に転化し、これを50mlの酢酸エチル中で１時
間スラリー化して、部分的に精製されたナトリウム塩を
得た、4.36g。後者を実施例10に従って凍結乾燥させ
た。凍結乾燥したナトリウム塩の全バッチを11mlのH2O
中に再溶解し、０〜５℃に冷却し、そしてpHを6.9から
4.0に3NのHClでゆっくり低下させた。結晶化を引掻きに
よって誘発させ、次いでpHを2.5に低下させた。標題生
成物をろ過により回収し、20mlのHPLC等級の酢酸エチル
中で再びどろどろにした、2.6g;融点185-187℃（分
解）；［α］D＝＋128.67°（ｃ＝１、ジメチルスルホ
キシド中）。
無菌のナトリウム塩を実施例12に従って調製した（2.2g
の酸から2.3g）；融点120-123℃（ガス化）；［α］D＝
＋115.29°（ｃ＝2.1、H2O中）。
実施例24 テトラブチルアンモニウム5R,6S−６−［1R−（ジメチ
ル−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル］−２−（1R−オ
キソ−3S−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カルボ
キシレート（III、R4＝Me2tBuSi、R5＝TBA塩） 実施例10の方法によって、実施例21の生成物をナトリウ
ム5R,6S−６−［1R−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオ
キシ）エチル］−２−（1R−オキソ−3S−チオラニルチ
オ）−２−ペネム−３−カルボキシレートにCH2Cl2中に
おいて転化した。この反応混合物を50mlの酢酸エチルで
希釈し、10mlのエーテルおよび50mlのヘキサンで希釈
し、次いで５×25mlのH2Oで抽出して、ナトリウム塩の
水溶液を得た。一緒にした水性抽出液に、10mlのH2O中
のテトラブチルアンモニウム水素サルフェート（0.76
g、2.23ミリモル）およびNaHCO3（0.375g、4.46ミリモ
ル）の溶液を添加した。この溶液を20分間攪拌し、次い
で３×140mlのCH2Cl2で抽出し、抽出液を一緒にし、Na2
SO4で乾燥し、炭素で処理し、ろ過し、そしてストリッ
ピングして、標題生成物を泡として得た、1.29g;pnmr
（CDCl3）（δ）（ppm）300MHz:0.06（ｓ、6H）、0.85
（ｓ、9H）、0.78（ｔ、12H）、1.25（ｄ、3H）、1.28-
1.50（ｍ、8H）、1.50-1.70（ｍ、8H）、2.40-2.80
（ｍ、4H）、2.90-3.10（ｍ、1H）、3.22-3.38（ｔ、8
H）、3.45-3.55（ｍ、2H）、3.90-4.02（ｍ、1H）、4.0
5-4.20（ｍ、1H）、5.42（ｓ、1H）。
実施例25 ピバロイルオキシメチル5R,6S−６−［1R−（ジメチル
−ｔ−ブチルシリルオキシ）エチル］−２−（1R−オキ
ソ−3S−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カルボキ
シレート（III、R4＝Me2tBuSi、R5＝CH2−Ｏ−CO−C(CH
3)3） 実施例14の方法によって、前の実施例の生成物（1.29
g、1.8ミリモル）を標題生成物に転化し、最初に褐色味
油として単離し、これを50mm×25cmのシリカゲルのカラ
ムのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、19:1の酢酸
エチルで溶離して50mlの分画を得た。分画14〜20を一緒
にし、そしてストリッピングして標題生成物を固体とし
て得た、0.64g;pnmr（CDCl3）（δ）（ppm）300MHz:0.0
8（ｓ、6H）、0.88（ｓ、9H）、6.22（ｓ、9H）、1.25
（ｄ、3H）、2.6-2.85（ｍ、4H）、3.08-3.20（ｍ、1
H）、3.60-3.78（ｍ、2H）、3.90-4.00（ｍ、1H）、4.2
-4.3（ｍ、1H）、5.65（ｓ、1H）、5.86（ｑ、2H、JAB
＝12.5Hz）。
実施例26 ピバロイルオキシメチル5R,6S−６−（1R−ヒドロキシ
エチル）−２−（1R−オキソ−3S−チオラニルチオ）−
２−ペネム−３−カルボキシレート（Ｉ、Ｒ＝CH2−Ｏ
−CO−C(CH3)3） 実施例９の方法によって、前の実施例の生成物（0.638
g、1.104ミリモル）を標題生成物に転化し、これを50mm
×25cmのシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにか
け、50mlの分画を集めた;1:9の酢酸エチル：テトラヒド
ロフランを分画１〜12について溶離剤として使用し、分
画13〜20について純粋なテトラヒドロフランを使用し
た。後者の分画を一緒にし、ストリッピングし、固体の
残留物（422mg）を15mlの2:1の石油エーテル：酢酸エチ
ル中で、次いで22mlの10:1の石油エーテル：酢酸エチル
中で再びどろどろにして、精製された標題生成物を得
た、0.314g;融点162-164℃（分解）；［α］D＝＋109.7
°（ｃ＝0.5、ジメチルスルホキシド中）;pnmr（CDC
l3）（δ）（ppm）250MHz:1.20（ｓ、9H）、1.34（ｄ、
3H、Ｊ＝6.3Hz）、2.12（ｄ、1H）、2.6-2.9（ｍ、4
H）、3.06-3.22（ｍ、1H）、3.60-3.75（ｍ、2H）、3.8
5-3.98（ｍ、1H）、4.2-4.35（ｍ、1H）、5.68（ｓ、1
H）、5.68（ｓ、1H）、5.86（ｑ、2H、JAB＝12.5Hz）。
調製１ ２−クロロアリルオキサロフルオライド［（２−クロロ
アリルオキシ）オキサリルフルオライド］CH2＝CClCH2O
(CO)COF 火炎乾燥したガラス装置内に乾燥窒素下に、フッ化セシ
ウム167g、1.1モル）を１リットルの一首フラスコ中に
入れ、そして高真空下に配置し、そして固体が自由流動
性となるまで火炎で加熱し、次いで室温に冷却した。Ca
H2（183ml）から蒸留したアセトニトリルを添加し、こ
の混合物を−20℃の内部温度に冷却した。２−クロロア
リルオキサロクロライド（183g、1.0モル）を30分間か
けて滴々添加し、この混合物を室温にゆっくり加温し、
その温度で16時間攪拌し、そして副生物の塩化セシウム
をろ過により回収し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液
および洗浄液を一緒にし、ストリッピングし、そして残
留物を低温で蒸留すると、129g（77％）の所望生成物が
得られた、融点62-64℃/22mm。
IR（CHCl3）cm-11770、1870。1 H‐NMR（CDCl3）δ（ppm）4.80（ｓ、2H）、5.4-5.6
（ｍ、2H）。
調製２ アリルオキサロフルオライド［アリルオキサリルフルオ
ライド］CH2＝CHCH2O(CO)COF 前の調製の手順によって、アリルオキサロクロライド
（252.5g、1.70モル）およびフッ化セシウム（284g、1.
87モル）を２回蒸留した標題生成物に転化した、融点48
-50℃/35mm;124-126℃（大気圧）。-H‐NMR（CDCl3）25
0MH3、δ:4.76（ｄ、2H、Ｊ＝6Hz）、5.28（dd、1H、Ｊ
＝１、7Hz）、5.37（dd、1H、Ｊ＝１、17Hz）、5.90（d
dt、1H、Ｊ＝１、11、17Hz）。13C‐NMR（CDCl3）63M
H3、δ:68.5（ｔ）、120.4（ｔ）、129.7（ｄ）、146.3
（ｄ、JC-F＝375Hz）、153.0（ｄ、JC-C-F＝87Hz）。IR
（純粋）1860（Ｃ＝Ｏ）、1770（Ｃ＝Ｏ）、1120cm-1。
調製３ ２−クロロアリルオキサロクロライド［（２−クロロア
リルオキシ）オキサリルクロライド］ オキサリルクロライド（130ml、1.49モル）を乾燥した
三首フラスコに窒素下に入れ、そして０℃に冷却した。
攪拌しながら、２−クロロアリルアルコール（138g、1.
49モル）を、温度を０〜２℃に維持しかつHClの激しい
発生を抑制する方法で滴々添加し、次いで室温に加温
し、16時間保持し、そして蒸留して標題生成物を得た、
214g、沸点82-84℃/23mm。
調製４ ベンジルオキサロクロライド［（ベンジルオキシ）オキ
サリルクロライド］ 窒素下に、オキサリルクロライド（262ml）を１リット
ルの無水エーテル中に溶解し、そして還流加熱し、その
温度においてベンジルアルコール（207ml）を70分かけ
て添加した。さらに16時間還流加熱した後、エーテルを
ストリッピングし、そして残留物を減圧蒸留すると、37
2g（94％）の標題生成物が得られた、沸点/0.7mm85℃。
調製５ シュウ酸、半ベンジルエステル 800mlのエーテル中の前の調製の標題生成物（180g、0.9
1モル）をアセトン−ドライアイス浴中で冷却した。こ
の混合物を０℃に加温しながら、水性NH4OH（２モル、9
06ml、0.91モル）を少しずつ添加した。次いで、この混
合物を室温に加温し、１時間攪拌し、そしてpHを95mlの
２モルのNH4OHで8.5に調節した。水性層を分離し、２×
400mlのエーテルで抽出し、500mlの新鮮なエーテルで層
状にし、10℃に冷却し、そしてpHを２モルのHClで1.5に
調節した。層を分離し、水性層を２×400mlのエーテル
で抽出し、３つの酸性有機層を一緒にし、500mlのブラ
インで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてストリッピング
すると、標題生成物が白色固体として得られた、163g。
1H-NMR（CDCl3δ（ppm）:5.2（ｓ、1H）、6.95（ｓ、2
H）、7.3（ｓ、5H）。
調製６ ベンジルピバロイルオキシメチルオキサレート 前の調製の生成物（163g、0.91モル）を１リットルのCH
Cl3中に溶解し、そしてNaHCO3（76.2g、0.91モル）で注
意して中和した（発泡）。別に、1.5リットルのH2O中の
テトラブチルアンモニウム水素サルフェートを、同様な
量のNaHCO3で注意して中和した。前者のスラリーを後者
の溶液にゆっくり添加し、この混合物を20分間激しく攪
拌し、水性層を分離し、そして500mlのCHCl3で洗浄し
た。有機層を一緒にし、Na2SO4で乾燥し、そしてストリ
ッピングするとテトラブチルアンモニウムベンジルオキ
サレートが得られた、478g。後者を400mlのアセトン中
に取った。クロロメチルピバレート（118ml、0.82モ
ル）を添加し、そしてこの混合物をN2下に16時間周囲温
度で攪拌した。アセトンをストリッピングし、１リット
ルの酢酸エチル中に取り、４×500mlのH2Oおよび１×50
0mlのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてスト
リッピングすると、標題生成物が油として得られた、20
1g:TLC Rf 0.60（2:3の酢酸エチル：ヘキサン）。1H-NM
R（CDCl3、90MHz）δ（ppm）:1.21（ｓ、9H）、5.2
（ｓ、2H）、5.8（ｓ、2H）、7.3（ｓ、5H）。
調製７ シュウ酸、半ピバロイルオキシメチルエステル 前の調製の標題生成物（27.3g、0.093モル）および2.8g
の10％のPd/Cを150mlの酢酸エチル中で一緒にし、そし
てパール（Paar）水素化装置中で４×大気圧および周囲
温度において1.5時間水素化した。触媒をケイ藻土を使
用する過により回収し、そしてろ液をストリッピングし
て標題生成物を油として得た、19.3g。1H‐NMR（CDC
l3、90MHz）δ（ppm）:1.21（ｓ、9H）、5.96（ｓ、2
H）、10.31（ｓ、1H）。
調製８ ピバロイルオキシメチルオキサロクロライド 前の調製の標題生成物（19.2g、0.094モル）を20mlのベ
ンゼン中に溶解し、そして100mlのベンゼン中のオキサ
リルクロライド（47.7g、33ml、0.376モル）に20分かけ
て少しずつ添加した。30分後、この混合物をストリッピ
ングし、そして残留物（19.2g）を蒸留すると、標題生
成物が得られた、16.4g;沸点83化合物/0.4mm。
調製９ ピバロイルオキシメチルオキサロフルオライド［ピバロ
イルオキシメチルオキサリルフルオライド］(CH3)3C(C
O)OCH2O(CO)COF カリウムフルオロスルフィネート（80％のKSO2F、2.40
g、1.92g補正した、0.016モル）をオキサリルクロライ
ド（3.50g、0.016モル）に添加し、そして混合物を油浴
中で60℃に徐々に加温し、その時点で激しいガスが発生
し始めた。浴を除去した。反応がいったん終ったとき、
油浴を交換し、混合物を80℃に加温し、15分間保持し、
60℃に冷却し、そして浴から60℃で蒸留すると、標題生
成物が得られた、1.19g;沸点52-54℃/0.4mm;−50℃で貯
蔵すると固化し、周囲温度で溶融する。13C‐NMR:176.
6、152.6および151.5、148.1および140.2、81.7、38.8
および26.6、オキサレートカルボニル基の分裂89Hzおよ
び252.6Hz。
調製10 （Ｓ）−２−ブロモコハク酸 窒素下に2.1リットルの6N硫酸中の1,000g（9.72モル）
の硫化ナトリウムの溶液に、323.1g（2.43モル）のＬ−
アスパラギン酸を添加し、そして生ずる溶液を５℃に冷
却した。これに201.4g（2.92モル）のそして硝酸ナトリ
ウムを、温度を10℃以下に維持しながら、1.5時間かけ
て少しずつ添加した。添加が完結した後、１リットルの
蒸留水を添加し、次いで73.07g（1.22モル）の尿素を添
加した。生ずる混合物を分液漏斗に注入し、そして2.5
リットルのエチルエーテルで抽出した。水性層に500gの
塩化ナトリウムを添加し、そしてこの混合物をエーテル
（３×1.25リットル）で３回抽出した。一緒にしたエー
テル層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして溶
媒を真空蒸発すると、303g（63％）の所望化合物が得ら
れた；［α］D＝−73.55°（ｃ＝0.6、酢酸エチル
中）；融点185℃。
調製11 （Ｓ）−２−ブロモ−1,4−ブタンジオール 火炎乾燥したガラス装置を使用して、303.14g（1.54モ
ル）の（Ｓ）−２−ブロモコハク酸を3.2リットルの無
水テトラヒドロフラン（THF）中に溶解し、そしてこの
混合物を−20℃に冷却した。これに438mlのテトラヒド
ロフラン中の350.78gのボラン−メチルサルファイド錯
体（4.62モル）の溶液を90分かけて滴々添加した。この
混合物を18℃にゆっくり加温しながら攪拌し、次いで反
応混合物をは水素ガスを発生し、発熱性となった。この
混合物をドライアイス／アセトン中で冷却し、その間窒
素を混合物の上に通した。15分後、冷却浴を除去し、反
応混合物を周囲温度に加温させ、そして窒素の掃引を60
時間維持した。１リットルのメタノールをゆっくり添加
し、窒素の掃引を30分間維持し、次いで溶媒を蒸発させ
た。蒸留物を１リットルのメタノール中に取り、そして
溶媒を再び蒸発させた。これを２回反復して282.41g（1
00％）の所望ジオールを得た。
調製12 （Ｓ）−（２−メタンスルホニルオキシエチル）オキシ
ラン Ａ、乾燥したガラス装置を使用し、窒素下に、20g（0.1
18モル）の（Ｓ）−２−ブロモ−1,4−ブタンジオール
を400mlの乾燥塩化メチレン中に溶解し、そして69.41g
（0.213モル）の炭酸セシウムを添加した。この混合物
を室温で40時間攪拌し、次いでろ過し、CH2Cl2で洗浄し
た。一緒にしたろ液および洗浄液を下の部Ｂにおいて直
接使用した。必要なとき、溶媒をストリッピングして中
間体の（Ｒ）−（２−ヒドロキシエチル）オキシランを
事実上定量的収率で得た。
Ｂ、火炎乾燥したフラスコ内に窒素下に、部Ａからの全
生成物溶液（約800ml）を添加し、次いでこれを−25℃
に冷却した。トリエチルアミン（21.55g、0.213モル）
を添加し、次いで20.34g（0.178モル）の塩化メタンス
ルホニルを、−20℃以下に維持しながら、ゆっくり添加
した。生ずる混合物を1.5時間かけて室温に加温し、１
×50mlのpH4の緩衝液で抽出し、そしてこの緩衝液を３
×50mlのCH2Cl2で逆抽出した。有機層をもとの有機層と
一緒にし、１×50mlの飽和NaClで抽出し、このブライン
を３×50mlのCH2Cl2で逆抽出し、有機層をもとの有機層
と一緒にし、そしてこれをストリッピングすると、標題
生成物が実質的に定量的収率で得られた；［α］D＝＋3
4.7°（ｃ＝0.1、CHCl3中）;pnmr（CDCl3）δ（ppm）:
1.76-1.85（1H、ｍ、CH）、2.02-2.11（1H、ｍ、CH）、
2.50-2.52（1H、ｍ、CHO）、2.77-2.80（1H、ｍ、CH
O）、2.98-3.04（1H、ｍ、CHO）、2.99（3H、ｓ、C
H3）、4.32（2H、ｔ、CH2O）。
調製13 （Ｓ）−２−ブロモ−1,4−ジ（メタンスルホニルオキ
シ）ブタン 1.5リットルの塩化メチレン中の70g（0.414モル）の
（Ｓ）−２−ブロモ−1,4−ブタンジオールの溶液を氷
中で冷却し、そして173ml（1.24モル）のトリエチルア
ミン（水酸化カリウムで乾燥した）を添加して透明溶液
とした。これに、５〜15℃において80分かけて、96ml
（1.24モル）の塩化メタンスルホニルを添加した。次い
で、この混合物を室温において2.5時間攪拌し、２×750
mlの水および１×750mlのブラインで洗浄し、MgSO4で乾
燥し、そして溶媒を蒸発させると、琥珀色の油が得ら
れ、これを140mm×25cmのシリカゲルのカラムのクロマ
トグラフィーによって精製し、9:1のクロロホルム：酢
錯エチルで溶離した。生成物の分画を一緒にし、溶媒を
蒸発させると、105g（97％）の標題生成物がワックス状
白色固体として得られた；［α］D＝−34.49°（ｃ＝
５、CHCl3中）。
本発明の主な特徴および態様は以下の通りである。
１、絶対立体化学式 式中、 Ｒは水素または生理学的条件下に加水分解可能なエステ
ルを形成する基である、 を有するペネムまたは、Ｒが水素であるとき、その製薬
学的に許容されうる陽イオンの塩。
２、Ｒは水素またはピバロイルオキシメチルである上記
第１項記載の化合物。
３、絶対立体化学式 式中、 R4は水素または普通のシリルヒドロキシ保護基であり、 R5は水素、 であり、そして Ｘは水素または塩素であり、 ただしR4が水素であるとき、R5は−CH2−CX＝CH2であ
る、 を有する化合物または、Ｒが水素であるとき、その塩。
４、R4は水素またはジメチル（ｔ−ブチル）シリルであ
り、R5は−CH2−CX＝CH2であり、そしてＸはクロロであ
る上記第３項記載の化合物。
５、絶対立体化学式 式中、 R6は普通のシリルヒドロキシ保護基であり、 R7は水素または であり、 であり、そして Ｘは水素またはクロロである、 を有する化合物。
６、R4はジメチル（ｔ−ブチル）シリルであり、そして
R7は水素または−CH2−CCl＝CH2である上記第５項記載
の化合物。
７、絶対立体化学式 式中、 ＹはCH3CO、Ｍ またはＭ Ｓ−CS−であり、そして
Ｍ はアルカリ金属の陽イオンである、 を有する化合物。
８、絶対立体化学式 式中、 R8は（C1−C3）アルキル、フェニルまたはｐ−トリルで
あり、そしてｎは０または１である、 を有する化合物。
９、絶対立体化学式 式中、 Ｍ はアルカリ金属の陽イオンである、 の化合物を調製する方法であって、工程： （ａ）絶対立体化学式 式中、 R9は（C1−C3）アルキル、フェニルまたはｐ−トリルで
ある、 のエポキシドを、反応に対して不活性の溶媒中で、アル
カリ金属硫化物を作用させることによって転化して、絶
対立体化学式 の化合物を生成し、 （ｂ）式（XI）の化合物を反応に対して不活性の溶媒中
で普通にスルホニル化して、絶対立体化学式 式中、 R8は（C1−C3）アルキル、フェニルまたはトリルであ
る、 の化合物を生成し、 （ｃ）式（Xa）の化合物を反応に対して不活性の溶媒中
で普通に酸化して、絶対立体化学式 の化合物を生成し、 （ｄ）式（Xb）の化合物中のR8−SO2−Ｏを、反応に対
して不活性の溶媒中において、アルカリ金属チオアセテ
ートで普通に親核的に置換して、絶対立体化学式 の化合物を生成し、そして （ｅ）式（VIIIb）の化合物を、反応に対して不活性の
溶媒中でCS2およびアルカリ金属アルコキシドを作用さ
せることによって、式（VIIIa）の前記化合物を生成す
る、 を含んでなることを特徴とする前記方法。
10、絶対立体化学式 式中、 R9は（C1−C3）アルキル、フェニルまたはｐ−トリルで
ある、 の化合物を調製する改良された方法であって、工程： （ａ）絶対立体化学式 の化合物を、反応に対して不活性な溶媒中で、Cs2CO3と
反応させて、絶対立体化学式 の化合物を生成し、そして （ｂ）式（XV）の化合物を、式 R9−SO2−Cl の塩化スルホニルと、第三アミンの存在下に反応に対し
て不活性の溶媒中で、反応させて、式（XIII）の前記化
合物を生成する、 を含んでなることを特徴とする前記方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/43 ＡＤＺ

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】絶対立体化学式 式中、 Ｒは水素または生理学的条件下に加水分解可能なエステ
    ルを形成する基である、 を有するペネムまたは、Ｒが水素であるとき、その製薬
    学的に許容されうる陽イオンの塩。
  2. 【請求項２】絶対立体化学式 式中、 R4は水素または通常のシリルヒドロキシ保護基であり、 R5は水素、 であり、そして Ｘは水素またはクロロであり、 ただしR4が水素であるとき、R5は−CH2−CX＝CH2であ
    る、 を有する化合物または、Ｒが水素であるとき、その塩。
  3. 【請求項３】絶対立体化学式 式中、 R6は通常のシリルヒドロキシ保護基であり、 R7は水素または であり、 であり、そして Ｘは水素またはクロロである、 を有する化合物。
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