JPH01216965A - ２−アルコキシブロピオン酸アミド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式［１［１］ す （式中Ｒ＋、　Ｒ１は同一または異なる炭素数１〜８の
アルキル基、シクロアルキル基、またはアリール基を示
し、また、Ｒ１，１ｔｔは一体となって環を形成しうる
。また、Ｒ３およびＲ４は同一または異なる水素原子、
炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３のアルコ
キシ基、アリールオキシ基あるいはハロゲン原子を示す
、）で示される２−アルコキシプロピオン酸アミド誘導
体（以降Ｂ　ＬＡＤと略する）の製造方法に係わり、更
に詳しくは一般式［１］ （式中Ｒ１，Ｒ”は前記と同じ意味を示す。）で示され
るＮ、Ｎ−ジアルキル乳酸アミド（以降Ａ、　Ｌ　Ａと
略する）とハロゲン化ベンジル誘導体を原料とするＢＬ
ＡＤの新規製造法に関するものであり、その目的とする
ところは医薬の中間体として有用なり　ＬＡＤを工業的
に有利な条件で製造する方法を提供することにある。

このＢ　ＬＡＤは還元により容易に２−アルコキシプロ
パナール誘導体に導くことができ、この２−アルコキシ
プロパナール誘導体はカルバペネム系あるいはペネム系
β−ラクタム抗生物質の鍵合成中間体の合成原料として
用いられる。

（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、２７＋　５７５
Ｌ　１９８６；　Ｃｈｅａｐ、　Ｌｅｔｔ、、　４４５
．１９８７） 〔従来の技術〕 従来、水酸基のベンジル化の方法として、−船釣にＤＭ
Ｆ、！：ＴＨＦなどの混合溶媒中で水素化ナトリウムを
用いてナトリウムアルコラードを形成した後に、ハロゲ
ン化ベンジルを反応させる方法が知られているが、この
方法では乾燥した無水の有機溶媒が必要であり、更に生
成したアルコラードを溶解させるために多量の溶媒が必
要である。

また発火の危険のある金属水素化物を用いることは工業
的に有効とは言い難い。

また、ＴＨＦ中で水素化ナトリウムにより金属アルコラ
ードを形成した後に、触媒量の第四級アンモニウム塩を
用いてハロゲン化ベンジルを反応させる方法も知られて
いる。この方法ではＴＨＦとＤＭＦなどの混合溶媒を用
いる必要が無く、その溶媒量も比較的少ないが、先の例
と同様に乾燥した無水の有機溶媒と金属水素化物の使用
は避けられない。［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
、、　３５３５　（１９７６）］一方、金属水素化物を
用いずにベンジル化を行う方法としては、ベンジルトリ
クロロアセトイミデートと触媒量のトリフルオロメタン
スルホン酸を用いて反応する方法あるいは酸化銀の存在
下臭化ベンジルを用いる方法が知られている。しかし、
これらの方法ではベンジル化剤のベンジルトリクロロア
セトイミデートや酸化銀が高価であり、工業的に実用的
とは言い難い、　　［Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｃ
ｈｅ＋ｗ、　　Ｃｏｍｅ、、　　１旦且１＋　　１２４
０；　　Ｃｈｅｗ、　　Ｂｅｒ、＋　　９０＋　　２０
３　　（１９５７）］ 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、Ｂ　ＬＡＤの工業的に有利な製造方法と
して、市販の有機溶媒を特に精製乾燥することなく用い
て、発火の危険のある金属水素化物を使用しない安価な
製造法を種々検討した。その結果、反応に不活性な溶媒
中で第四級アンモニウム塩を触媒として、水酸化ナトリ
ウム水溶液もしくは粉末の水酸化ナトリウム等の水酸化
アルカリの存在下でＡＬＡとハロゲン化ベンジルとによ
り良好な収率で、Ｂ　ＬＡＤが製造できることを見い出
し本発明を完成させたものである。

本発明に使用するＡＬＡは一般式［１］で示され、Ｎ、
Ｎ−ジメチル乳酸アミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル乳酸アミド
、Ｎ、Ｎ−テトラメチレン乳酸アミド、Ｎ、Ｎ−ペンタ
メチレン乳酸アミド、Ｎ−メチルーＮ−エチル乳酸アミ
ドなどのｄｉ一体（Ｓ）一体あるいは（Ｒ）一体が例示
される。本発明に用いるＡＬＡは、ｄｉ一体、（Ｓ）一
体あるいは（Ｒ）一体の乳酸エステルと相当する２級ア
ミンを無溶媒で加熱することにより得られるものであり
、例えば、（Ｓ）−乳酸エチルと１．０５〜３．０当量
のジメチルアミンとを７０℃加圧下で反応させることに
より（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル乳酸アミドが製造される
。得られたＡＬＡは過剰の２級アミンを減圧で留去した
後、蒸留するかもしくはそのまま本発明のベンジル化に
使用できる。

本発明において、ＡＬＡと反応させるベンジル化剤は、
−触式［１１］ （式中Ｒ′；Ｒ“、Ｘは前記と同じ意味を示す、）で表
され、塩化ベンジル、塩化ｐ−クロロベンジル、塩化Ｐ
−メトキシベンジル、塩化ｐ−メチルベンジル、塩化２
．４−ジメトキシベンジル、塩化２゜４−ジクロロベン
ジル、臭化ベンジル、臭化ｐ　−クロロベンジル、臭化
ｐ−メトキシベンジル、臭化ｐ−メチルベンジル、また
はコラ化ベンジル等の無置換または１ないし２置換のハ
ロゲン化ベンジルが例示できる。これらのベンジル化剤
はＡＬＡに対し、通常１．０当量〜２．０当量用いられ
るが、好ましくは１．０当量〜１．２当量用いて反応さ
せる。

また塩基として用いる水酸アルカリとして工業的には水
酸化ナトリウム水溶液が主に用いられるビ が、粉末水酸化ナトリウムを用いｉ応は円滑に進行する
。水酸化ナトリウム水溶液は一般に２０〜５０％の濃度
で用いられ、好ましくは５０％の濃度で用いられる。粉
末の水酸化ナトリウムは市販の固形の水酸化ナトリウム
を粉砕してそのまま用いられる。これら水酸化ナトリウ
ムは水溶液、ｆ粉末共にＡＬＡに対し、通常１．０当量
〜５．０当量用いられるが、好ましくは１．２当量〜３
，５当量用いて反応させる。

本発明に用いる第四級アンモニウム塩は、有機溶媒中の
ＡＬＡを水層または固層の水酸化アルカリにより活性化
するうえで、相間移動触媒として極めて効果的に作用す
るものである０本発明に使用する第四級アンモニウム塩
としては例えば−数式［ＩＶ］ （式中、Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキル基もしくはベ
ンジル基　Ｒ６，Ｒ’ｒ、％は炭素数４〜１０アルキル
基、または、Ｒ５５Ｒ＆は炭素数１〜３のアルキル基、
Ｒ？はベンジル基、Ｒｅは炭素数８〜１８のアルキル基
を示し、ＸはＣｆｆ１またＢｒを示す、）で示されるも
のが挙げられ、好ましく使用されるものとしては、例え
ば塩化ベンジルトリブチルアンモニウムのようなＲ’ｘ
（：ｘ〜Ｃ８のアルキル基もしくはヘンシル基、Ｒ１、
Ｒ７、Ｒ’−Ｃ，〜Ｃ，（７）７　ｔｔｔ＊　ｔｌＪ、
ｘ−ｃ　ｉよりなるものがあげられる。第四級アンモニ
ウム塩の添加量は、ＡＬＡに対し通常０．０１当量〜０
．２当量である。

反応系における有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン、１
．２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素等を例示
できる。それらの有機溶媒は市販品を精製乾燥すること
なく用いることができ、一般にＡＬＡ１モルに対し０．
５Ｌ〜５．ＯＬの量で使用され、好ましくは０．５Ｌ−
２，ＯＬの量で使用される０反応温度は、反応系の条件
によって異なるが通常−１０°Ｃ〜５０℃、好ましくは
０°Ｃ〜３０　”Ｃである。

反応後は、水酸化アルカリを分液または濾過で除いた後
に、次いで有機層を希塩酸で水洗することにより第四級
アンモニウム塩を除去する。しかる後、有機層を乾燥し
、ついで有機溶媒を除去することにより目的とするＢ　
ＬＡＤを取り出すことが出来る。

得られたＢＬＡＤは更に再結晶などで精製した後、もし
くはそのまま還元剤により還元して２−アルコキシプロ
パナールに誘導することが出来る。

〔実施例〕

以下に実施例を挙げて本発明の詳細な説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

（参考例１） （Ｓ）−乳酸エチル５９．１ｇ　（０，５０ｓ＋ｏｌ　
）に無水ジメチルアミン２７．１　ｇ　（０，６０ｍｏ
ｌ　）を氷冷下加え、封管した後７０℃で１８時間撹拌
した。

減圧で未反応のジメチルアミンと生成するエタノールを
留去した後、再びジメチルアミン１６．６　ｇ（０，３
７ｍｏｌ）を加えて封管し７０°Ｃで２日撹拌し、反応
を完結した。過剰のジメチルアミンと生成するエタノー
ルを減圧で留去した後残渣を減圧蒸留して（Ｓ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチル乳酸アミド５３．８ｇ（収率９２％）を無
色油状物として得た。

（ｂｐ　　７７°Ｃ／　１　ｇｗ＊Ｈｇ）Ｉ　Ｒ（ｎｅ
ａｔ）　３４５０．３０００．２９５０．１６４０．１
５１０゜１４５０、１３８０．１２６０．１０３０．１
１２０ｃｍ　−’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣｌ　３）　　δ＝
１．３３　［３Ｈ，ｄ、ＣＨｓ１２．９９　［６Ｈ，ｓ
　Ｘ　２．Ｎ（ＣＨｓ）　］３．６６　［ＬＨ，ｂｓ、
ＯＨ］ ４．４６　　［ＩＨ，ｄｑ、ＣＩ］ （参考例２） （Ｓ）−乳酸エチル５．９１　ｇ　（５０，０ｗｍｏｌ
）にピロリジン３．７３ｇ（５２，５麟閣ｏ１）を氷冷
下加えた後、８０°Ｃで９時間撹拌した。過剰のピロリ
ジンと生成したエタノールを減圧留去した後、残渣を蒸
留して（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−テトラメチレン乳酸アミド６、
１９　ｇ　（収率８６％）を無色油状物として得た。

（ｂｐ　　１０８°Ｃ／１鴎Ｈｇ） Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　３４５０．３０００．２９００．
１６３７．１４４０゜１３８７、１３４５．１１３３．
１０４１０４Ｏ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　り　　δ＝１
．３３　［３Ｈ，ｄ、ＣＨｓ］１．９０　　［４Ｈ，麟
、ＣｆｈＸ　　２　　］３．４５　［４Ｈ，ＩＩ、ＣＨ
！Ｘ　２　］３．７３　［１ｎ、ｄ、ｏｎ］ ４．２９　［１）１．ｄｑ、Ｃ）＋３ （実施例１） （１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５＋ｄに溶解し、塩
化ベンジルトリブチルアンモニウム１５６■（０゜５１
１１１０１）、塩化ベンジル１．５２　ｇ　（１２ｍｍ
ｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液２．８０ｇ（３
５ｍ■ｏ１）を順次添加した。室温にて一晩撹拌後、ジ
クロロメタンを更に１０ｍと水５Ｉｌｄを追加した後水
層を分液した。有機層を１規定塩酸５ｄ、次いで飽和食
塩水５ｄで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸
エチル−４：６）で分離精製し、（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−２−ベンジルオキシプロピオン酸アミド１．７８
ｇ（収率８６％）を無色油状物として得た。

（ｂｐ　　１４０°Ｃ／１ｍＨｇ） Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　３５００．３０００．２９５０．
１６６０．１５００゜１４５８、１４０２．１２６０．
１１１８．７００ＣＩ１１−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　
ｘ　）δ−１，４２［３）１．ｄ、Ｃ１１３］２．９５
．　３．０３　　［６ｆｌ、ｓＸ２．ＣＨｓＸ２コ４．
３４　［ＬＨ，ｑ、Ｃ■］ ４．４０．４．６０　［２Ｈ，ｄＸ２．ＣＨｚ］７．３
２　［５Ｈ，ｓ、Ｐｈ］ （実施例２］ 塩化ベンジル７６０■（６ｍｓ＋ｏｆ　）をトルエン５
ｄに溶解し、塩化トリオクチルメチルアンモニウム１０
１　ｔａｇ　（０，２５ｍｍｏｌ）　、粉末の９５％水
酸化ナトリウム７３７　％ｇ　（１７，５ｍｍｏｌ）を
添加し０°Ｃでて撹拌した。この溶液に同じく０℃にて
（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−テトラメチレン乳酸アミド７１６■（
５ｍｗｏｌ　）を徐々に滴下し、室温にてそのまま６時
間撹拌して反応した。トルエンを加えて濾過した後、ト
ルエン溶液を１規定塩酸５ｄ、次いで飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液５ｄで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後に
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサ
ン：酢酸エチル−４：６）で分離精製し、（Ｓ）−Ｎ、
Ｎ−テトラメチレン−２−ベンジルオキシプロピオン酸
アジド１．０７ｇ（収率９２％）を白色結晶として得た
。

（ｍｐ　４２〜４２．５°Ｃ） Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　３０５０．３０００．２８９０．
１６３０．１４３０゜１３５０、１１２０．７３０ＣＩ
−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ！　！　）δ−１，４２［３Ｈ
，ｄ、ＣＨｓｌｌ、８５　［４Ｈ，ｓ、ｃＨｉＸ２］ ３．５０　［４１１，霧、（ｌｔＸ２］４．２０　［１
）１．ｑＸｃＨ］ ４．４１．４．６２　［２Ｈ，ｄＸ２．ＣＨｚ］７．３
２　［５Ｂ、ｓ、Ｐｈ１ （実施例３） （Ｓ）−Ｎ、Ｎ−テトラメチレン乳酸アミド２８６■（
２ｍｍｏｌ　）と塩化トリオクチルメチルアンモニウム
４０．４■（０，１０ｍｍｏｌ）をトルエン２１１１に
溶解した。つづいて、塩化ｐ−クロロベンジル３８６ｆ
ｆｉｇ　（２，４ｍｍｏｌ）を添加し０°Ｃにて撹拌し
た。

この溶液に同じ＜　ｏ　’ｃにて粉末の９５％水酸化ナ
トリウム２９５■（７，０ｍｍｏｌ　）を徐々に添加し
、室温にてそのまま６時間撹拌して反応した。トルエン
を加えて濾過した後、トルエン溶液を１規定塩酸５Ｗ１
１、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｄで洗浄し
硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４　：　
６）で分離精製し、（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−テトラメチレン−
２−Ｐ−クロロベンジルオキシプロピオン酸アジド５０
５．１筑ｇ（収率９４％）を白色結晶として得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ　３）δ−１，４２［３１１
，ｄ、ｃＨｓ］１．８７　　［４Ｂ、ｓ、ＣＨｔＸ２］
３．４５　　［４１１，■、ｃｎｇｘ２］４．１９　　
［ＩＨ１ｑＸＣＨ］ ４．４８　　［２Ｈ，ｄＸ２．ＣＨｘ１７．２９　Ｃ４
Ｈ，Ｓ、ＣｂＨａＣＩ！　］（実施例４） （Ｓ）−Ｎ、Ｎ−テトラメチレン乳酸アミド３３７、４
　ｇ　（２，３６ｍ＊ｏｌ）と塩化トリオクチルメチル
アンモニウム４７．７■（０，１１８ｗｍｏｌ）をトル
エン５ｄに溶解した。つづいて、塩化ｐ−メトキシベン
ジル４５２■（２，８３ｍｍｏｌ）を添加し０℃にて撹
拌した。この溶液に同じくＯ″Ｃにて粉末の９５％水酸
化ナトリウム３４７１ｇ　（８，２５ｓ＋５ｏｌ）を徐
々に添加し、室温にてそのまま８時間撹拌して反応した
。トルエンを加えて濾過した後、トルエン溶液を１規定
塩酸５ｄ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｄで
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を減圧留去した
。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル−４
：６）で分離精製し、（Ｓ）−Ｎ、Ｎ−テトラメチレン
−２−ｐ−メトキシベンジルオキシプロピオン酸アミド
４９０．３ａｇ　（収率７９％）を白色結晶として得た
。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ−１，４２［３Ｈ，ｄ
、ＣＨｓｌｌ、８５　［４Ｈ，ｌｌ、ＣＨ！　Ｘ　２　
］３．４１　　Ｃ４Ｈ１ｍ＋ｃＮｔ×２コ３．７９　［
３Ｈ，５ＸｃＨ３０］ ４．１７　［ＩＲ，ｑＸＣＨ］ ４．４５　［２Ｈ，ｄＸｄＸ２．ＣＨｚ］６．８１〜７
．３１　［４Ｈ，ｓｌＣ＊ＨａＯＭｅｌ（参考例３） ｑ （Ｓ）−Ｎ、Ｎ−テトラメチレン−２−ベンジルオキシ
プロピオン酸アミド１．２３９ν（５，３２ｍｇｏ＋）
をトルエン５．３　ｍに溶解し一１０℃にて２Ｍ−ナト
リウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒド
リド（トルエン溶液）１，６０１１ｄｌ（３゜２０ｍｍ
ｏｌ）を添加した。−１０°Ｃにて２時間撹拌下反応し
、つぎに、アセトンを０．１９５μｌ添加して更に１５
分間撹拌した０反応液を水冷下の１規定塩酸水溶液１２
．７ａｆと酢酸エチル５０ｄｌに加えて撹拌後、有機層
を分離し、水層を酢酸エチル２５ｄで抽出した。有機層
を合わせて０．１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次水洗した後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた
残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１−
１９：１）で分離精製して（Ｓ）−２−ベンジルオキシ
プロパナール０．７６９ｇ（収率８８％）を無色油状物
として得た。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　３４７０．２９００．１？４０．
１１００．７００Ｃ１１−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　
　ｓ　）　　δ　−１，３２［３Ｈ，ｄ、ＣＨ，］３．
８８　［ＩＨ，ｄｑ、ＣＨ２］ ４．６２　［２Ｌ　ｄ　Ｘ　２．　ＣＨｔ　］］７３５
　［５Ｈ１ｓ、Ｃ１Ｈｓ　］ ９．６６　［１ｕ、ｄ、ｃｏｏｌ （参考例４） （Ｓ）　−Ｎ、Ｎ−テトラメチレン−２−ｐ−クロロベ
ンジルオキシプロピオン酸アミド１３４■（９，５＋ｓ
＠ｏｌ　）を無水トルエン１．３　ｍに溶解しｏ　’ｃ
にてＬＭ−ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムヒドリド（トルエン溶液）０．２８　ｄ　（
０，２８＋ｍｏｌ）を添加した。ｏ’ｃにて更に２時間
撹拌下反応し、つぎに、アセトンを８０μｍ添加して未
反応のナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウム・ヒドリドを消費させた。

反応液を水冷下の１規定塩酸水溶液１．０　Ｍｌへ添加
し、さらに酢酸エチルを加えて分液した。水層を２１１
１１！の酢酸エチルで更に抽出し、有機層を合わせて硫
酸マグネシウムで乾燥した。バス塩を４０°Ｃ以下にし
て、トルエンを減圧留去して得られた残渣をシリカゲル
カラム（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で分離精製し
て（Ｓ）−２−ｐ−クロロベンジルオキシプロパナール
８９．５■（収率９０％）を無色油状物として得た。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　２９９０．２８６０．１？３８．
１４９０．１０８２゜１０１０、８０２ｃｍ−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　）δ＝１．３４　［３）１
．ｄ、ｃＨａ］３．８８　［８１，ｄｑ、ｃｌ ４．５１，４．６５　［２Ｈ，ｄＸ２．ＣＨｚ１７．３
１　［４Ｈ，ｓ、ＣｔｈＦＩａＣｌ　］９．６６　Ｅ４
Ｈ，ｄ、ＣＨＯＪ 〔発明の効果〕 本発明の製造方法は発火の危険のある金属水素化物を使
用しなくてよいこと、系内に水が存在してもよいこと、
さらには、使用する有機溶媒は反応に不活性なものなら
ばなんでも使用でき、その使用量も大幅に減少すること
ができること等、工業的に優れたＢＬＡＤの製造方法で
ある。

出願人：財団法人　和積中央化学研究所間　：　（４３
０）　　日本曹達株式会社代理人二　　横　　山　　吉
　　美

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なる炭素数１〜８
   のアルキル基、シクロアルキル基、またはアリール基を
   示す。また、Ｒ＾１、Ｒ＾２は一体となって環を形成し
   うる。）で示されるＮ，Ｎ−ジアルキル乳酸アミドと一
   般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異なる水素原子
   、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３のアル
   コキシ基、アリールオキシ基あるいはハロゲン原子を示
   し、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを表す。 で示されるハロゲン化ベンジル誘導体とを有機溶媒中、
   第四級アンモニウム塩及び水酸化アルカリの存在下に、
   反応させることを特徴とする一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記と同
   じ意味を示す。）で示される２−アルコキシプロピオン
   酸アミド誘導体の製造方法。