JPH03130265A - 異性体混合物から異性体的に純粋な７‐クロルキナルジンを分離する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ａ、　産業上の利用分野 本発明は、例えば５−クロルキナルジン及び７−クロル
キナルジンの異性体温合物等の異性体温合物から７−ク
ロルキナルジンを分離する方法に関する。

７−クロルキナルジンは、例えばヨーロッパ特許出願公
開２１９３０８号公報に記載のように医薬品を製造する
ための中間生成物として使用される。

７−クロルキナルジンの製造方法は文献から公知である
。これらの方法は、１８８０年のスクラウプのキノリン
合成、及び１８８１年にドブナー及びミラーにより発見
された反応を変形した方法である。

次いで、７位置で置換されたキナルジンがメタアニリン
誘導体から合成される、すなわち所望の７−クロルキナ
ルジンが−クロルアニリンから合成サレる。３−クロル
ニトロベンゼン又は３−ニトロベンゼンスルホン酸のナ
トリウム塩を酸化剤として使用してアニリン誘導体が、
例えばクロトンアルデヒド等のアルデヒドを有する硫酸
又は塩酸に変換される。

環化により主に５−クロルキナルジン及び７−クロルキ
ナルジンの異性体温合物が生成される。全収量及び異性
体比は使用硫酸の濃度により影響される。

硫酸濃度が低下すると７−異性体の割合が増加するが、
同時に５−異性体及び７−異性体の全収量は減少する。

スパイビー及びフード（Ｊ、　Ｃｈｅｓ、　Ｓｏｃ、　
２６５６２６６２　（１９４９）　”）によれば、理論
量の約６０％に相応する最適な全収量は６０％硫酸によ
り得られる。この場合に異性体比は３：１　と７−異性
体の方にシフトされ。

生成物混合物は、文献に記載の種々異なる方法で分離す
ることができる。これらの方法には石油エーテルからの
晶出（小野９Ｍ、；轟、Ｔ、；日付、Ｓ、ＨＣｈｅｓ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、□（２）４６３−４７０（１
９８６））　、ピクリン酸塩への転移及び後続の結晶化
（スパイビー、Ａ、Ｍ、。

フード、　Ｆ、Ｈ，Ｓ、　；Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、２
６５６−２６６２（１９４９））又は塩化水素酸塩−塩
化亜鉛−複合体としての７−クロルキナルジンの分離（
レイア、Ｃ，Ｍ、　ＨＪ、ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。

４２（５）、９１１−９１３（１９７７））等がある。

小野等により記載の結晶化は、７−異性体の最大２／３
シか単離できない欠点を有する。残留物は５−異性体と
一緒に共融混合物を形成する。

ピクリン酸塩による分離は、ピクリン酸の性質が原因で
技術的に見て適していない。

試験により明らかになったように、塩化水素酸塩−塩化
亜鉛−複合体を生成することにより５−異性体から７−
異性体を満足いくように分離することはできず、従って
単離後に、生成物の中に亜鉛不純物と５＝異性体とが残
留しているので医薬品の製造に更に使用することは適当
でない。

これに加えて、塩化亜鉛による異性体分離の大規模技術
は環境汚染を引起こすおそれがある。西独環境庁の規定
によると塩化亜鉛は第２群の危険物質に属する。従って
西独では排水の中には亜鉛濃度が０．５ｍｇ／ｌ　を越
えてはならない。

従って、塩化亜鉛による異性体分離の際に生ずる排水の
処理はコストかがかる。

アルコールから遊離塩基を分別結晶することにより、酢
酸から塩化水素酸塩を分別結晶することにより、及びア
ルコールからシュウ酸塩又は過塩素酸塩を分別結晶する
ことにより異性体温合物を分離する試験が文献から公知
である。

しかし総体的にこれらは満足のいくものではない、何故
ならば分離が完全でなく、更に塩基を遊離した後にも障
害となる望ましくない塩が生成物の中に依然含まれてい
る。

理論的に可能な別の分離方法として精密による異性体の
分離がある。しかしこの方法は、沸点の差が小さすぎる
ので成功の見込みがない。

Ｃ０発明が解決しようとする課題 本発明の課題は、例えば５−クロルキナルジン及び７−
クロルキナルジンの異性体温合物等の異性体温合物から
７−クロルキナルジンを分離する簡単で技術的に良好に
実施でき、薬学的作用物質を製造するのに適している高
度に純粋な生成物を高い収率で得ることを可能にする方
法を提供することにある。

ｄ、　課題を解決するための手段 上記課題は特許請求の範囲第１項の特徴部分に記載の特
徴により解決される。

有利な実施例は、特許請求の範囲第２項ないし第１θ項
に記載されている。

この場合に得られた粗生成物から高い純度の７−クロル
キナルジンをできるだけ小さいコストと高い収率で分離
するには、一方では５−クロルキナルジンをその他の望
ましくない副産物及び分解されなかった原料化合物と一
緒に分離できるが、しかし他方では薬学的生成物を製造
するために使用することを不可能にする新不純物が生成
物に中に入込むことのない分離方法が必要となる。

酒石酸を用いると反応混合物から７−クロルキナルジン
を非常に良好に分離することができるだけでなく、合成
反応により粗生成物の中に含まれる副産物及び残留物か
ら７−クロルキナルジンを非常に良好に分離することが
できるという予測外の事実が発見された。その他の天然
のカルボン酸、例えば酢酸又はシェラ酸等による塩生成
では分離は満足いくようにはできないのに対して、酒石
酸を用いると異性体温合物の中に含まれる７−クロルキ
ナルジンの約７５ないし９９％を分離して、９９％まで
の純度で塩基として遊離することができる。

従ワて、この発見された方法により、スクラウブの合成
で生成される７−クロルキナルジンの９０％までを異性
体温合物から分離することができる。

本方法を実施するために、スクラウブの合成から得られ
た粗生成物を、有利にはアセトン等の有機溶媒の中に吸
収させる。溶媒としてはアルコール、ケトン及びエーテ
ルの他に、例えばアセトン、エタノール又は酢酸エチル
等水と混合できない溶媒があり、しかし例えばトルエン
又はクロロフォルム等水と混合できる溶媒もある。

製造された０、５ないし１．５モルのクロルキナルジン
溶液から、不溶性残留物が分離される。このようにして
得られた溶液に、溶解された異性体温合物を反応溶液に
添加すると、ｌ：５有利には１：１．２であるクロルキ
ナルジン対酒石酸の比が形成されるように、攪拌しなが
ら水性酒石酸溶液を滴下する。この添加は室温でも、還
流条件下でも行うことができる０通常は約５０から８０
℃、有利には５５から７０℃の温度で滴下される０次い
で溶液を徐々に冷却すると、より低い温度で処理した場
合に比して容品に分離することができる沈澱物が形成さ
れる。

５０℃より低い温度に冷却すると７−クロルキナルジン
酒石酸は白色の沈澱物として沈澱する０例えば沈降法、
濾過法又は遠心法等の公知の方法により分離され溶媒に
より洗浄された酒石酸は次いで公知の方法で塩基に転移
される。２０から２５℃に冷却した後に、沈澱した７−
クロルキナルジンを濾過することができる。得られた生
成物は水に中性に洗浄される。この生成物は９９％まで
の７−クロルキナルジン酒石酸を有する。

この異性体分離は、ブドウ酸塩を用いても、酒石酸の純
粋な左右対称体を用いても行うことがでるが、経済的理
由からしく＋）−酒石酸が用いられる。

他の化学的に類僚の酸は分離には適していない、何故な
らば対応する７−クロルキナルジン塩は、その高い溶解
性に起因して沈澱しないか、又は酸自体がほとんど溶解
せず、従って塩が形成されないからである。

ｅ、　実施例 次に本発明を実施例に基づき詳しく説明する。

７−クロルキナルジンの製造 クロルアニリン１８３．７ｇと３−クロルニトロベンゼ
ン８８．２ｇとを攪拌しながら６４％硫酸４８９ｖｌ　
に加える。混合物は１１０“Ｃに加熱される。クロトン
アルデヒド１６８．２ｇを３時間以内に還流しながら滴
下する。

反応は軽度の発熱反応である０反応混合物の温度は還流
の際に連続的に１０５°Ｃまで低下する。混合物を更に
４時間にわたり還流温度下で攪拌する。

反応混合物温度は再び還流において１時間後に１０５°
Ｃから１１０°Ｃに上昇し、１１０℃に保持される。そ
の後に混合物は３０°Ｃないし４０°Ｃに冷却される。

水２５０ｍ１　が添加されｐｉ値が２５％アンモニア水
７８１ｎ＋１　により９に調整される。

約４０°Ｃに冷却した後にクロロフォルム２５０ｍ１　
と攪拌し、クロロフォルム層を分離し、再びクロロフォ
ルム２００ｍ１　　と攪拌する。−緒にされたクロロフ
ォルム溶液から溶媒をまず初めに通常圧力で蒸留する。

最後に残留溶媒を、圧力を低下して除去する。その後に
生成物を１４０°Ｃないし１８５°Ｃにおイテ、約２０
ｈＰａ　テ１６０°Ｃから２４０’Ｃノ浴槽温度におい
て蒸留する。

溶媒を蒸留除去したあとに３５０ｇの粗生成物が得られ
、蒸留後に２６７ｇ及び残留物７８ｇが得ら、れる。

留出物は半固体であり、黄色ないし赤色である。

留出物２６７ｇの中に５−クロルキナルジン？４．２．
及び７−クロルキナルジン１６１．８ｇが含まれている
。これは理論量の６６．４％にあたる全収量と、理論量
の４５．５％の７−クロルキナルジン収量に相応する。

７−クロルキナルジンの単離 ａ） Ｌ（＋）酒石酸１６０ｇを水８９０ｍＩｎ（７）中に溶
解する。

前述の例からの留出物２６５ｇをアセトン１．１１８１
１１１（８９０ｇ）の中に溶解する。この溶液を濾過し
３０ｍ１ｎ以内に、６０℃に加熱された酒石酸溶液に攪
拌しながら添加する。添加の際に温度は一定に保持する
。

次いで反応混合物を徐々に冷却する。約５０″Ｃにおい
て７−クロルキナルジン酒石酸塩は白色沈澱物ととして
沈澱する。

この混合物を１８゛ｃに冷却し、吸収し、１５から１８
°Ｃのアセトン１０００ａ＋１で洗浄し、攪拌し、再度
洗浄する。真空の中で５０℃で乾燥すると白色酒石酸３
００ｇが得られる。

得られた７−クロルキナルジン酒石酸２７５ｇを水１２
００ｍ１で懸濁する。攪拌しながら５０％力性ソーダ溶
液９４−１を、４０゛ｃの温度を越えないように緩慢に
滴下する。　ｐＨ値を９に調整した後に２０ないし２５
°Ｃに冷却する。その際に７−クロルキナルジンが凝結
する。沈澱した生成物を吸収し、水約１０１００Ｏで中
性に洗浄し、真空の中で５０”Ｃで乾燥する。このよう
にして９９％７−クロルキナルジン１４０ｇが得られる
。

アセトンを含有する濾液からアセトンを蒸留する。油性
で暗色の生成物が凝離し、この生成物は少［ｊ　ｃ７）
　りｏ　ｏ　７オルムで吸収される。このクロロフォル
ム溶液は５−クロルキナルジンを最大６０％、性成され
た７−クロルキナルジンを１０ないし１５％、３−クロ
ルアニリンから成る前留出物、３−クロルニトロベンゼ
ン及び多数のその他の化合物を含む。

７−クロルキナルジン酒石酸の分解から生成される水性
溶液は酒石酸の２ナトリウム塩を含み、塩酸による酸化
後に次の分離処理のために使用する。

（ほか２名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）異性体混合物から異性体的に純粋な７−クロルキナ
   ルジンを単離する方法において、酒石酸塩の中に水性酒
   石酸溶液を添加することにより有機性溶媒７−クロルキ
   ナルジンの中に異性体混合物を吸収させた後に、析出す
   る結晶を分離し、７−クロルキナルジンをカ性アルカリ
   溶液により単離することを特徴とする異性体混合物から
   異性体的に純粋な７−クロルキナルジンを分離する方法
   。 ２）水性酒石酸溶液を添加して反応混合物の酒石酸対異
   性対混合物のモル比を１：１から５：１にすることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の異性体混合物から
   異性体的に純粋な７−クロルキナルジンを分離する方法
   。 ３）水性酒石酸溶液を添加して反応混合物の酒石酸対異
   性対混合物のモル比を１．１：１から２．５：１にする
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の異性体混
   合物から異性体的に純粋な７−クロルキナルジンを分離
   する方法。 ４）有機性溶媒として、水と混合することができる溶液
   を使用することを特徴とする特許請求の範囲第１項ない
   し第３項のうちのいずれか１項記載の異性体混合物から
   異性体的に純粋な７−クロルキナルジンを分離する方法
   。 ５）有機性溶媒として、水と混合することができない溶
   液を使用することを特徴とする特許請求の範囲第１項な
   いし第３項のうちのいずれか１項記載の異性体混合物か
   ら異性体的に純粋な７−クロルキナルジンを分離する方
   法。 ６）有機性溶媒として、エタノール又は酢酸エチルを使
   用することを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第
   ４項のうちのいずれか１項記載の異性体混合物から異性
   体的に純粋な７−クロルキナルジンを分離する方法。 ７）有機性溶媒として、トルエン溶媒を使用することを
   特徴とする特許請求の範囲第１項から第３項のうちのい
   ずれか１項又は第５項に記載の異性体混合物から異性体
   的に純粋な７−クロルキナルジンを分離する方法。 ８）溶媒として、アセトン群のケトン、メチルエチルケ
   トン又はメチルｉブチルケトンを使用することを特徴と
   する特許請求の範囲第１項から第５項のうちのいずれか
   １項記載の異性体混合物から異性体的に純粋な７−クロ
   ルキナルジンを分離する方法。 ９）室温ないし還流条件の温度領域で水性酒石酸溶液の
   添加を行うことを特徴とする特許請求の範囲第１項から
   第８項のうちのいずれか１項記載の異性体温合物から異
   性体的に純粋な７−クロルキナルジンを分離する方法。 １０）５０ないし８０℃の温度領域で水性酒石酸溶液の
   添加を行うことを特徴とする特許請求の範囲第１項ない
   し第８項のうちのいずれか１項記載の異性体混合物から
   異性体的に純粋な７−クロルキナルジンを分離する方法
   。