JPH03135948A - 置換フェニルアセトニトリル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、中枢神経系抗うつ剤として有用な一群の新規
置換フェネチルアミン誘導体製造用の新規中間体を提供
するものである。該置換フェネチルアミン誘導体は、つ
ぎの構造式： ［式中、点線は所望により不飽和でありうることを意味
し；Ｒ４は水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ，お
よびＲ１は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数
１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数
７〜９のアラルコキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオ
キシ、炭素数１〜６のアルキルメルカプト、Ｎ−保護ア
ミノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル；Ｒ２は水素
または炭素数１〜６のアルキル；ｎは０〜４の整数を意
味す１式中、 Ａは、式： （式中、点線は所望により不飽和でありうることを意味
する） で示される基：Ｒ５は水素または炭素数１〜６のアルキ
ル；Ｒ６は炭素数１〜６のアルキル：Ｒ４は水素、炭素
数１〜６のアルキル、ホルミルまたは炭素数２〜７のア
ルカノイル；Ｒ２およびＲ６は、各々独立して水素、ヒ
ドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のア
ルコキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシ、シアノ
、ニトロ、炭素数１〜６のアルキルメルカプト、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル基が炭素
数１〜６であるジアルキルアミノ、炭素数２〜７のアル
カンアミド、ハロゲンまたはトリフルオロメチルあるい
は、Ｒ１およびＲ６が一緒になってメチレンジオキシ；
Ｒ１は水素または炭素数１〜６のアルキル；ｎは０〜４
の整数を意味するコ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩であ
る。

より好ましい該置換フェネチルアミン誘導体は、式： ［式中、Ａは前記に同じ；Ｒ１は水素または炭素数１〜
３のアルキル：Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル：Ｒ６は
水素、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキシ、塩素、
臭素、トリフルオロメチルまたは炭素数１〜３のアルキ
ル；Ｒ８は炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のア
ルコキシ、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたは炭素
数２〜３のアルカノイルオキシ：Ｒ９は水素または炭素
数１〜３のアルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
。

最も好ましいものは、Ｒ２およびＲ８がメタ位またはパ
ラ位にあり、かつ、ｎが２の化合物である。

Ｒ４がホルミルまたは炭素数２〜７のアルカノイルであ
る該化合物は、本明細書で用いられ開示される試験方法
における、対応する遊離ヒドロキシ誘導体はど効力は強
くない。しかしながら、長期治療において、該アシルオ
キシ誘導体は、１ｎｖｉｖｏで胃の酸加水分解により、
あるいは酵素活性的に、該アシル基が除去されるような
プロドラッグとして作用する。

該置換フェネチルアミン誘導体の医薬上許容される酸付
加塩は、該遊離塩基を等量の非毒性塩を形成するいかな
る酸と反応させることによっても都合よく形成される。

実例として挙げられる酸は、有機または無機のいずれで
もよく、塩酸、臭化水素酸、フマル酸、マレイン酸、コ
ハク酸、硫酸、リン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、シュ
ウ酸および類似の酸が包含される。医薬上許容される塩
の遊離塩基は、抗うつ剤として経口または非経口投与に
用いうるが非経口投与には、水溶性塩を使用するのが好
ましい。ハロゲン置換基を表わすＲ６またはＲ１には塩
素、臭素、ヨウ素またはフルオロ置換基が包含される。

該置換フェネチルアミン誘導体は、シクロアルカノンま
たはシクロアルケノンを、適当な置換（オルトまたはパ
ラ）フェニルアセトニトリルのアニオンとソーベトレら
（ｓａｕｖｅｔｒｅ　　ｅｔ　　ａｌ、。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　Ｖｏｌ　３４．　２１３５
（１９７８））の方法に従って反応させ、ついで該ニト
リルを還元（接触水素添加、ボラン還元剤、Ｌ　ｉＡ　
Ｑ　Ｈ４など）して第一級アミンとし、該アミンをアル
キル化することにより製造される。脂環式不飽和の存在
下では、水素化アルミニウムリウチムが好ましい還元剤
である。ついで起こるα−指環式ヒドロキシ基およびフ
ェノール性ヒドロキシ基のアシル化は、フッ化ホルミル
のようなホルミル試薬もしくはアルカン酸ハロゲン化物
または無水物を用いて都合よく行なうことができる。対
称Ｎ−メチル化は、ティルフｔ−ドら（Ｔｉｌｆｏｒｄ
　　ｅｔ　　ａｌ、、　　Ｊ、Ａ、Ｃ。

Ｓ、ｖｏ１７６．２４３１（１９５４）によって提案さ
れたような大過剰量の水を用いたエッシェバイラーーク
ラークの変法によって行なってもよい。

別法として、シアノボロ水素化ナトリウムおよびホルム
アルデヒドを用いたボルヒら（Ｂｏｒｃｈ　　ａｎｄＨ
ａｓｓｉｄ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｖｏ１３
７．　１６５３（１９７２））の方法を用いてもよい。

非対称Ｎ−アルキル化またはモノアルキル化は、アール
、エイ、ダブリユウ、ジョンストンら（Ｒ，Ａ、Ｗ。

Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ　　ｅｔ　　ａｔ、、　Ｊ、　Ｃｈ
ｅｗ、　Ｓｏｃ、、　（ｃ）２２２３（１９６９））に
よって示された該Ｎ−１リフルオロ酢酸塩の段階的アル
キル化によって行なってもよい。Ｒ１がアルキルである
場合、Ｒ１は公知のＯ−アルキル化によって該ニトリル
が還元される前に導入される。

該抗うつ剤の製造に用いられる本発明の新規中間体は、
つぎの構造式： ありうることを意味し；Ｒ４は水素または炭素数１〜６
のアルキル；Ｒ３およびＲ６は、各々、独立して、水素
、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６
のアルコキシ、炭素数７〜９のアラルコキシ、炭素数２
〜７のアルカノイルオキシ、炭素数１〜６のアルキルメ
ルカプト、ハロゲンまたはトリフルオロメチルからなる
群より選ばれるオルトまたはパラ置換基；Ｒ７は水素ま
たは炭素数１〜６のアルキル；およびｎは０〜４の整数
を意味する］ で示される。

前記ニトリルの還元によって製造される第一級アミン中
間体は、つぎの構造式： ［式中、点線は所望により不飽和を有することが［式中
、点線は所望により不飽和を有することがありうること
を意味し；Ｒ４は水素または炭素数１〜６のアルキル；
Ｒ１およびＲ１は、各々、独立して、水素、ヒドロキシ
、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ
、炭素数７〜９のアラルコキシ、炭素数２〜７のアルカ
ノイルオキシ、炭素数１〜６のアルキルメルカプト、ハ
ロゲンまたはトリフルオロメチルからなる群より選ばれ
たオルトまたはパラ置換基；Ｒ７は水素または炭素数１
〜６のアルキル；およびｎは０〜４の整数を意味する］ で示される。

対称Ｎ、Ｎ−ジメチル化は、該第−級アミンを大過剰量
の水中でホルムアルデヒド、ギ酸と反応させることによ
って容易に行なうことができる。

また、もう１つの中間体、３−アザ−１−オキサスピロ
［５，５］ウンデカンも反応中に生成され、［式中、点
線は所望により不飽和を有することがありうることを意
味し；Ｒ２はメチル；Ｒ１およびＲ６は、各々、独立し
て、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜９のアラルコキシ、
炭素数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素数１〜６のア
ルキルメルカプト、ハロゲンまたはトリフルオロメチル
よりなる群から選ばれたオルトまたはパラ置換基：Ｒ９
は水素または炭素数１〜６のアルキル；ｎはθ〜４の整
数を意味する］ で示される。

かかるオキサスピロ［５゜５コウンデ力ン中間体は、対
応する開環第三級アミノ最終化合物に類似する活性を有
する。例えば、参考例２で生成されるオキサジンの特性
を対応する参考例２のジメチルアミノ最終化合物と後に
比較する。該最終化合物は、ギ酸水溶液の存在下長時間
の還流によりて対応するオキサジンより製造される。

抗うつ剤である置換フェネチルアミン誘導体のその池の
好ましい製法としては、シクロアルカノンまたはシクロ
アルケノンを適宜に置換されたフェニルアセトアミドの
アニオンとソーベトレら（ｓａｕｖｅｔｒｅ　　ｅｔ　
　ａｌ、、、　１ｂｉｄ、、　）の方法に従って反応さ
せ、その後、前期のような脂環式不飽和の場合を除いて
、水素化アルミニウムリチウムまたはボラン還元剤を用
いて該アミドを還元し、対応するアミンとする方法が挙
げられる。該方法は、アセトニトリル中間体を通って反
応が進行するときに、いくつかの問題を生ずるメタ置換
またはハロゲン置換フェニルアセトアミド反応体の取り
扱いが極めて容易であることから好ましい。所望の最終
生成物に至る該経路では、開始反応体中の定義されたＲ
３およびＲ１を変えることも容易である。

Ｒ，および／またはＲ６で表わされるシアノ置換基はす
べての還元工程が完了した後に、シアン化第１銅を用い
てＲｓ　　Ｒｓハロゲン置換基を置き換えることによっ
て導入される。Ｒ６および／またはＲ６で表わされるア
ミノ置換基は、反応中を通じて、望ましくない反応から
アミノ窒素原子を完全に保護する１、１，４．４−テト
ラメチル−１，４−ジクロロシリルエチレンのような保
護基で保護される。一連の反応か完了した後、該アミノ
基を脱保護し、常法によってアルキル化もしくはアシル
化して各々１〜６の炭素原子を有するモノまたはジアル
キルアミンもしくはアルカンアミド基を得る。Ｒ３およ
び／またはＲ８で示されるニトロ置換基は、芳香族アミ
ンをジアゾ化し、次いで銅の存在下、アルカリ金属亜硝
酸塩と処理するが、あるいはテトラフルオロホウ酸ジア
ゾニウム塩を形成させて、アルカリ金属亜硝酸塩と反応
させることによって芳香族置換基として導入される。

へ に６ Ｒ′６ シアノ置換基も類似の方法で、シアン化第−銅を用いて
ジアゾニウム塩を経由して導入される。

かくして、本発明の中間体アミドは、つぎの構造式： ［式中、点線は所望により不飽和でありうることを意味
する。Ｒ１は水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ１
は炭素数１〜６のアルキル：Ｒ４は水素または炭素数１
〜６のアルキル；Ｒ２およびＲｏは各々、独立して水素
、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６
のアルコキシ、炭素数７〜９のアラルコキシ、炭素数２
〜７のアルカノイルオキシ、炭素数１〜６のアルキルメ
ルカプト、Ｎ−保護アミノ、ハロゲンまたはトリフルオ
ロメチルあるいは一緒になってメチレンジオキシ；Ｒ７
は水素または炭素数１〜６のアルキル；ｎは０〜４の整
数を意味する］ で示される。Ｒ４がアルキルであるとき、Ｒ４は還元の
前に導入される。Ｒ６および／またはＲ６で表わされる
アミノ置換基における反応を防ぐのに用いられる保護基
は、１．２−［ビスージメチル塩化シリル］エタンのご
とき第一級アミノ置換基の反応を完全に防ぐことのでき
るものであればいずれの保護基であってもよい。

該抗うつ剤化合物の合成するための他の間接的経路とし
ては、シクロアルカノンまたはシクロアルケノンを適宜
に置換されたフェニル酢酸、塩、エステル、アルデヒド
またはアルコールのアニ才［式中、Ｂはカルボキシル基
、その塩またはエステル、または−ＣＨｏ、ＣＨ！ＯＨ
官能基を意味する］ 該カルボン酸群は、酸ハロゲン化物、活性エステルまた
は無水物に変換し、所望のアミンと直接に反応させ、得
られたアミドを還元して本発明の最終生成物を得ること
ができる。また、該カルボン酸群を水素化アルミニウム
ジイソブチルまたは水素化アルミニウムリチウムを用い
て還元し、対応するアルデヒドを得ることもできる。エ
ステルは、水素化アルミニウムジイソブチルを用いてア
ルデヒドに、あるいは水素化アルミニウムリチウムを用
いてアルコールに容易に変換される。アルデヒドは、ヒ
ドロキシルアミンと縮合してオキシム、−ＣＨ＝ＮＯＨ
を；アンモニアまたは第一級アミンと縮合してイミン、
−ＣＨ＝ＮＲを、また、第一級または第二級アミンと縮
合して Ｈ −〇　Ｈ−Ｎ　Ｒｔ　Ｒ！を提供することができる。ア
ルコール−ＣＨ！ＯＨは、有機スルホン酸塩（メシルエ
ステル）またはハロゲン化物を製造し、ついで無機亜硝
酸塩で置換することによりニトロ誘導体に変換すること
ができる。かかる中間体を還元して所望の第一級アミン
中間体、あるいは第二級または第三級アミン最終生成物
を得る。該アルコールは、メシレートまたはトシレート
に変換され、ＫＣＮと反応してニトリルを生じ、アミド
に変換されて臭素またす塩素およびアルカリ金属水素酸
化物によってホフマン転位を受ける。

所望の生成物への他の経路としては、アンモニアまたは
ＨＮＲ，Ｒ，を式： 同様に、該アミンをアルキルクロロホルメートと反応さ
せ、還元してＮ−メチル化アミンを得る。

水素化アルミニウムリチウムがかかる工程では好ましい
還元剤である。

アルデヒド： ［式中、Ｚはハロゲンまたは有機スルホニルオキシ（メ
シル、トシル等）基のような離脱基を意味する］Ｋで示
される化合物と公知の条件下で反応させるものが挙げら
れる。所望により、該アミノ反応体をトリフルオロアセ
チルのような比較的不安定なアシル基で最初にブロック
し、ついで、ＫＯＨおよびジメ°チルスルホキシドのよ
うな極性の強い溶媒を用いてアルキル化反応体との反応
を行なって第三級アミドを得、これからアシル基を容易
に除去して、Ｒ１の装入による非対称Ｎ−アルキル化が
行なわれる化合物を得ることができる。Ｎ−アルキル化
よりむしろ、アシル化するか、あるいは第二級アミンを
アルデヒドと反応させ、ついで該アミドまたはシッフ塩
基を還元するのがよい。

をアンモニア、第一級アミンまたは第二級アミンで還元
的にアミノ化（ロイカルト反応）することによっても所
望の最終生成物が得られる。

前記の方法による最終化合物の合成経路において、−Ｏ
Ｒ’、Ｒ’またはＲ６によって表わされるーヒドロキシ
基はいずれも遊離形態であってもよく、また脱離しうる
保護基によって保護されたヒドロキシの形態であっても
よい。これは、もちろん該ヒドロキシ基が、反応に関与
すると考えられる場合を除く、ヒドロキシ基が保護され
ていないと好ましくない反応を受ける場合は、保護形態
が推奨される。ヒドロキシの保護基の例としては、ジェ
イ、エフ、ダブリユウ・マッコミエＣＪ、Ｐ、〜Ｖ。

Ｍｃｏｍｉｅ）著、ｒｐ　ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇ　
ｒｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　　ＣｈｅＩ＋１ｉ
ｓｔｒｙＪ、第３章および第４章、９５〜＋８２頁（Ｐ
　ｌｅｎｕｍ　　Ｐ　ｒｅｓｓ発行、１９７３年）、お
よびティ・ダブりニー・グリーン（Ｔ、Ｗ。

Ｇ　ｒｅｅｎｅ）著、ｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒ
ｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙＪ第２章および第３章、１０〜１１３頁（Ｊｏｈｎ　
　Ｗｉｌｅｙ　　ａｎｄ　　５ｏｎｓ発行、１９８１年
）に記載のものが挙げられる。該保護基は、合成の適当
な後期に除去することができる。

同様に、最終化合物の合成経路において、好ましい場合
には、アミノまたはアルキルアミノ基は、いずれも保護
形態であってよい。アミノ基の保護基は、マツコミエの
文献の第２章（４３〜９４頁）およびグリーンの文献の
第７章（２１８〜２８６頁）に記載されている。

最終化合物は、指環式環の飽和および不飽和状態により
各々、１つまたは２つの不整中心を有する。各立体異性
体形は、標準的方法によって得られ、あるいは分離する
ことができる。例えば、アミンまたはカルボン酸の場合
における混合物の分割は、適当な光学活性化合物と中和
させて塩を形成さけ、分離することによって行なうこと
ができる。参考例３０で参考例２の生成分、化合物Ａの
典型的な分割を説明する。

最終化合物の抗うつ活性は、（１）レイズマンら（Ｒａ
ｉｓｍａｎ　　ｅｔ　　ａｌ、、　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｖｏｌ６１　、　３７３〜３８０（１９８０））の方法
と類似の方法によって試験すると、脳組織における３Ｈ
−イミブラミン結合を阻害する。（２）ウッドら（Ｗｏ
ｏｄ　　ｅｔ　　ａｌ、、　　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅ
ｍ、　Ｖｏｌ３７゜７９５〜７９７．（Ｊ　９８１））
の試験方法によれば、ノルエピネフリン（３Ｈ−ＮＥ）
およびセロトニン（”Ｃ−５−ＨＴ）のシナプス間の取
り込みを阻害し、アスキｘ−（Ａｓｋｅｉｖ、　Ｌｉｆ
ｅ　　Ｓｃｉ。

Ｖｏｌ、７２５〜７３０（１９６３））の方法に従って
試験すると、レセルピン誘発性低体温症に歌抗すること
によって立証される。

かかる試験結果は、該最終化合物の抗うつ活性が最も広
範に容認されている抗うつ活性理論に−致し、かつ、既
知の五環性うつ薬と活性に関係を有することを肯定して
いる。少なくとも２例、すなわち、参考例２のジメチル
アミノ生成物、および参考例８における４−クロロ生成
物では、ムスカリン様受容体リガンド（配位子）、３Ｈ
−キヌクリニジルベンジレート（ＱＮＢ）の結合阻害に
よって、モルモット回腸のカルバコール刺激性収縮の阻
害においてもたらされる抗コリン作動性特性として観察
される典型的な抗うつ薬の望ましくない特性は見当たら
ない。また、Ｈｌ−ヒスタミン受容体リガンド、３Ｈ−
ピリラミンの抑制によって、かつ、モルモット回腸のヒ
スタミン刺激性収縮の抑制においてもたらされる抗ヒス
タミン様特性として観察される典型的抗うつ薬の特性も
見当たらない。

該最終化合物の代表的な活性の例示として、参考例２の
ジメチルアミノ体（化合物Ａ）、そのオキサジン体（化
合物Ｂ）、参考例９の４−クロロ体（化合物Ｃ）、参考
例１２の４−ブロモ体（化合物Ｄ）、参考例１４の３−
クロロ体（化合物Ｅ）、参考例１３の３−ブロモ体（化
合物Ｆ）および参考例１６の３４−ジクロロ体（化合物
Ｇ）の試験データを以下に示す。

３Ｈ−イミブラミン結合の抑制：化合物Ａ（ＨＣｌ２塩
）は、３Ｈ−イミプラミンに対する阻害定数（Ｋ　ｉ）
９０ｎＭを示し、イミブラミン受容体部位においてかな
り強力なりガントを形成する。化合物Ｂは、３５０ｎＭ
のＫｉを有し、幾分、効力は弱くなる。

化合物Ｃは、３Ｈ−イミブラミンに対するＫｉ　　１１
００ｎを示し、化合物Ａと実質的に効力が等しい。イミ
プラミン（Ｋ　ｉ＝　１　、７　ｎＭ）はどの効力はな
いが、これらの値は、デスメチルイミプラミン（Ｄ　Ｍ
　Ｉ　ＸＫ　ｉ＝　１３０　ｎＭ）およびその他の三環
性抗うつ薬の領域内に入る。典型的な抗うつ薬（非三環
性）を試験すると、本検定によれば５０Ｃ）ＯｎＭ以上
のＫｉ値を示す。化合物Ｄ１Ｅ、ＦおよびＧは、各々、
６２，１３０．５２および３７の阻害定数を示す。化合
物Ａ−Ｇは、池の最終化合物をも代表するもので、本試
験において、以上のごとく公知の三環性抗うつ薬ｊこ匹
敵する。

シナプスのＮＥおよび５−ＨＴ取り込みの抑制：ＮＥお
よび５−ＨＴシナプス間取り込みの抑制の結果を、取り
込み率が５０％に減少する阻害濃度（ｒ　ｃ、。）とし
て表現し、つぎの第１表に示す。

ここでは、結果をイミブラミン、ＤＭＩおよびアミトリ
ブチリンの値と比較する。

ＩＣ，。（μＭ） 化合物　　　　　　　ＮＥ イミプラミン　　　　　０，２６ ＤＭＩ　　　　　　　　　０．１５ アミトリブチリン　　０．５０ 化合物Ａ　　　　　　　０．６４ 〃Ｂ　　　　　　　４．７ 〃　Ｃ０，３３ 〃Ｄ　　　　　　　０．２１ ＮＥ　　　　　　　Ｏ，１Ｂ 〃Ｆ　　　　　　　Ｏ，１１ 〃Ｇ　　　　　　　Ｏ，０７ −ＨＴ Ｏ０１２ ３，０ ０，６０ ０，２１ ２，９ ０，２５ ０、ｌ　１ ０．３２ ０．２３ ０．０８ これらの結果は、化合物ＡおよびＣ＝　Ｇ　ｈ＜Ｎ　Ｅ
および５−ＨＴ取り込み抑制においてイミブラミンとほ
ぼ等しい効力があることを示す。やはり、化合物Ｂは、
幾分か効力が弱かった。

３Ｈ−ＱＮＢ結合の抑制：ＱＮＢ受容体結合検定におい
て、化合物ＡおよびＣ−Ｇは１ｏ−５モル以上のＩＣ５
゜を示し、そのため、本質的ｊこはこれらは不活性であ
る。イミブラミンおよびＤＭｒは各々、３７ｎＭおよび
５０ｎＭのＫｉ値を示す。これらの結果は、三環性抗う
っ薬とは異なり、化合物ＡおよびＣ−Ｇが、ムスカリン
様抗コリン作働性作用を全く有さないことを示している
。

モルモット回腸のカルバコール刺激性収縮の抑制：イミ
プラミンは、１１ＨＭにて、モルモット回腸のカルバコ
ール刺激性収縮に対するＫｉ約１１００ｎを示すが、化
合物Ａは、１ＨＭでは不活性であった。この結果は、化
合物Ａがムスカリン様抗コリン作働性作用を欠くことを
示唆する。

３Ｈ−ピリラミン結合の抑制：ＤＭＩは３Ｈ−ピリラミ
ン結合に対するＫｉ１２４ｎＭを示すが、化合物Ａは不
活性であった。化合物Ｄ−Ｇは１０−’モル以上のＩＣ
ｓ。を示した。これらの結果は、三環性抗うつ薬とは異
なり、化合物ＡおよびＤ−Ｇが抗ヒスタミン特性を全く
有さないことを示唆する。

モルモットの回腸のヒスタミン刺激性収縮の抑制：イミ
ブラミンは１ＨＭにて、モルモット回腸のヒスタミン刺
激性収縮をＫｉ約８ｎＭで抑制する。

反対に、化合物Ａは、本試験において濃度ｌμＭでは何
ら効果を示さなかった。この結果は、化合物Ａが全く抗
ヒスタミン作用を有さないという知見を示唆する。

レセルピン誘発性低温症の昏抗作用：デスメチルイミプ
ラミ・ン（ＤＭＩ）と関連し、マウス（１グループあた
り８匹）のレセルピン誘発性低温症の署抗作用において
確立した化合物Ａ−Ｇの最小有効投与ＥｌｋＣＭ、Ｅ、
Ｄ）は、つぎのとおりである：化合物　　　　　　　用
量、　ｍ１７ｋｇ、　ｉ、ｐ。

ＤＭＩ　　　　　　　　　　　　　　　　０．４Ａ　　
　　　　　　　　　　　　Ｉ　０．０（ｐ、ｏ、）Ｂ２
Ｏ，０ ＣＩ　０．０ Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　３．０Ｅ　　　　
　　　　　　　　　　　　　１．ＯＦ　　　　　　　　
　　　　　　　　　１．ＯＧ　　　　　　　　　　　　
　　　　　３．０マウスは全て、テスト化合物投与１８
時間前にレセルピン５ｉｙ／に９（皮下）を投与ＤＭＩ
および化合物Ａ−Ｇは、レセルピン誘発性低温症の逆転
するにあたってほぼ等しい効力を示す。本試験では化合
物Ｂは、化合物Ａより効力が弱く、化合物Ｃは、化合物
Ａとほぼ効力が等しく、化合物りおよびＧは化合物Ａの
約３倍の効力を有し、また、化合物ＥおよびＦは化合物
Ａの約１０倍の効力を示す。

したがって、該最終化合物は、うつ病の治療に有用で、
・この目的のためには該化合物をうつ症状を緩和するの
に充分な量で経口または非経口的に投与するのがよい。

用いられるべき抗うつ薬の実際量は、うつ状態の激しさ
および性質、治療中の動物、および要求される軽減レベ
ルによって種々に変更しうる。人では約２〜約５０Ｒ９
の経口投与量で必要に応じて投与されるのが薬量学上好
ましい。約１〜２５βｇの筋肉投与が、経口投与として
規定した用量に匹敵する。その他の抗うつ薬に関しては
、治療は低用量で開始し、所望の症状軽減が得られるま
で増加するべきである。

該抗うつ化合物は医薬組成物の形態で投与される。該活
性成分は錠剤、カプセル剤、および種々の着色剤、香味
剤、安定化剤および香味被覆剤を含むエリキシル剤およ
び懸濁剤のような液体製剤を包含する有用な経口投与量
形態に処方することができる。経口投与量形態を処方す
るには、該活性成分も澱粉、炭酸カルシウム、ラクトー
ス、ショ糖およびリン酸二カルシウムのような公知の製
錠材料と混合して、製錠およびカプセル化工程を助ける
ことができる。所望により添加剤としてステアリン酸マ
グネシウムを添加し、潤滑作用を与える。

該活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混
合物のような医薬上許容される液体担体中に溶解または
懸濁させることができる。特に液体担体は、非経口的注
入に適する。該活性成分が十分に溶解性のある場合、生
理食塩水を担体として溶解することができる。該活性成
分が食塩水に不溶性である場合は、該活性成分は適宜の
有機溶媒、例えば水性プロピレングリコールまたはポリ
エチレングリコール溶液中に溶解しうろことが多い。グ
リコールを重量で１０〜７５％含有するプロピレングリ
コール水溶液が一般的に好ましい。

その他の例では、微細に分割された活性成分を水性澱粉
、またはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液中
に、あるいは適当な油、例えば落花生油に分散させるこ
とによって、その他の組成物を得ることができる。滅菌
溶液または滅菌懸濁液である液体医薬組成物は、筋肉内
、腹腔内または皮下注入によって利用することができる
。

好ましくは、医薬組成物は、単位投与量形態、例えば錠
剤またはカプセル剤である。かかる形態では、組成物は
適当な量の活性成分を含む単位投与量に細分される、す
なわち、該単位投与量形態は包装された組成物、例えば
、包装粉末、バイアルまたはアンプルであってよい。該
単位投与量形態はそれ自体、カプセル、カシェ−または
錠剤であってよいし、あるいは、これらを適当な数含む
包装形態であってもよい。組成物の単位投与量あたりの
活性成分量は、個々の必要性および活性成分に応じて２
ｍｇもしくはそれ以下から５０ｙ９もしくはそれ以上ま
で変更または調整される。

つぎに実施例および参考例？こより本発明をさらに詳し
く説明する。

実施例１ １−［シアノ（ｐ−メトキシフェニル）メチルコシクロ
ヘキサノール ｐ−メトキシフェニルアセトニトリル５ｏ９（０゜３モ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン２５０ＲＱに加え、該溶
液を窒素気流下で一７０℃まで冷却する。

撹拌下、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム２１０ＲＱ（０
，３モル）を滴下する。温度を一５０℃以下に保持する
と黄色沈澱が現われる。添加完了後、該反応混合液を一
５０℃以下に３０分間保持し、シクロへキサノン３５ｘ
Ｎ（０，３モル）を加える。−５０℃以下にさらに４５
分間保持した後、温度を０℃まで昇温させ、塩化アンモ
ニウム飽和溶液を加える。各層を分離し、水層をジエチ
ルエーテルで抽出する。合した有機溶液を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。生成物２
５．２９が晶出する。融点１２５〜１２７℃質量分析値
二分子量２４５　［（Ｍ＋　１）”、Ｃ，ＩＭ、Ｓ、］ ＮＭＲ分析値：δ７．３２，６．９５（４Ｈ，ｑ、ｐ−
置換芳香性）；３．８（３Ｈ，ｓ、０−ＣＨ５）；３．
７６（ＩＨ，ｓ、ＣＨ−ＣＮ）：１．５６（１０Ｈ，ｍ
、脂肪族シクロヘキシル）ｐｐｍ。

参考例１ １−［２−アミノ−１−（ｐ−メトキシフェニル）エチ
ル］シクロヘキサノール １−［シアノ（ｐ−メトキシフェニル）メチルコシクロ
ヘキサノール１２ｇ（０，０５モル）をアンモニア−エ
タノール２５０酎（２０％ｖ／ｖ）の混合液に暖めなが
ら溶解し、Ｐ　ａｒｒ装置中でアルミナ担持５％ロジウ
ム２．８９で水素添加する。触媒を濾去し、エタノール
で充分に洗浄し、合した濾液を蒸発させ、真空下で乾燥
して油状物１２９を得る。

質量分析値：分子量２４９（Ｍ＋１）”、０．１．Ｍ。

Ｓ、薄層クロマトグラフィー二単一スポット、ニンヒド
リン陽性［クロロホルム−メタノール−酢酸（８０：１
０ｗｌ　Ｏｖ／ｖ）］ 参考例２ ５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３−アザ
−１−オキサスピロ（５，５）ウンデカンおよび１−［
（２−ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル
）エチルコシクロヘキサノールｌ−［２−アミノ−１−
（ｐ−メトキシフェニル）エチルコシクロヘキサノール
１２９（０，０４８モル）をホルムアルデヒド１１ｊｌ
Ｃ，ギ酸１４．５酎（８８％）および水１２５ｘ１２の
混合液と処理し、１００℃にて５時間加熱する。該反応
混合液を冷却し、酢酸エチルで抽出する。該抽出液を廃
棄する。水性残渣を水浴し、固体水酸化カリウムを添加
して塩基性とし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチ
ルで３回抽出する。該抽出層を食塩水で洗浄し、無水炭
酸カリウムで乾燥し、蒸発させて油状残渣８ｇを得る。

生成物の該混合物をマリンクロット・シリカ−ｃｃ７（
Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ　　５ｉｌｉｃａｒ　　ｃｃ
７）シリカゲル１に９上でクロマトグラフィーに付し、
該クロマトグラフィーの展開を、エタノール：２Ｎアン
モニア：酢酸エチル：シクロヘキサン＝４５：８：１０
０：１００（ｖ／ｖ）で構成されている系を用いた薄層
クロマトグラフィーによりモニターする。所望の生成物
を含むフラクシヨンを合し、４−Ｎ−イソプロパツール
性ＨＣＱを用いて塩酸塩を生成する。該遊離塩基の収量
は各々１．４ｇ（スピロ化合物）および４．６ｙ（ジメ
チルアミン）であった。

化合物Ｂ ５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３−アザ
ー■−オキサスピロ（５，５）ウンデカン融点＝２４２
〜２４４℃ 質量分析値二分子量２７５（Ｍ＋　１）”、０．１．Ｍ
Ｓ。

ＮＭＲ分析値：δ７．２２，６．９６（４Ｈ１ｑｌｐ−
置換芳香性）：　４．７８（２Ｈ，Ｑ、０−ＣＨ，−Ｎ
ＣＲ３）３．８（４Ｈ，０−ＣＨｓ、ＣＨＣＨｔ−ＮＣ
Ｈ＝）；３．３（２Ｈ，ｍ、ＣＨＣＨｔ”−ＮＣＨｓ）
：２．８（３Ｈ，ＮＣＨ３） ０．９〜１．８（１０Ｈ，ブロードｍ、脂肪族シクロヘ
キシル）ｐｐｍ 化合物Ａ １−［（２−ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフ
ェニル）エチルコシクロヘキサノール塩酸塩：融点２１
５〜２１７℃ 質量分析値：分子量２７９（Ｍ＋１）″、０．１．Ｍ。

Ｓ、（遊離塩基） ＮＭＲ分析値：δ７．３２，６．９８（４Ｈ，ｑ、ｐ−
置換芳香性）：３．７Ｂ（３Ｈ，０−ＣＨｓ）；３．６
４（２Ｈ，＋ｎ、ＣＨｔＮ（ＣＨｓ）ｔ）：３．ｏ６（
Ｉ　Ｈ，ｍ、ＣＨ−ＣＨｔ（ＮＣＨｓ）ｔ）；２．７４
（６Ｈ，Ｎ（ＣＨｓ）ｔ）；１゜３８（１０）１．ブロ
ードｍ、脂肪族シクロヘキシル）ｐｐｍ。

参考例３ ！−［（α−アミノメチル）ペンジルコシクロヘキサノ
ール フェニルアセトニトリル１０９（０，０８モル）を乾燥
ＴＨＦ１００Ｊ！１２に加え、該溶液を窒素下で一７０
℃まで冷却する。温度を一４０℃以下に保持しながらヘ
キサン中ｎ−ブチルリチウム６４ｘＱ（０゜１モル）を
滴下すると、黄色沈澱が現われる。添加後、該反応混合
液を一７０℃付近に３０分間保持し、シクロヘキサノン
１０９（０，１モル）を加える。さらに４５分間、−７
０℃に保持した後、温度を０℃まで昇温させ、塩化アン
モニウム飽和溶液を加える。各層を分離し、水層をジエ
チルエーテルで抽出する。合した有機溶液を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。

該生成物、ｌ−［α−シアノベンジル］シクロヘキサノ
ール４．９３９が晶出する。融点１００〜１０２℃。

質量分析値二分子量２１５　（Ｍ゛） ＮＭＲ分匠値：δ７．４（５Ｈ，ｓ、芳香性）；３．８
（ＩＨ，ｓ、ＣＨ−ＣＮ）：１．６（Ｉ　ＯＨ，ｍ、ｌ
ｆ脂肪族シクロヘキシルｐｐｍ。

メタノールおよびアンモニアの混合液６０ｆｆＣ（９：
１ｖ／ｖ）中、ｌ−（α−シアノベンジル）シクロヘキ
サノール３，４３９（０，０２モル）の溶液をＰ　ａｒ
ｒ装置中でアルミナ担持５％ロジウム２ｇで水素添加す
る。触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ついで蒸発する。該塩酸塩（融点２２０〜２２２℃
）１．２９がジエチルエーテル−アセトンより晶出する
。

元素分析値：　Ｃｒ　−Ｈ！　ｌ　Ｎ　Ｏ・ＨＣｇとし
て計算値（％）：　Ｃ，６４，２９；Ｈ，８，６７；Ｎ
、、）。

７ 実測値（％）：　Ｃ，６５，７４；Ｈ，８，５１；Ｎ、
５゜６ ＮＭＲ分析値（ＤＭＳＯ）：δ７．７３（５Ｈ９ｓ、芳
香性）：３．４６（２Ｈ，ｍ、ＣＨｔ　　ＮＨ２）、３
．０（ＩＨ，ｍ、ＣＨ−ＣＨｓＮＨｔ）：０．９〜１．
７（ｌ　ＯＨ，ｍ。

脂肪族シクロヘキシル）ｐｐｍ。

質量分析値（化学的イオン化による）：２２０（Ｍ＋Ｈ
）′″（分子ｆｉ２１９）（遊離塩基）参考例４ １−（α−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル）シ
クロヘキサノール １−（α−［アミノメチルつベンジル）シクロヘキサノ
ール１．３８９（０，Ｏｏ　６モル）をホルムアルデヒ
ド２　’Ｑｓギ酸２．６収および水２　、５　ｍ（ｌの
混合液に溶解し、９５℃にて１８時間還流する。該反応
混合液を冷却し、固体ＫＯＨで塩基性とし、塩化メチレ
ンで抽出する。該抽出層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させる。塩酸塩（融点２２５〜２
２７℃）を３Ｎイソプロパツール性ＨＣ＆を用いて生成
する。収率５８９Ｒ９元素分析値；Ｃ１，Ｈ！ｓＮＯ・
ＨＣＱとして計算値（％）：　Ｃ，６７，３６，Ｈ，９
，ｌ　２．Ｎ、４゜８ 実測値（％）：　Ｃ，６７，７，Ｈ，９，２３，Ｎ、４
．９質量分析値二分子量２４７　（Ｍ＝、遊離塩基）Ｎ
ＭＲ分析値（ＤＭＳＯ）：　δ７．４（５Ｈ，ｓ、芳香
族性）；３．６８（２Ｈ，ｍ、ＣＨ，−Ｎ（ＣＨＪｔ；
３１８（Ｉ　Ｈ，０１，ＣＨＣＨｔＮ　　（ＣＨ３）り
：２．６　Ｂ（６Ｈ，Ｎ（ＣＨｓ）ｔ）：０．９〜１．
７（ＩＯＨ，ｍ、脂肪族シクロヘキシル）ｐｐｍ。

参考例５ ！−（α−［（メチルアミノ）メチルコベンジル）シク
ロヘキサノール １−［α−（アミノメチル）ベンジルコシクロヘキサノ
ール１．５９９（０，００７モル）をジエチルエーテル
１０ｘＱに溶解し、５℃まで冷却する。無水トリフルオ
ロ酢酸２ｇを加え、該混合液を０℃にて３０分間撹拌す
る。該混合液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液を用いて中
性とし、各層を分離する。

有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させる。結晶トリフルオロアセトアミド９７５ｍｇ
を得る。融点７８〜８０℃。

該トリフルオロアセトアミド９７５ｍｇを乾燥アセトン
２０酎に溶解し、ヨウ化メチル２９で処理する。該溶液
を還流温度まで昇温させ、乾燥粉末水酸化カリウム１９
、ついで過剰のヨウ化メチルを加える。該混合液を５分
間還流し、その後冷却させ、該アセトンを蒸発させる。

水２０吋を加え、該混合液を１５分間還流する。冷却し
、酢酸エチルで抽出する。該抽出層を水および食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて結晶生
成物を得る。融点９２〜９４℃。該生成物を３Ｎイソプ
ロパツール性ＨＣｌ２を用いて塩酸塩に変換する。収量
２３５ｎ。融点２０８〜２１０℃。

ＮＭＲ分析値（ＣＨｃＱ、）：　δ７．３（７Ｈ，芳香
性、ＨＣＱおよびＮＨ−ＣＨｓ）：３．９（Ｉ　Ｈ，ａ
＋。

ＣＨ−ＣＨｔＮＨ＊）：３．２５（２Ｈ，ｍ、ＣＨｚ−
ＮＨｔ）；２．６（３Ｈ，ｓ、ＮＨ−ＣＨｓ）；０．８
〜＋９（ＩＯＨ，ｍ、脂肪族シクロヘキシル）ｐｐｍ。

質量分析値：化学的イオン化による分子量／ＭＳ、２３
３ＣＭ＋１．２３４．遊離塩基）参考例６ １−（α−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル）シ
クロヘキサノール・酢酸塩 １−（α−［（ジメチルアミノ）メチルＪベンジル）シ
クロヘキサノール０．５９（０，００２５モル）を無水
酢酸１ｉ（７およびピリジン３ｍＱと処理し、該混合液
を室温で一夜放置する。該反応混合液を水中に注ぎ、固
体ＫＯＨで塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。該抽出
層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させて油状物を得る。トルエンと共沸蒸留させ
てピリジンの痕跡を除去した後、該油状物を３Ｎイソプ
ロパツール性ＨＣ＆と処理し、標記化合物７０１９を結
晶塩酸塩として得る。融点１６３〜１６５℃。

ＮＭＲ分析値（ＣＨＣＩ２３）：δ７．３５（５Ｈ，ｓ
。

芳香性）；４．２（ＩＨ，ｍ、ＣＨＣＨ，Ｎ（ＣＨ３）
り；３６（２Ｈ，ｍ、ＣＨｔ−Ｎ（ＣＨ３）＊）：２．
６５（６Ｈ，ｓ。

Ｎ（ＣＨｓ）ｘ）；２．１　（３Ｈ，ｓ、−０−Ｃ−Ｃ
Ｈｓ）；０９〜１．７（Ｉ　ＯＨ，ｔａ、脂肪族シクロ
ヘキシル）ｐｐｍ。

質量分析値二分子量２８９　（Ｍ”″、遊離塩基）実施
例２ １−［シアノ（ｐ−クロロフェニル）メチルコシクロヘ
キサノール 実施例１中、ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルを１
モル当量のｐ−クロロフェニルアセトニトリルで置き換
えて、１−［シアノ（ｐ−クロロフェニル）メチルコシ
クロヘキサノール１３．７９を得る。

融点１１５〜１１７℃。

質量分析値：分子量２４９（Ｍ＋　１）”、Ｃ，１，Ｍ
。

参考例７ １−［２−アミノ−Ｉ−［４−クロロフェニル］エチル
］シクロヘキサノール 水素化アルミニウムリチウム３．５２を水冷テトラヒド
ロフラン１２５＊ｐに懸濁させ、撹拌下、濃硫酸２　、
５７１１２を注意深く加える。１時間後、ｌ−［シアノ
（ｐ−クロロフェニル）メチルコシクロヘキサノール１
５９（０，０６モル）をテトラヒドロフラン１００靜に
溶解し、激しく撹拌、冷却しながら速やかに滴下する。

さらに２時間後、テトラヒドロ７ランー水混合液（１：
１）３０．ｗＩ２、ついで１０％水酸化ナトリウム水溶
液５０村を加える。該テトラヒドロフランをデカンテー
ションし、残渣をジエチルエーテルおよび酢酸エチルで
充分に洗浄する。

合した有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させ
て油状物１２９を得る。

質量分析値：分子量２５３（Ｍ＋１）”、Ｃ，［、Ｍ。

参考例８ １−［１−（４−クロロフェニル）−２−（ジメチルア
ミノ）メチルコシクロヘキサノール！−［２−アミノ−
１−（４−クロロフェニル）メチルコシクロヘキサノー
ル１２９（０，０４モル）をホルムアルデヒド１３．７
ｍｌ、ギ酸１Ｂ、１ｉ＆および水１６０ｉ１２の混合液
と処理し、１００℃にて４時間還流する。該反応混合液
を冷却し、酢酸エチルで充分に抽出し、該抽出層を棄て
る。水性残渣を水冷し、固体水酸化カリウムを添加して
塩基性とし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで
３回抽出する。該抽出層を食塩水で洗浄し、無水炭酸カ
リウムで乾燥し、蒸発させる。結品固体３９を濾取する
。該固体を４Ｎイソプロパツール性ＨＣｌ２を用いて塩
酸塩に変換する。収量４．７９゜融点２４１〜２４３℃
。

質量分析値二分子量２Ｂ！（Ｍ＋１）”、Ｃ，１，Ｍ。

Ｓ。

ＮＭＲ分析値：δ７．３５（４Ｈ，ｓ、４−クロ。

置換性）；３．６５（２Ｈ，ｍ、ＣＨｔ−ｊＣＨＮ（Ｃ
Ｈｓ）ｚ）、３．０（ＩＨ，＋ａ、ＣＨ＊ＣＨＮ（ＣＨ
ｓ）＊）：１．４（１０Ｈ，＋ａ、脂肪族シクロヘキシ
ル）ｐｐｍ。

参考例９ １−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルア
ミノ）メチルコシクロヘキサノール参考例６においてｌ
−［α−（アミノメチル）ペンジルコシクロヘキサノー
ルを１モル当量の１−［２−アミノ−１−（ｐ−メトキ
シフェニル）メチルコシクロヘキサノールと置き換える
ことにより、１−［１−（４−メトキシフェニル）−２
−メチルアミノ）メチルコシクロヘキサノール・塩酸塩
を得る。

融点１６４〜１６６℃。

質量分析値：分子１１２６３（Ｍ＋１）”、Ｃ，１，Ｍ
。

ＮＭＲ分析値：δ７．２８．６．９２（４Ｈ，ｑ、ｐ−
置換芳香性）：３．７６（３Ｈ，ｓ、ＯＭｅ）：３．４
（２Ｈ。

ｍ、ＣＨｔ　　ＣＨＮ（ＣＨｓ）ｔ）：２．９（Ｉ　Ｈ
，ｍ、ＣＨｔＣＨＮ（ＮＨ３）り＋２．５４（３［（、
ＮＣＨ３）；１．４（１０Ｈ，ブロードｍ、脂肪族シク
ロヘキシル）ｐｐｍ参考参考０ ４−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミド ｐ−ブロモフェニル酢酸５０９（０，２３３モル）を塩
化メチレン５００村に溶解し、室温ｊこで塩化オキサリ
ル２３，３村（０，２７モル）およびり、ＭＰ　、　０
　、５　ｚ（ｌで処理する。該混合液をガスの放出が止
むまで４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下
で乾燥して過剰の塩化オキサリルを除去する。残渣を塩
化メチレン３００＊Ｑに溶解し、過剰のガス状ジメチル
アミンで処理する。該混合液を一夜撹拌し、溶媒を蒸発
させる。残渣を塩化メチレンに再溶解させ、該溶液を炭
酸水素ナトリウム飽和溶液、Ｎ−塩酸、水、食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発さける。黄褐
色結晶をヘキサンと共に濾過し、風乾する。収量５１．
２９゜融点７３〜７６°Ｃ０ 元素分析値：　Ｃ＋ｏＨ＋ｔＮＯＢｒとして計算値（％
）：　Ｃ，４９，５９，Ｈ，４，９６；Ｎ、５゜９ 実測値（％＞：　Ｃ，４８，９８，Ｈ，５，１４，Ｎ、
５７ Ｎ　Ｍ　Ｒ分析値（ＣＨＣＩ２＊）：　δ７，５５（４
Ｈ，ｑ。

芳香性）；３．６５（２Ｈ，ｓ）；２．９５（６Ｈ，ｓ
、Ｎ（ＣＨ３）りρｐｍ。

参考例２ １−［（４−ブロモフェニル）［（ジメチルアミノ）カ
ルボニル］メチル］シクロヘキサノール４−ブロモ−Ｎ
、Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミド１５９（０，０６
モル）を乾燥Ｔ、Ｈ，Ｆ、２５０ｘ（ｌに加え、該溶液
を窒素化で一７８°Ｃまで冷却する。ヘキサン中ｎ−ブ
チルリチウム４３．３＋（（０，０６モル）を、温度を
一７０℃以下に保持しながら滴下する。１な色沈澱が形
成する。添加後、該反応混合液を一７０℃付近に２０分
間保持し、シクロヘキサン７．５ｘＩ２（０，０７モル
）を加える。さらに５０分後、−７８℃にて該反応混合
液を撹拌した塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぐ。各層
を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出する。合した
有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発させる。生成物を晶出し、ついでイソプロパツー
ルと共に濾過する。収！９８ｇ。

融点１４０〜１４４℃。

元素分析値：　Ｃｌｓ　Ｈ＊　ｔ　Ｎ　Ｏ！　Ｂ　ｒと
して計算値（％）：　Ｃ，５６，４７，Ｈ，６，４７，
Ｎ、４゜２ 実測値（％）：　Ｃ，５７，２２；Ｈ，６，６６；Ｎ、
４゜１ ＮＭＲ分析値（ＣＨＣＩ２３）：δ７．３５（４Ｈ，芳
香性）：３．６３（Ｉ　Ｈ，ｓ、ＣＨ−ＣＯＮ（ＣＨ５
）Ｊ：２．９５（６Ｈ，ｓ、Ｎ　　（ＣＨ３）ｔ）：１
．４５（ＩＯＨ鐘、脂肪族シクロヘキサン）ｐｐｍ。

参考例１２ １−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルア
ミノ）エチルコシクロヘキサノール水素化アルミニウム
リチウム０．７９を０℃に冷却した乾燥Ｔ、Ｈ，Ｆ、２
５ｍ（に懸濁し、濃硫酸０５ｘＱを調製したままの水素
化アルミニウムに注意深く加える。該混合液を０℃にて
１時間撹拌し、該アミド、１−［（４−ブロモフェニル
）［ジメチルアミノカルボニルコメチルコシクロヘキサ
ノール４９（０，０１２モル）をＴ、Ｈ，Ｆ、３５ｘ＆
に溶解し、速やかに滴下する。該反応混合液を０℃で１
時間撹拌する。Ｔ、Ｈ，Ｆ、−水混合液（１：　Ｉ　ｖ
／ｖ）６ｘＱを徐々に加え、ついで１０％水酸化ナトリ
ウム１０ｘ（ｌを加える。該混合液を濾過し、残渣を酢
酸エチルで十分に洗浄する。合した濾液を無水炭酸カリ
ウムで乾燥し、蒸発させて油状物３．５９を得、４Ｎイ
ソプロパツール性ＨＣｌ２を用いて塩酸塩に変換する。

元素分析値：　Ｃ＋ｓＨｔ＊Ｎ０Ｂｒ−ＨＣＱとして計
算値（％）：　Ｃ，５２，９７，）［，６，９，Ｎ、３
．８実測値（％）：　Ｃ，５２，７１，Ｈ，６，６３，
Ｎ、３゜７１ ＮＭＲ分析値（ＤＭＳＯ）：δ７．４（４Ｈ，芳香性）
；３．５５（２Ｈ，ｄ、ＣＨＣＨｔＮ（ＣＨ３）ｔ）：
３゜０５（ｌ　Ｈ，ｔ、ＣＨ−ＣＨｔＮ（ＣＨｉ）ｔ）
：２．６３（６Ｈ，ｓ、Ｎ　　（ＣＨ３）ｔ）：１．３
０（ＩＯＨ，ｍ、脂肪族シクロヘキシル）ｐｐｍ。

参考例１３ １−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（ジメチルア
ミノ）エチルコシクロヘキサノール参考例１０において
ｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のｍ−ブロモフェ
ニル酢酸に置き換え、参考例１１および１２に記載の方
法により、１−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（
ジメチルアミノ）エチルコシクロヘキサノールを塩酸塩
として得る。融点１９８〜２０１’Ｃ０ 元素分析値：　Ｃ１＠Ｈ１４ＮＯＢｒ−ＨＣＱとして計
算値（％）：　Ｃ，５２，９７，Ｈ，６，９０，Ｎ、３
゜６ 実測値（％）：　Ｃ，５２，８４；Ｈ，６，９２；Ｎ、
３゜９ 参考例！４ １−［１−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルア
ミノ）エチルコシクロヘキサノール参考例１０において
ｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のｍ−クロロフェ
ニル酢酸に置き換え、参考例１１およびＩ２に記載され
ている方法により、１−［１−（３−クロロフェニル）
−２−（ジメチルアミノ）エチルコシクロヘキサノール
を塩酸塩として得る。融点２１４〜２１６℃。

元素分析値：Ｃ１゜Ｈ，、Ｎ０Ｃ１！−ＨＣｌ２として
計算値（％）：　Ｃ１６０，３８，Ｈ，７，８Ｇ、Ｎ、
４゜実測値（％）：　Ｃ，６０，０７，Ｈ，７，７９，
Ｎ、３゜３ 参考例１５ １−［１−（２−クロロフェニル）−２−（ジメチルア
ミノ）エチルコシクロヘキサノール参考例ＩＯにおいて
ｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のＯ−クロロフェ
ニル酢酸に置き換え、参考例１１および１２に記載の方
法により、ｌ−［１−（２−クロロフェニル）−２−（
ジメチルアミノ）エチルコシクロヘキサノールを塩酸塩
として得る。融点２０５〜２０６℃。

元素分析値：　Ｃ＋ａＨ＊−Ｎ　ＯＣＱ−ＨＣＱとして
計算値（％）：　Ｃ，６０，３８：Ｈ，７，８６：Ｎ、
４実測値（％）：　Ｃ，６０，４５；Ｈ，７，７１；Ｎ
、４゜９ 参考例１６ １−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ジメ
チルアミノ）エチルコシクロヘキサノール参考例ＩＯに
おいてｐ−ブロモフェニル酢酸ヲ１モル当量の３．４−
ジクロロフェニル酢酸に置き換え、参考例Ｉｔおよび１
２に記載の方法により１−［１−（３，４−ジクロロフ
ェニル−２−（ジメチルアミノ）エチルコシクロヘキサ
ノールを塩酸塩として得る。融点２４１〜２４４℃。

元素分析値：　Ｃ＋ｓＨ＊ｓＮ　ＯＣｌ２ｔ・ＨＣｌ２
として計算値（％”）：　Ｃ，５４，４７，Ｈ，６，８
１，Ｎ、３゜７ 実測値（％）：　Ｃ，５４，８；Ｈ，６，８３：Ｎ、３
．９参考例１７ １−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ジメ
チルアミノ）エチルコシクロヘキサノール府記参考例の
生成物はつぎの方法によって同じように製造される。

ジイソプロピルアミン６９＊ＱをＴ、Ｈ，Ｆ、５００ｍ
Ｑ中に溶解し、ついでｎ−ブチルリチウム３２５酎を添
加することによりリチウムジイソプロピルアミドを得る
。１０分間撹拌した後、該淡黄色液体を一７８℃まで冷
却し、３．４−ジクロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンア
セトアミド溶液１１Ｏ、９ｆ（粗製）をＴ、Ｈ−Ｆ、　
３００　ｘ＆ニ溶解して徐々ニ加える。暗赤色のスラリ
ーが得られる。該混合材をさらに２０分間撹拌し、シク
ロ外キサノン５５゜７ｚ５を加える。６０分後、−７８
℃にて、該反応混合液を塩化アンモニウム飽和溶液中に
注ぐ。水層をジエチルエーテルで抽出し、合した有機層
を食塩水で洗浄し、Ｋ　ｔ　ＣＯ３で乾燥し、蒸発させ
る。

該生成物、ｌ−［（３，４−ジクロロフェニル）（ジメ
チルアミノカルボニル）メチルコシクロヘキサノールを
晶出し、ついで濾過する。該結晶をイソプロパツール、
ついで石油エーテルで洗浄し、風乾する。収量ニア３．
６９、融点１１８〜１２０℃ボラン・Ｔ、Ｈ，Ｆ、錯体
１５２ｍ１２（１５２ミリモル）の水冷溶液にＴ、Ｈ，
Ｆ、中１−［（３，４−ジクロロフェニル）（ジメチル
アミノカルボニル）メチルコシクロヘキサノール３０９
（９０ミリモル）の溶液を加える。該混合液を２時間還
流し、水浴中で再び冷却する。２Ｎ　ＨＣｌ２２３Ｊ１
１２を加え、該混合液を１．５時間還流する。−夜、冷
却さける。該反応混合液を固体水酸化カリウムでアルカ
リ性ｐＨ１４とし、各層を分離する。有機層を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて固体と
する。該固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、風
乾する。収Ｊ１１１５．４９゜融点１２８〜１３０℃。

該生成物を塩酸塩に変換すると、参考例１６の生成物と
一致する。

参考例１８ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキンフ
ェニル）エチルコシクロヘキサノール参考例Ｉ２におい
てｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のｍ−メトキシ
フェニル酢酸に置き換え、参考例１１および１２に記載
の方法により、１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（
３−メトキシフェニル）エチルコシクロヘキサノールを
塩酸塩として得る。融点１６６〜１６８℃。

元素分析値：Ｃ，、Ｈ□ＮＯ６・）ＩＣＱとして計算値
（％）：　Ｃ，６４，１１，Ｈ，８，，６Ｂ、Ｎ、４゜
７ 実測値（％ルＣ，６３，Ｉ　２　、Ｈ，８，５４、Ｎ、
４　。

６ 参考例１９ １−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ジ
メチルアミノ）エチルコシクロヘキサノール参考例ＩＯ
においてｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量の３．４
−ジメトキシフェニル酢酸に置き換え、参考例１１およ
び１２に記載の方法により、１−（１−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチルコシ
クロヘキサノールを塩酸塩として得る。

元素分析値二０１゜Ｈ２゜ＮＯ２・ＨＣｌ２として計算
値（％’）：　Ｃ，６２，８８：Ｈ，８，７４：Ｎ、４
８ 実測値（％’）：　Ｃ，６２，４２、Ｈ，８，５６、Ｎ
、３　。

８ 参考例２０ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４４リフルオロ
メチルフエニル）エチルコシクロヘキサノール 参考例１ひにおいてｐ−ブロモフェニルＩｔ［を１モル
当量のｐ−）リフルオロメチルフェニル酢酸に置き換え
、参考例１１および１２に記載の方法により、ｌ−［２
−（ジメチルアミノ）−１−（４−トリフルオロメチル
フェニル）エチルコシクロヘキサノールを塩酸塩として
得る。融点２３８〜２４０℃。

元素分析値：　Ｃ＋ｔＨ＊５ＮＯＦｓ・ＨＣｌ２とじて
計算値（％）：　Ｃ，５８，０３，Ｈ，７，１Ｂ、Ｎ　
３、８ 実測値（％’）：　Ｃ，５８，４７，Ｈ，７，１６，Ｎ
、４７ 参考例２１ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）エチルコシクロヘキサノール 参考例１０においてｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当
量のｍ−トリフルオロメチルフェニル酢酸に置き換え、
参考例１１および１２に記載の方法により、１−［２−
（ジメチルアミノ）−１−（３−トリフルオロフェニル
）エチルコシクロヘキサノールを塩酸塩として得る。融
点１９４〜１９６℃。

元素分析値：Ｃ２’ｒＨ□ＮＯＦ’３・ＨＣｌ２として
計算値（％）：Ｃ，５Ｂ。０３．Ｈ，７，１６，Ｈ，３
８ 実測値（％）：　Ｃ，５Ｂ、３１．Ｈ，７，０９；Ｎ、
４゜９ 参考例２２ １−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチルフェ
ニル）エチルコシクロヘキサノール参考例１０において
ｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のｐ−メチルフェ
ニル酢酸に置き換え、参考例１１および１２に記載の方
法により、ｉ−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−
メチルフェニル）エチルコシクロヘキサノールを塩酸塩
として得る。

元素分析値：　Ｃｌ？ＨＩ？Ｎ　Ｏ・ＨＣｌ２として計
算値（％）：、Ｃ，６Ｂ、５４．Ｈ，９，１７，Ｎ、４
゜０ 実測値（％）：　Ｃ，６Ｂ、３７．Ｈ，９，３１：Ｎ、
４゜３ 参考例２３ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルコシクロヘキサノール参考例１０にお
いてｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のｐ−ベンジ
ルオキシフェニル酢酸に置き換え、参考例１１および１
２に記載の方法により、１−［１−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチルコシクロ
ヘキサノールを得る。

４−ヒドロキシフェニル部からベンジル保護基を除去す
るための該生成物の水素添加分解は、生成物１．０９を
エタノール１００ａ＋１２に溶解することによって行な
われる。１０％Ｐｄ／Ｃ，ついでシクロヘキサ−１，４
−ジェノン５ｍ９を加える。該混合液を９０分間室温で
撹拌する。触媒を濾去し、溶媒を蒸発によって除去して
固体８００Ｒ９を得る。

該固体、４−ヒドロキシフェニル生成物をアセトン−エ
タノール溶液を経てそのフマル酸塩とする。

融点１４０〜１４２℃。

元素分析値：　Ｃ，＠Ｈ□ＮＯ１・Ｃ４Ｈ−Ｏａとして
計算値（％”）：　Ｃ，１３，３０，Ｈ，７，７０，Ｎ
、３゜９ 実測値（％）：　Ｃ，６２，１８：Ｈ，？、９０．Ｎ、
３゜３ 参考例２４ １−（２−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒドロキシ
フェニル）エチルコシクロヘキサノール参考例１２にお
いてｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のｍ−ベンジ
ルオキシフェニル酢酸に置き換え、参考例ｉｔおよび１
２に記載の方法により、１−［１−（３−ベンジルオキ
シフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチルコシクロ
ヘキサノールを得る。

該生成物２．３９の水素添加分解は、Ｐ　ａｒｒボンベ
（３００１９，１０％Ｐ　ｄ／　Ｃ’）を用いてエタノ
ール２００１１１２中で、水素の取り込みが終了するま
で行なわれる。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて固体生
成物を得、これを５Ｎイソプロパツール性ＨＣＱを用い
て、その塩酸塩に変換する。融点１６２〜１６４℃。

元素分析値：　Ｃ＋ｓＨ＊ｓＮＯ＊・ＨＣｌ２として計
算値（％）：　Ｃ，６４，０８：Ｈ，８，７４；Ｎ、４
゜７ 実測値（％）：　Ｃ，６２，７８：Ｈ，８，５５，Ｎ、
４゜５ 参考例２５ １−Ｅｌ−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルア
ミノ）エチルコシクロブタノール 参考ＰＪＩＩにおいてシクロヘキサノンを１モル当量の
シクロブタノンに置き換え、参考例１２に記載の方法に
より、１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメ
チルアミノ）エチルコシクロブタノールを得る。これを
塩酸塩に変換する。融点２２０〜２２２℃。

元素分析値：　Ｃｔ４ＨｔｏＮＯＢｒ−ＨＣＱとして計
算値（％）：　Ｃ，５０，２２，Ｈ，６，２８，Ｎ、４
゜９ 実測値（％）：　Ｃ，５０，２６，Ｈ，６，１１：Ｎ、
４゜３ 参考例２６ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフ
ェニル）エチルコシクロペンタノール参考例ＩＯにおい
てｐ−ブロモフェニル酢酸ヲ１モル当量のｐ−メトキシ
フェニル酢酸に置き換えることにより、４−メトキシ−
Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミドを得る。つぎに
、参考例１１に概略が記された方法に従い、シクロヘキ
サノンを１モル当量のシクロペンタノンに置き換えるこ
とにより、対応するシクロペンタノール誘導体が得られ
る。この中間体は、参考例１２に記載されている方法に
従って標記化合物の塩酸塩に変換される。融点１９４℃
。

元素分析値：　ＣｒａＨ２５Ｎ　Ｏｘ・ＨＣＱとして計
算値（％）：　Ｃ，６４，０７；Ｈ，８，７６；Ｎ、４
゜７ 実測値（％）：　Ｃ，６４，１９，Ｈ，８，７２，Ｎ、
４゜３ 参考例２７ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフ
ェニル）エチル参考例ロヘプタツール参考例２４におい
てシクロペンタノンを１モル当量のシクロヘプタノンに
置き換えることにより標記化合物を塩酸塩として得る。

融点１７５〜！７７℃。

元素分析値；Ｃ０゜Ｈ！ＩＮ　Ｏｆ・ＨＣＱ−１／４．
ＨｌＯとして 計算値（％）：　Ｃ，６５，０３；Ｈ，９，２６；Ｎ　
４゜１ 実測値（％）：　Ｃ，６５，２５，Ｈ，９，１６，Ｎ、
４゜９ 参考例２８ １−［：２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシ
フェニル）エチル参考例ロオクタツール参考例２６にお
いてシクロペンタノンを１モル当量のシクロオクタノン
に置き換えることにより、標記化合物を塩酸塩として得
る。融点１７８〜１８０℃。

元素分析値：　Ｃ，＠Ｈ３，Ｎｏ、・ＨＣＣ・ｌ／４　
Ｈ、０として 計算値（％）：　Ｃ，６５，８７，Ｈ，９，４８；Ｎ、
４゜４ 実測値（％”）：　Ｃ，６５，７９：Ｈ，９，０８；Ｎ
、３゜５ 参考例２９ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフ
ェニル）エチル参考例ロヘキサ−２−エン参考例＋１に
おいて４−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンアセトア
ミドを１モル当量の４−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベ
ンゼンアセトアミドに、かつシクロヘキサノンを２−シ
クロヘキセン−１−オンに置き換えることにより、対応
するシクロヘキセノン誘導体を得る。この中間体を参考
例１２に記載の方法に従って変換し、標記化合物をフマ
ル酸塩として得る。融点１２８〜１３０℃。

元素分析値：　ＣＩ？ＨｔｓＮ　Ｏｔ・Ｃ，Ｈ，Ｏ，と
して計算値（％）：　Ｃ，６４，４，Ｈ１７，３１，Ｎ
、３．５実測値（％）：　Ｃ，６３，８，Ｈ，７，４６
，Ｎ、３．８参考例３０ ラセミ体　１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−
メトキシフェニル）エチルクシクロヘキサノールの分割 酢酸エチル３５０ＲＱに溶解したｌ−［２−（ジメチル
アミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルシクロ
ヘキサノール４８．０９（０，１７３モル）を酢酸エチ
ル２５０ｚ１２に溶解したジーＰ−トルオイルーｄ−酒
石酸３３．５９（０，０８２モル）で処理する。−夜放
置後、固体を濾取する。該固体を、沸騰酢酸エチル３０
０ｗ（ｌおよびメタノール５０ｓ＋Ｑ中に溶解し、煮沸
により濃縮して初期晶出を得、ついで冷却することによ
って、３回の再結晶を行なう。収量３１．７９．融点１
２６〜１２８℃。

［α］ｉ）′＝−ｓｏ、ｓ　１；　Ｃ＝１．０３　エタ
ノール鉄塩を２Ｎ水酸化ナトリウムおよびジエチルエー
テル中で振搏させてその連層塩基に変換する。

エーテル層を食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させて真空下で乾燥させる。収ｉｌｌ　６．
４ｆ（６８，５％）融点１０４〜１０５℃。

［α］ド＝＋２７．９５；　　Ｃ＝１．１５，９５％エ
タノール 該塩基をエーテル５００ＪＩ１２に溶解し、イソプロパ
ツール２０ｍＱ中４．５Ｎ塩酸で処理する。その結果得
られる塩酸塩を、エーテル４００ｘＱで希釈し、冷却す
ることにより温メタノール７５！Ｑより再結晶させる。

収量１６．６９、融点２３９〜２４１℃。（α］９’＝
−４，３８；　Ｃ＝１．０１，９５％エタノール 元のジーＰ−）ルオイルーｄ−酒石酸塩から得られる濾
液および洗液を蒸発乾固させる。該固体を２Ｎ水酸化ナ
トリウム４００ｚ（ｌと振搏させ、ジエチルエーテルで
抽出しく２５０ｘＩ２で３回）、該抽出物を食塩水で洗
浄し、乾燥することにより遊離塩基を得る。収量２４．
２９゜該塩基を酢酸エチル１５０ｚ（ｌに溶解し、酢酸
エチル１５０ｘρに溶解したジーｐ−）ルオイルー１−
酒石酸１６．７５９（０゜０４３５モル）で処理する。

−夜放置後、鉄塩を濾過し、前記と同様に酢酸エチル３
００ＪＩ７！およびメタノール５０酎より２回再結晶さ
せる。収量２９．４ｇ。融点１２４〜１２７℃。［αＩ
ｉ、Ｓ＝＋５０．７７、Ｃ＝０．８４５　　エタノール
該塩基を前記の方法で得る。収量１４．７９、融点１０
４〜１０５℃。［αｌｉ）’＝−２６．５６．Ｃ＝１．
２２％、９５％エタノール 該遊離塩基を塩酸塩に変換する。収量１４．５９融点２
３９〜２４１℃　［α］ｉ）’＝＋４．９８０＝１．０
１．９５％エタノール 参考例３１ １−［１−（４−１−アミノフェニル）〜２−ジメチル
アミノエチル］シクロヘキサノールｐ−アミノフェニル
酢酸ジメチルアミド１７．０１？（０，０９５モル）を
テトラヒドロフラン５００ｍ５に溶解し、窒素雰囲気下
に静置し、−２０’Ｃまで冷却する。１．１，４．４−
テトラメチル−１，４−ジクロロシリルエチレン２３．
６９（１，１５当量）を加え、ついでＴ、Ｈ，Ｆ、２５
０村中ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム４２
９Ｃ２，４当量）の溶液を滴下する。該混合液を放置し
て室温で昇温し、１８時間撹拌する。

次に、該混合液を一７８℃まで冷却し、ヘキサン中１．
６Ｎｎ−ブチルリチウム７１．６３Ｉ１２（１，２当量
）を加える。該反応液を４５分間撹拌し、シクロへキサ
ノン２０ｉ１２（２，０当量）を加える。該混合液を一
７８℃にてさらに１時間撹拌し、その後、塩化アンモニ
ウム飽和水溶液中に注ぐ。有機層を除去し、水層をジエ
チルエーテルで抽出する。

合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空
下で濃縮して粗製１−（（４−アミノフェニル）（ジメ
チルアミノカルボニル）メチルコシクロヘキサノール２
０ｇを得る。塩化メチ１７９１％メタノールを溶出液と
してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し、
実質的に純粋な白色固体１６９を得る。エタノールより
２回再結晶させた試料は融点１６９〜１７０℃およびつ
ぎの元素分析値を有する。

元素分析値：　ＣｌａＨ！４０＊Ｎ＊として計算値（％
）：　Ｃ，６９，５１，Ｈ，８，７７、Ｎ、１０．１４ 実測値（％）：　Ｃ，６９，６９，Ｈ，８，９６；Ｎ、
１０．２６ 前記アミド５．０９（０，０１８モル）を乾燥テトラヒ
ドロフラン３００３１１１２に溶解し、テトラヒドロフ
ラン２０（１１１１２中水素化アルミニウムリチウム１
１ｇおよびａＷｔ酸８　、　Ｏｍ（ｌの混合液に０℃に
て滴下する。該混合液を０℃にて５時間撹拌し、その後
過剰〕試薬をＴ、Ｈ，Ｆ、−水（５０：５０）４ｘｉＪ
、　−）いて１５％水酸化ナトリウム水溶液４酎、最後
に水４１１Ｑを滴下することにより失活させる。該混合
液を濾過し、沈澱をＴ、Ｈ，Ｆ、で数回洗浄する。

合した濾液を蒸発させ、残渣をイソプロパツールより再
結晶させて標記化合物３．８９を遊離塩基として得る。

酢酸エチル中、過剰のシュウ酸で処理し、ニシュウ酸塩
を得る。融点１０５℃（分解）。

元素分析値：Ｃ５ｏＨｓ。ＮｔＯ＠として計算値（％）
：　Ｃ，５４，２８：Ｈ，６，８４；Ｎ、６３ 実測値（％）：　Ｃ，５３，９６；Ｈ，６，８３；Ｎ、
６゜４ 参考例３２ １−（１−（４−ニトロフェニル）−２−ジメチルアミ
ノエチルコシクロヘキサノール １−［１−（４−アミノフェニル）−２−ジメヂルアミ
ノエチル］シクロヘキサノール２．０９（フロミリモル
）を塩化メチレン５０Ｉｉ２中に溶解し、テトラフルオ
ロホウ酸ニトロソニウム２．２９（２゜５当量）の撹拌
溶液に滴下する。該反応液を室温にて４時間撹拌する。

ついで、該塩化メチレンを真空下で除去し、水１００酎
で置き換える。この溶液をＩＮ亜硝酸ナトリウム２０Ｏ
ｘＣ中、銅２０９の混合液に徐々に加え、合わせた液を
室温にて２時間撹拌する。塩化メチレンで抽出し、乾燥
し、ついで真空下で蒸発させて標記化合物の遊離塩基２
．０９を得る。イソプロパツール性ＨＣｆｆより再結晶
させて塩酸塩を得る。融点２１１〜２１２℃。

元素分析値：　Ｃ１ｓ　Ｈｘ　４０　ｓ　Ｎ　ｔとして
計算値（％’）：　Ｃ，５８，４２：Ｈ，７，３７；Ｎ
、８２ 実測値（％）：　Ｃ，５Ｂ、０３；Ｈ，７，５３：Ｎ、
８９ 参考例３３ １〜［（２−ジメチルアミノ）−１−（３−ブロモ−４
−メトキシフェニル）エチルコシクロヘキサノール 参考例２において！−［２−アミノ−１−（ｐメトキノ
フェニル）エチルコシクロヘキサノールを１モル当量の
１−Ｃ２−アミノ−１−（３−ブロモ−４−メトキシフ
ェニル）エチルコシクロヘキサノールに置き換え、−夜
還流して標記化合物を得る。

融点２１８〜２２０℃。

元素分析値：　ＣＩ　？　Ｈｔ　＊　Ｎ　Ｏ！　Ｂ　ｒ
−Ｆ（ＣＱとして計算値（％）：　Ｃ，５７，９８，Ｈ
，６，９２Ｎ３６ 実測値（％）：　Ｃ，５１，５７，Ｈ，６，７９，Ｎ、
３６ 参考例３４ ２−［１−（ジメチルアミノ）−２−（４−メトキシフ
ェニル）プロピルコシクロヘキサノールｐ−メトキシフ
ェニルアセトニトリル１４．７９（０１０モル）を乾燥
テトラヒドロフラン２５０＊（に溶解し、窒素気流下、
乾燥水／イソプロパツール洛中に置く。１．６Ｍｎ−ブ
チルリチウム６９．０ｍ５（０，１１モル）を３０分か
けて滴下し、該混合液を一７８℃にて１時間撹拌する。

この間ｊこ、該ニトリルのリチウム塩が黄色固体として
沈澱する。

ついでヨウ化メチル７１．０ｙ（０，５０モル）を加え
、−７８℃にて撹拌をさらに１時間続ける。その後、該
混合液を塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、該生成物
をジエチルエーテル中に抽出し、塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。′ａ過して
蒸発させ、塩化メチレンに再溶解し、フロリセル（Ｆ　
１ｏｒｉｓｅｌ’）に通す。

蒸発さけてα−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオニト
リル１５．０９をｆ管色油状物として得る。

前記で得られたα−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオ
ニトリルをテトラヒドロフラン２５０酎に再溶解させ、
乾燥水／イソプロパツール中で一７８℃まで冷却する。

１．６Ｍｎ−ブチルリチウム６９　、　Ｏ＊Ｑを３０分
かけて加え、該混合液を窒素気流下で１時間撹拌する。

ついでシクロへキサノン２０ｚ（ｌを加え、−７８℃に
撹拌をさらに１時間続ける。該混合液を塩化アンモニウ
ム飽和溶液中に注ぎ、該生成物をジエチルエーテルで抽
出する。

該抽出層を水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。濾過および蒸発させて白色固体
２１．５９を得る。ベンゼンより２回再結晶させた試料
は融点１２９℃およびっぎの元素分析値を示した。

元素分析値：　Ｃ＋　ａ　Ｈｔ　＋　Ｎ　Ｏｔとして計
算値（％）：　Ｃ，７４，１０；Ｈ，８，１６：Ｎ、５
゜０ 実測値（％）：　Ｃ，７３，９５，Ｈ，８，０４，Ｎ、
５９ 前記で得られたβ−ヒドロキシニトリル４，０９（１５
ミリモル）をテトラヒドロフラン２００ｍ（中に溶解し
、ＩＭホウ素テトラヒドロフラン錯体５０村を加える。

該混合液を２時間還流し、冷却する。２ＮＨＯＱ２００
ｘＱを加え、該ＴＨＦを真空下で除去する。該水溶液を
固体炭酸カリウムを添加してアルカリ性とし、該生成物
を酢酸エチル５００ｘ（ｌで抽出し、塩化アンモニウム
飽和溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥する。

濾過し、蒸発させ、イソプロパノーノに性ＨＣＣおよび
ジエチルエーテルで処理して該第１級アミン３．３９を
得る。融点２０９℃。

元素分析値：　Ｃｌｓ　Ｈ１＠　Ｎ　Ｏｔ　Ｃ１２とし
て計算値（％）：　Ｃ，６４，０９；Ｈ，８，７４；Ｎ
、４７ 実測値（％）：　Ｃ，６３，７０、Ｈ，８，６０、Ｎ、
４９ 該第１級アミン塩酸塩３．０９（１（０９モル）を脱水
エタノール２００ＲＱに溶解する。３７％ホルムアルデ
ヒド水溶液５　、０　ｚＱおよび活性炭担持１０％パラ
ジウム１．０９を加え、該混合液をＰ　ａｒｒ振搏機上
にて５０ｐｓｉの水素で３日間処理する。

その後、該混合液を濾過し、蒸発させ、溶媒を水３００
ｍ（で置き換え、酢酸エチル３００ＲＱで洗浄する。該
水溶液を固体炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エ
チルで再度抽出する。有機層を食塩水飽和液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。

これを濾過し、蒸発させ、標記化合物をイソプロパツー
ル性ＨＣ＆の添加によつてイソプロパツール／エーテル
より塩酸塩として沈澱させる。イソプロパツールから２
回結晶化して白色固体２．Ｏｇを得る。融点２７１’Ｃ
０ 元素分析値：　Ｃ１５ＨｊａＮＯｔＣρとして計算値（
％）：　Ｃ，６５，９３，Ｈ，９，２２，Ｎ、４゜７ 実測値（％）：　Ｃ，６５，７３；Ｈ，８，９３；Ｎ、
４゜０ 参考例３５ ｐ−ブロモフェニル酢酸の代わりに（ａ）３．４−ジブ
ロモフェニル酢酸、（ｂ）３−メチルフェニル酢酸、（
ｃ）４−ブロモフェニル酢酸および（ｄ）３−メトキシ
フェニル酢酸を用い、かつ、シクロアルカノンとして（
ａ）シクロヘキサノン、（ｂ）シクロヘキサノン、（Ｃ
）シクロブタノンおよび（ｄ）シクロペンタノンを用い
て、参考例１０−１２と同様の方法により、（ａ）ｌ　
−［１−（３，４−ジブロモフェニル）−２−（ジメチ
ルアミノ）エチルコシクロヘキサノール、（ｂ）ｌ−［
２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフェニル）
エチルコシクロヘキサノール、（ｃ）１−［１−（４−
ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチルコシ
クロヘキサノールおよび（ｄ）１−［２−（ジメチルア
ミノ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルコシクロ
ペンタノールを得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、点線は所望により不飽和でありうることを意味
   し；Ｒ＿４は水素または炭素数１〜６のアルキル：Ｒ＿
   ５およびＲ＿６は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、
   炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、
   炭素数７〜９のアラルコキシ、炭素数２〜７のアルカノ
   イルオキシ、炭素数１〜６のアルキルメルカプト、Ｎ−
   保護アミノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル；Ｒ＿
   ７は水素または炭素数１〜６のアルキル；ｎは０〜４の
   整数を意味する］で示される化合物。