JPS649316B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式Ｌ： （式中R²は水素又は低級アルキルを、またＲ
はシクロブチルメチル又はシクロプロピルメチル
をそれぞれ表わす）で示されるＮ―置換された―
14―ヒドロキシ―３―置換された―モルフイナン
類の中間体として有用な新規化合物の製造法に関
する。 本発明の方法の目的とする新規中間体化合物は
次式によつて表わされる。 式： （式中Ｘはカルボニル（＝Ｏ）又はH₂を、Ｒ
はシクロプロピル又はシクロブチルを、かつR²
は低級アルキルをそれぞれ表わす）。 本発明の第１の方法は上記式中のＸがカルボニ
ルである化合物の製造法であり、 （式中のＲおよびR²は前記定義のとおりであ
る）をもつ化合物を無機または有機の強酸で処理
して目的化合物を製造することを特徴とする。 本発明の第２の方法は上記式中のＸがH₂であ
る化合物の製造法であり、 （式中のＲおよびR²は前記定義のとおりであ
る）をもつ化合物を無機または有機の強酸で処理
して上記目的化合物の式中のＸがカルボニルであ
る化合物を製造し、次いで該カルボニル基を還元
して目的化合物を製造することを特徴とする。 スリルを求める青年又は日常生活の現実から逃
避しようとする人達による薬剤乱用は現代社会に
おいて益々一般化しつつある。広く乱用されてい
る薬剤の種類はコデイン、モルヒネ、メペリジン
等の様な麻酔薬である。製薬工業界および政府に
よつて新しい非―耽溺性鎮痛剤および（又は）麻
酔抑制剤を発見し開発しようとする試みは上記薬
の時間と金の莫大な消費となる様な強い耽溺性の
為である。 出発物質としてあへんアルカロイド類によらず
然も市販するに便利な式Ｌで示されることを特徴
とする上記化合物類の合成法の開発に本発明者等
はとりくんだ。 そして、２―（メトオキシベンジル）―１，
２，３，４，５，６，７，８―オクタヒドロイソ
キノリンの様な容易に入手出来る２―（ｐ―アル
コキシベンジル）―１，２，３，４，５，６，
７，８―オクタヒドロイソキノリンから式Ｌをも
つ化合物類を完全に合成する製法を開発した。 本発明者等によつて製造された化合物類は塩基
性モルフイナン核をもちそれは次の図式によつて
番号をつけて表わされる： モルフイナン核中には３非対称炭素（＊印）が
あるが、９と13位置に結合したイミノエタノ系が
シス―（１，３―Ｚ軸）―溶融に対し幾何学的に
束縛されるから２ジアステレオメル（ラセミ）型
のみが可能である。したがつてこのラセミ体はＢ
とＣ環の接合において、即ち炭素14の配列におい
てのみ違つている。変動しうるのは５（13）と８
（14）結合間のシスとトランス関係のみである
（ニユーヨーク市、アカデミープレス、Ed.ジヨー
ジデステベンス、鎮痛剤、137ページ（1965）参
照）。５（13）と８（14）結合が互にシスであれば
化合物類は普通“モルフイナンス”という。“モ
ルフイナン”の図示法はdlラセミ混合物およびそ
の分離したｄとｌ異性体を包含する意味である。 式Ｌによつて特徴とする“モルフイナン”化合
物類は各２光学異性体、即ち左旋性および右旋性
異性体として存在する。この光学異性体は次のと
おり図示出来る：

【式】

【式】 光学異性体は例えばｄ―又はｌ―酒石酸又はＤ
―（＋）―α―ブロモカンフア―スルフオン酸を
使つて形成されたジアステレオメル塩の分別晶出
法によつて分離又は単離出来る。 本明細書において“低級アルキル”とは炭素原
子１乃至６個をもつアルキル基、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、
イソブチル、sec―ブチル等と定義する。“製薬上
許容される酸付加塩”とは本発明の化合物類の無
機および有機酸塩類でアミン官能基をもつ医薬の
無毒塩類を生成するに普通使用するすべての塩類
を包含するものと定義する。例をあげれば式Ｌを
もつ化合物類を塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、亜燐
酸、臭化水素酸、マレイン酸、りんご酸、アスコ
ルビン酸、くえん酸又は酒石酸、パモイン酸、ラ
ウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイ
ン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、ナフタレン
スルフオン酸、リノル酸、又はリノレン酸等と混
合して生成した塩類がある。 モルフイナン化合物LV（Ｒがシクロプロピル又
はシクロブチルでありかつR²が低級アルキルで
ある）およびLX（Ｒがシクロプロピル又はシクロ
ブチルである）は４―６工程より成る完全合成法
で製造される。この合成法は効率よくまた工業的
に便利と思われる。図式はＮ―シクロブチルメ
チル―14―ヒドロキシ―３―メトキシモルフイナ
ン（LVa）を使うＮ―シクロブチルメチル―３，
14―ジヒドロキシモルフイナン（LXa）の製法
を示す。 例３の方法によりａおよびａの様な化合物
の９，10―エポオキシド基を開いてＲがシクロブ
チル又はシクロプロピルでありかつR²が低級ア
ルキルである次の図式（およびその４光学異性
体）によつて示される形態で存在しうる９，10―
ジオール化合物類が得られる。 上記の方法により化合物ａおよびａの９，
10―エポオキシド基を開いて得た実質的にすべて
の生成物は化合物Va（およびその対応する鏡像）
のトランス―9β，10α―ジオール関係をもち僅か
に痕跡量の望ましくないジオールａを含むと考
えられる。 故に本発明は式： （式中Ｘはカルボニル（＝Ｏ）又は水素を、Ｒ
はシクロプロピル又はシクロブチルを、またR²
は低級アルキル、出来ればメチルをそれぞれ表わ
す）で示される新規の中間体を提供する。 本発明の中間体を経る好ましい態様は (a) 式： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピル
を、またR²は低級アルキルを表わす）をもつ
化合物を不活性有機溶媒中でボラン又はボラン
発生源で還元して式： （式中ＲとR²は上に定義したとおりとする）
をもつ化合物の硼素錯塩を生成し、 (b) 化合物の硼素錯塩を酸処理して式LV： （式中ＲとR²は上に定義したとおりとする）
をもつ化合物を生成し、かつ必要ならば (c) 化合物LVのR²O―エーテル官能基を
NaSC₂H₅、臭化水素酸、３臭化硼素又はピリ
ジン塩酸塩と処理して裂開し、式LX： （式中Ｒは上に定義したとおりとする）で示
される化合物を生成する 連続工程より成る式Ｌ： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピル
を、またR²は水素又は低級アルキルをそれぞ
れ表わす）で示される化合物の製法である。 式Ｌを特徴とする化合物類の上記製法の好まし
い態様は次の方法である： (1) 工程(a)はテトラヒドロフラン、トルエン又は
ベンゼン中で行なう； (2) 工程(a)において式Ｖ化合物はボランジメチル
硫化物で還元する； (3) 工程(a)において３ふつ化硼素、３ふつ化硼素
テトラヒドロフラン錯化合物又は３ふつ化硼素 アルキルエーテレートより成る群から選ばれ
た化合物と硼水素化ナトリウムを反応させてそ
の場で発生したボランで式Ｖをもつ化合物を還
元する； (4) 工程(a)において化合物約１モルに対しボラ
ン1.33乃至2.0モルの割合でボランを使用す
る； (5) 工程(a)において化合物約１モルに対しボラ
ン1.6乃至1.9モルの割合でボランを使用する； (6) 工程(a)において化合物約１モルに対しボラ
ン1.75モルの割合でボランを使用する； (7) 工程(a)を約50乃至115℃の温度に加熱して行
なう； (8) 工程(a)を還流トルエン中で行なう； (9) 工程(b)において化合物の硼素錯塩を燐酸、
オルト燐酸、ピロ燐酸およびポリ燐酸より成る
群から選ばれた酸で処理する； (10) 工程(b)において化合物の硼素錯塩を無水燐
酸および５酸化燐で処理する； (11) 工程(b)において化合物の硼素錯塩を充分過
剰の無水燐酸と５酸化燐で処理する； (12) 工程(b)を50−100℃の温度範囲内で行なう； (13) 工程(b)を70−75℃の温度範囲内で行なう； (14) 工程(b)を70−75℃の温度範囲内で無水燐酸
および５酸化燐を使つて行なう。 他の好ましい態様は (a) 式： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピル
を、またR²は低級アルキルをそれぞれ表わす）
で示される化合物を不活性有機溶媒中ボラン又
はボラン発生源で還元して式： （式中ＲとR²は上に定義したとおりとする）
をもつ化合物の硼素錯塩を生成し： (b) 化合物の硼素錯塩を水性酸で加水分解して
化合物を生成し： (c) 化合物を燐酸、オルト燐酸、ピロ燐酸およ
びポリ燐酸より成る群から選ばれた酸で環化が
本質的に完了する迄処理して式LV： （式中ＲとR²は上に定義したとおりとする）
で示される化合物を生成し、かつ必要ならば (d) 化合物LVのR²O―エーテル官能基を
NaSC₂H₅、臭化水素酸、３臭化硼素又はピリ
ジン塩酸塩で裂開して式LX： （式中Ｒは上に定義したとおりとする）で示
される化合物を生成する： 連続工程より成る式Ｌ： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピル
を、またR²は水素又は低級アルキルをそれぞ
れ表わす）で示される化合物類の製法である。 また工程(c)は化合物をボランで処理した後
上記のとおり酸触媒で処理する分離工程で行な
うことも出来る。 式Ｌを特徴とする化合物類の上記製法の好まし
い態様は (1) 工程(c)を70−90℃の温度範囲で行なう：およ
び (2) 工程(c)を80−85℃の温度範囲で無水燐酸を使
用して行なう： ことである。 最も好ましい実施態様は (a) 式Va： をもつ化合物Vaをトルエン中で化合物Va約１
モル当り約1.75モルの割合のボランと約50乃至
115℃に加熱して還元し式ａ： をもつ化合物の硼素錯塩を生成し： (b) 化合物ａの硼素錯塩を充分過剰の無水燐
酸：５酸化燐6.4：１の混合物と環化が本質的
に完了する迄約70−75℃の温度に加熱処理して
式LVa： をもつ化合物を生成し；かつ必要ならば (c) 化合物LVaをNaSC₂H₅、臭化水素酸、３臭
化硼素又はピリジン塩酸塩で脱メチル化反応を
行なつて式LXa： をもつ化合物を生成し；また必要ならば (d) 化合物LXaをこの技術分野で知られた方法
でその製薬上許容される酸付加塩に転化する連
続工程より成る式L′： （式中Ｒは水素又はメチルを表わす）で示さ
れる化合物の製法である。 化合物類Ｎ―シクロプロピルメチル―14β―ヒ
ドロオキシ―３―メトオキシ―モルフイナン、Ｎ
―シクロブチルメチル―14β―ヒドロオキシ―３
―メトオキシモルフイナン、Ｎ―シクロプロピル
メチル―３，14β―ジヒドロオキシモルフイナン
およびＮ―シクロブチルメチル―３，14β―ジヒ
ドロオキシモルフイナンは知られて居り米国特許
第3819635号に記載されている。 本明細書において“不活性有機溶媒”とは反応
によつて変化しない様に反応に依らない有機溶媒
を意味する。この様な溶媒は塩化メチレン、クロ
ロフオルム、ジクロロエタン、テトラクロロメタ
ン、ベンゼン、トルエン、エーテル、酢酸エチ
ル、キシレン、テトラヒドロフランジオクサン、
ジメチルアセトアミド等である。 本明細書中温度はすべて摂氏、度を以つて表わ
し、VPCは蒸気相クロマトグラフ法を意味する。
IRは赤外線スペクトルを、またNMRは核磁気共
鳴スペクトルをそれぞれ意味する。 以下に本発明中間体の製造を経て最終用途化合
物に至る製造実験例を示す。 例 １ ２―シクロブチルカルボニル―１―（ｐ―メト
オキシベンジル）―１，２，３，４，５，６，
７，８―オクタヒドロイソキノリン（ａ） 塩化メチレン200ml中に１―（ｐ―メトオキシ
ベンジル）―１，２，３，４，５，６，７，８―
オクタヒドロイソキノリン塩酸塩ａ（29.4ｇ、
0.1モル）を溶解し氷浴中で冷却撹拌しながらし
ずかにトリエチルアミン（22.2ｇ、0.22モル）を
加えた。この混合物を０乃至５℃の温度に保ち撹
拌しながらこれに塩化メチレン30ml中に塩化シク
ロブチルカルボニル（13ｇ、0.107モル）を含む
液を一滴づつ加えた。反応混合物を室温で１時間
撹拌した後水100mlを加え更に10％硫酸50mlを加
えて酸性とし塩化メチレン層を分離した。望むな
らばａを含む塩化メチレン液を直接次工程に使
用してもよいしあるいは濃縮して油とし放置すれ
ば固化する。固体試料をアセトンから晶出させて
結晶性生成物ａが得られる。融点89−61℃。 上の方法においてアシル化反応にプロトン受容
体として普通使われる種々の有機第３級アミン類
はトリエチルアミンの代りに使用出来る。この様
なアミン類にはトリ（低級）アルキルアミン類、
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等、
ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ―メチルピペリ
ジン等がある。 例 ２ ２―シクロブチルカルボニル―９，10―エポキ
シ―１―（ｐ―メトオキシベンジル）ペルヒド
ロイソキノリン類（ａとａ） Ａ法―過酢酸酸化法 塩化メチレン230ml中に２―シクロブチルカル
ボニル―１―（ｐ―メトオキシベンジル）―１，
２，３，４，５，６，７，８―オクタヒドロイソ
キノリンａ（0.1モル）の溶液に過酢酸（40％、
23.8ｇ、0.12モル）を温度30−35℃を保つ様な速
度で加えた。出来た液を室温で１時間撹拌し水
200mlを加えた後10％重亜硫酸ナトリウム液100ml
を加えて過剰の過酢酸を分解した。塩化メチレン
相を分離し減圧濃縮して油状残渣を得た、これを
蒸気相クロマトグラフ法分析（VPC）によつて
しらべた処トランスａとシスａ異性体エポオ
キシドの23：78の割合の混合物より成るものであ
つた。必要ならばこのエポオキシド２種をアルミ
ナ又はシリカカラムを使つてカラムクロマトグラ
フ法によつて分離出来る。（溶離剤ジエチルエー
テル使用）。 ｐ―メトオキシベンジル基とオキシラン基の立
体関係において少量エポオキシド（ａ、融点
118゜）は“トランス形態”をもち、また主エポオ
キシド（ａ、融点82−84゜）は“シス形態”を
もつていた。 Ｂ法―ペルトリフルオロ酢酸酸化法 塩化メチレン125ml中に２―シクロブチルカル
ボニル―１―（ｐ―メトオキシベンジル）―１，
２，３，４，５，６，７，８―オクタヒドロイソ
キノリンａ（0.05モル）の溶液に炭酸ナトリウ
ム（20ｇ、0.19モル）を加え混合物を0゜に冷却し
た。塩化メチレン35ml中に無水トリフルオロ酢酸
（16.6ｇ、0.077モル）と90％過酸化水素（2.94ｇ、
0.077モル）を０℃で混合してペルトリフルオロ
酢酸の液をつくつた。ａの反応混合物に過酸液
を反応温度を０乃至5゜に保つ様な速度で滴加し
た。添加終了後反応混合物を０乃至５℃で30分間
撹拌した後10％重亜硫酸ナトリウム液を加えて
CO₂の発生が止む迄撹拌して過剰の過酸を分解し
た。塩化メチレン相を水洗し無水硫酸ナトリウム
上をとおして乾燥し減圧濃縮して油状残渣を得
た。これはVPCによればトランス：シス比35：
65のａとａ異性体エポオキシドであつた。 例 ３ ２―シクロブチルカルボニル―９，10―ジヒド
ロオキシ―１―（ｐ―メトオキシベンジル）ペ
ルヒドロイソキノリン（Vaとａ） 例２の過酢酸酸化法からのａとａ異性体エ
ポオキシド混合物をアセトン30mlに溶解し０℃に
冷却した。この液に先づ水30mlを加えた後温度を
25℃以下に保つ様な速度で濃硫酸30mlを加えた。
反応混合物を25゜で1.5時間撹拌した後水150mlと
トルエン300mlを加えた。この２相混合物を水酸
化ナトリウム溶液でアルカリ性としトルエン層を
分離し濃縮して油状残渣を得た。この油をシクロ
ヘキサン300mlと撹拌し得た白色固体懸濁液を
過して固体を捕集した。この白色固体はVPCに
よつて主として望むトランスジオールVaと少量
のトランス異性体ジオールａより成るとわかつ
た。最初のアミンａから計算したVa収率は75
％であつた。シクロヘキサン液は硫酸で処理し
て更にトランスジオールの10％収率を得た。白色
固体をアセトニトリルから更に晶出精製して融点
145−147゜の物質を得た。上記使用の濃硫酸の代
りに硝酸、塩酸、臭化水素酸の様な他の酸類又は
アルキルスルフオン酸、トリフルオロ酢酸の様な
強有機酸類も使用出来る。 上記方法による少量の純トランスエポオキシド
ａの加水分解は望むトランスジオールVaのみ
が得られるが主シスエポオキシドａの加水分解
は望むトランスジオールVaと共に少量のトラン
スジオール異性体ａが出来る、そのVa：ａ
比率は86：14である。 例 ４ ２―シクロブチルメチル―９，10―ジヒドロオ
キシ―１―（ｐ―メトオキシベンジル）ペルヒ
ドロイソキノリン（ａ） テトラヒドロフラン300ml中に２―シクロブチ
ルカルボニル―９，10―ジヒドロオキシ―１―
（ｐ―メトオキシベンジル）ペルヒドロイソキノ
リン（30.0ｇ、0.08モル）の溶液に窒素雰囲気の
もとで注射針をとおしてボランジメチル硫化物生
（き）溶液（14ml、0.14モル）を加えた。得た混
合物を２時間還流加熱した後減圧濃縮し溶媒を除
去した。得たシクロブチルメチルアミンａのボ
ラン錯化合物は直接次反応に使用出来るし又は塩
酸の様な水性酸で加水分解してａ（融点120−
122℃）が得られる。トランスジオールVaアミド
官能基を次のボラン発生源で還元してもａが得
られる： １ ボラン―テトラヒドロフラン錯化合物。 ２ 硼水素化ナトリウムと３ふつ化硼素ガス又は
３ふつ化硼素テトラヒドロフラン錯化合物又は
３ふつ化硼素アルキルエーテレートを使用して
テトラヒドロフラン中その場で発生したボラ
ン。 例 ５ Ｎ―シクロブチルメチル―14β―ヒドロオキシ
―３―メトオキシモルフイナン（LVa） Ａ法…ボラン錯化合物を使用する環化反応 例４のボラン還元反応から得たボラン錯化合物
残渣に無水燐酸（85％燐酸と５酸化燐からつくつ
た）320ｇと５酸化燐50ｇを加えた。この混合物
を室温で30分間撹拌した後70−75℃で４時間撹拌
した。反応混合物を水200mlでうすめた後濃水酸
化アンモニウム600mlと砕氷１の混合物中に注
入した。この混合物をヘプタン400mlで抽出しヘ
プタン抽出液を硫酸ナトリウム上をとおして乾燥
した後濃縮して油状生成物LVa23.1ｇ（85％収
率）を得た。この油をアセトンにとかし無水塩化
水素ガスで処理して生成物LVaの結晶性塩酸塩
を得た。融点248−250℃。 Ｂ法…どんな硼素錯塩も使用せぬ環化方法 ２―シクロブチルメチル―９，10―ジヒドロオ
キシ―１―（ｐ―メトオキシベンジル）ペルヒド
ロイソキノリンa1.5ｇと無水燐酸16.0ｇを80−
85゜で23時間撹拌した。この反応混合物を水20ml
でうすめた後氷と濃水酸化アンモニウム35mlの混
合物中に注入した。混合物を塩化メチレン40mlで
抽出し抽出液を濃縮して油1.15ｇを得た。蒸気相
クロマトグラフ法―分光分析法によつて油は望む
Ｎ―シクロブチルメチル―14β―ヒドロオキシ―
３―メトオキシモルフイナンLVa57％、脱水さ
れた副成物27％および非環化ａ原料物質15％よ
り成るものであつた。 例 ６ 左旋性Ｎ―シクロブチルメチル―14β―ヒドロ
オキシ―３―メトオキシモルフイナン（LVa′） 例１の方法において右旋性１―（ｐ―メトオキ
シベンジル）―１，２，３，４，５，６，７，８
―オクタヒドロイソキノリン塩酸塩の代りにラセ
ミ体ａを用い次いで例２〜５の方法を適用して
左旋性生成物LVa′を得た。 例４と５の方法を次のとおり行なつた。トルエ
ン100ml中に左旋性２―シクロブチルカルボニル
―９，10―ジヒドロオキシ―２―（ｐ―メトオキ
シベンジル）ペルヒドロイソキノリン（10ｇ、
0.0267モル）の液に窒素雰囲気のもとで注射針を
とおしてボランジメチル硫化物生溶液（６ml、
0.057モル）を加えた。得た液を３時間還流蒸留
し減圧濃縮して約40mlの溶媒を除去し左旋性シク
ロブチルメチルアミンa′のボラン錯化合物を直
接環化反応に使つた。 左旋性シクロブチルメチルアミンa′の環化反
応は無水燐酸200ｇと５酸化燐35ｇを０−25゜の温
度で撹拌しながら上記トルエン―ボラン錯化合物
混合物を少しづつ加えて行なつた。添加完了後混
合物を70℃に加熱し５時間撹拌した後これを濃水
酸化アンモニウム400mlと約25゜の温度に保つに充
分の氷との混合物中に注入した。この混合物をト
ルエンで抽出しトルエン抽出液を水洗した後減圧
濃縮して左旋性Ｎ―シクロブチルメチル―14β―
ヒドロオキシ―３―メトオキシモルフイナン
（LVa′）塩基を得た。この油状塩基を硫酸で処理
して硫酸塩に転化し左旋性Ｎ―シクロブチルメチ
ル―14β―ヒドロオキシ―３―メトオキシ―モル
フイナン7.2ｇを得た。融点232−237℃（分解）
〔α〕_d−55.4℃。（ｃ＝0.56、CH₃OH）。 例 ７ ２―シクロプロピルカルボニル―１―（ｐ―メ
トオキシベンジル）―１，２，３，４，５，
６，７，８―オクタヒドロイソキノリン（
ｂ） 例１の方法において使用した塩化シクロブチル
カルボニルの代りに等モル量の塩化シクロプロピ
ルカルボニルを使つて首題物質ｂを生成した。 例 ８ ２―シクロプロピルカルボニル―９，10―エポ
キシ―１―（ｐ―メトオキシベンジル）ペルヒ
ドロイソキノリン類（ｂおよびｂ） 例２の方法において使用したラセミ体ａの代
りに等モル量のｂを使つて首題化合物ｂと
ｂを生成した。 例 ９ ２―シクロプロピルカルボニル―９，10―ジヒ
ドロオキシ―１―（ｐ―メトオキシベンジル）
ペルヒドロイソキノリン（ｂ，ｂ） 例３の方法において使用したラセミ体ａおよ
びｂの代りに等モル量のｂおよびａを使つ
て首題化合物ｂとｂを生成した。 例 10 ２―シクロプロピルメチル―９，10―ジヒドロ
オキシ―１―（ｐ―メトオキシベンジル）ペル
ヒドロイソキノリン（ｂ） 例４の方法において使用したラセミ体ａの代
りに等モル量のVbを使つて首題化合物ｂを生
成した。 例 11 Ｎ―シクロプロピルメチル―14β―ヒドロオキ
シ―３―メトオキシモルフイナン（LVb） 例５の方法において使用したラセミ体ａの代
りに等モル量のｂを使つて首題生成物LVbを
生成した。 例 12 Ｎ―シクロブチルメチル―３，14―ジヒドロオ
キシモルフイナン（LXa） 48％HBr10ml中にＮ―シクロブチルメチル―
14β―ヒドロオキシ―３―メトオキシモルフイナ
ン（LVa）（1.0ｇ、2.58ミリモル）の混合物を窒
素雰囲気のもとで５分間還流蒸留した。冷却後反
応混合物を水で稀釈し水酸化アンモニウム水溶液
でアルカリ性とした。この液をクロロフオルムで
数回抽出し併せた抽出液を無水硫酸ナトリウム上
をとおして乾燥した。溶媒を蒸発して得た油730
mgを乾燥エーテルにとかし得た液をけい藻土―土
炭をとおし過した。液を塩化水素を飽和させ
た乾燥エーテルで処理し得た塩酸塩を捕集してメ
タノール―アセトンから晶出させてＮ―シクロブ
チルメチル―３，14―ジヒドロオキシモルフイナ
ン塩酸塩LXa565mg（56.5％）を得た。融点272−
274゜（分解）。IRとNMRスペクトルは構造と一致
した。 C₂₁H₂₉NO₂・HCl・１／２CH₃OHに対する分析値 ％： 計算値：Ｃ、67.97；Ｈ、8.49；Ｎ、3.49。 測定値：Ｃ、68.10；Ｈ、8.14；Ｎ、3.80。 上記の乾燥エーテル液を適当する酸類で酸性
としてLXaの種々の“製薬上許容される酸付加
塩類”を得た。 Ｎ―シクロブチルメチル―14β―ヒドロオキシ
―３―メトオキシモルフイナンの３―メトオキシ
エーテル官能基はNaSC₂H₅、３臭化硼素、又は
ピリジン塩酸塩の様なエーテル裂開剤で処理して
裂開し望むジメチル化した生成物LXaを得るこ
とも出来る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中Ｘはカルボニル（＝Ｏ）を、Ｒはシクロ
   プロピル又はシクロブチルを、かつR²は低級ア
   ルキルをそれぞれ表わす）で示される化合物の製
   造法であつて、 （式中のＲおよびR²は前記定義のとおりであ
   る）をもつ化合物を無機または有機の強酸で処理
   して表記の目的化合物を製造することを特徴とす
   る方法。 ２ 式： （式中ＸはH₂を、Ｒはシクロプロピル又はシ
   クロブチルを、かつR²は低級アルキルをそれぞ
   れ表わす）で示される化合物の製造法であつて、 （式中のＲおよびR²は前記定義のとおりであ
   る）をもつ化合物を無機または有機の強酸で処理
   してＸがカルボニル（＝Ｏ）である表記の式のカ
   ルボニル化合物を製造し、次いで該カルボニル基
   を還元して表記の目的化合物を製造することを特
   徴とする方法。