JPH03135976A - 環状エーテル誘導体、その製法及び５‐リポキシゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 不発明は１丁規環状エーテル誘導体特に＃ｌｌｌｌ−リ
ポ中シデナーゼ（以後これを５−ＬＯと称する）の抑制
剤で必る看ｆ規環状エーテル誘導体に関する。本発明は
、ＩＩ記環状エーテル誘導体の製法及びこの環状エーテ
ル酵導体を含有する蓼「規の薬物学的組成物にもＡする
。更に、本発明には、ア″、ｙ＃ｒン散の５−ＬＯ接触
峡化の直接的又は間接的生成＊’ｉ宮む槌々の炎症性及
び／又はアレルイー性疾病の治ｆＪＲＶここの環状エー
テル篩導体τ便用すること及び、このような用途のため
の倉ｆＸ医薬品の装造も包含される。

前記の工う・に、以後に記載の４伏工−テル酵導体は、
アラキドン酸の酸化を促進してカスケード法を経て生理
学的に活氏のロイコ）　ＩＪエン例えばロイコトリエン
Ｂ４　（ＬＴＢ、　）及びペゾチドーリボイドロイコト
リエン例えばロイコトリエン０４　（ＬＴＯ４）　及ｃ
）’ロイコトリエンＤ４（ＬＴＢ４）及び種々の代謝生
成物を生じちせることが公知である＃素５−ＬＯの抑制
剤である。

ロイコトリエンの生合成関係及び生理学的脣注はＧ、Ｗ
、ティラー（Ｔａｙｌｏｒ）及びＳ、Ｒ，クラーク（Ｑ
ｌａｒｋ）によるトＶンズ・イン・ファルマコロゾカル
・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎｐｈａｒｍａｏｏＬ
ｏｇｉｏａｌ　Ｅｌｏｉｅｎｃｅａ）　ｉ　９　Ｆ３３
，７．１ＵＯ〜１０３にまとめられている。ロイコトリ
エン及びその伏線生成物は、Ｎ々の炎症性及びアレルイ
ー性疾病例えば関節炎、ぜん息、アレルギー性Ｊ！灸、
アトピー注皮膚嫌、乾癖、心臓血管及び末梢血管不全及
び炎症性の場次忌の発生に関係している。更に、このロ
イコトリエンはリンパ球及び白血球機ｍＦＡｔ変える能
力に基づき、炎症性医Ｊａを媒介するものでめる。アラ
キドン酸の他の生理学的に活性の代謝生成物例えばプロ
スタグランジン及びトロンボキサンは、酵素シクロオキ
シデナーゼの作用を介してアラキドン酸上に現われる。

ところで、特定の環状エーテル紡導体は、酵素５−ＬＯ
の阻害剤として、従ってロイコトリエン生合成の阻害剤
として有効であることを発見した。従って、このような
化合物は、例えばロイコトリエン単独又はその１部にニ
ジ介在さｎたアレルギー性症状、乾癖、ぜん息、心臓血
管及び末梢血管不全及び／又は炎症性及び関節炎性症状
の処置における治療剤として厘要である。

本発明によれば、１式； ％式％（１） 〔式中のＡｒ”は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ
、カルボキシ、シアノ、’１＝４−アルキル、０２−４
−アルクニル、’２−４−フルキニル、ｏｌ−４−アル
コキシ、０１〜４−フルキルチオ、０１〜４−アルキル
スルフィニル、０１〜４−フルキルスルホニル、０１〜
４−アルキルアミノ、シー（０１〜４−アルキル）アミ
ン、０ｌ−４−アルコキシカルボニル、０２〜４−アル
カノイル、ヒトクキシー０ｌ−４−アルキル、フルオ”
−ｏｌ　ｍ−４−アルキル及びシアー０ｌ−４−アルコ
キシから選択された置換分１個以上を有していてよいフ
ェニル又はナフチルであシ、ムｌは０１−６−アルキレ
ン、０３−６−アルケニレン、０３〜６−アルキニレン
又はシクロ−０３〜６−アルキレンであり、Ａｒ２は、
場合によジハロゲン、ヒドロキシ、アミン、ニトロ、シ
アノ、カルバモイル、’ｌ−４−アルキル、０３〜４−
アルケニルオキシ、０１−４−アルコキシ、０１−４−
プルキルチオ、０Ｘ−４−アルキルスルフィニル、０１
−４−フルキルスルホニル、０ｌ−４−フルキルアミノ
、ジー（０１−４−アルキル）アミン、フルオロ−０１
〜４−７Ａキル、０１．４−アルコキシカルボニル、’
−（Ｏｌ−４−アルキル）カルバモイル、Ｎ、Ｎ−シー
（Ｏ１〜４−アルキル）カルバモイル、０２〜４−フル
カッイルアミノ、シアノ−０１〜４−アルコキシ、カル
バモイル−Ｃ１〜４−アルコキシ及ＵＯ１−４−アルコ
キシカルボニル−０１〜４−アルコキシかう選択された
置俟分１個又は２個を有していてよいフェニレンでおる
か又は、人ｒ２は６個までの音素原子を有する６員のへ
テロ環式基であシ　Ｒ１及びＲ２は一緒になって式：　
−Ａ”４−Ｘ−の基を形成し、これは、ム２が結合して
いる酸素原子及びＡ３が結合している酸素原子及びＡ３
になって５〜７個の環原子上衣わし、ここでム２及びＡ
３は同−又は異なるもので、各々は０１〜６−アルキレ
ンでｈＦ＞、ｘはオキシ、チオ、スルフィニルスルホニ
ル又はイくノであシ、この環は１個又は２個の置換分を
有していてよく、これら置換分は同−又は異なるもので
るってよく、ヒドロキシ、０１〜４−アルコキシ、ヒド
ロキシ−０１〜４−アルキル及ＵＣｈ〜番−フルコキシ
ーｏ１゜−アルキルから選択したものでｈＤｓ　Ｒ３は
０Ｘ−６−アルキル、０２−６−７　ｓｓり＝７ｂ、０
２〜６−アルキニル、フルオロ−〇１〜４−アルキル、
シアノ−０１〜４−アルキル、ヒドロキシ−０１〜４−
アルキル、０１〜４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル
、０２〜番−アルカノイルオキシ−０１−４−アルキル
又は０２〜４−フルカッイル−０１−４−アルキルであ
る〕の環状エーテル訪埠体又はその薬物学的に認容性の
塩が得られる。

本明細書中で「アルキル」には、直鎖及び分枝鎖のアル
キル基の双方が包含さｎる。しかしながら個々のアルキ
ル基例えば「プロピル」は、ｔｉａＬ：Ｄもののみに関
する特異的であり、個々の分校アルキル基例えば「イソ
ピロピル」は分枝したもののみに特異的である。同様な
ことが他の一般的用語にも適用される。

前記の定義の特定の１式の化合物が１個の不戸炭素原子
を有する置換分１個以上によって光学的に活性又は２セ
ミ性の形で存在する場合には、本発明は、活性成分の定
−において除去しうる基を表わす）の５−ＬＯ阻害特性
を有する光学活性形又はラセミ形を包含する。光学活性
形の合成は、文献に公知の有機化学の標準法で、例えば
光学活性の出発物質からの合成によるか又は、２セミ形
の分割により実施することができる。同様に、５〜ＬＯ
に対する阻害特性は、後に記載の標準的実験法を用いて
評価することができる。

前記に関連する一般用語に関する好適なものは次に記載
のものを包含する。

Ａｒ１又はＡｒ”上に存在しうるＩ・ロダン置換分の好
適なものは、例えば弗素、塩素、臭素又は沃素でおる。

ムｒ１又はムｒ１上に存在しうる０１〜４−アルキル置
換分の好適なものの例は、メチル、エチル、プロぎル、
イソプロピル、エチル、イソエチル、６−エチル又はを
エチルである。

ムｒ１上の０Ｒ−４−フルクニル置換分の好適なものの
例は、ビニル、アリル、２−エチニル又は６−エチニル
である。

ムｒ１の０２−４−アルキニル置換分の好適なものｆ２
）例ハ、エチニル、１−プロピニル、２−７’ロビニル
、をエチニル又は２−エチニルでめる。

Ａｒ”又はＡｒ”上に存在しうるＣ１〜４−アルコキシ
置換分の好適なものの例は、メトキシ、エトキシ、！ロ
ボキシ、゛イソプロポキシ又はエトキシである。

Ａｒ”上に存在しうるＣ２〜４−フルカッイル置換分の
好適なものの例は、アセチル、プロピオニル又はブチリ
ルである。Ａｒ１上に存在しうるヒドロキシ−ａｌ−ｗ
４−アルキル置換分の好適なものの例は、ヒドロキシメ
チル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、
１−ヒドロキシゾロぎル、２−ヒドロキシプロピル、２
−ヒドロキシプロピル又は６−ヒドロキシプロピルであ
る。

Ａｒ”又はＡｒ”上に存在しうる直換分の好適なものの
例は、次のものでめる； ０１〜４−アルキルチオの例：メチルチオ、エチルチオ
、イソゾロビルチオ及びエチル チオ； ０１〜４−アルキルスルフィニルＱ例；メチルスルフィ
ニル、エチルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、イソゾロビ ルスルフィエル及ヒプチルスルフイ ニル。

０１〜４−アルキルスルホニルの例：メチルスルホニル
、エチルスルホニル、プロピル スルホニル、イソゾロビルスルホニ ル及ヒデチルスルホニル； ０ｌ−４−アルキルアミノの例：メチルアミノ、メチル
アミノ、ノロぎルアｔノ及びブ チルアミノ； ジー（０１−４−アルキル）アミノの例ニジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ及びジエチ ルアミノ； Ｏｌ一番−アルコキシカルボニルの例：メチルスルホニ
ル、エトキシカルボニル＆びを シトキシカルボニル； フルオロ−０１−４−アルキルの例：フルオロメチル、
ジフルオロメチル、トリフルオ ロメチル、２−フルオロエチル、２゜ ２．２−）リフルオロエチル及びペ ンタフルオロエチル。

Ａｒｌ上に存在しうる置換分の数の好適な例は１．２又
は３である。

＾ムが０１〜６−アルキレンである場合の好適な例ハ、
メチレン、エチレン、エチリデン、トリメチノン、プロ
ピリデン、テトラメチレン又はペンタメチレンであり、
これが０３−６−フルキレンである場合の例は、１−プ
ロペニレン、２−メチルプロペ−１−エニレン、６−メ
チルプロ４−１−二二しン、１−ｆテニレン又は２−ブ
テニレンであυ、これが０３〜６−アルキニレンである
場合の例は、１−ｆロピ＝Ｖン、３−メチル、ｒａピー
１−（エレン、１−７”チニレン又は２−ブテニレンで
ある。

ムｌがシクロ−０３〜６−アルキレンである好適なもの
の例は、シクロゾロビリデン、１．２−シクロプロピレ
ン、シクロペンチリデン、１２−シクロペンチレン、シ
クロヘキシリデン又は１．４−シフ四ヘキシＶンである
。

ムｒａが７エ３Ｖンである好適なものの例は、１．５−
）ユニしン又ハ１　、４−７エ＝ｌ’ンｆある。

Ａｒ”が３個までの窒素原子を有する６＾のへテロ環式
基である場合の好適な例は、ピリジレン、ぎりくジニレ
ン、ピリダニノン、ビラジニレン又はＡ３．５−トリア
ジエレンである。

ムｒ２が６個までＯ音素原子を肩する６ｊｋのへテロ環
式基でおる場合の有利なものの例は、２゜４−　２．５
−　５．５−又は２．６−ビリゾレン、２．４−　２．
５−又は４．６−ぎりミゾエノン、６６５−又は３，６
−ピリダニエレン又は２，５−又は２．６−Ｖ！リダジ
エレンでめる。

Ａｒ２上に存在しうる置換分の好適なものの例は次のと
おりである雪 ０３−４−アルケニルオキシの例：アリルオキシ、メチ
ルアリルオキシ、ブチ−２−二 二ルオキシ及びゾテー６−エニルオ キシ； Ｈ−（ＯＬ−４−アルキル）カルバモイルの例：Ｎ−メ
チルカルバモイル、Ｎ−エチ ルカルバモイル及びＮ−プロぎルカ ルパモイル； Ｎ、Ｍ−ジー（ＯＸ−４−アルキル）カルバモイルの例
：Ｎ、Ｍ−ツメチルカルバモイル及び Ｎ、Ｍ−ツメチルカルバモイル； ０ト番−アルカノイルアミノの例：アセタミド、ゾｉぎ
オンアミド及びピチラミド： シアノーＯ１〜番−アルコキシの例ニジアノメトキシ、
２−シアノエトキシ及び６−ジ アツデロポキシ； カルバ４イに−０１−４−アルコキシの例：カルバ峰イ
ルメトキシ、２−カルバモイル エトキシ及び３−カルバモイルエト キシ； ０１〜４−アルコキシカルボニル−０１〜４−アルコキ
シの例：メトキシカルボ二ルメチル、２−メ ト中ジカルボニルエトキシ、エトキ シカルボニルメトキシ及び２−エト キシカルボニルエトキシ。

Ｒ３が０１〜６−アルキルでるる場合の好適な例は、メ
チル、エチル、プロピル、エチル、ペンチル又はヘキシ
ルである。

Ｒ３−１）１０２〜６−アルケニルでろる場合の好適な
例ハ、ビニル、アリル、２−グチニル又は６−エチニル
であシ、こｎが０２〜６フル千ニルである場合の列は、
エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ｆチ
ニル又ｔｒｘ２−７′チニルでめる。

Ｒ３がシアノ−０１〜４−アルキルでるる場合の好適な
例は、シアノメチル、２−シアノエチル又は６−ジアツ
グロビルで６９、これがフルオロ−０１〜４−アルキル
である場合の例に、フルオロメチル、ジフルオロメチル
、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２．
２−）リフルオロエチル又はペンタフルオロエチルでめ
９、これがヒドロキシ−０１〜４−アルキルである場合
の例はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシゾロピル、２−ヒｒ
ロキシプロビル又ハローヒドロキシプロピルでメジ、こ
ｎが０１〜．−アルコキシ−０１〜４−フルキルである
場合の例は、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２
−メトキシエチル、１−メトキシ７°ロビル、２−メト
キシプロピル、６−メトキシプロピル、エトキシメチル
、１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、１−エト
キシプロピル、２−エトキシプロピル又は６−エトキシ
プロピルＴ：ｈＤ、これが０２〜４−アルカノイルオキ
シ−０１−４−アルキルでａる場合の例は、アセトキシ
メチル、２−アセトキシエチル、６−アセトキシエチル
、プロピオニルオキシメチル、２−プロピオニルオキシ
エチル又は６−プロピオニルオキシプロビルであり、こ
ｎが０２〜４−アル刀ノイルー〇０〜．−アルキルであ
る場合の例は、ア七トニル、２−アセチルエチル、６−
７セチルプロビル又はプロピオニルメチルでめる。

Ｒ１とＲ２が一緒になって式？　−Ａ”−Ｘ−Ｘ−の基
を形成し、−に結合している＃ｉＸ原子及びＡ３に結合
している酸素原子及びＡ３になって５〜７個の環原子を
有する環を表わす場合の同−又は異なるものでよく、各
々が０１〜６−アルキレンである場合のＡ２又はＡ３の
好適なものの例は、メチレン、エチレン、エチリデン、
トリメチンン、プロピリデン、イソプロピリデン、エチ
リデン、インエチリデン、イソペンチリデン、８−ブチ
リデン、ペンタン−２−イリデン、ペンタン−６−イリ
デン、ヘキサン−２−イリデン、シクロペンチリデン又
はシクロへ中イリデンである。

前記５〜７−員環上に存在しうる１個又は２個の置換分
の好適な例には次のものが包含される＝０１〜４−アル
コキシの例言メトキシ、エトキシ、グロポキシ、イソブ
トキシ及びシト キン； ヒドロキシ−０１〜４−アルキルの例：ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチル及び ６−ヒドロヤジプロビル； ０１〜４−アルコキシ−０１−４−アルキルのレリ；メ
トキシメチル、２−メトキシエチ ル、６−メトキシプロピル、エトキ シメチル、　及び２−エトキシエチ ルＯ 充分に塩基性である本発明の環状誘導体の好適な薬物学
的に認容性の塩は、例えば無機又は有機酸例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸
又はマレイン酸の酸付加塩でるる。更に、充分に酸性の
本発明の環状エーテル誘導体（例えばカルボキシ基を有
する本発明の環状エーテル時導体）の好適な薬物学的に
認容性の塩は、アルカリ金Ｍ塩例えばナトリウム又はカ
リクム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム又はマ
グネシクム塩、アンモニワム塩又は生理学的に認容性の
陽イオンを生じる有ｍ項基との塩例えばメチルアミン、
ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、モルホ
リン又ハトリス−（２−とドロキシエチル）アミンとの
塩である。

本発明の脣に新規な化付物の例は、次Ｑ基金有する１式
の環状エーテル銹導体： （ａ）　　ｈｒ”は、場合によシ、弗素、塩素、臭素、
沃素、シアノ、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチル
スルフィニル、メチルスルホニル、メトキシカルボニル
、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択さ
れたｔ１１ｅ分１個又は２個を有していてよいフェニル
、ナフチ−１−イル又はナフチ−２−イルでろシ、Ａｌ
、　Ａｒ”　　Ｒ”　　Ｒ”及びＲ３は前記のものの任
意のものｔ懺わす； （ｂ）　　Ａｒ”は、場合によシ弗素、塩素、臭素、シ
アノ、メチル、エチル、プロピル、エチル、インエチル
、をエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及
びシアノメトキシρ為ら選択さｎた置換分１個又は２個
を有していてよいフェニル又はナフチ−２−イルで必シ
、ム１１ムｊｒ、　ＲＩ　　Ｒ２及びＲ３は８１１記の
ものを表わす； （０）　　ム１は、メチレン、エチレン、トリメチレン
、１−、ｌ’ロビレン、２−メチルプロペ−１−エニレ
ン又はｉ−ｒロビニレンテメリ、ムｒ１Ａｒ　２　　Ｒ
Ｉ　　Ｒ２及びＲＪは前記のものを表わす； （ｄ）　　Ａ上ハ、メチレン、１−ｆロペニレン又ハ１
−プロビニレンでメジ、Ａｒ”　、ムｒ２　　ＲＬＲ２
及びＲ３は前記のものをｉわす； （ｅ）　　ムｒ２は、場合によシ塩素、臭素、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、メチル、メトキシ、アリルオキシ
、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル
、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル
、アセタミド、シアノメトキシ及びカルバモイルメトキ
シから選択された置換分１個を有していてよい１．６−
フェニレン又は１　＋　４−　’エニンンでＪ＞　ｐ　
Ａｒ五、ムム　ｚ　、　ＲＩ　　Ｒ２及びＲ３は、前記
のものを弐わす； （ｆ）　　ムｒ２は場合により、弗素、塩素、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、メトキシ、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、トリフルオロメチル及びアセタにドから選択
嘔れた置換分１個七Ｍしていてよい１．６−フェニレン
又ｄ１．４−フェニレンでｓｐ、ムｒ１．ムｌ　　Ｘ、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表わす； （ｇ）　　Ａｒ２は、２．４−　２．５−１６，５−又
は２，６−ビリシレン又は４．６−ぎりミジｖンで１Ａ
ムｒ１．　Ａｍ　　ＲＩ　　Ｒ２及びＲ３は前記の任意
のものを表わす；又は （ｈ）　　Ａｒ”は、３，５−ビリジレンで’）　５％
　Ａｒｓム、Ｈｌ、Ｈａ及びＲ３は前記の任意のものｔ
表わ賦（ｉ）　　Ｒ１とＲ２は、一緒になって、式：　
−＊”−ｘ−ａ”−の基を形成し、これはム２に結合し
ている酸素原子及びＸに結合している酸素原子及びＡ３
になって、５〜７個の環原子を有する環を表わし、ここ
でＡ２及びＸは同−又は異なるもので、各々はメチレン
、エチレン、エチリデン又はイソプロピリデンであシ、
ｘはオキシでｈＤ、Ｒ”はメチル又はエチルで６９、Ａ
ｒ１Ａ”及びＡｒ２は前記の任意のものを表わす； （ｊ）　　Ｒλ及びＲ２は一緒になりて、式ニームＬ−
ｚ−人３−の基を形成し、こｎは、ム２に結合している
ａ＊ｉ子及びＡ３に結合している酸素原子及びＡ３にな
って５又は６個の′＃ｌＪ！Ａ十を有する環をｉわし、
ここでＡ２ハメチレン、エチリデン、プロピリデン、イ
ソプロピリデン、エチリデン、インエチルデン、インペ
ンチリデン、８−エチリデン、ペンタン−２−イリデン
、ペンタン−６−イリデン、ヘキサン−２−イリＰ　ン
又は、シクロペンチリデンでめジ　Ａ３はメチレン、エ
チレン又はエチリデンでめ９、Ｘはオキシ又はチオでア
Ａこの環は、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル
、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル及び２−メト
キシエチルから選択されたｔ換分１個を有していてよく
、Ａｒ１　　Ａ”　　Ａｒ”及びＲ３は前記の任意のも
のを表わす；又は （ｋ）　　Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、アリル
、メトキシメチル、２−メトキシエチル又は２−アセチ
ルエチルでめ９、Ａｒ”　、Ａｌ、　Ａｒ”。

Ｒ１及びＲ２はｎａ記の任意のものを表わす；又はその
薬物学的に認容性の塩である。

本発明の有利な１化合物は式中のＡｒ”が場合に工９弗
素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチ
ル及び”トリフルオロメチルから選択式ｎた置換分１個
又は２個を有していてよいフェニル、ナフチ−１−（ル
又ハナフチー２−イルでｈＤ、Ａλはメチレン、１−ｆ
ロペニレン又は１−ｆロピニレンであり、ムｒ２は、場
合に工りヒドロキシ、アミン、ニトロ、メトキシ、メチ
ルアミン、シアノメトキシ及びトリフルオロメチルから
選択された置換分１イーを有していテ！イ１　、５−）
ユニレン又は１．４−フェニレンでろるか又はＡｒ”は
３，５−一すジレンで６Ｃ１Ｒ１トＨｆＡは一緒になっ
て式：　−Ａ’−Ｘ−Ａ３−の基を形成し、これは　Ａ
２に結合し、これはＡ２に結合している酸素原子及びＡ
３になって５個の環原子を有する環を表わし、ここでＡ
２はメチレン、エチリデン、インノロビリデン又はエチ
レンでめ夛、Ａ３はメチレンでめ９ｘはオキシで６　Ｄ
　ＳＲ３はメチル又はエチルである、１式の環状エーテ
ル錦導体又はその薬物学的に酷谷注の塩である。

本発明の有利な１化合物は、式中のＡｒ”は、場合によ
シ弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、をエ
チル及びトリフルオロメチルから選択された置換分１個
又は２個を有していてよいフェニル又はナフチ−２−イ
ルであり、Ａ上はメチレン又は１−プロビニレンでおり
、Ａｒ２ｒｊ、、場合によシ弗素、アミン、メトキシ及
びトリフルオロメチルから選択さｎた置換分１（１５を
有していてより＆１．３−フェニレン又ハ１゜４−フェ
ニレンでろシ　Ｒ１とＲ２は一緒になって式ニーＡ”−
Ｘ−Ｘ−の基を形成し、これはＡ２に結合している！１
８原子及びＡ３に結合している酸素原子及びＡ３になっ
て５個の環原子を有する環ｋ　懺？）　Ｌ、　、ここで
Ａ＋ａはメチレン、エチリデン、プロピリデン、イソプ
ロピリデン、エチリデン、インエチリデン、Ｓ−エチリ
デン、ペンタン−２−イリデン、ペンタン−６−イリデ
ン又はシクロペンチリデンで必υ、Ｘはメチレン又はエ
チリデンであシ、ｘはオキシであシ、この環はヒＰロキ
シメチル及び２−メトキシエチルから選択された１を換
分１個を有していてよく、Ｒ３はメチル、エチル、アリ
ル又は２−アｔチルである、１式の環状エーテル誘導体
又はその薬物学的に認容性の壇よりなる。

本発明のもう１つの有利な化合物は、式中のＡｒ１は、
場合によ）弗素、メチル及びトリフルオロメチルから選
択された１を換分１個を有していてよいフェニル又はナ
フチ−１−イルであり、ムｌはメチレン又は１−プロビ
ニレンでろり、ＡｒＪは、場合によυ弗素、メ）＝？ン
及びトリフルオロメチルから選択された置換分１個を有
していテヨい１．３−フェニレン又は１．４−フェニレ
ンであり　Ｒ１とＲ１１は一緒になって式；−ム２−１
−Ｘ−の基を形成し、ζｎはムａに結合している酸素原
子及びＸに結合している炭５に原子と一緒になって５個
の環原子を有する環と表わし、ここでム２はプロピリデ
ン、イソプロピリデン、インエチリデン、６−エチリデ
ン及びペンタン−２−イリデンであシ、Ｘはメチレン又
はエチリデンで６Ｄ、”はオキシであり、Ｒ３はメチル
又はエチルである、１式の環状エーテル誘導体又はその
薬物学的に認容性の塩よりなる。

本発明のもう１つの有利な化合物は、式中のＡｒ１はナ
フチ−２−イル又は７−フルオロナフチ−２−イルで６
９、ムλはメチレンでるり、Ａｒ”ハ１．３−フェニレ
ン又は５−フルオロ−Ａ６−フェニレンであシ　Ｒ１と
Ｒ２は一緒になって式ニーム１ｌ−１−Ａ３−の基を形
成し、これは、ム２に１ｔｉ曾し、これはＡ２に結合し
ている酸素原子及びＡ３になって５個の環原子を有する
環を表わし、Ａ２はイソプロピリデン、８−デチリデン
又はナフチ−２−イリデンであり、 Ａ２はメチレン又はエチリデンでｂυ、Ｘはオキシで；
ｂ’ＡＲ３はメチル又はエチルでおる、１式の環状エー
テル鋳４体又はその薬物学的に認容性の塩よりなる。

本発明のもう１つの有利な化合物は、式中のＡｒ”はナ
フチ−２−イルでありｓ”はメチレンであり、、Ａｒ２
はＡ３−フェニレンであ夛、ＲＩとＲ２は一緒になって
式：　−Ａ”−Ｘ−Ｘ−の基を形成し、これは、ム２に
結合している酸１ｇ原子及びム５に結合している酸素原
子及びＡ３になって５個の環原子を有する環を表わし、
ここでＡ８はインプロピリデンで６ｂ、Ａ３はメチレン
であり、”はオキシでｈＤ、ｘ３はエチルである、１式
の環状エーテル誘導体又はその薬物学的に認容性の塩よ
りなる。

本発明の特に有利な化合物には、例えば次。

１式の環状エーテル紡導体又はその薬物学的に認容性の
塩が包含される：４−エチルー２．２−ジメチルー４−
（３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］−Ａ３
−ジオキソラン、２゜２．４−）ジメチル−４−Ｃ５−
Ｃナフチ−２−イルメトキシ）フェニル）−Ａ３−ジオ
キソラン、（４Ｒｓ、５ｕｓ）−２，２，４，５−テト
ラメチル−４−〔５−フルオロ−６−ナフチ−２−イル
メトキシ）フェニル）−Ａ３−？／＃キソラン、２，４
−ジエチル−２−メチル−４−〔６−ナフチ−２−イル
メトキシ）フェニル〕−Ａ３−ジオキソラン、４−エチ
ル−４−〔５−フルオロ−５−（７−１，３−ジオキソ
ラン及び（＋）フェニル）−２，２−ジメチル−Ａ３−
ジオキソクン、４−エチル−２−メチル−１，３−ジオ
キソラン、２−イルメトキシ）フェニル）−２−ｆロー
ル−Ａ６−ジオキソクン、２．４−ジエチル−４−〔５
−フルオロ−！を（７−１，３−ジオキソラン及び（＋
）フェニル）−Ａ３−ジオキソラン及び（＋）　−４−
（３−（７−１，３−ジオキソラン及び（＋）フェニル
］−２，４−ジメチル−２−グａぎルー１．３−ジオキ
ソラン。

１式の環状エーテル化合物又はその薬物学的にＭＶ性の
塩よりなる本発明の化合物は、構造的に関連のある化合
物の製造に適用しりる任意の公知方法で製造できる。こ
のような方法は、本発明のもう１つの態様として提供さ
れ、次の代表的な例によシ説明され、他にことわりのな
いかぎり、Ａｒ１　　ムｌ　　Ａｒ２　　ＲＩ　　Ｒ２
及びＲ３は前記のものを表わす。

（ａ）　　適当な塩基の存在で、１式：〔式中ムｒ１、
Ｒ３ム２、Ａ３及びＸは前記のものを表わす〕の化合物
を式：Ａｒ１−Ａｌ−２（ここでＡｒ１及びＡλは前記
のものであり、ｚは置換しうる基である）の化合物でア
ルキル化し、Ａｒ１ＸＡｒ２、Ｘ又ｄ　Ｒ３中に化合物
を用いて、アルキルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキ
シ又はカルボキシル基が存在する場合は、アミノ、イず
ノ、アルキルアミン又はカルボキシ基が存在する場合は
、かつヒドロキシ基を慣用の保護基で保護するか又は任
意のヒドロキシ基は保護する必賛がなく、その後、Ａｒ
１Ａｒ２Ｘ又はＲａ中の不所望の保護基を慣用法で防去
する。

好適な置換しうる基２の例は、ハロゲン又はスルホニル
オキシ基例えば弗素、臭素、沃素、メタンスルホニルオ
キシ又はトルエン−ｐ−スルホニルオキシ基である。

アル中ル化反応のための好適な塩基は、例えばアルカリ
金属又はアルカリ土類金属の炭酸、塩、水酸化物、水素
化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム又は水素
化カリウムである。アルキル化反応は、有利に適当な不
活性溶剤又は稀釈剤例えばＭ、Ｍ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトン、１．２１’メトキシエタン又はテトラヒ
ドロフラン中で、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度有
利に呈温で又はその付近の温度で実施するのが有利であ
る。

アきノ、イミノ又はアルキルアミノ基に対する好適な保
護基は、アシル基例えば０Ｘ−４−プルカッイル基（殊
にアセチルＡＣ１〜４−フルコキシカルボニル基（殊に
メトキシカルボニル、エトｄＰ７カルボエル又はをブト
中シカルボニルフ、アリールメトキシカルボニル基（殊
にべンジルオキシ力ルボニル）又はアロイル基（殊にベ
ンゾイル）でおる。前記保ｉｉ！基の保護解除条件は、
保護基の選択に応じて必然的に変る。

従って、例えば、アシル基例えばアルカノイル、アルコ
キシカルボニル又はアロイル基は、例えば適当な塩基例
えばアルカリ金属水酸化物例えば水酸化リチウム又は水
酸化ナトリウムを用いる加水分解によシ、除去すること
ができる。アシル基例えばをブトキシカルボニル基も、
例えば適当な酸例えば塩酸、億戚又は燐酸又はトリフル
オロ酢酸での処置によシ除去でさ、アリールメトキシカ
ルボニル基例えばベンジルオキシカルボニル基は、例え
ば触媒例えばパラジクムー炭上での水素添加により除去
することができる。

カルボキシ基の好適な保護基は、例えばエステル化基例
えば０１〜４−アルキル基（殊にメチル又はエチル）又
はアリールメチル基（殊にベンジル）である。！＋］記
の保護基に関する保１ｌＩＮ４除条件は、保護基の選択
により必然的に変る。

従って、例えばエステル化基例えばアルキル又はアルキ
ルメチル基は例えば適当な塩基例えばアルカリ金属水酸
化物例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用い
る加水分解により除去できる。エステル化基例えばアリ
ールメチル基も、例えば、触媒例えばパラジウム−活性
炭上での水素餓加により除去することかできる。

ヒドロキシ基に対する好適な保護基は、例えばアシル基
例えば０１−４−アルカノイル基（殊にアセチルＡアロ
イル基殊に（ベンゾイル）又はアリールメチル基（殊に
ベンジル）である。

前記保護基に対する保護解除条件は、保護基の選択に応
じて必然的に変る。従って、例えば、アシル基例えばア
ルカメイル又はアロイル基は、例えば通歯な塩基例えば
アルカリ金属水酸化物例えば水酸化リチウム又は水酸化
ナトリウムを用いる加水分解により除去できる。アリー
ルメチル基例えばベンシル基も、例えば触媒例えばパラ
ジウム−活性炭上での水素添加にニジ除去できる。

１式： の出発物質は、有機化学の標準的な方法で得ることがで
きる。このような出発物質の例の製造は、実施例に記載
葛ｎているが、これらは本発明を説明する目的で６勺、
本発明を限定するものではない。他の必要な出発物質は
、文献に記載の類縁法で、又は有機化学の技術水準円の
変法により人手することができる。１式の出発物質は、
例えば１式の保護された誘導体（ここでＲ４は保護基で
ｂシ、Ａｒ”　　Ａ”　　Ｘ、　Ａ３及びＲ３は前記の
ものを懺ゎす）の保護解除により得ることができる。

好適な保護基Ｒ４は、例えばアリールメチル基（殊にベ
ンジルＡトリー０１〜４−フルキルシリル基（殊にトリ
メチルシリル又はをブチルジメチルシリルＡアリールジ
ー０１〜４−アルＩ？　ルシリＡ　Ｍ　（殊にジメチル
フェニルＶ　Ｉ）　ル入０１〜４−アルキル基（殊にメ
チルＡ０Ｌ−４−フルキルシリル基（ａにメトキシメチ
ル）又はテトラヒドロピラニル基（殊にテトラヒドロビ
ラン−２−イル）である。前記保護基に対する保ａ１！
解除条件は、保護基の選択に応じて必然的に変る。

従って、例えば、アリールメチル基例えばベンジル基は
、例えば触媒例えばバラジクムー活性炭上での水素添加
によシ除去することができる。トリアルキルシリル又は
アリールジアルキルシリル基例えばをブチルジメチルシ
リル又はジメチルフェニルシリル基は、例えば、 適当な酸例えば塩酸、硫酸、燐酸又はトリフルオロ酢酸
での処理又はアルカリ金属又はアンモニウムの弗化物例
えば弗化ナトリウム又は有利に弗化テトラゾチルアンモ
ニウムでの処理にょシ除去することもできる。アルキル
基は、例えばアルカリ金属０ｌ−４−フルキルスルファ
イド例えばナトリウムチオエトキシドでの処理にょシ又
は例えばアルカリ金属ジアリールホスファイト例えばり
チクムシフェニルホスファイトでの処理によル除去する
こともできる。０Ｌ−４−アルコ中ジメチル基又はテト
ラヒドロぎラニル基は、例えば好適な酸例えば塩酸又は
トリフルオロ酢酸での処理によシ除去することもできる
。

保護基Ｒ４は、例えばト９−０１−４−フルキルシリル
基であってよく、これは、除去で塾、Ａｒ”　　Ｒ３又
は環中の任意のアミノ、イオノ、アルキルアミノ、カル
ボキシ又はとドロキシ基に対する保護基は保持される。

１式の保護された出発物質は、有機化学の標準的方法で
得ることができる。従って、例えば、式：　Ｒ４−０−
Ａｒ”−０Ｈ（ＯＨ）−Ｒ３（ここでＲ４は前記のよう
な保護基である）のアルコールは、式：Ｒ’−０−Ａｒ
２のアルデヒドと式：　Ｒ３−Ｍ又はＲ３−Ｍ−Ｚ（こ
こでＲ３は前記のものを表わし、腿は金属例えばリチウ
ム、マグネシクム又Ｆｉ亜鉛であり、２はへロデン例え
ば塩Ｌ　Ａ：ＪＡ又は沃素でめる）とを、Ａｒ２又はＩ
ｔ３中に７ξノ、アルキルアミノ、又はヒドロキシ基が
存在する場合には、仁れらｔ慣用の保護基で保護する条
件下で、反応させることにより得ることができる。この
反応は、例えば、適当な浴剤又は稀釈剤例えばエーテル
（例えばテトラヒドロフラン、をブチルメチルエーテル
又はジエチルエーテル）中で、側光ば一１００〜５０℃
の範囲の温度（殊に一８０〜６０℃）で実施することが
で自る。

式：　Ｆｊ４−０−ムｒ”−０Ｈ（Ｏｆり−Ｒ３の２級
アルコールは、酸化して式：　Ｒ４−０−ムｒ”−００
−Ｒ３のケトンにすることができる。特に好適な酸化剤
は、例えば２級アルコールヲ虜化してケトンにする文献
に公知の任意の試薬例えば二酸化マンがン、クロミツム
トリオキシｒピリジン錯体、２．６−ジクロロ−５゜６
−ジシアノ−Ａ４−ベンゾキノン（以後これハＤＤＧＬ
　ト称するＡジメチルスルホキシド、塩化オキサリル及
びトリエチルアミンの混合物、無水酢酸及びジメチルス
ルホキシドの混合物又はジメチルスルホキシド及びジア
ルキルカルボジイミド例えばＮ　、　Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド又はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジ
メチル７電ノゾロぎル）−カルボジイミドの温金物でる
る。

式■： 〔式中Ｒ４は前記のものを表わす〕の６級アルコールは
、Ｒ’−０−Ａｒ”−００−Ｒ３のケトンと式：Ｒ５−
Ｘ−Ａ”−Ｍ−Ｚ　（式中Ｍは金属例えばマグネシウム
であシ、２は／Ｓｃ１デン例えば塩素、Ａ素又は沃素で
あり、、Ｒ１１は適当な後記のような保−基である）の
有機金属化合物とを、ムｒ２又はＲ３中の任意のアミノ
、アルキルアミノ又はヒドロキシ基を慣用の保護基で保
賎する条件下で、反応させることに１９得ることができ
る。反応は、適当な溶剤又は稀釈剤例えばエーテル（例
えばテトラヒドロフラン、をブチルメチルエーテル又は
ジエチルエーテル）中で、例えば−６０〜１００℃の範
囲の温度（ａＫ罠温〜８０℃）で実施することができる
。

アミノ又はヒドロキシ基に対する好適な保護基であるＲ
６は、前ｃｉ＝ｏ％の０１つ１に燥わす。

メルカプト基に対する好適な保護基は、例えばアシル基
例えば０１〜４−アルカノイル基（殊にアセチル）又は
アロイル基（殊にベンゾイル）である。アシル基例えば
アルカノイル又はアロイル基は、例えば適当な塩基例え
ばアルカリ金属ヒドロキシド例えば水酸化リチウム又は
水酸化ナトリウムを用いる加水分解にょシ除去すること
ができる。

■式の６級７　ルコ−／Ｉ／は、弐：　Ｒ’−０−Ａｒ
”−０ＨＯのアルデヒドから、基Ｒ３及びＲ６−Ｘ−Ａ
３−の導入の順序を逆転することにょシ得ることができ
る。

従って、式：　Ｒ’−０−Ａｒ”−０ＨＯＬＤ　７　ｈ
　ｒ　ヒトｔ　ｔず式：　Ｈａ−ｚ−Ｘ−Ｍ−Ｚの有機
金属化合物で処理し、こうして得られた生成物を適当な
前記のような１ｖの化合物を生せしめることができ、こ
の際ムｒ１又はＲ３中のアミノ、アルキルアミノ又はヒ
ドロキシ基を慣用の保護基で保護する。

式中のＲ４がＰＪ１１記のものを表わす１式の環状エー
テル誘導体は、式■の６級アルコールから保護基Ｒ５を
除去し、その間Ａｒ”又はＲ３中のアミン、アルキルア
ミノ、カルボキシ又はヒドロキシ基を保留し、こ９して
得らルたＶ式：の化合ｖｌＪｔ″、適当な塩基の存在で
、式：Ｚ−Ａ”−Ｚ　（ここで２は前記定義のような適
当なｔｔｍしうる基である）の化合物との反応にょｐ閉
環するか又は、適当な誠例えば１飢硫酸、燐酸、トリフ
ルオロ酢戚又はＰ−）ルエンスルホン戚又はルイスａ　
％ｊえは三ハロゲン化ホウ素例えば三弗化ホウ素の存在
で、こうして得られ九ｖ式の化合物を、０１〜３−アル
デヒド、例えばホルムアルデヒＰ又はアセドア、ルデヒ
ド又は０ｌ−３−ケトン例えばアセトン又は相応するヘ
ミアセクール又はそのアセタール防導体との反応にニジ
閉環することによシ、得ることができる。

■式の６級アルコール出発物質は、式：Ｒ’−０−Ａｒ
’−Ｚ　（ここでＲ４及びＡｒ”は前Ｍｅのものを表わ
し、２は前爲己定義のようなハロゲノでお、９、Ａｒ２
中のアミノ、アルキルアミノ又はヒドロキシ基は慣用の
保護基で保護さ）ｔている）の化合物と式：　Ｒ６−Ｍ
　（ここでＲ６は０１〜６−アルキル基例えばブチルで
ろ９、Ｍは金ｇ４基例えばリチクムでめる〕の有機金属
化合物とを反応させて弐Ｒ’−０−Ａｒに−Ｍの有機化
合物金主ぜしのるか又は、金属例えばマグネシワムと反
応させて、式：　ｆｌ’−０−Ａｒ”−Ｍ−Ｚの有機金
属化合物を生せしめ、その後、こｎらの有機金属化合物
のどちらＣＴｈ　ｋ式！　Ｒ３−Ｃｏ−Ａ３−Ｘ−Ｒ”
　（にでＲ３Ａ３　　！及びＲ６は前記のものｔｌ−＝
ｉわし　Ｒ３中にヒドロキシ基がろる場合はこｎは慣用
の保護基で沫護さ）している）のケトンと反応させるこ
とｌこより１得少こともで纏る。

（ｂ）　　前記の＝９に定義葛ｎた請求項１記載の存在
におけるＵ式； ％式％ の化合物と式Ｚ−Ａ”−Ｚ　（ここでム２及び２は前記
のものを費わし、Ａｒ１、Ａｒ”又はＲ３中にアミノ、
アルキルアミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基が存在す
る場合には除去しうる基を表わす）のアミン、アルキル
アミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基は慣用の保護基で
保護さｇている）の化合物との反応により閉環し、その
後、ＡｒｌＡｒ”又はＲ３中の不所望の保護基を慣用法
で除去する。

式■の６級アルコール出発物質は、例えば前記の定ｉｎ
有する式：　Ａｒ１−Ａｌ−０−Ａｒ”−０ＨＯのアル
デヒドと式！　Ｒ’−Ｍ又はＲ３−Ｍ−Ｚの有機金属化
合物との創起乗件下での反応ｖｃ工９、式：Ａｒ”−ム
１−０−ムｒ２−ＯＨ（Ｏ）Ｉ）−１３の２級アルコー
ル金生せしめ（Ａｒ″　Ａｒ”又はＲ３中のアミン、ア
ルキルアミノ、カルボキシ又はヒドロキシ基金慣用の保
護基で保護することを前提として）ることにニジ得るこ
とができる。こうして得ろｎた生成物は、前記定義のよ
うな適当な酸化剤を用いて酸化することにより、式： Ａｒ１−Ａｌ−０−Ａｒ”−００−Ｒ３のケトンｆ生ぜ
しめ、これを、前記の定ａを有する式：　Ｒ”−Ｘ−Ａ
３−Ｍ−Ｚ　ノ有機金属化合物で、１４ＩＪ記の条件を
用いて処理することにより、式■の６級アルコール金生
せしめ、その後、保護基Ｒ３を前記の条件を用いて除去
することにより式■の所望の６級アルコール出発物質に
することができる。

式ｖ’ｕ： の６級アルコールは、次のようにして得られると認めら
れる：式：ムｒ１−ＡＩ−０−Ａｒ２−ＯＨＯのアルデ
ヒドから基：　Ｒ５−Ｘ−Ａ３−の導入の順序を変える
ことにより、即ち、式： Ａｒ１−Ａｌ−０−ムｒ”−ＣＨｏのアルデヒドと式；
Ｒ”−ＪＣ−Ａ’−Ｍ−Ｚの有機金属化合物と反応ぢせ
、この２級アルコールの酸化に孟ｐ１式： Ａｒ１−Ａｌ−０−Ａｒ２−Ｘ−Ｒ５のケトンにし、力
１つこのケトンと式：　Ｒ３−１又はＲ３−ト２の有機
金属化合物と反応させる、但し、ムｒ”、Ａｒ”又はＲ
３中の任意の７ξノ、アルキルアミノ、カルボキシ又は
ヒドロキシ基を慣用の保−基で保護することｔ前提とす
る）。

式：　Ａｒ１−Ａ１−０−Ａｒ”−Ｃｏ−Ａ３−Ｘ−Ｒ
’のケトン中間体は、例えば、前記のような適当な塩基
の存在で、式：　ＨＯ−Ａｒ”−００−ム’４−Ｒ’　
ｏケトンと式：Ａｒ１−ムｌ−ｚ　（ここで２は前記の
ような置衡しうる基で必る）の化合物を用いるアルキル
化（但し、ムｒ１又はＡｒ２中の任意のアミノ、アルキ
ルアミノ、カルボキシ又はヒドロキシ基は慣用の保護基
で保護する）により得られる。

式：Ａｌ１−ム”−０−Ａｒ”−０１１０のアルデヒド
出発物質は、例えば、前記定義のような適当な塩基の存
在で式：　Ｈ−０−Ａｒ２−０１１Ｏのアルデヒドを式
：ムｒλ−ＡＩ−Ｚ　（ここでＥｌ−Ｊ前記定義のよう
な置換しうる基である）の化合物を用いてアルキル化す
ること（Ａｒ１又はムｒａ中の任意のアミノ、アルキル
アｔＡカルボキシ又はヒドロキシ基は、慣用の保護基で
保護することを前提として）Ｋより得られる。

式■の３級アルコールは、例えば、式；Ａｒ１−ム１−
０−ムｒ”−００１Ｒ’　（ここでＲ６は０１−４−ア
ルキル基例えばメチル又はエチルである）のエステルと
、前記の定義を有する式：　Ｒ５−Ｍ又はＲ３−Ｍ−Ｚ
有機金属化合物との反応にニジ、かつ式：　Ｒ４−０−
ムｒａ−ｏＨｏのアルデヒドの相応する反応のために前
記のように定義さ３７’ｌ−栄件金用いて、Ａｒ１Ａｒ
”又はＲ３中の任意のアミノ、アルキルアミノ、カルボ
キシ又はヒドロキシ基を慣用の保護基で保護することを
前提として、式；Ａｒ１−ムλ−Ｑ−ムｒａ−ｇｏ−Ｒ
’のケトン’ｉＢＥせしめることによっても、得られる
。こりして得らｎる生成物を、ｉｌＪ　ｇ定ａｔ有する
式：　Ｒａ−Ｘ−Ａ”−Ｍ−Ｚ　（Ｄ有機金属化合物を
用い、かり前記定義の未件金用いて処理して、式■の３
Ｍアルコールを生ぜしめることができる。

式■の３級アルコールに、式： Ａｌ１−Ａ”　−０−Ａｒ”−００２Ｒ’のエステルか
ら、基Ｒ３及びＲ５−Ｘ−Ａ３−の導入順序を逆転させ
ることにより、例えば式：Ａｒ１−ム１−０−Ａｒ”−
００１１’のエステルと式：　Ｒ５−Ｘ−Ｘ−トｚの有
機金属化合物との反応によｐ式！　Ａｒ１−Ａｌ−０−
Ａｒ”−００−Ａ’−Ｘ−Ｒ’　Ｏケ）ンを生せしめ、
前記ケトンと式Ｒ３−Ｍ又はＲ３−Ｍ−Ｚの有機金属化
合物との反応によシ、かりＡｒ１Ａｒ”又はＲ３中の任
意のアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ又はヒドロキ
シ基を慣用の保護基によシ保護することによシ得ること
ができることが認められる。

式：ムｒ１−ａｌ−ｏ−ムｒ”−００１Ｒ’のエステル
出発物質は、例えば、前記定義のような適当な塩基の存
在で、式ニド０−ムｒ”−００２Ｒ’　（ここでＲ６は
前記のものを表わす）のエステルを、式：Ａｌ１−五ｌ
−ｚ　（ここで２は前記定義のような置換しうる基であ
る）の化合物を用いるアルキル化によシ（かりＡｒ”又
はＡｒ２中のアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ又は
ヒドロキシ基を慣用の保−基で保護することを前提とし
てＡ得ることができる。

式：Ａｌ１−Ａ”Ｏ−ムｒ”−００−Ｒ３のケトンは、
式；Ａｒ１−ムｌ−０−Ａｒ”−ＯＮのニトリルと式Ｒ
３−Ｍ又はＲ３−Ｍ−Ｚの有機金属化合物との反応によ
り、式：Ｒ’−０−Ａｒ”−０ＨＯのアルデヒドの相応
する反応のための前記定義のような条１件を用いて得る
こともできる。

弐咀の３級アルコールは、次の方法でも得られる：例え
ば、適当な塩基の存在で、式＝ＨＯ−ムｒ”−Ｈの化合
物（ここでＡｒ”は前記のもの金表わし、又は前記の工
うなハロゲノである）′を１式：　Ａｒ１−Ａｌ−ｚ　
（ここでＡｒ１Ａｌ及び２は前記のものｔ表わす）の化
合物を用いてアルキル化する（但し、ムｒ！又はＡｒ”
中のアミＡアルキルアミノ、カルボキシ又はヒドロキシ
基を慣用の保ｓｉで保護して）ことによｐ式： Ａｒ１−ムｌ−〇−ムｒ”−Ｚの化合物を生せしめるこ
とによシ得ることもできる。こりして得られた生成物を
１式＝Ｒフーｋ（ここでＲ）はＯ１〜６−アルキル基例
えばエチルであり、、Ｍは雀属例えばりチクムである）
の有機金属化合物で処理して、式：Ａｒニー人１−１−
０−Ａｒ２−有機金属化合物を生せしめるか又は金属例
えばマグネシウムで処理して式：Ａｒ１−人λ−０−Ａ
ｒ”−Ｍ−Ｚの有機金属化合物を生せしめることができ
る。こｎら有機金属化合物のいずれかを　Ｒ３中のヒド
ロキシ基を慣用の保護基で保護することを前提として、
式：Ｒ３−Ｃｏ−Ａ３−Ｘ−Ｒ”のケトンｆ反応させて
、式■の６級アルコールを生せしめることができる。

ｉｏ）　　ＭｉＪ記のような適当な酸の存在で、式Ｖｌ
の化合物を０１〜３−アルデヒド又は０１〜３−ケトン
又は相応するヘミアセタール又はそのアセタール誘導体
との反応によｐ閉環し、Ａｒ”　　Ａｒ”又はＲ５中の
アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基
が存在する場合には、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロ
キシ又はカルボキシ基が存在する場合は、その後、Ａｒ
”Ａｒ”又はＲ３中の不所望の保護基を慣用法で除去す
る。

る。

式■の３級アルコール出発物質は、前６己のＬうにして
得ることができる。

（ｄ）　　式中のムｌが０３〜６−アルケニレン基での
る１式の化合物を製造するため、Ａ商な有機金属触媒の
存在で、式中のＡｒｌが前記のもの七表わし、２はハロ
ゲン例えば沃素でめる式：　Ａｒ１−Ｚの化合物を、式
Ｖ１； （ここでムは０Ｘ−４−フルキレンであり、ｈｒ”Ａ２
Ｘ、Ｘ及びＲ３は前記のものを表わす）のエチニル化合
物とカップリング場せる。

好適な有機金属触媒は、例えば、このようなカップリン
グ反応のために文献公知の試薬でａる。従って、例えば
過当な試薬は、例えばビス（トリフェニルホスフィンン
バラジクムクロリド又はテトラキス（トリフェニルホス
フィンンパラジクム及びハロゲン化鋼例えば沃化鋼を混
合する際に形成される。このカップリングは、一般に、
適当な不活性溶剤又は棒釈剤例えばアセトニトリル、Ａ
２−ジメトキシエタン、トルエン又はナト２ヒドロフラ
ン中で、例えば１０〜８０℃の範囲の！度有利に５０℃
付近の温度で適当な塩基例えば）　’）　−０１〜４−
アル中ルアミン例えばトリエチルアミン又は環状アミノ
例えばピペリジンの存在で実施する。

出発物質として用いられる式ｖ１のエチニル化合物は、
例えば、適当な塩基の存在で式中のＡｒ”　　ム２、ｘ
１Ｘ及びＲ３がＡｉｌ記のものを宍わす１式の化合物を
式ニドｏミロ−Ａ−Ｚ　（ここでムｒｉ前記のものを宍
わし、２はハロゲンである）のアルキル化剤を用い、Ａ
ｒＩＩｘ又はＲ３中の７ミノ、イミノ、アルキルアミノ
、カルボキシ又はヒドロキシ基を慣用の保護基で保護す
ることを条件として、アルキル化することにより得られ
る。

（θ）　式中のＡｒｌ又はムｒ２がアルキルスルフィニ
ル又はアルキルスルホニルｔｊ／を換分を有し　Ｒ１と
Ｒ２が一緒になって式：　−Ａ２−ｚ−人Ｊ−の基を形
成し、又はスルフィニル又はスルホニル基でめる１式の
これら化合物を製造するため、式中のＡｒ”又はムｒ２
がアルキルチオ置換分を有し、Ｘがチオ基である１式の
化合物をｉｔ化する。

好適な酸化剤は、例えば、千オ基をｍ化してスルフィニ
ル及ωスはスルホニルにするために公知の試薬例えば過
酸化水素、過酸（例えば６−クロロペルオ午シ安息香戚
又はペルオキシ酢酸〕、アルカリ金属ペルオ中シスルフ
エート（例えばカリウムペルオキシモノスルフェート）
三酸化クロム又は白金の存在下のがス状酸素である。こ
の酸化は、一般に、できるだけ温和な条件下で、過剰な
酸化及び他の官能基を損なうことの危ｌｓＬをさけるた
めに必要な化学に論的菫を用いて実施する。一般に、こ
Ｑ反応は、適当な溶剤又は稀釈剤例えば塩化メチレン、
クロロホルム、アセトン、ナト２ヒドロフラン又エチー
デチルメチルエーテル中で、例えば呈温付近の温度即ち
１５〜６５℃の温度で実施する。スルフィニル基を有す
る化合物が必要である場合は、より温和な酸化剤例えば
ナトリクムー又はカリウム−メタペルヨーデートも、有
利に極性溶剤例えは酢酸又はエタノール中で使用するこ
ともできる。スルホニル基を有する１式の化合物が必要
でめる場合は、これは、相応するチオ化合物と同様に相
応するスルフィニル化合物の酸化により得ることができ
る。

（ｆ）　　式中のＡｒ”がアルカノイルアミノ寛換分を
有する１式の化合物を製造するため、式中のＡｒ”がア
ミノｔＩＬ換分を有する１式の化合物をアシル化する。

好適なアシル化剤ば、アζノ基をアシル化してアシルア
ミノにする文献公知の試薬例えば適当な塩基の存在下に
おけるアシル／）ライド例えばｏ２〜６−アルカノイル
クロリド又はゾロミド、無水アルカノイック酸、例えば
無水０２〜６−アルカノイック酸又はアルカノイック酸
混合無水物例えば請求項１記載の存在でのアルカノイッ
ク酸と０ｌ−４−アルコキシカルボニＡＴ　／Ｎライト
例えば０１〜４−アルコキ７カルボニルクロリドとの反
応によシ形成される混合無水物でめる。

−般に、この反応は、適当な溶剤又は稀釈剤例えば塩化
メチレン、アセトン、テトラ上Ｐｔ２フランスはをブチ
ルメチルエーテル中で、呈温付近の温度即ち１５〜３５
℃の温度で実施する。

必要な場合の好適な塩基は、例えば次のものでろる：ビ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレン、
エチルジイソゾロビルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム又はアルカリ
金属カルボキシレート例えば酢酸ナトリウム。

（ｇ）　　式中のムｒ１がアルケニル置換分を有し、Ａ
ｌがアルケニレンであるか、又はＲ１とＲ２が一緒にな
りて式：　−Ａ２−ＪＣ−Ａ”−の基を形成し、Ｒ３は
アルクエルでるる１式の化合物を製造するため、式中の
Ａｒ”がアルキニルｒ１を換分勿有し、Ａｌはアルキニ
レン基でるるか又はＲ３がアルキニルでるる相応する化
合物を還元する。アルキニル又はアルキニレン基の還元
のために、文献中で儂準的でめる一般的条件で使用する
。従って、例えば還元は適当な金属触媒の存在で、還元
を、不活性溶剤又は稀釈剤中のアルキニル又はアルケニ
レン化合物の溶液の水素化により実施することができる
。好適な不活性溶剤は、例ｊｔハアルコール、例えばメ
タノール又はエタノール又はエーテル例えばテトラヒド
ロフランスＨをブチルメチルエーテルである。好適な金
属触媒は、例えば不活性担体例えば活性炭又は硫酸バリ
ウム上のパラジウム又は白金でるる。

有利にバ２ジクムー硫峨バリウム触媒は、アルキニル又
はアルキニレ７基をそれぞれアルキル又はアルキレン基
に過剰還元するのを実質的に妨げるために使用される。

この反応は、一般に、旭温付近の温度で即ち１５〜６５
℃の範囲の温度で実施される。

この還元は、不活性溶剤又は稀釈剤中のアルキニル又は
アル中二しン化合物の溶液を過当な混合物例えばジー０
１〜６−アルキルアルミニウムヒドリド例えばジインエ
チルアルミエワムヒドリドとアルカリ金属例えば０１〜
６−アルキルクロリド例えばメチルリチクムとの１２１
−ｄ金物で処理することによっても実施できる。好適な
不活性溶剤又は稀釈剤の例は、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル又はをｆｆｈ）１チルエーテルであシ、
一般に、反応は、例えば−２５℃〜魚温（殊に一１０〜
１０℃）の範囲の温度で実施する。

（ｈ）　　式中のＡｒ２がアルコキシ又は置換アルコキ
シｌｉｔ換分を有する１式の化合物を製造するため、式
中のＡｒ”がヒドロΦシ置換分を有する１式の化合物を
アルキル化する。

好適なアルキル化剤は、例えば、ヒドロキシ又はアルコ
キシ又は置換アルクキシのアルキル化のために文献公知
の試薬例えば適当な塩基の存在における置換アルキルハ
ライド、例えばＯ１〜６−アルキルクロリド、ゾロミド
又はヨーダイト又は置換０１〜４−アルキルクロリド、
ゾロ＜ｙ又はヨーダイトであるアルキル化反応のために
好適な塩基ば、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の炭酸塩、水酸化物又は水素化物例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水戚化ナトリウム、水酸化カリクム
、水素化ナトリウム又は水素化カリクムである。アルキ
ル化反応は、適当な不活性溶剤又は稀釈剤例えばＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｍ、Ｎ−ジメチルアセタミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトン、１．２−ジメト
キシエタン又はテトラヒドロ７ランの存在で、小り例え
ば１０〜１５０℃の範囲の温度、有利に呈温付近の温度
で実施するのが有利である。

（１）　　式中のＡｒ２が７ξミノ換分をＮするＩ式の
化合物を製造するため、式中のＡｒ”がニトロ置換分で
ある１式の化合物を還元する。

好適な還元剤は、例えば＝）ｃ！基１ｃ遁元してアミノ
基にするための文献公刈の任意の試薬である。従って、
例えばこの還元は、不后注溶剤又は稀釈剤中のニトロ化
せ物ｔ１適当な蛍属触Ｉｓ例えば微粉砕白金金属（これ
は酸化白金をその場で還元して得た）の存在下で、水素
化することにより実施できる。好適な不活性浴剤又は稀
釈剤は、例えばアルコール例えばメタノール、エタノー
ル又はイソゾロパノール又ハニーチル例えばナト２ヒド
ロフランで必る。

更に好適な還元剤は、圀えば活性化された金属例えば活
注化鉄（鉄粉末を峡例えば塩酸の稀溶液で洗沖して製造
）でるる。従って例えは還元は、ニトロ化合物と活性化
金属との混合物を適当な溶剤又は稀釈剤例えば水とアル
コール例えばメタノール又はエタノールとの混合物中で
、例えば５０〜１５０℃有利に７０℃付近の温度で加熱
することによｐ実施できる。

１式の新規化置物の薬物学的に認容性の塩が所望の場合
には、これは、列えば、前記化合物と適当な−又は塩基
とを慣用法で反応させることにより得ることかで龜る。

１式の化合物の光学的活性形が所望である場合には、こ
れは、光学的活性出発物質を出いる前記方法の１つ全実
施するか又は慣用法を用いる前記化合物のラセミ形の分
割により得ることができる。

ここに記載の多くの中間体、例えばｎ、１１１Ｖ、ＶＸ
Ｖｌ、及び曜式のｔのは賓規で６υ、これらも本発明の
態様として提供される。

Ｍｉｌ記のように、１式の環状エーテル誘導体は酵素５
−ＬＯの阻害剤である。この阻害作用は、次に記載の櫟
準的方法の１以上を用いて開示することができる： （ａ）　　試験管内分光光度酵素検定糸（これは、細胞
不含系中の試験化合物の阻！ｉＦ’ＦｉＺ性を、モルモ
ットニュートロフイルズ（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｇ）か
ら単離さ！した５　−ＬＯを用い、Ｄ、アハロニイ（、
Ａｈａｒｏｎｙ）及びＲ，Ｌ、スティン（８ｔｅｉｎ）
によｐ発宍された方法（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｏｈｅｍ、　１
９８３，２６１（２５Ａ１１５１２〜１１５１９）に工
９評価する。この試験は、細胞外環境での可溶性５−Ｌ
Ｏに対する固有の阻Ｗ％性の測定を提供する。

（１））　　化合物金カルシウムイオン透過担体ム２６
１８７での処理に先立つヘパリン処理されたヒト血液ト
共ニインキユベートシ、久いで、カレイ（ｏａｒｅｙ、
）及びフオルダー（Ｆｏｒｄｅｒ）による文献記載の％
異的ラジオイムノアッセイ（（Ｆ、０ａｒｅｙａｎａ　
Ｒ，人、！ＦｏｒｃＬｅｒ　、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、ｉ　９８５．８４．６４Ｐ）これはＹｏｕ
ｎｇ　咎による方法（Ｐｒｏｓｔａｇｒａｎｄｉｎａａ
　ｉ　９８５．２６（４Ａ６０５〜６１３）１に用いて
形成されたプロティン−ＩＩＴＢ、　１！！合体の使用
を包含する〕を用いてＬＴＢ４のｌｆｔ″検定すること
による５−ＬＩＯ上への阻害作用の間接的測定よりなる
、試験管内慎定糸。＃素シクロオキシデナーゼ上への試
験化合物の作用（これはアラキドン酸に関する択−的代
ｍ経路を包甘し、！ロスタグランソン、トロンボキサン
及び相関代謝生成物を生じる−は、同時に、力Ｖイ及び
フォルダール（前記）によるトロンボキサンＢ２　（Ｔ
ＸＢ２　）に関する峙貢的うジオイムノアッセイｔ″用
いて測定することができる。この試験は、血液ｌｌａ胞
及び鍼臼質の存在における５−ＬＯ及びシクロオキシゲ
ナーゼに対する試験化合物の作用金示す。こｎは、検査
丁べき５−ＬＯ又はシクロオキシゲナーゼに対する阻害
作用の選択性をＦｆ谷する。

（Ｃ）　　試験化合物の適用（通例、ゾメチルスルホキ
シｒ中の試験化合物の溶液をカルボ中ジメチルセルロー
スに添加する際に得られる懸濁液として経口的Ａ血液収
集、ヘパリン処理、ム２３１８７での処理及びＬＴＥ４
及びＴＸＢＢのラジオイムノアッセイを包含する（＋）
）法の変法で６る生体外検定系。この試験は５−ＬＯ又
はシクロオキシブナ−ぜの阻沓剤としての試験化合物の
生体有効性を示す。

（４）　　ヒエーム（ｎｕｎｓりの方法（Ｊ、ＩＪ、Ｈ
ｕｍｅｓ　ａｔａｒｉａ、　ＢｉｏｏｈＩｍ　ｐｋｌａ
ｒｍａＧｏｌｅ　１９３３．５２．２３１９〜２３２２
）を用いるマツパ・レジデントΦペリトニアル・マクロ
ファージ上のチモサン（Ｚｙｍｏａａｎ）によシ鰐導さ
れたＬＴＯ４及びＰＧＥ１の放出に対する試験化合物の
阻害特性の測定及びＬＴＯ４及びＰＧｉｌｇを測定する
慣用のラジオイムノアッセイ系を包貧する試験管内検定
系。

この試験は非−蛋白質系での５−ＬＯ及びシクロオ中シ
ｒナーゼに対する阻害作用を示す。

（＊）Ｄ、；ｃ−クド（ムｋｅｃＬ）　４　（Ｂｒｉｔ
、、Ｔ、ＰｈａｒｍａＯＯ１６１９８６，８９，４３１
〜４６８）によシ開示されたウサイ皮膚標本におけるア
ラキドン酸に対する炎症応答の抑制に関する試験化合物
の作用の測定を包含する生体内系。この試験は、局所的
又は経口的に適用された５−ＬＯ阻薔剤に関する生体内
標本を示す。

（ｆ）　　Ｗ、Ｌアンダーラン（ムｎｄｅｒａｏｎ）　
４による方法（Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｌ　Ｐｈａｒｍａｏｏ
ｌｏｇｙ−１９８６，７８（１Ａ６７〜５７４）を用い
て、抗ヒスタミン（ノビ２ミン：　ｍ＊ｐｙｒａｍｉｎ
ｅ　）　、β−アドレナリン遮断剤（プロｆ２ノロール
：　ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）及びシクロオキシデナー
ゼ阻豐剤（インドメタシン：　ｉｎｄｏｍ・ｔｈａｏｉ
ｎ　）を予め投与したモルモットにおける抗原処理によ
シ訪導されたロイコトリエン依存血管収縮に対する経口
又は静脈内適用試験化合物の作用の測定を包含する生体
内系。

この試験は皿に、５−ＬＯ＠沓剤検査のための生体内試
験を提供する。

１式の化合物の果物学的特性は、予期されるように構造
変化に伴ない変動するが、一般に、１式の化合物は、前
記り〜ｆ）のテストの１つ以上で次の＠艮又は用量で５
−Ｌｏ阻瞥作用を有する： テスト＆）　！　Ｘ　Ｏａｏ　　例えばＩＪ、Ｌｌｌ　
〜３０／ＪＭの範囲内：テストｂ）　：　ｌ０５０（Ｌ
ＴＢ４）例えばＩＪ、０１〜４０μＭの範囲内； 工Ｏａｏ（ＴＸＢｇ）例えば４０−２００μｇの範囲内
； テスト０）！樋口ｆ＋Ｄ３０（ＬＴＢ４）例えば１〜２
［］０勢勺のＩＩ＠囲内； テスト＋１）：工０ｓｏ（ＬＴＯ４）例えばＬｌ、ＯＬ
ｌ　１〜１μにの範囲内； 工Ｏａｏ（ＭＥ）り例えば２０〜１０００μＭの範囲内
； テスト・）：炎症の抑制例えば皮肉０．６〜１００μｌ
の範囲内； テストｆ）　　ｘ、ｍｐ６ｏ　　例えばｔＡ５〜Ｉ　Ｑ
＃ｉｐ／Ｊｉ・ｖ−の１＠囲内。

最小抑制用量又はａ度の畝倍で１式の化合物を適用する
際に明白な毒性又は他の不都合な効果は存在しない。

従って、例えば化合物４−エチル−２，２−ジメチル−
４−（３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル）−
Ａ３−ジオキンランハチストｂ）でＬＴＢ番に対して０
．１μＭ及びＴＵＢ、に対して〉４０μＭ　Ｏｌ０５ｏ
　を有する。一般に、臀に有利な１式の化合物は、テス
）　ｂ）でＬ’Ｊ’Ｂ、に対するく１μＭ及びＴｘＢＨ
に対する＞　４０　／ＪＭのＸ０ｊｏを有し、テストＣ
）でＬＴＢ４に対する＜１００ｒａｐ／ｋｇの１Ｄｓｏ
　ｔ’有する。

これら化合物は、本発明の環状エーテル紡導体の例でる
り、これらは、シクロハキソデナーゼに対する５−Ｉ、
＋Ｏに関する選択的抑制特性を示し、仁の選択的特性か
ら、改良された治療特性例えば、シクロヘキソデナー＋
ｅ阻害剤例えばインドメタシンに屡々結合している［＆
ｊｉｌ１作用の諷り又は消失を与えることが予期される
。

本発明のもう１つの態様によれば、１式の環状エーテル
鰐導体又は七〇Ｓ物宇的に認容性の塩と薬物学的に認容
性の稀釈剤又は担持剤と組合せてなる医薬組成物が得ら
れる。

この組成物は、経口適用に好適な形例えば錠剤、カプセ
ル、水性又は油性溶液、懸濁液又は乳液の形で、局所用
の例えばクリーム、軟膏、デル又は水性又は油性溶液又
は懸濁液、鼻適用のための、例えば吸込み剤、算用スプ
レー又は算用点滴、膣又は経腸適用のための例えば湿剤
、吸入適用のための例えば微細粉末又は液体アエのゾル
、舌下又はバッカル用の例えば錠剤又はカプセル、又は
非経腸用（静脈内、皮下、筋肉、血管内又は注入を包含
）の、例えば無菌の水注文は旧ｇ：、溶液又は懸濁液で
ろってよい。

一般に、前記組成物は、慣用の佐薬を用いて慣用法で製
造することができる。

１梅以上の佐薬と組合せて単一投与形を生じる活性成分
（これは１式の環状エーテル誘導体又はその薬物学的に
認容性の塩）の童は、処理される宿主及び適用の特定の
径路に依って必然的に変動する。例えばヒトに経口適用
するための処方は、一般に、例えば適当かつ慣用の佐薬
（全組成物の約５〜９８貞倉鋒で変動するンの配合δれ
九有効成分０．５ｄｙ〜２１を含有する。適用単位形は
、一般に有効成分ｉ　ｂ−〜５００号金言有する。

本発明のも５１つの態様によれば、ヒト又は動物体の治
療法での処置に使用するための、１式の環状エーテル向
導体又はその薬物学的に認容性の塩が得らＣる。

本発明は、ロイコトリエンのみ又はその１部以上により
介在される疾病又は症状の処置法をも仮言し、これは、
このよりな逃ｔを必要とする温血動物に有効濾のＡＩＪ
記有効成分を適用することよりなる。本発明は、ロイコ
トリエン介在疾病又は症状で使用する丸めの新規医薬品
を製造する丸めの有効成分の使用をも提供する。

治療又は予防のための１式の環状エーテル誘導体の通用
形の寸法は、もちろん、動物及び患者の症状、年令、性
別にｆｉｎρ）つ通用経路に依り、医療の周知の原理に
基づき変動ける。前記のように、１式の環状エーテル誘
導体は、線（５−ＬＯ液接触経路特にロイコトリエン（
この製造は５−Ｌ＋Ｏによｐ介在さ６るンに二カ生じる
アラキドン酸の代謝の作用のみ又はその１部に基づくア
レルギー性又は炎症性症状の処置に有用である。前記の
ように、このような症状には、例えば、ぜん息症状アレ
ルギー反応、アレルギー・注鼻炎、アレルヤーショック
、乾癖、アトピー性反清炎、炎症性の心誠又び末梢血管
病、関節炎及び炎症性関節病及び炎症注腸疾病が包含さ
れる。

治療又は予防のために１式の化仕物を使用する際には、
一般に、例えば［Ｊ、５ダ〜７５．ダ／ｋ１９（体重）
の範囲の１日量を与え、所望の場合には、分けて与える
。一般に非細口的に使用烙れる場合には、よす低い用量
を通用する。従って、例えば静脈適用のためには、一般
に、例えば０．５ダ〜６０ｕ夕／に９（体重）の範囲で
使用される。同様に、吸入による適用のためｌζ、例え
ばＬｌ、５　ｌ智〜２５ダ／ｋｌ？（体重）の範囲の用
量が使用さｎる。

１式の１１Ｓ盆物は、本来は、温血動物（人を包含）で
使用する丸めの治療剤として！川でｂるが、酵素５−ｂ
ｏｋ阻瞥することが必要でめる所で有用である。従って
、これらは、新規の生物学的テストの開発及び新規薬剤
の研究に便用するための薬物学的標準としても有用であ
る。

ロイコトリエン形成に対するその作用に基づき、１式の
化合物は、特定の細胞保護作用を有し、例えばこれらは
、シクロオキシｒナーゼ阻害性非ステロイド系消炎剤（
ＮＩ３ＡＩＡ）例えばインドメタシン、アセチルサリチ
ル酸、イブゾロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎＡサリンダ
ック（ａｕｌｉｎｔｉａｃＡトルメチン（ｔｏｌｍｅｔ
ｌｍ）及びピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）の特定
の不都合な肖腸作用を低下又は抑制する丸めに有用であ
る。更に、１式の５−　Ｌ　ＯＩＪ害剤とＮ８ＡＩＡと
の共用は治療効果を生じるのに必要である後者系剤の量
を減少することができ、この際、不都合な制作用の見込
みも減少する。本発明のもう１つの態様によｎば、前記
のよりな１式の環状エーテル酵導体又はその薬物学的に
認容性の＠ｔシクロオキＶデナーゼ阻″４！性の非ステ
ロイＰ系消炎剤（例えは前記のもの〕及び薬物学的に認
容性の稀釈剤又は担持剤と混合して官有する医薬組成物
が得られる。

１式の化合物の細胞保護作用は、例えば、ラッテの冑腸
内でのインドメタシン誘発又はエタノール誘発潰瘍に対
する一保護を評価する標準実験室モデルで示すことがで
きる。

本発明の組成物は付加的に、治療中の保病に関して有用
であることの公知の治療剤又は予防剤１種以上を含有し
ていてよい。従って例えば公知の血小板凝固阻讐剤、低
脂血剤、血圧降下剤、β−アドレナリン遮断剤又は血管
拡張剤は、有用に、心臓又は血管疾患又は症状の治療に
使用するための本発明の医薬組成物中に存在することが
できる。同様に、例えば、抗ヒスタミン、ステロイド（
例えばベクロメタゾンジプロピオネートＡナトリウムク
ロモグリケート（ａｏｄｉζｍａｒｏｍｏｇ１ｙｃａｔ
・Ａホスホジェステラーゼ阻害剤又はβ−アトＶナリン
刺激剤も、有用に、ｊｉｉ１疾患又は症状の治療に使用
するための本発明の医薬組成物中に存在しうる。

１式の化合物は、ロイコトリエン拮抗剤例えば、欧州特
許第１７９６ｉ９号、同第１９９５４３号、同第２２０
０６６号、同２２７２１．’同第２４２１６７号、同第
２９０１４５号、同第６５７７６５号、同第６６７７６
６号及び同第６５７７６７号明細書に記載のものと組合
せて使用することもできる。

〔実施例〕

次に実施例につき本発明を説明するが、これらは、本発
明を限定するものではなく、特にことわシのないかぎ９
次の条件である： （１）　　蒸発は、真空中でロータリー蒸発に＝９実施
し、後処理工程は、擢過によ＃）伐貿固体の除去の後に
実施した； （１１）操作は、呈温即ち１８〜２０℃で不活がス雰囲
気例えばアルイン気下に実施し九；（ｉｉｉ）　　カラ
ムクロマドグ２フイ（フラッシュ法）及び中圧液体クロ
マトグラフィ（ＭＰＬＯ）は、兄、メルク社（ＡＭｓｒ
ｃｋ　Ｄａｒｍｓｔａｃｌｔ　。

Ｗ、Ｇｅｒｍａｎｙ）かり入手されるメルク中シリカグ
Ａ　（ａｒｔ、　９３８５）上で実施した；（１ｖ）　
　収率は、説明のためのみに記載し、必然的に最大達成
値ではない； （ｖ）　　１式の最終生成物は、満足しうるマイクロ分
析値を有し、それらの構造は、ＮＭＲ及び質量スペクト
ルによル確認し九； （■１）中間体は、一般的に元号には固定されておらず
、純度は、薄層クロマトグラフィ、赤外朦（工Ｒ）又は
ＮＭＲ分析により評価した；（ｖｉｌ）　ｒｄ点は未補
正でアシ、メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ｓＰ６２自動融
点装置を用いて測定し、１式の最終生成物の融点は、慣
用の有機溶剤例えばエタノール、メタノール、アセトン
、エーテル又はへ午サン単独又は混合物からの再結晶の
後に測定した； （Ｖ−）両国光灯の比旋光度〔α〕　は、ナトリフＤ線
（５８９０１ンを用い、２０℃で、かつ一般的に約ＩＩ
ｌ／１ｍ（溶剤）の試料濃度を用いて測定した。

例１ ２−［３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニルコブ
タン−Ａ２−ゾオール２＃ト、７セトン５０−と、濃硫
酸１滴との混合物を周囲温度で２時間攪拌し丸。この混
合物に２Ｎ水酸化ナトリウム水浴液の添加によシ中和し
、蒸発させた。残分ヲ、＃離削としてメチレンクロリド
と石油エーテル（沸点６０〜８０℃）との４：ｉｖ／ｖ
混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによシ稍農し
た。こうして４−エチル−２，２−クメテルー４−［３
−（タフデー２−イルメトキシ）フェニル）−Ａ３−７
オキンラン１．８５Ｍ（８５％）が得られた。融点８６
〜８４℃。

このブタン−Ａ２−ジオール出発材料は次のように製造
し几； ジメチルホルムアミド中の３−シアノフェノールの溶液
を、炭酸カリウムの存在で、２−ブロモメチルナフタレ
ンでアルキル化すると、６−（す７を２−イルメトキシ
）ベンゾニトリルが生じ九。融点９１−９３’Ｃ，この
材料を、Ｏｒｇａｎｉｏ　８ｙｎｔｈｅｓｉｓ＋０ｏｌ
ｌｅｃｔＪｏ１．ｌ　ｓ　２６員に記載された方法を用
いてエチルマグネシラムチ プロミドで処理すると；３−（す７〜−２−イルメトキ
シ）プロｔオフエノンが主じ九。融点５６−５７℃。

テトラヒドロフ２７１２ｓｌ中の前段格で得られた主成
物６ｇの溶液をイングロポキシンメテルシリメチルマグ
ネシクムクロリドの溶液（Ｊ。

嘔れたように、クロロメチルイングロポキシンメチルシ
ラン８．２−とナト２ヒドロフラン２ｔＪ中のマグネシ
ウム粉、＊　１．０９　ｇとから製造〕に滴加し九。こ
の混合物を周囲温度で１時ｒ！ｒＪ撹押し、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液、次に飽和塩化ナトリウム水浴液で洗
浄した。Ｍ機相會分離し、乾燥（Ｍｇ８０ａ）　Ｌ、、
蒸発石せると、１−インプロホキシフメチルシリル−２
−（３−（す７（−２−イルメトキシ）７エ二ル〕ブタ
ン−２−オールが黄色油状物として主じ次。

こうして得られた生成物と、炭酸水素ナトリウム１．７
３．９と、過酸化水素１８ｄ（水中で６０％ｗ／ｖ　）
と、メタノール６０ｍと、テトラヒドロ２２ン６０４と
の混合物を１５時間〃口熱還流させた。この混合４ｔＪ
ｆｆを蒸発させて有機浴剤を除却し、残分ｔジエチルエ
ーテルで抽出した。

この有機Ｊｄ　’を分離し、飽和塩化ナトリウム水浴液
で洗浄し、屹燥（ＭｇｓＯ４）　Ｌ／、蒸発嘔せ九。残
分ｔ％溶離剤としてますメチレンクロリド、久にメチレ
ンクロリドとアセトンとの増大する極性混合物（９：　
１　ｖ／ｙ混甘物せで）を用いるカラムクロマドグ２フ
イーによｐ和製し友。こうして２−（３−（す７テー２
−イルメトキシ）フェニル〕ブタンーＡ２−７オール５
．４９（８１％）が得られ次。融点１ｏｏ−ｉｏｉ°Ｃ
０例２ 例１に記載し九方法七繰り返すが、適当な７オールを用
いて、アセトンの代わりに適当なアルデヒドま九はケト
ンを用いた。こうして次表に記載し九化合ａｍが得られ
ｆｌ−。

表１ 憂コの場ｏ、ｐ−１ルエ／スルホン酸を、塊化接触作用
する盪硫識の代わシに用い友。

＋　この部分、三７ツ化ホウ素エーテレート（２当量）
１Ｆ：、環化接触作用する磯は酸の代わ９に用い、エー
テルを反応溶剤として用ぽ九。

・、出発材料として用いた２−（３−（ナフく一２１ル
メトキシ）７エエル〕フロパン−Ａ２−ノオールは久の
よりに得られｔ０例１の出発材料の製造に関する部分に
記載し丸刃法を用いて、３−しドロキシアセトフェノ７
を２−ブロモメチルナフタレンと反応遥せるチ と、３−（す２へ−２−イルメトキシ）アセトフェノン
が得られた。融点８８−８９℃。例１のこの部分に紀歇
し丸刃法に続いて、こうして得られ九生成物をイソグロ
ボキシゾメチルシリルメチルマグネシウムクロリドと反
応させ、生じた住成物を過酸化水木で筬化した。こうし
て必要な出発材料は全体の収率４０％で得られ友。

―点１１９−１２０℃。

ｂ、パラホルムアルデヒドを例１で用いたアセトンの代
わシに用いた。ベンゼン５０ｄ’４を反応解削として用
いた。

０、メチレンクロリドを及応済剤として用いた。

この生成物はシアステレオ異性体の６：１混付物として
得られ、次の特命を示し次。ＮＭＲシグナＡ、　（０Ｄ
ＯＪｓ　、６１ｍ　）　ｕ、８−０．９５　（２ｔ’ｓ
　。

６ＨＡ１．６−２．０５（ｍ、４ＢＡ５．９７および４
．０５　（２ｑ’ａ　＝　２　Ｂ　）　＃　４．９およ
び５，１（２ｔ’ｓ、ＩＨ）−５，２５（ａ、２ＢＡ３
，８−８．０　（ｍ　、　１１　Ｈ）。

ｄ、この生成物はシアステレオ異性体の５０＝５０混合
物として得られ、仁の混合物ｔメチレンクロリドと石油
エーテル（沸点４０−６０℃）の４　：　１　ｖ／ｖ混
會混合溶離するカラムクロマトグラフィーにより分別し
丸。こうして極性の小さい異性体（―点１０６−１０８
”０）と極性の大きい異性体（−点６５−６５℃）とが
得られ７？−Ｏ ｅ、メチレンクロリドを反応解削として用いた。

ｆ、シクロペンタノン七適当なケトンとして用い、メチ
レンクロリド【反応Ｖ剤として用い九〇この住Ｍ、−扛
次の特徴を示した。ＮＭＲシグナル（ｇＤＯＪ３＊δ値
）０．７２（ｔ、６ｉｉＡ１．５−２．０（ｍａ　１０
１１Ａ４．０（ｑ、２Ｈ）。

５．２５＜ａ　、２ＨＡ３，８−７．９（ｍ、１１Ｈ）
ｇ、！メチルホルムアミドを反応溶剤として用い、２−
メトキシプロペンをアセトンの代わシに用いた。

出発材料として用いる３−（５−（ナノ；−２−イルメ
ト中シ）フェニル〕ペンタン−１゜３−ジオールは次の
ように得られた。

３−（ナフ″Ｃ−２−イルハキシ）プロピオフェノン８
．７１＝、エチルプロ七アセテート５―と、亜鉛粉累２
９と、ヨウ素Ｏ祠晶と、テトラヒト党７ラン５０ｍとの
混合物を６０分で６０℃に加熱した。この混合物を水５
０ｗＬｌｖｃ注ぎ、２Ｎ塩酸を飽加することで中和し、
ジエチルエーテルで抽出した。舊機抽出−を乾燥（１ｇ
日０４）し、蒸発名ぜ九。蜘分ｔ１浴１１！ＵｒｌＪと
してメチレンクロリドを用いる力２ムクロマトグ、７フ
イーによシａｍし几。こうしてエチル３−ヒドロキシ−
３−（！ｌ−（す２チー２−イルメトキシ）−フェニル
〕ペンタノエート１１．４　＆（１００％）が得らしｒ
ｃｏ　Ａ１１Ａ６１−６２”０゜こうして得られ九住成
物と、水素化アル＜＝ラムリチウムと、ジエチルエーテ
ルとの混合物ｔＦ！Ｊ囲−度で１時間攪拌した。過剰な
還元剤を酢数エチルおよび次いで水を注意徐くふ加する
ことにより分解した。有機相を分離し、乾燥（Ｍｇ８０
４．）し、島発させた。ζうして必要な出発材料が得ら
れた。θ、＠７７−７８℃。

ｈ、この生成物はシアステレオ異性体の混合物として得
られ、この混合物は溶離剤としてトルエンを用いたカラ
ムクロマトグラフィーにょシ分別し九。こうして極性の
Ｉトさい異性体（化合物番４８′８）と極性の大きい異
性体（化合物番号９）が得られ九〇 １、ジアステレオ異性体の混合物が得られ、力２ムクロ
マトグラ２イー１ｃより極性の大龜い異性体（化合物番
号１０）が純粋な形で得られた。

この生成物は次の特性を示した。ＮＭＲシグナル（０Ｄ
ＯＪ、　、δ値）　０．６−１．０　（ｍ　、　６　Ｈ
）　。

１．２−１．７　（ｍ　、　７　ＨＡ　１．７−２．０
　（ｍ　。

２ＨＡ４．１（ｄｏｆｄ’ａ、２ＢＡ５．２５（ａ。

２ＨＡ３，７５−８．０（ｍ、１１Ｈ）。

ｊ、この生成物はシアステレオ異性体の混合物として得
られ、この混合物ｔ”ｓ＊剤としてトルエンを用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより分別し友。こうして極性
の小嘔い異性体（化合物番号１１） （２ｔ’ａ、６ＨＡ１．１５（ａ、３ＨＡ１．１５−２
．０（ｍ、８Ｈ）ｓ４．０５（ｓ−２Ｈ）−５，２（ｓ
、２ＨＡ３，７５−８．０（ｍ、１１Ｂ）と極性の大き
い異性体（化合物番号１２） （２ｔ’ｓ、６ＨＡ１．０−２．０（ｍ、１１Ｈ）。

４．０５（ｍ、２ＨＡ５．２４（ａ、２Ｈ）＝３，７５
−８．０（ｍ、１１Ｈ）とが得られた。

に、ジオール出発材料は（＋）　−２−（３−（ナフ蜜
−２−イルメトキシ）フェニル〕プロパン−Ａ２−ジオ
ール、〔α）２ｉＪ−＋　２．５’（メタノール、ｏ−
Ａ００１９／１００耐）であつに０この生成物はシアス
テレオ異性体の混合物として得られ、この混合物からカ
ラムクロマトグラフィーによシ極性の大きい異性体が純
粋な形で得られた。この生成物は次の特性會示し丸。

ＮＭＲシグナル（０１）Ｏ４０−δ値）　０．８７　（
ｔ　。

３ＨＡ１．１５−１．８４（ｍ、１０Ｈ）。

４．０５（ａ、２ＨＡ５．２４（ａ、２Ｈ）。

３，７５−８．０（ｍ、１１Ｈ）；旋光度〔α〕にＱ−
＋　１．１’（メタノール＊　ｏｏｎｏ−Ａ０６５Ｊｉ
’　／１００４）。

出発材料として用いる（＋）　−２−（３−（ナフチ ％−２−イルメトキシ）フェニル〕グロバンー１．２−
ジオールは次のように得られた。

（−）−フェニルエチルアミン１．８８９　をアセトン
２５−中の２−ヒドロキシ−２−Ｌ　３−　（ナチ ７＼−２−イルメトキシノフェニル〕グロビオン酸５９
の溶液に添加し、この溶液１０℃で１晩じゆう放置した
。沈殿した塩を濾増し、冷アセトンで洗浄し、アセトン
から２回再結晶させ次。こうしてアンモニウム塩２．１
５ｇが得られた。この塩を酢酸エチルと希塩酸との間に
分配した。このπ様相を水で洗い、乾燥（ＭｇｓＯ，）
　Ｌ。

蒸発嘔せ九。こうして（刊−２−ヒドロキシ−２−（５
−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル〕プロピオン
醒１．５４１６１％）が得られ九。融点１４９−１５１
℃、〔α）２０−　＋　１１．７゜（メタノール、Ｏ−
０，９６２ｇ／ｌ　００ｍ）ジエチルエーテル中のジア
ゾメタンの溶液を１０℃に冷却したメチレンクロリド２
０ｄ中の前段落で得られた欲の懸濁液に、反応混合物が
黄色を保有するまで滴加した。この混合物ｔＯ℃で６０
分攪拌し九。この混合物を蒸発し、残分全石油エーテル
（汚点６０−８０℃）と７エチルエーテルとの混合物で
擦するとメチルエステル１．５２９　（９７％）が失じ
九。融点１００−１０２℃、〔α）１１０−　＋　２’
（メタノール、〇−Ａ０１５９／１００−）。

テトラヒドロフラン１５ｙ中の前１！ｉ落で得られ九エ
ステルの俗？％ｌ、０℃ＶＣ冷却し次テトラヒドロフラ
ン１０ｄ中の水素化アルミニウムリチウム０．２５５９
の攪拌ｌ！！陶液に１ｌｌｉｌ加し友。この混合物を１
時間攪拌した。次いで水を注意深＜ｍ加し比。この混合
物を濾過し、濾液會蒸発させ罠。こうして必要な出発材
料１．２２９（８８％）が得られた。８点１０５−１０
７°ｃ１Ｌ（り”　−＋　２．５°（メｆｉ／−ル、ｏ
　−Ａ００１（１／１００．ａｇ） １、ジオール出発材料は（−）　−２−（３−（、ナフ
チ−２−イルメトキシ）フェニル〕プロパン−Ａ２−ジ
オールであつ九。〔α）”　−−３，８６°０（Ｉｆｉ
、／ｍ−ル、ｏ−Ａ０５７＆／１（ＪＯｄ）。

この生成物ｈシアステレオ異性体の混合物として得られ
、この混合物から物性の大きい異性体がカラムクロマト
グラフィーにより純粋な形で得られた〇この生成物は次
の特性を示した。

ＮＭＲシクナ＃　（ｃＤｃＪｓ　、　ａ（Ｉｒ、　）　
０．８５　（ｔ　。

３ＨＡ１．１５−１．１８（ｍ、１０Ｈ）。

４．０６（ａ、２Ｉ（Ａ５．２４（ｅ、２Ｈ）。

３，７５−８．０　（ｍ　、　１１　Ｈ）　；および旋
光度〔α）”　−−Ａ９’（メタノール、Ｃ−１゜６０
８９／１００ｍ）。

出発材料として用い７ｔ（−１−２−４３−（ナフチ−
２−イルメトキシ）フェニル〕プロパン−Ａ２−７オー
ルは次のように得られ九。

前記性に、に記載された埴生成工程からの母液を酢酸エ
チルと希塩酸との間に分配した。有機層を水で洗浄し、
乾燥（Ｍｇ８０４）シ、蒸発させた。

こうして得られたグロビオンＲ３，０２Ｆｋ−ア七トン
９０ｍに溶かし、（＋］−フェニルエチルアミン１．１
４１！Ｉ’に添加した。この溶液會０℃で１晩じゆうｍ
ａＬ九。この遊離ｆＲを前記性に、に記載した方法上用
いて単陥嘔せると、（−１−２−ヒドロキシ−２−［，
６−（、す７？−２−イルメトキシ）フェニル〕グロビ
オン＋ｙ、Ａ６５．５ｊ（６６％）が得られ、融点１５
３−ｉ５４’ｃ、［α）ａｕ−−１０，６’（メタノー
ル、　ｃ　−Ａ０４＆／　１００−７）。

注に、に記載したようなエステル庄Ｒ法および逮元法を
、必要な出発材料の央造のｆｃめに使用しｙｃｏＪＲ率
９６％、ｍ点ＩＤ４−ＩＯ６’Ｏ。

〔α］”　−−３，８６’（メタノール、ｃ＝Ａ０３７
＆／１００ゴ） 例３ ２−［３−（ナフチ−２−イルメトキシンフェニルコブ
タン−Ａ２−ｙオール１．２９．１９と、２−メトキン
アセトアルデヒドクメチルアセメール１ｉｄと、ｐ−ト
ルエンスルホン酸２０ＺＷと、トルエン２０−との混合
物ｔ２時間に８０°０に２１ｏ熱し丸。この混合物を！
ｉｔ囲温度に耐温度、ジエチルエーテルと希炭酸水素ナ
トリウム水屡液との間に分配した。有機＠上水および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇｅｌｏａ
）　Ｌ、蒸発させた。残分を、溶能剤として石油エーテ
ル（ｓＡ４０−６０”０）とメチレンクロリドとの増大
する極性混合物を用いるカラムクロｉトゲ、９フイーに
よｐ摺設し次。こりして４−エテル−２−メトキシメチ
ル−４−（３−（ナフチ−２−イルメトキシ）７エ二ル
）　　−Ａ３−７オキソツン１＆（８０％）油状物とし
ておよびグアステレオ異性体の混合物として得られ九〇
（ｍ、２）り、３．２５−３．６５（ｍ、５Ｂ）。

３．９−４．１（ｍ、２ＨＡ５．１（２ｔ’ａ　　、ｉ
ｎ）。

５．２５（ｓ、２ＨＡ３，７ｂ−８，０（ｍ、１１Ｈ）
。

例４ 例３に記載し丸刃法倉ＩＩｓυ返丁が、２−メトキシア
セトアルデし、ヒドンメデルアセタールの代わりに４−
メトキシブタン−２−オンを用いた。こうして４−エチ
ル−２−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４−（
３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル）−Ａ６−
ｐ、ｒ中ソ２ンが８３％の収率で、油状物としてかつノ
アステレオ異性体の九〇物として得られ友。

ＮＭ）Ｌスペクトル（ＣＤ０Ｉ（５、Ｊ値）　０．７−
　ＣＡ８６（２ｔ′ｓ　ａ　６１１　）　ｍ　１−２５
および１．５１　（２ｓ’ｓ。

３ＢＡ　　１．５２−２．２（ｍ、４Ｂ　　ン　、　　
３．２　５　および３．３５（２ｓ’ａ、３Ｈ）および
５．６１　（２ａ’ｓ、２ＢＡ４．０８Ｃ日　、　２　
Ｈ）　、　５．２３（ｏ　、　　２　Ｈ）　　、　　３
，７５−８．０　（ｍ　、　　１　１　Ｂ　）。

例５ 嫌＠酸５滴をアセトン６０ｄ甲の２−ヒトロチ キシ−２−［３−（ナフヘー２−イルメトキシンフェニ
ルＪ　７”　ｒｓ　ｔオンアルデヒドジメチルアセター
ル１．５９に添加し、この混合ｔ？！ｙＪを周囲温度で
５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０−
七株児し、大食のアセトンを蒸発させた。残分ｔジエチ
ルエーテルと水との間に分配した。有機相を水および飽
和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０４
）シ、蒸発式せた。

シアステレオ異性体をを臀する残分を、皺酊剤として石
油ニーデル（沸点４０−６０℃）とメチレンクロリドと
の増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィ
ーによ＃）和製した。

こ９して極性の小さいシアステレオ異性体、（４８Ｒ，
５Ｒ８）−２，２，４−トリメチル−５−メトキシ−４
−１５−（す７く−２−イルメトキシ）フェニル）−Ａ
３−ゾオキソラ１０．３９＆（３１％）が得られた。Ｍ
Ａｌｏｏ−１０３’Ｏ；４−メチル晶と５−メトキシ基
はシス関係にあった。

出発材料として用いる２−ヒドロキシ−２−チ （５−（す７斗−２−イルメトキシ）フ、エニル〕ｆｃ
ｓｖ！：オンアルデヒドクメチルアセタールＵＲのよう
に得られ九〇 ビルビンアルデヒドジメチルアセタール０．６６５　ｗ
をテトラヒドロフラン中の６−（ナフＺ−２−イルメト
中シ）フェニルマクネシウチ ムプロミド〔３−（ナフヘー２−イルメトキ７ノゾロモ
ベンゼン１．３６９と、マグネシウム０．１２９と、ヨ
ウ素の結晶およびテトラヒドロ７ラン６ｄとの混合物を
ｍ熱することにより製造〕の溶液に滴那し九。仁の混合
物を周囲温度で１時間攪拌し次。この混合物ｔジエチル
エーテルと飽和塩化アンモニウム水浴液との間に分配し
た。

有機相を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥＜
ＭｇＢＯ＋）し、蒸発式せた。こうして必要な出発材料
Ａ８ｇが結晶する油状物として得られ次Ｏ 例６ ４−エチル−４−（３−ヒドロキシフェニルノー２，２
−ツメチル−Ａ３−７オキン２ン１．０．９と、６−フ
ェニルグログ−２−イニルプロミド１．０９と、炭酸カ
リウム０．７５９と、ジメチルホルムアミド１０−との
混合９Ｊｔ周囲温度で１５＃ｋｆＰ間攪拌した。この混
合物ｔメチレンクロリドと水との間に分配し友。Ｍ検相
を水で洸浄し、乾燥し、蒸発式せ九。残分ｔ５浴岨剤と
してメチレンクロリドと石油エーテルとの４：　１　ｖ
／ｖ混台物を用いるカラムクロマトグラフィーによりｎ
製し九。こうして４−エチル−２゜２−ツメチル−４−
（３−（３−フェニルプログ−２−イニルオキシ）フェ
ニル）−Ａ３−７オキノラン１．１３，９　（７７％）
が油状物として得られ九。ＮＭＲスペクトル（ＯＤＯら
、δ値）０．７９（ｔ、３ＨＡ１ｊ３（ｓ、３Ｈ）。

１．５１（ａ、３ＨＡ１．８０（ｑ、２Ｈ，）。

４．０８（ａ、２ＨＡ４．９１（ａ、２Ｈン　。

３，６−７．５　（ｍ　、　　９　Ｈ）。

出発材料として用いた４−エテル−４−（６−ヒドロキ
シフェニル、）　−２、２−７メチルー１．６−７オキ
ンラ／は次のように得られ丸。

例１の出発材料の鉤造に関する部分に記載された方法を
繰り返すが、２−ゾロ七メチルナフタレンの代わりにペ
ンシルプロミドを用い友。

こうして２−（３−ペンシルオキシフェニルノブタン−
Ａ２−ジオールが４２％の収率で得られた。

こうして得られた生成物を例１に記載名ｎｆｃ方法を用
いてアセトンと反応場せると、４−（３−ペンシルオキ
シフェニル）−４−エチル−２，２−７メチルー１．５
−ジオキンランが８９％の収率で得られた。融点５１−
５３”Ｏ。

こうして得られ九生成物３，６ｇと、木炭上１０％のバ
ラゾクム触媒０．４９と、エタノール５０−との混合物
を水素雰囲気下で５時間撹拌し九。この混合物をａ過し
、濾液を蒸発式せに０こりして必要な出発材料１．７１
７０％）が油状物として得られ、これは賂らにｎＩ裂せ
ずに用いた。

例７ 例６に記載し丸刃法１ｃ４ｆｌ！り返すが、適当なノ・
ロゲン化アルキルおよび適当なフェノール上用い友。こ
うして矢表に記載した化合物が得られた。

ａ、この生成物は次の特性を示した。ＮＭＲジグｔｋ（
０ＤＯＪ３−　ａ値）　１．５６　（ａ　、　３Ｈ）　
。

１．５５（ｓ　、３ＨＡ３．３３（θ、６Ｈ）。

３．５３（ｍ、２ＨＡ４．２３（ｑ、２Ｈ）−４，９３
（ａ　、　２　Ｈ）　、　３，８−７．５　（ｍ　、　
９　Ｈ）。

出発材料として用いる４−（３−ヒドロキシフェニル）
−４−メトキシメチル−２，２−７メチルー１．３−７
オキソラン線次のように得られ九。

テトラしドロ７ラン１０−中のメトキシアセトニトリル
１４９ｔテトラＬドロア９ン中の３−ペンゾルオキシフ
ェニルマグネシウムデロミド〔６−ペンジルオキシブロ
モベンゼン５２．６９と、マグネシウム粉、ｉＲ４，８
＆とテトラヒドロ７ラン２５０−との混合物を６０’Ｕ
で３時間加熱することによυ製造〕の浴液に姉辺し、こ
の混合物を６０℃で３０分間ｍ熱した。この混合物を周
囲−度に？’［し、３Ｎ塩酸２５０ｄｋｉ６那すること
によりＲ性化し次。この混合物ｔり飽和塩化す）ＩＪウ
ム溶液で洗浄し、乾燥＜、Ｍｇ８０ｃ　）し、蒸発嘔せ
九。残分ｔｅａ剤としてメチレンクロリドとジエチルエ
ーテルとの１９　：　１　ｖ／ｖ混合物を用いる力２ム
クロマトグ２フィーによｐ指部した。こうして３−ベン
ゾルオキシフェニルメトキシメチルクトン３２．３１９
（６３％）がオレンジ色の油状物として得られ丸。

例１の出発材料の製造に関する第２および第６攻落に記
載され丸刃法を用いて、前段落で得られたケトンの一部
ｉ　ｏ、ｙ１ｔイノグロボキシゾメチルシリルメチルマ
グネシウムクロリドと反応嘔せ、こうして得られた生成
物を鳩酸化水木で酸化名せた。こうして２−（６−ベン
ジルオキシフェニル）−３−メ゛ト中シプロパン−１゜
２−Ｅ？に一部９．０４　ｇ（８０％）が油状物トシて
得られた。

例１に記載され丸刃法を用いて、前段落で得らｒｔｆｃ
生底物の一部０．８３７．９　ｋアセトンと反応させる
と、４−（！１−ベンゾルオΦシ７工二ル）−４−メト
キシメチル−２，２−７メチル−Ａ３−クオ千ノランが
油状物として得られ、こうして得られた生成物上１例６
の出発材料の製造に関する最後の段落に記載とれｍ方法
上用いて水素化分解場せ九。こうして必要な出発材料０
．５２ｇ（７５％）が油状物として得られた。

ｂ、得られ九生成物は（４Ｒ８，５Ｒ８）−異性体また
はトレオ異注体であっに０りｔυ４−および５−メチル
基がシスの関係ｖｃあった。この生成物は次の時性を示
し７’ｊ、　ＮＭＲシグナル（０ＤＯＪ３　、δ値）　
１．２５−１．５　（ｍ　、　１２　Ｈ）。

３．９５（ｑ、ＩＨＡ５．２（ａ、２ＨＡ３，５−８．
０（ｍ、１０Ｈ）。

出発材料として用い７ｊ（４Ｒｓ　、５Ｒ８）−４−（
５−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２，２，４
，５−テトラメチル−Ａ６一クオ中ソラン１次のように
得九〇 ペンツルアルコール１０９と、水素化ナトリクム４．４
４ＦＣ鉱油中の５０％ｗ／ｖ分散敢）と、ジメチルアセ
トアミド１８０ａｊとの混ｆｒ物を周囲温度で１１１８
間攪拌し、１〜プロモー３，５−７フルオロベンぜン１
０．６５ゴに添加し、発熱反応混合物を２時間攪拌した
。この混合物全蒸発させ、有機ａ七分鵡し、水で洗浄し
、乾燥（Ｍｇ８０４）　Ｌ、蒸発させ九。このへ分七溶
躯剤として石油エーテル（沸点６０−８０　’Ｏ）と酢
酸エチルとの２０：１ｖ／ｖａ合物を用いるカラムクロ
マトグラフィーにより′！ｆＩＳし汽。こうしてペンク
ル５−−ｊコモ−５−フルオロフェニルエーテル１９．
５９　（７５％）が液体として侍られた。

ナト２ヒドロン２フ５祠中の５−をプテルゾメチルシリ
ルオキシブタン−２−オン５．５６９〔３−ヒドロキシ
ブタン−２−オンををブチルジメチルシリルクロリドと
７エチルエーテル中で反応させ、適当な墳墓としてイミ
ダゾールを用いることにより製造〕の溶液ｔ１テト２ヒ
ドロフラン５０ｄ甲の６−ベンシルオキシ−５−フルオ
ロフェニルマクネシウムプロミト〔ペンシル３−プロ七
−５−フルオロ７エ二ルエーテル３，７９と、マグネシ
ウム粉寧Ｃｌ、５８　＆と、テトラヒドロフ２ン５ＯＮ
との混合物を４０℃で１時間加熱する仁とにＬ！ｌ製造
〕の溶液にｉ加し、この混合物を周囲温就で２．５時間
攪拌し九〇この混合物を魚発嘔せ、残分なジエチルエー
テルと水との８に分配した。■検相を飽′ＭＪ編化ナト
リウム丞鰺液で洗浄し、乾卸（Ｍｇ８０４）し、蒸発さ
せた。残分’（（ｈ　Ｂ心剤として石油エーテル（沸点
４０−６０℃）とメチレンクロリドとの３：　２　ｖ／
ｖ混合物を用いるカラムクロマドグ２フイーによフね表
した。こうしてエリトロ異性体、（２Ｒ８，３５Ｒ）−
２−（６−ペンクルオ即シー５−フルオロ２エニノリ−
５−をプチルグメチルシリルオキシブタン−２−オール
３．８．９　（４１％）が油状物として、トレオ異性体
、相応する（２Ｒ８、６Ｒ８）異性体１・７６＆　（１
８％）が油状物として得られ７ｔ。

前記反応を適当にｍｂ返し７？、後に、前段落で得られ
たトレオ異性体２．１５Ｍと、テトラブチルアン七ニウ
ムフルオリド（テトラヒドロ）２ン甲の１Ｍ苗液）８．
２−とテトラヒドロフ２ン２０祠との混合物’ｋ　ｌ１
ｉｌ囲温度で１５時間侃押し上。この混合物を蒸発させ
、残分ｔメチレンクロリドと水との間に分配した。；４
３機様相水で洗浄し、転舵（ＭｇａＯａ）　シ、蒸発さ
せ戊。ム分當、溶離剤としてメチレンクロリドとジエチ
ルエーテルとの７　：　６　ｖ／ｖ混縫物を用いるカラ
ムクロマトグラフィーによυ精製した。こうして（２Ｈ
日、３Ｒ８）−２−（５−ペンクルオキシ−５−フルオ
ルフェニル）ブタン−２，６−７オール１．４３　、ｌ
ｉ’　（９０％）が油状物として得られた。

例１に記載し丸刃法を用いて、前段落で得られｆｃ庄成
物ｔアセトンと反応させると７オキンランが庄じ、これ
倉、例６の出発物質の製造に関する最後の段落に記載し
た方法を用いて、水素化分解すると必要な出発材料０．
９５　、／’　（７４％）が油状物として得られた。

Ｃ１このケ成＠！ｌは（４ＲＵ、５Ｒｔｉ、３４ｇ、体
ま７ｃはトレオＡ性体、（りｔり４位と５位の基とがシ
ス関係にある）で６つた。この生成物は次の特性を示し
た。ＮＭＲシグナル（ｏＤｃＪ３　、δ値）１．２５−
１．５３（ｍ、１２ＨＡ４．０（ｑ。

Ｉ　Ｈ）　、　４．９　（ｅ　、　２　Ｈ）　、　３，
５−７．０　（ｒｎ　。

３Ｈ）　、７．２−７．５（ｍ、５Ｈ）。

ｄ、この生成物をよ欠の特性を示しに。、ＮＭＲシグナ
ル（ＣＤ０Ｉｒ３−、δ値）０．７８（ｔ、３Ｈ）。

１．２９（ｓｓ、３！（Ａ１．５２（ｓ、３Ｈ）。

１．７−２．０　（ｍ、、２ＨＡ４．０５（ａ　　、２
Ｂ）。

５．２　（ｓ　、　２　Ｈ）　、　３，５−３，９　（
ｍ　、　３１（）　−７，１−７，６（ｍ　、　３　Ｈ
）　２７．７−８．０　（ｍ　。

３）１）。

出発材料として用いる４−ニチルー４−（５−フルオＩ
２〜３−ヒドロキシ７ユニル）−２゜２−ツメチル−Ａ
３−ジオキソランにべのように得られに０ 前記注す、の出発材料の表造に関する結２の段落に記載
した方法’に：１ｌＡＤ返すが、Ａ−をデテルゾメチル
シリルオキシゾタンー２−オンの代わりに１−トリメチ
ルンリルオキシプタンー２−オン（１−とドロキシブタ
ン−２−オンをトリメチルシリルクロリドと７エチルエ
ーテル中で反応させ、トリエチルアミンを適当な塩基と
して用いることによシ製造）を用い次。こうして得られ
九生成物を、前記注すに記載し丸刃法を用いてテトラプ
チルアンモニウムフルオリドで処塩し九。こうして２−
（！ｌ−ペンシルオキシー５−フルオロフェニル）ブタ
ン−Ａ２−ジオールを全体の収率４６％で油状物として
得られた。

例１に記載された方法を用いて、先に得られた生成物の
一部１．３６　、？　をアセトンと反応させるとジオキ
ソランが止じ、これｔ例乙の出発材料の実速に関す名部
分に記載し丸刃法を用いて水素化分解すると必要な出発
材料１．０２　、！ｉ’（８５％）が油状物として得ら
れ次。

ｅ、この生成物は次の特性會示した。ＮＭＲシグナル（
ＯＤＯら、δ値）０．７９（ｔ、３Ｈ）。

１．３（ｓｅ３Ｈ）−Ａ５（ｓ、３ＨＡ　１−７−２．
０（ｍ、２ＨＡ２．５１　（ｓ　、３Ｈ）。

４．０４（ｍ、２Ｈ）−５，１８（ｓ、２Ｈ）。

３，５−７．９（ｍ、９Ｈ）。

ｆ、　この生成物はンアステレオ異性体の混合物として
得られ次。この生成物の混合物は次の特性を示した。Ｎ
ＭＲシ／ｆｈ　（ｏｐｏＪａ　、　ａ　値）０．６−１
．１　（２ｔ’ｓ　、　６Ｂ）　、　１．５−２．０（
ｍ。

４ＨＡ３．９５（ｑ、２ＨＡ５．１（ｔ、１ａ）。

５．１９（ａ、２ＨＡ３，５−８．０（ｍ、９Ｈ）ｓ出
発物質として用いる２、４−？／メエテルー４−（５−
フルオロ−６−ヒドロキシフェニル〕−Ａ３−Ｐオキソ
ランは次のように得られ次。

例１に記載した方法を用いて、２−（３−ペンシルオキ
シ−５−フルオロ７エール）ブタン−Ａ２−ジオール１
．０２９’ｔ＠愼酸１滴の存在下でグロビオンアルデヒ
ド６ＩＩＪと反応させると４−（３−ベンゾルオ中シー
５−フルオロフェール）−２，４−ジエチル−Ａ３−ｙ
オキソランが油状物として、クアステロ異性体の混合物
として得られた。こうして得られ次生成物を例６の出発
材料のｈ造に関する部分に記載した方法を用いて水素化
分解し友。こうして必要な出発材料０．５９　（６０％
）が油状物として得られた。

ｇ、この生成物は次の％徴を示し丸。旋光度（（Ｅ）１
１０−　＋　４．８°（クロロホルム、ｅ−Ａ０３４９
／１００．ｖ）およびＮＭＲシグナル０．８６　（ｔ　
。

ＡＢＡ１．１５−１．７５（ｍ、１０Ｈ）。

４．０５（ａ、２Ｈ）＝５．２２（ｓ、２１（）。

３，７５−８．０　（ｍ　、　１０　′Ｈ）。

出発物質として用いる＋）−４−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−２，４−ツメチル−２−ｎ−プロｔルー１．３
−ジオキソ２ンは、←）−２゜４−ツメチル−４−１−
（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル）−２−ｎ−７
０ビル−Ａ３−ジオキソラン（例２の化合物番号１３）
０．６６９から水素雰囲気下でエタノール柱浴液の７時
間の水素化分解によシ得られた。このフェノールは油状
物０．３　Ｎ　（７２％）として得られ次の特性を示し
次。旋光度〔α）”　−＋　１０．４゜（クロロホルム
、ａ−Ａ２０４ＩＩ／　１００ｍ）。

ｈ、この生成物は次の特性を示し丸。旋光度〔α〕２′
Ｊｍ　−４，７°（クロロホルム、ａ−Ａ０１１１１／
１００ｍ）およびＮＭＲシグナルは前記性ｇ。

と同様。

出発材料として用いる（−３−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−２，４−７メチルー２−ｎ−プロピル−Ａ６
−ジオキンランは、水素化分解により＜−）−２，４−
Ｖメチル−４−（３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フ
ェニル）−２−ｎ−プロビル−Ａ６−フオキソ２ン（例
２の化合物番号１４）から祷られｆｃ　ｏこのフェノー
ルは油状物として収率９６％で得られ、これは久の旋ｙ
ｔ度を示し九、〔α、Ｉ”　−−１０，７゜（りａｎホ
ルム、ｏ−Ａ０２７１１／　１００ｍ）。

■、この生成物は次の特性を示した。旋光度〔α）”　
−＋　５．９４″（クロロホルム、ｏ−Ａ０１ｙ／ｌｏ
ｏ＊）およびＮＭＲシグナル（ＯＤＯ！、。

ａ　値　Ｊｏ、８５（ｔ、３ＨＡ　　１．１５−１．７
５（ｍ、１０Ｈ，Ａ２．５（ｓ、３ＨＡ４．０５（ａ、
２ＨＡ５，２（ａ−２ＨＡ３，７５−７．９５（ｍ、１
０１１）。

ｊ、この生成物は医の特性を示しｌζ。旋光度〔α〕に
０驕−６，０９’（クロロホルム、ａ”１．０２ｇ／１
００−）およびＮＭＲシグナルは前記性１゜と同じ。

例７で記載し九化せ智の適当な出発材料の衾造に関する
情報上次に示した。

山　化合物′４ｉ号４〜６０披造で用い上通当な２−フ
ロモメチルー７−フルオロナ７タレン’ｋＷ造する次め
に用いる方法は下記した２−プロ七メチル−７−フルオ
ロナフメレンの記載により表わした。他の２−ブロモメ
チルナフタレ／は同様の方法で製造した。

７−フルオロ−２−メチルナフタレン３，０＆と、Ｎ−
ブロモスクシンイミド３，６９と２．２′−アサ♂スイ
ソプチロニトリル０．２　＆と、四塩化炭素１００−と
の混合物を那熱遠６ｉＥ嘔せ、２７５ワツトの電源から
の元で１時ｌ！ｌ照射した。

この混合＠１ｃ周囲温度に勺却し、濾過しＺζ。濾液を
蒸発させ、残分を％溶離剤として石油エーテル（沸点６
０−８０　”Ｃ）とトルエンの１９：１　ｖ／ｖ混合物
を用いるカラムクロマトグラ２イーに工ｐ楕失し友。こ
うして２−ブロモメチル−７−フルオロナフタレ７２．
８　＆が得られ九。

Ａ！！１１点６２’Ｃ。

前記した方法’ｒ：ｍり返すが、７−フルオロ−２−メ
チルナフタレンの代わりＶｃ通当な２−メチルナ７メレ
／を用い、この反応生成物ｋｉｌｌ！Ｍ剤として石油エ
ーテＡ／（沸点６０−８０”０）とトルエンとの増大す
る極性混合物を用いる力２ムクロマトグラフイーにより
′ｎＩ８し九。こりして次に記載し九２−ブロモメチル
ナフタレンが得られ九〇 ２−ブロモメチル−７−メチル７タレ７１点１００℃ 注 出発物質として用いる２−メチル−７−フルオロナフタ
レンは次のように得られた。

３−フルオロベンフルクロリドを、６−メチルベンンル
クロリドの相応する反応について記載された方法（５ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ　、　１９７４．５６６）を用いてアセ
テルアセトアルテヒドクメチルアセタールと反応場せた
。こうして４−（６−フルオロフェニル）−５−ヒドロ
キシ−６−メチルプタナルクメナルアセタール（０，２
５ｕＨｇで沸点１２５−１５５°０）が得らｔ″した。

こうして得られた材料１５：Ｉと、氷酢酸６０−と、臭
化水ｋＲ（４８％ｗ／ｖ　、　４８ｘ！　）とＣ）７１
％付物を蒸気浴で１時間ｍ熱しミニ。この混合物を蒸発
てせ、残分を溶離剤として石油エーテル（沸点６０−８
０℃）を用いるカラムクロマトグラ２イーにより鞘表し
た。こりして７−フルオロ−２−メチルナフタレン４ｇ
が拘られた。

例８ 例１に記載し次男法を用いて、２−（３−（ナフ（−２
−イルメトキシ）フェニル〕−４−（２，５，５−）リ
メテルーＡ３−ジオキサン−２−イル）フ゛タンー１．
２−ジオール０．７７．９　ｔアセトンと反応さゼると
、４−（２−アセチルエテル）　−２、２−’）ｌｒ＆
−４−チ ［３−（ナフヘー２−イルメトキ７）フェニル〕−１．
６−ジオ中フラン０．３２．！ｉ／（４５ｍ）が油状物
として得られた。

ｋ’ＪＭＲスペクトル（ＣＤＣ２３、δ値）１．３２（
ｓ。

３Ｅ（Ａ　　１．５５（５１１３Ｈ）Ｉ　２．０（ｌｉ
ｅ　３Ｈ）１２．０５−２．６（ｍ、４Ｈ）ｔ　４．１
　（ｑ、２Ｂ）。

５．２５（ｓ、　　２Ｂ　Ａ　３，７５−８．０　（ｍ
、　　１１Ｈ）。

チ 出発物質として用いる２−（３−（ナフヘー２−イルメ
トキシ）フェニル）−４−（２，５゜５−トリメチル−
Ａ３−ジオ中サンー２−イル）ブタ／−Ａ２−ジオール
は次のように得られ九〇 例１の出発材料の製造に関する第２および第３段落に記
載し丸刃法を用いて、６−（ナフチ−２−イルメトキシ
）ベンズアルデヒド〔反応溶剤としてジメナルホルムア
ばドおよび適当な塩として炭酸カリウムを用いて、６−
ヒドクキシペ／ズアルデヒドを２−ブａモメテルナフタ
レンでアル中ル化することによりａ造〕【イソプロポΦ
シジメデルシリルメテルマグネシウムクロリドで処理し
、こうして得られ九生成物を酸化した。こうして２−（
３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル〕エタンー
１．２−ジオールが得られ九融点１２１−１２２℃。

こうして得られ九ジオール１７．１．ｌｉ’と、１−ブ
チルジメチルシリルクロリド９．６ｇと、イミダプール
４．３５　ｇと、ジメナルホルムアミド５０１１Ｌｔと
の混合物を周囲温度で４８時間撹拌し友。この混合物を
酢酸エテルと水との間に分配した。１ｊ磯相を水で洗浄
し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　シ、蒸発させ九。残分’ｔ、
８１剤としてメチレンクロリドを用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製し比。こうして、１−１−ブナル
ジメテルシリルオキシ−２−（３−（ナフチ−２−イル
メトキシ）７エ二ル〕エタン−２−オール１７．８＆（
７５係）が得られ次。融点６ロー６７℃。

こうして得られたアルコールの一部７．６５．９と、二
酸化マンガン９０．９と、アセトン２００就との混合を
周囲温度で４８時間撹拌した。この混合物１１−濾過し
、濾液上蒸発させた。残分ｔ、溶離剤としてメチレンク
ロリドを用いるカラムクロマトグラフィーにより製造し
た。こうして、をブナルジメテルシリルオキシメデル　
３−（ナスを２−イルメトキシ）フェニルケトン１．６
２ｇ（２１優）が得られた。融点６７−６８℃。

テトラヒドロフラン５ＷＬｔ中の、前段落で得られ１こ
ケトンの溶級ｔ１周囲温度に冷却しであるテトラヒドロ
フラン２５祷中の２−（２，５゜５−トリメチル−Ａ６
−シオキサンー２−イル）エナルマグネシウムブロミ）
”　（２−（、２。

５．５−トリメチル−Ａ３−ジオキサン−２−イル）エ
テルプロミド２．２４．９とマグネシウム粉末０．６８
２．９とテトラヒドロフラン２５祷との混合物に４０℃
で３０分間加熱することにより製造〕の溶液に爵加し友
。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、蒸発させ友。

残分を酢酸エテルと水とに分配した。有機相を水で洗浄
し、乾燥（Ｍｇ８０４）　Ｌ、蒸発嘔ゼた。残分ｔ、溶
離剤としてメチレンクロリドとジエナルエーテルとの５
０　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ混合物會用いるカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。こうして１−１−プテルジメナ
ルシリルオキシー２−（３−（ナフチ−２−イルメトキ
シ）フェニル〕−４−（２，５，５−）リメテルー１．
′５−ジオ中サン−２−イル）ブタン−２−オール２．
１４ｇ（９６％）が油状物として得られｔｏこうして得
られｔ生成物の一部０．９８９と、テトラブチルア／モ
ニクムフルオロリド（テトラヒドロフラン中の１Ｍン５
．２１１Ｌｔと、テトラヒドロ７ラン５ｍｔ、との混合
物を周囲＠度で１５時間撹拌した。この混合物全蒸発さ
ゼ、残分勿、解離剤としてメナレンクロリドとアセトン
との９：１ｖ／ｖ？ｍ合物ケ用いるカラムクロマトグラ
フィーによＶ精製し友。こうして必安な出発材料０．６
１．９　（７８％　）が油状物として得られた。

例９ ３−シアノメトキシフェニルヨージド０．２３５ｙと、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．
０５２　、！Ｔ’と、トルエｙ　４　ｍｌとの混合物を
周囲温度で１５分間撓拌した。この混合物に、４−エナ
ルー４−〔５−フルオロ−３−（フロア’−２−イニル
オキシ）フェニル、）−２゜２−ヅメナル−Ａ５−ジオ
ギソラン０．２５２ｙと、ヨウ化＠（１）０．００９９
と、ピペリジンｏ、１５５ｇと全順番に添加した。この
混合物に２０℃で２時間撹拌したうこの混合物をトルエ
ンと水との間に分配した。有機相を飽和塩化す）　ＩＪ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏａ　）　Ｌ、蒸発
さゼ九。残分ｔＸＭ離剤離削て石油エーテル（沸Ａ４０
−６０℃）とメナレンクロリドとの１　：　１　ｖ／ｖ
混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。こうして４−［３−（３−（３−シアノメトキシ〕
フェニルプロブ−２−１ニルオキシ）−５−フルオロフ
ェニル〕−４−エテル−２，２−ヅメナル−Ａ６−ジオ
キソラン０．２８．？（７７幅）が油状物として得られ
た。

ＮＭＲスペクトル（、Ｃ’ＤＣ２，、δｆａ、）　０．
８　（ｔ、　　３［（Ａ１．３（８，３ＨＡ１．５５（
８１３Ｈ）。

１．７５−２．０５（ｆｆ！、２ＨＡ４．０７（８，２
ＨＡ４．７５（８，２ＨＡ４．９（ｓ、２Ｈ）。

３，５−７．５（ｍ、７Ｈ）。

出発物質として用いる４−エナルー４−〔５−フルオロ
−３−（プロプ−２−イニルオキシ）フェニル）−２，
２−ヅメナル−Ａ３−ジオキソランは次のように得られ
た。

例６に記載した方法を用いて、４−エナルー４−（５−
フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２，２−ツメナ
ル−Ａ３−ジオキンランｔプログ−２−イニルプロミド
と反応させた。こうして必矢な出発材料が収率８７優で
油状物として得られｔｏ 例１Ｕ 例１に記載し友方法を用いて、２−（５−（３−フェニ
ルブローｊ−２−イニルオキシ）ヒリドーろ−イル〕プ
ロパンー１．２−ジオールをアセトンと反応させると２
．２．４−トリメナル−４−Ｃ５−（３−フェニルプロ
プ−２−イニルオキシ〕ピリド−３−イル）−Ａ３−ジ
オキソラ／が収率７６４で油状物として得らｒＬ　たＯ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ３＋　　δ値）１．４（８
，３）１　）ｅ　１．５５　（６，ろＨＡ１−６（８，
３Ｈ）。

４．１　（８，２ＨＡ４．９５（ａ、２ＨＡ７．２−７
−５　（ｍｖ　　６　Ｆ（）　＋　　８−２−８−３　
（ｍ　＊　　２　Ｈ）。

出発物質として用いる２−（５−（３−フェニルプロー
ｊ−２−イニルオキシ）　ヒ１７　）’−６−イル〕プ
ロパンーＡ２−ジオールに次のように得られ九〇 ３−フェニルブロア’−２−イニルプロミド０．１９Ｆ
ｌを，３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン０．１７１
？（英国特許１％２０２５９５３号明細８）と、炭酸カ
リウム０．１４　＆とジメナルホルムアミド５−との一
１５℃に冷却した混合物に添加しｔｏこの混合物全酢酸
エナルと飽和塩化アンモニウム水浴液との間に分配した
０萼礪相ｒ乾燥（Ｍｇ５Ｏａ　）　シ、蒸発嘔ゼた。邊
分勿、解離剤としてメチレンクロリドτ用（・るカラム
クロマトグラフィーにより得られたつこう１、テ３−’
；／ロモー５−（３−フェニルプロツー２−イニルオキ
シ）ピリジン０．１４＆（４９傷）が油状物として得ら
れ几。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ３．　　δ値）４．９５（
８゜２ＨＡ７．２５−８−１　（ｍ、６ＨＡ８．２５−
−８．５　（ｍ　＝　　２８　）　。

前記の反応を適当に、操り返した後に、こうして得られ
た生成物ケ次のように処理した。

ｎ−ブナルーリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ）３，５
ｎ４（（、−ｉ　１０℃に冷却し九テトラヒドロフラン
１３０Ｉｎｔ中の前段落で得られた生成物の浴液２．８
８９の浴液に添加した。この混合物ｔこの温度で１０分
間撹拌し、次いで１−トリメチルシリルオキシプロパン
−２−オン１．５　ｇ（ヒドロキシアセトン奮トリメチ
ルシリルクロリドとジエチルエーテルと反応させ、適肖
な塩基を用いて製造）金添謔した。この混合物を１時ｙ
１にわ友ｖ−１０℃に温め友。この混合物上ジエチルエ
ーテルと飽和塩化アンモニウム水心液との間に分配した
。刊様相を乾燥（Ｍｇ５Ｏ＋　）し、蒸発させ、残分に
８畦剤としてメテレ／クロリドとジエチルエーテルとメ
タノールとの５０　：　５０　：　１　ｖ／ｖ混合物を
用いるカラムクロマドグラフイーによ、ｐｎＩｎした。

こうして得られた生成物を酢酸エテル１５１に溶かし、
ＩＮ塩酸と共に唄と５し九。有機層を水で洗浄し、乾燥
（Ｍｇ８０ｉ　）　Ｌ、蒸発させ九。こうして必要な出
発材料が収率２７％で油状物として得られ７２：０ 薦Ｒスペクトル（ｃｖｃｔ３　、　　δ値）１．４５（
８゜３　Ｈ）　、　　３．５−４．０　（ｍ　ｔ　　４
　Ｈ）　＊　　４．８８　（ｓ。

２ＨＡ７．１−７．６（ｍ、　　６ＨＡ　　８．０　　
８．３（！ｎ、　　２　Ｈ）。

例１１ 例１に記載し丸方法金用いて、２−（５−（３−フェニ
ルプロア’−２−イニルオキシ）ピリド−３−イル〕ブ
タン−Ａ２−ジオール上アセトンと反応さセると、４−
工ｉルー２．２−ジメチル−４−（５−（３−フェニル
７’ロア”−２−イニルオキシコピリド−３−イル〕−
１゜３−ジオキソラ／が５９係で油状物として得られ九
〇 ＮＭＲＸへ／　）　ｋ　（ＣＤＣ２３ｅ　　’　値）　
０−７　り　（’　ｅ３Ｈ）＋　　１．２５（ｓｏ　　
５Ｈ）ｓ　　１−４５（ａｓ　　３ＨＡ１．８５（嶋、
　　２Ｆ（Ａ　　３．９５−４．２５（ｍ、２ＨＡ４−
９５　（ａｓ　　２ＨＡ７．１−ＬＡ　（ｍ−６ｆ（）
＊　　８−１−８．５　（”＊　　２　”　）。

出発材料として用いる２−Ｃ３−（５−フェニルプロプ
−２−イルオキシ）％！′リドー６−イル〕ブタンー１
．２−ジオールは、？１Ｊ１０の出発材料の製造に＠す
る第２段落に記載し次方法會繰り返丁が、１−トリメチ
ルシリルオキシブタン−２−オンｔ１−トリメテルシリ
ルオ中シプロパン−２−オンの代わりに用いて得られた
。

こうして必要な出発材料が収部３７チで油状物として得
られた。

３［（Ａ　　１．６−２．０（ｍ、　　２ａＬ　　３．
５−５−９５＜、ｍ、　　２　ＨＡ４．９５（ａｓ　　
２Ｈ）＊７−１　−７−５５　（、ｒｎｔ　　６　Ｈ）
−８−０５−８，２５（ａｓ２　Ｈ）。

例１２ 例１に１献した方−ｒ’ｃｍｖ返丁が、２−〔５−ニト
ロ−５−（３−フェニルプａグー２−イニルオキシ）フ
ェニルプロパン−１ｅ　２−　ジオール【アセトンと反
応させると２　、２　、４−トリメナル−４−〔５−ニ
トロ−６−（３−フェニルプロプ−２−イニルオキシ）
フェニルツー１．３−ジオキソランが収率９５俤で油状
物として得られた。

３ＨＬ　　１．５２（ａ、　　３ＨＡ　　ｉ、５９（ｓ
、　　３ＨＡ　　４．１　＜、ａ、　　２Ｈ）ｅ　　５
−０　（ａ、　　２Ｈ）。

７−２−８．０（ｍ、　　８Ｈ）。

出発材料として用いる２−（５−二）ｅ＋−３−（３−
フェニルプログ−２−イニルオキシ）フェニル〕プロパ
ンー１．２−ジオールハ次ノように得られ友。

ジメチルアセトアミド１００祷中の３−フェニルプロ”
ｊ−２−イル−１−オールノ浴１を／メナルアセトアば
ドロ２０１中の水素化ナトリウム（′を油中の５　Ｑ　
４　Ｗ／Ｗ分散液）　７．５．９の撹拌懸濁液に添加し
、この混合物を周囲温度で１時間撹拌し友。１−ヨード
−３，５−ジニトロベンゼン４２９　（Ｊ、　Ｃｈａｍ
、　８ｏｃ、　（Ｃ）−１９７０゜１４８０）ｆ”この
混合物に少しつり添加し、生じ九混合物を周囲温度で２
時間撹拌した。この混合物ｔジエチルエーテルと２Ｎ塩
酸との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾’；Ｉｋ
　（Ｍｇ５Ｏ４）し、蒸発させた。残分ｔ″ｍｍ雌剤て
石油エーテル１１６４０−６０ との増大する極性混合物【用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し友。こうして５−二ト１：ｌ−３−（
３−フェニルプロプ−２−イニルオキシ）フェニルヨー
シト３１．９（５Ｅｌ）が油状物として得られ友。

ＮＭＲスペクトル（Ｃ’Ｄ３ＳＯＣＤ３．　　ａ値）　
５．２５（ｓ、２ＨＡ７．４５（ｓ、５ＨＡ７．９（ｍ
ｅ２ＨＡ８．１５（ｍ、Ｉ　Ｈ）。

テトラヒドロフラン１ｏｏ肩ｚ中の前段落で得られ九生
成物の−ｍ２．６９の浴液を一１０５℃に冷却し、ｎ−
ブナルーリナウム（トルエン中の１．２　Ｍ　）　４．
３　ｄｋ滴加した。この混合物上−１００℃で１０分間
撹拌し、次いで１−トリメナルシリルオキシプロパン−
２−オン１ｇを添加した。この混合物’に一１００℃で
２０分間攪拌し九。この混合物を６０℃に県め、次いで
飽和塩化アンモニクム水溶液３（ｌｔ’に添加し友。こ
の混合物ｔジエナルエーテルと２Ｎ塩酸との間に分配し
た。ｌｊ殻相を水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　シ、
蒸発させ次。残分ｔ１Ｍ雌剤８してメチレンクロリドと
ジエナルエーテルとの９　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ混合物で精表
し几。こうして必螢な出発材料が収出５０％で油状物と
して得られ次。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ、　、　　δ値）１．５５
（８゜３Ｈ）Ｉ　　３．６−３．９（ｍｔ　　２Ｈ）＋
　　５．０（１３１２）１Ａ７．２−７．７６（ｍ、６
ＨＡ７．８５（ｍｅ　　１　［（Ｌ　　８．０（ｍｔ　
　Ｉ　Ｈ）。

沙１１１３ ２．２．４−トリメチル−４−〔５−ニトロ−３−（３
−フェニルプログ−２−１ニルオキシ〕フェニル］−Ａ
３−ジオキソラン０．５５ｇと、活性株粉末２．６１１
Ｃ鉄粉と２Ｎ塩酸との混合物を１０分間撹拌し、この混
合１１硼過し、洗浄し、電体を乾燥場セることにより得
られた〕と、硫ｌＩ＃鉄（ＩＩ）・７水和物０．２６　
、！ｉ’と、トリエチルアミン１００＃Ｉｊと、メタノ
ール４０ｒＬｔと、水８ｒｎｔとの混合物′に７０℃で
１５分間加熱した。

この混合物を冷却し、椰過し、梼液ｔ＃発嘔ゼ九。残分
ｔ１溶離剤としてメチレンクロリドとジエナルエー・チ
ルとの３　：　２　ＶＩＶ　混合物を用いるカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。

こうして４−〔５−アミノ−６−（３−フェニルプロプ
−２−イニルオキシ）フェニル）−２゜２　、４−）リ
フナル−Ａ３−ジオキソラン０．５９（９９４）か油状
物として得られ文。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ３　＊　　δ４ｆｌ！ｉ）
　１．２６　（ａ。

３”Ｌ　　Ｌ３７（ａ、３ＨＬ　　１−４２（ｓ、３Ｈ
）ｅ　　４−０（ａ−２Ｈ）−４−８５（’ｌ　２Ｈ）
。

３，２−３，５（ｍ、　　３Ｆ（Ａ　　７．１−７．５
（ｍ、　　５Ｈ）。

例１４ ２−〔３−メトキシ−４−（ナフチ−２−イルメトキシ
）フェニルコブタン−Ａ２−ジオール０．３９　ｇと、
アセト／ヅメナルアセタール０．５ｇと、１）−）ルエ
ンスルホンａ！２１０ηとアセトン５１との混合物上４
０分間加熱還流させた。この混合物を蒸発さゼ、残分ｔ
１酊離剤としてへ中サンと酢酸エナルとの増大する極性
混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
皮。こうして４−エナルー４−（３−メトキシ−４−（
ナフへ−２−イルメトキシ）フェニル）−２，２−ジメ
チル−Ａ３−ジオキソラン０．３　、！ｌ／　（６９％
　）が得られ友。融点８６℃０出発材料として用いる２
−〔３−メトキシ−４−（ナフ（−２−イルメトキシ）
フェニル〕ブタンーＡ２−ジオールは次のように得られ
たＯたＯ 例１の出発材料の製造に関する最初の段落に紀−嘔れ友
方法を用いて、２−プロモメナルナフタレンに４−フ′
ロモー２−メト印ジフェノールと反応さセると、６−メ
ドキシー４−（ナフ７＝、−２−イルメトキシ）ブロモ
ベンゼン（６２％）が生じ友。融点１０８℃。

ｎ−プテルーリナウム（ヘキサン中１．４　Ｍ　）３．
２ｙｉ、−７８℃に冷却しｔテトラヒドロフラン３ＳＩ
ＩＬｔ中の前段客で得られ定化合！＃１．４４ｇの前液
に滴加した。この混合物？この結反で５分間撹拌し、次
いでテトラヒドロフラン４ｒＬｔ中の１−（をブナルジ
メナルシリルオキシ）ブタ／−２−オンｏ、ｓ　ｓ　、
ｙの浴液を添加した〇この混合物を一７８℃で３０分間
撹拌し、次いで０℃ｌで温めた〇この混合物ｔジエチル
エーテルと水との間に分配した。有機相を水および飽オ
ロ塩化ナトリツムで洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０４’）し、
蒸発さゼた。この残分ｔ１溶離剤としてヘキサンと酢酸
エテルの増大する極性混合？！＋を用いるカラムクロマ
トグラフィーによＶ精製し友。

−イルメトキシ〕フェニル〕ブタン−２−オール０．８
８．？（４５１）が油状物として得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ２３Ｉ、　　ａ値）　−０，
０７（ａ。

３Ｈ）ｅ　　Ｏ，０（ａｓ　　３１（）ｅ　　Ｏ，７６
（ｔｔ　　３Ｈ）ｅＯ，８４（８，９”ＨＡ１．６４−
１．９６（ｍ、２ＨＬ　　２−７５−２−８６　（ｍ−
Ｉ　Ｈ）−３−６４（ｓ、２ＨＡ３．９２（４Ａ３８Ａ
５．３（ａ。

２Ｈ）＝　　６−６−７７（Ｉ　Ｈ）ｌ　６−６−８８
（１ｆ（Ａ７．０５（ｄ、Ｉ　ＨＡ７．４−７．９（ｍ
。

７Ｈ）。

こうして得られた生成物と、フッ化カリウム０．４ｇと
、ジメナルホルムアミド２＃！２との混合物上４０時間
で１００℃に加熱し７ζ。この混合物を周囲畝度に冷却
し、デトラブナルアンモニタムフルオリド（テトラヒド
ロフラン中のＩ　Ｍ）２　Ｒ１ｌ：　ＩＮ加し几。この
ａ合物ｔジエナルエーテルと水との間に分配した。有機
相を水で洗浄し、乾＊　（Ｍｇ５Ｏａ　）　シ、蒸発場
七九。生じた固体を酢酸エテルから再結晶させると２−
〔３−メトキシ−４−（ナフーー２−イルメト中シ）フ
ェニル〕ブタ；／−Ａ２−ジオール０．４　／　（６１
４）が得られ次。融点１２０℃。

例１５ 例６に記載し友と同様の方法を用いて、２−（３−（ナ
フ＜−２−イルメトキシ〕フェニル〕ブタン−Ａ２−ジ
オールと、インブナルアルｆｋ：）”と、ｐ−）ルエン
スルホン酸ト、トルエンとの混合物？ｆ−３０分間で８
０℃に加熱したつこうして４−エテル−２−インプロぎ
ルー４−（３−（ナフ＜−２−イルメトキシ）フェニル
〕゛−Ａ３−ジオキソラン（７５’ｌ）が、油状物とし
てかつ母性の小さいジアステロ異性体と極性の大きいジ
アステロ異性体との３：１混合物として得られた。

０．８０　（２ｔ’ε、３日Ａ０．９６および１．０２
（２ｄ’ｓ、　　６　Ｈ）−Ａ６−２−０（ｍ−３”　
Ｃ６，９５および３．９９　（ａおよびｄｏｆｄ’ｓ、
２ＨＡ４．６８および４．８４　（２ｄ’ｓ、　Ｉ　Ｈ
Ｃ５−２３（ｓ、　　２ＨＡ　　３，７５−８．０（ｍ
、　　１　１Ｈ）。

Ｈ）。

例１に記載され次間様の方法上用いて、２−（３−（ナ
フ（−２−イルメトキシ）フェニルコブタン−Ａ２−ジ
オールと、イソバレルアルデヒドと、橋硫酸１１Ｎとの
混合物を周囲温度で４時間撹拌し九〇こうして４−ニブ
ル−２−イチ ソブロビルー４−［５−（ナフ％−２−イルメト中シ）
フェニル）−Ａ３−ジオ中ソラン６６爆が油状物として
かつ陰性の大きいジアスチクＶ４注体と極性の小さいジ
アステロ異性体との４：１浪合物として得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ２３Ｉ　　ａ値）　０．７−
１．２５（ｍ＝　　９Ｈ）−１−５−２−０（ｍｅ　　
３ＨＣ３，９５（８，２ＨＡ４．７および４．８５　（
、２ａ’ｓ、　　Ｉ　　ＨＡ、５．２５（ｓ、２ＨＡ３
，７５−８．０（ｍ、１１Ｈ）。

例１６ 例３に記載したと同様の方法を用いて、２−（３−（ナ
フも−２−イルメトキシ）フェニルコブタン−Ａ２−ジ
オールと、イソバレルアルデヒドと％１）−）ルエンス
ルホン酸トトルエンとの混合物？３０分間に８０℃に加
熱した。こうして、４−エテル−２−インプデルー４−
（３−（ナフＺ−２−イルメトキシ）フェニル〕−Ａ３
−ジオキノラン（８２１）が油状物としてかつ極性の小
さいジアステロ異性体と極性の大きいジアステロ異性体
との６＝１混合物として得られた。

Ｎ′ＭＲスヘクトル（ＣＤＣ２３，ａ値）０．７８オヨ
ヒ０．８０　（２ｔ’ａｅ　３Ｈ）＊　０．９３および
１．０（２ａ’ａｅ　６Ｈ）ｅ　１−５−２−０　（ｍ
ｅ　５Ｅ（Ｌ３．８−４．１　Ｃ山、２Ｈン、５．０２
および５．２１（ｌｚ’ｓｐ　　１　　Ｈ）ｊ　　５．
２３　（ａ＠　　２Ｈ）ｅ３，７５−８．０　（ｍ、　
　１　１　Ｈ）。

例１に記載したと同様の方法を用いて、２−〔３−（ナ
フく−２−イルメトキシ）フエ＝ル〕ブｐ　／−１＋　
２−ジオールと、インバレルアルデヒドと、１１に硫酸
１滴との混合物を周囲温度で５時間撹拌した。こうして
４−エテル−２−イチ ソプテル−４−［３−（ナフ箋−２−イルメトΦシ）フ
ェニル）−Ａ３−ジオキノラン（７７％）が油状物とし
てかつゆ性の大きいジアステレオ異性体と優性の小路い
ジアステレオ異性体との４：１混合物として得られ友。

司（Ｌ乙ごｔ之」二Ａ／　（ＣＤＣＬ３　＊δ値）　０
．７−１．１（ｍｌ　　９Ｈ）ｔ　　１．５−２．１（
ｍ、　　５ＨＡ　　３．８−４．１　（ｍ、　２　ｆｌ
ン、５．０および５．２　（２＠’ａ　１１ｓＡ５−２
５（ａｓ　２ＨＡ６−７５−８．０（ｍ、１１８）。

例１７ ？４１３に記載さ６之と同様の方法を用いて、２−〔３
−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニルコブタン−Ａ
２−ジオールと、ブナルアルデヒドと、ｐ−トルエンス
ルホン酸、！：、）ルエンとの混・け物ｋＪ＋’ｄ囲温
反で６６時間拉拝した。

こうしｒ、　４−エナルー４−［５−（ナフチ−２−イ
ルメトキシ）フェニルＥ　−２−７’口ぎルーＡ３−ジ
オキソラン（９３慢少が油状物として、（−任の小さい
ジアステレオ異性体と極性の大きいジアステレオ異性体
との４：１混合物が得られた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＡ、　、　　δ値ン０．６−
１．０１（、ｍｌ　　６Ｈ）９　１．１５−２．０（ｍ
、６Ｈ）。

４．０６　（ｄ　ｏｆｄ’♂、２１Ａ４．９２および５
−１６　（２ｚ’ｅｓ、　　Ｉ　Ｈ）＋　　５．２３（
！３ｔ　　２Ｈ）。

３，７５−８．０　（ｍ、　　１１　Ｈ）。

例１８ ２−（５−（７−フルオロナフト−２−イルメトキシ）
フェニル〕ベンター４−エン−１６−ジオール０．４４
　ｇと、２−メトキシグロペンＵ、３６　、Ｖと、ｐ−
トルエンスルホン酸０．０２ｙとＮ、Ｎ−ジメナルホル
ムアミド８１７Ｉｔとの混合物を３時間で６０℃にＩＪ
Ｄ熱した。この混合物ｔジエチルエーテルと水とのｔｉ
ｌＪに分配し几。有機相を白和炭酸水素ナトリウム水浴
液と０和塩化ナトＩＪウム水溶欣とで洗浄し、乾燥（＞
Ａｇ５ｏ、）し、蒸発さゼた。残分ｔ１ρ離削としてメ
テレ／りａリドとジエチルエーテルとの５　ｆＪ　：　
１Ｖ／Ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。こうして２．２−ジメチル−４−（３−（
７−フルオロナフト−２−イルメトキシ）フェニル）−
ａ−（グａブー２−工二ル）−１、６−シオキンラ７０
．４５　！　（、８８４）が油状物として得られｆＣ。

ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｔ、　、　　δ値）１−２７
（ａ。

３Ｈン＝　　Ｌ５３　（ｓｒ　　３’　）ｅ　　２．５
７　（ｄ、２）ＩＬ　　４．１　（ｑｔ　　２Ｈ）＋　
　４．８９−４．９（ｍ。

１　　）（Ａ　　　５．０６−５．０７　　（ｍ＊　　
　１　　ｂｘ）＊　　　５．２２（８９２１（Ｌ　　５
−５−３，ｏ（ｓｌ　　Ｉ　ＨＡ　　３，８８−８−０
（，１０１（）。

出発物簀として用いる２−（５−（７−フルオロナフト
−２−イルメトキシ）フェニル〕ベントー４−工ン−Ａ
３−ジオールｋｔ１’）ヨ５に得られた。

ろ−とドロ中ジフェニルケトン１．４．＠（、丁。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　　１９６９．　３４５９）と、
炭酸７に素ナトリウム２．６５　Ｎと、水５Ｍとエタノ
ール１５纜との混合物？ｉ−４時間加熱還ゲζ妊七ｔつ
この混合物上酢酸エテルと水との間に分配し亀有様相を
飽和１化ナトリウム水浴液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４
）シ、蒸発場ゼ九。侵分勿、溶離削としてメナレンクロ
リドとア七トンとの９：１ｖ／ｖｍ合物を用いるカラム
クロマトグラフィーにより精ルし比ゆこうしてヒドロキ
シメチル３−ヒドロキシフェニルケトン０．６２９　（
６２係）が油状物として得られた。

前記反応を過半に繰り返しｔ後に、こうして得られた生
成４５Ｆ１３，０８　ｇと、をプテルジメナルシリルク
ロリド１８．１　、Ｖと、イミダ・戸−ル１３．６％と
Ｎ、Ｎ−ジメナルホルムアばド８０ｎ感との混合物を周
囲感度で１５時間撹拌した。

この混合物ｒジエナルエーテルと水との間に分配し友。

有機相を向和塩化ナトリ９ム水酊液で洗浄し、乾燥＜、
、　Ｍｇ５Ｏ４）　ｌ／、蒸発嘔ゼ１こ。こうしてをブ
ナルジメナルンリルオキシメナル３−ｚ−１ナルジメナ
ルシリルオキシフエニルケトン１８．３＆が油状物とし
て得られた。これはさらに精製セずに使用した。

こうして得られ友生爪物の一部３．８１　、？と、Ｊｌ
ｌアリル４゜２２ｇとマグネシウム粉末０．８４ｙとテ
トラヒドロフラン３０ＷＬｔとの混合物を５分間加熱還
流させ、次いで周＠Ｕ温度で５時間撹拌し几。この混合
９Ｊに蒸発さゼ、残分ｔジエナルエーテルと水との間に
分配した。有機相を惣和塩化アンモニウム水浴液で洗浄
し、乾燥（Ｍｇ８０ａ　）　Ｌ％蒸発１セた。残分ｔ１
溶離剤として石油エーテル（Ｓ点４０−６０℃）ト、メ
ナレンクロリドとの１０：３ｖ／ｖ混合物會用いるカラ
ムクロマトグラフィーによＶ精製し九。

こうして、１−１−ブナルジメデルシリルオキシー２−
（３−ｚ−ブナルジメテルシリルオキシフェニル）ペン
タ−４−エン−２−オール１．１．９（２６４）が油状
物として得られた。

例７の表■の注すの＠３段落に記載し几方法を用いて、
先に得られ次生成物をテトラブデルアンモニウムフルオ
リドと反応嘔七九。こうして、２−（３−ヒトｅ１１？
ジフェニル）ペント−４−工ン−Ａ２−ジオール０．３
９　（５９４）が油状物として得られ次。

例６に記載し友方法會用いて、先に得られ九生成物ｔ２
・−ブロモメチル−７−フルオロナフタレンでアルキル
化した。こうして必要な出発物ｆｆ０．４４ｇ（８０１
ｉ）が油状物として得られたＯ 例１９ ２．２−ジメチル−４−（３−（７−フルオロナフチ−
２−イルメトΦシ）フェニル〕−４−（プロプ−２−エ
ニル）−Ａ３−ジオキノラン０．１３．ｒと、炭酸カル
シウム上のパラジウム（０，０１５＃　）と、メタノー
ル３ａｊとの混合物を＊累算囲気下で１５分撹拌し友。

この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残分全溶離剤
としてメデレ／クロリドを用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製しｔｏこうして２．２−ジメチル−４−
（３−（７−フルオロナフチ−２−１ルメトキシ〕フエ
ニル）−４−プｏブー１．３−ジオキソラン０．１３ｇ
（８８’ｌ）が得られ友。

ＮＭＲスペクトル（、ＣＤＣ２，、δ値）０．８（ｔ、
３ＨＡ　１．２８［、３ｆ（）？　　１．５（１３１３
Ｈ）。

１．７−２．ＯＣｍｅ　４ＨＬ　４０７　（ｓ、　２　
Ｈ）。

５．２２＜、８．２ＨＡ３，７５−８．０（ｍ、１０Ｈ
）。

例２０ 例６に記載した方法を用いて、（Ｅ）−シンナミルプロ
ミドを４−エテル−４−４５−フルオロ−３−ヒトＣ！
中ジフェニル）−２，２−ジメチル−Ａ６−ジオキソラ
ンと反応場セ、４−［３−（（ｇ）−シンナミルオ中シ
）−５−フルオロフェニル）−４−エテル−２＊２　　
’）メチル−Ａ３−ジオキソランが収率２％で油状物と
して得られ九。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ、　、　　δ値）０．７８
（ｔ＊３ＨＡ１・３３（ａ、５Ｈ）＊　　１．５（ａ、
３ＥＩ）。

１．７−２．１４　（ｍ、　　２Ｈ）Ｉ　　４．０５　
Ｃ８，２８）。

４−６５−４．７（−ｄｏｆｄ’ｇ、２ＨＡｔ５．２−
３，８３（ｍ、５ＨＡ７．２６−７．５５（ｍ、５）１
）。

例２１ 例６に記載し几方法を用いて、（＋）−４−エテル−４
−１５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２，２
−ジメチル−Ａ３−ジオキソラン’に２−ブロモメチル
−７−フルオロナフタレンと反応させた。こうして（＋
）−４−エテル−４−〔５−フルオロ−６−（７−フル
オロｔｙトー２−イルメト中シ）フェニル〕−２，２−
ジメチル−Ａ６−シオキンランが収率８１幅で得られた
。融点４９−５０’Ｃ１〔α〕２°”＋１３．５（クロ
ロホルム、Ｃｗｍ　１！Ｉ／１００１４）。

それぞれ例２１と２２の出発材料として用いる（＋）−
および（−）−４−エテル−４−（５−フルオロ−６−
ヒドａキシフエニル）−２，２−ジメチル−Ａ３−ジオ
キソランは次のように得られ友。

２−オキソ酪酸２１ｇと６−ブタノール３２１ｊとｐ−
トルエンスルホン酸５．２５　ｇとの混合物を周囲温度
で７５時間撹拌し皮。この混合物。

ｔジエチルエーテルと水との間に分配し友。有機相【乾
＊　（Ｍｇ５Ｏａ　）　Ｌ、蒸発δセた。こうしてＳ−
ブチル２−オキソブデレート１３，１９が得られｆを（
５０４）。

こうして得られ九生成物１５．１、ジエチルエーテル中
の３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニルマグネシ
ウムプロミド〔ベンジル３−フロモー５−フルオロフェ
ニルエーテル６１ｙとマグネ７ウム粉末２．４６９とジ
エチルエーテル１５０１１１４との混合物を１時間加熱
還流させることにより製造〕のＩＷ液に滴加し、この混
合物を周囲温度で１５時間撹拌した。この混合物ｔジエ
チルエーテルと飽和塩化アンモニウム水醇絨との間に分
配し九。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、
蒸発させた。残分ｔ、浴離離削してメナレンクロリドと
石油エーテルとの３　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ混合物？用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして８−
ブチル２−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシブデレート１３，３ｇ（４２％　
）が油状物として得られ友。

こうして得られた生成物の一部１０ｇと、炭醗カリウム
５．４ｙと、水５酎と、メタ／　−に４２縦との混合物
を４時間で８０℃に加熱し皮。

この混合物全蒸発し、残分ｔジエチルエーテルと水との
間圧分配した。水相を濃塩酸の添加により酸性化し、酢
酸エテルで抽出し九。有機相を、乾燥（Ｍｇ８０４　）
　シ、蒸発させた。こうして２−（３−ベンジルオキシ
−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酪酸７．１
ｇ（８４係）が得られた。融点１０５−１０６℃。

こうして得られ几酸の一部８．５ｇと、キノリン９．０
７，９と、エタノール１００！Ａとの混合物を周囲温度
で３０分間撹拌し次。この混合物を蒸発させると塩が白
色固体として得られ友。この材料を熱いエタノール２８
１４に／Ｉ！かし、ジインプロピルエーテル２３０１１
４を添加し、この溶液？周囲温度で７５時間放置し九。

沈殿し几固体７．１３９に濾取し、熱いエタノール３５
１１ｊに浴かし、次いでジイソプロピルエーテル６００
ｗｔｔ　２添加し几。この溶液を周囲温度で１５時間放
置した。沈殿物４．９３　Ｅｌ　を濾取し九〇こうして
得られ７ｔ［ｔ”２Ｎ塩酸に溶かし、この溶Ｈ’ｘジエ
ナルエーテルで抽出し九。頁様相′Ｉｔ１！Ｆ！和塩化
ナトリウム水ｍ液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸
発させたうこうして（、−）−２−（３−ヘ／シルオキ
タ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酪酸２．
２４　ｇが得られた。

前記晶出工程からの母液を合ゼ、蒸発さゼると、粗製キ
ニンｔ１１３．５９が生じ几。この壇ｔ２Ｎｍ酸に溶か
し、ジエチルエーテルで抽出し几。この有嗜相會乾燥（
ＭｇＳ０４）シ、蒸発嘔ゼた。こうして粗製（−）−２
−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−２
−とドロキシ酪ｅ５．５４１が得られ九。この酸？ジイ
ンプロピルエーテル６２０Ｍに解かし、（、−）−フェ
ニルアミン２．１１”ｋ添加し友。この浴液？周囲誂度
で７５時間放置した。この沈殿物５．８５　ｋ濾取した
。この頃ｔエタノール２０ＩＩ！ｅとジイソプロピルエ
ーテル５０ＯＮとの混合物から晶出させた。０の沈殿物
２．７１９’に濾取し、２Ｎ＠酸に溶かし、ジエチルエ
ーテルで抽出した。有機相上飽和塩化す）　ＩＪウム水
＃ｊ液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０４）　シ、蒸発させる
と（十）−２−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフ
ェニル）−２−ヒドロキシ酪酸１．８３，９が生じた。

ジエチルエーテル中のシア１戸メタンの溶［−。

ジエチルエーテル６５Ｍ中の（−）−２−Ｌ３−ペンジ
ルオキシ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロヤシ酪
酸２．２４９の溶液に、反応混合物が黄色に着色するｌ
で添加し九〇この混合物ケ蒸発さゼるとメチル（−）−
２−（、ろ−ペンジルオキシー５−フルオロフェニル）
−２−ヒドロキシフェニル）　２．２７　、Ｆが生じた
。

水素化アルはニクムリテタム０．３４５．９　ｋジエチ
ルエーテル７Ｑｉａｇ中の先に得られ友エステルの解液
に添加し、この混合物を周囲温度で１時間撹拌し次。水
ｉ　Ｑｍｊ＠滴加し、この混合物音１遣過し几。有機相
’ｋＥ燥（Ｍｇ５Ｏａ　）　Ｌ％蒸発させる。！−（−
）−２−（をベンジルオ中シー５−フルオロフェニル）
ブタン−Ａ２−ジオール２．２＆が油状物として生じ友
。

例１に記載し次男法を用いて、先に得らｒｔｆｃ。

ジオールｔアセト／と反応嘔セると、（−）−４−１３
−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）−４−エテ
ル−２，２−ジメデルー１３−ジオΦソラン２．２７．
９が生じた。〔α〕４ｕ−−１３．４゜ 例６の出発材料の製造に関する第３段落に記載した方法
を用いて、先に得られ文生成＠上水素化分解すると、（
−）−４−エテル−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキ
シフェニル）−２，２−ジメチル−Ａ３−ジオキソラン
０．３６＃が油状物として生じた。

前記の４つの段落に記載し丸刃ｆ＆を用いて、（＋）−
２−（３−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニルツー
２−ヒトａｄＰシ酪ａ！’ｋ、収率９０係で（十ンー４
−エテル−４−（５−フルオロ−３−とドロ命ジフェニ
ル）−２，２−ジメチル−Ａ３−ジオキソランに変えた
。

例２２ 例６に記載し次男法を用いて、（−）−４−エテル−４
−（５−フルオロ−３−ヒトクキ／フェニル）−２，２
−ジメチル−Ａ３−ジオキノラ／を２−ブａモメテル−
７−フルオロフェニルと反応させ皮。こうして（−）−
４−エテル−４−、（５−フルオａ　−３−（７−７Ａ
。

オロナフチー２−イルメトキシ）７エエル］−２，２−
ジメチル−Ａ３−ジオキンラ／が収率８２慢で得られ友
。融点５５−５４℃、〔α〕４°−−１２°（クロロホ
ルム、Ｃ−０，７５＃／１００酎） 例２３ ２−ヒドロキシ−２−［３−（ナフく−２−イルメトキ
シ）フェニル〕ブタンデオール１．６ｇｙと、アセトン
４０１ｔと、濃硫ｆｉ２３／１ｌｌｉとの混合物ｔ１周
囲温度で１６時間撹拌した。この混合物ｔジエチルエー
テルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した
。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（
Ｍｇ８０番）し、蒸発させた。残分を溶離剤として石油
エーテルとメチレンクロリドとの１　：　ｉ　Ｖ／Ｖ混
合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し几
。こうして５−エテル−２，２−ジメチル−５−（３−
１ナフ１−２−イルメトキシ）フェニル）−Ａ３−オキ
サチオラン０．８ｇ（５６％）が得られた。融点９５−
９６℃。

出発材料として用いる２−ヒドロキシ−２−テ （３−＜、ｆ）％−２−イルメトキシ）フェニルコブタ
ンチオールは次のように得られた。

トリメテルスルホオ中ソニウムヨージド１．０６　＃　
を、ジメチルスルホ中シト７ＦＩＬｔ中の水素化ナトリ
ウム（鉱油中５０憾Ｗ／Ｗ分散献）０．２１　ｇの撹拌
懸濁液に少しづつ添加し、周囲チ 温度で３０分間撹拌しａｏ３−（ナフヘー２−イルメト
キシ）プ０ビオフェノン１．１６ｇｔ”添加し、この混
合物上周囲温度で１時間撹拌した。

この混合物ｔジエチルエーテルと冷水との間に分配し九
。有機相ｔｆＡ和塩化す）　ＩＪウム水醇液で洗浄し、
乾燥（Ｍｇ８０４）し、蒸発させ皮。残分にヘキサンと
ジエチルエーテルとの混合物中チ で埠つ九。２−エナルー２−（３−（ナフ斗−２−イル
メトキシ）フェニル〕オ中シラン０．８１１（６７４）
が得られたａｍ点８０℃０前記反応七繰り返しｔ後に、
Ｎ−ベンジルトリメテルアンモエクムヒドロキシド（メ
タノール中４　Ｑ　４　ｗ／ｖ　溶液）Ｑ、４Ｍｊ７．
硫化水素ガスでＳ和しである、メタノールｄＱｍｔ中の
先に得られ几生成物１．２２．９の溶液に添加し、この
混合物音４．５時間で４５℃に加熱し九。この混合物に
２Ｎ塩酸の重加により酸性化し、蒸発させた。仁の残分
ｔジエチルエーテルと水との間に分配した。有機相を飽
和塩化ナトリウム水ｍ液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）
シ、蒸発させると必炊な出発物質１．３５　ｇが油状物
として得られ、これは酸化を防止する九め窒素雰囲気下
で貯蔵した。

例２４ 次に、治療１には予防のｔめにヒトに使用する式１の化
合物ｌｔにその調剤学的に認容性の１（以下、化合物ｘ
）を含有する代表的な調剤学的投与形を示し文。

化合物Ｘ　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０
０ラクトースＰｈ　、　Ｅｕ　ｒ　　・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・１８２．７５クロス
カルメローセナトリウム・・・　１２．０コーンスター
ナベ−スト（５４ｗ／ｖペースト）・・・・・・・・・
・・・・・・　　２．２５ステアリン散ナトリウム　・
・・・・・・・・・・・・・・　　３．０化合′吻Ｘ　
　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・　　　５０ラクトースＰｈ　、Ｅｕ　
ｒ　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・２２３．７５クロスカルメローセナトリウム・・・
　　３，０（ｅ） コーンスクーナ　　・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・ポリビニルぎロリドン （５４ｗ／ｖペースト）・・・・・・・・・・・・・・
・ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・
化合物Ｘ ラクトースＰｈＪｕｒ　　・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・クロスカルメローゼナト
リウム　・・・・・・・・コーンスターナ （５４ｗ／ｖ　ヘースト）　　・・・・・・・・・・・
・ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・
１５．０ ２．２５ ３．０ １．０ ９３．２５ ４．０ ０．７５ １．０ 化合物Ｘ　　　　・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・　　１０．！ダラクト
ースＰｈ　、　Ｅｕ　ｒ　　・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・　４８８．５ステアリ
ン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・　　　１．
５注射剤■　　　　　　　　　　（５０鳩／ｒｔＬ）化
合物Ｘ　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・　５．０％Ｗ／ＶＩＭ７
Ｘ酸化ナトリウムＦｊ液・・・・・・・・・１５．０％
Ｖ／’ＶＯ，ＩＭ［酸 （ｐＨ％ｔ７．６に調節する友め〕 ポリエテレングリコール４００ ４．５チｗ／ｖ 注射用水１００’ｌＪで 化合物Ｘ　　・・・・・・・・・・・・・・　・・・・
・・・・・・・・　１．０４Ｗ／’／リ　／酸す　ト　
リ　ラム　ＢＰ　　・・・・・・・・・・・・・・・　
　３，６　％Ｗ／ＶＯ１１Ｍ水酸化ナトリウム溶液　・
・・・・・１５．Ｏ嶋ｖ／ｖ注射用水１００％まで 化合物Ｘ　　・・・・・・・・・・・・・・・　　　　
０．１　　％ｗ／ｖリ　　／へ梁　　す　　ト　　リ　
　ウ　ム　　ＢＰ　　　　・・・・・・・・・・・・・
・・　２−２　　６　４　　ｗ／ｖクエン酸　　・・・
・・・・・・・・・・　　・・・・　Ｏ−３８４ｗｙｖ
ポリエチレングリコール４００ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３，５傷
ｙ／ｙ 注射用水１００憾１で 化合物Ｘ ソルビタントリオレエート　・・・・・・・・・・・・
トリクロロフルオロメタ／　・・・・・・・・・・・・
ジクロロジフルオロメタン　・・・・・・・・・・・・
１０．０ １３．５ ９　１　０．０ ４　９０．０ （１）　　エア・戸−ル■　　　　　　　　　　　〜／
Ｍ化合物ｘＯ０２ ソルビタントリオレエート　・・・・・・・・・・・・
　　　　０．２７トリクロロフルオロメタン　・・・・
・・・・・・・・　　７０．０ジクロロジフルオロメタ
ン　・・・・・・・・・・・・　２８０．０ジクロロテ
トラフルオロエタン・・・・・・１０９４．０化合物Ｘ
　　・・・・・・・・・・・　　　　　　　　　２．５
ンルビタントリオレエート　・・・・・・・・・・・・
　　　　３，３８トリクロロフルオロメタン　・・・・
・・・・・・・　　６７．５ジクロロフルオロメタン　
　・・・・・・・・・・・・１０８３，０ジクロロ子ド
ラフルオロエタン・・・・・・　１９１．６化合物Ｘ　
　・・・・・　　　　　　　　　　２．５大豆レシナン
　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・　　　２．７トリクロａフルオロメタ／　
　・・・・・・・・・・・・　　６７．５７；クロロジ
フルオロメタン　・・・・・・・・・・・・１０８３，
０ジクロロテトラフルオロエタン・・・・・・・・　１
９１．６注 前記の調製剤は製剤技術において公知の通常の方法によ
り得られ友。この錠剤（ａ）　−（ｃｌは、たとえばセ
ルロースアセテートフタレートの破覆？Ｉ−施丁ように
、通常の方法によす腸だに被覆石れていてもよい。この
エアプール調製剤＜ｈｌ−（ｋ）は標準のエアゾール用
計量分配デイスペンサーと供に用いてもよく、懸濁剤の
ソルビタントリオレエートおよび大豆レシチンに他の？
ＩｊＩＲ剤、たとえばソルビタンモノオレエート、ツル
どタンセスキオレエート、ホリソルベート８０、ポリグ
リセロールオレエート２７ｔＵオレイン酸を用いてもよ
い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａｒ＾１は、非置換の又はハロゲン、ヒドロキシ
   、カルボキシ、シアノ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ
   ＿２＿〜＿４−アルケニル、Ｃ＿２＿〜＿４−アルキニ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−ア
   ルキルチオ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルスルフイニル、
   Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿４
   −アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル）
   アミノ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシカルボニル、Ｃ＿
   ２＿〜＿４−アルカノイル、ヒドロキシ−Ｃ＿１＿〜＿
   ４−アルキル、フルオロ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル及
   びシアノ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシから選択した置
   換分１個以上を有しているフェニル又はナフテルであり
   、Ａ＾１はＣ＿１＿〜＿６−アルキレン、Ｃ＿３＿〜＿
   ６アルケニレン、Ｃ＿３＿〜＿６−アルキニレン又はシ
   クロ−Ｃ＿３＿〜＿６−アルキレンであり、Ａｒ＾２は
   、非置換の又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ
   、シアノ、カルバモイル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、
   Ｃ＿３＿〜＿４−アルケニルオキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−
   アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルチオ、Ｃ＿１＿
   〜＿４−アルキルスルフイニル、Ｃ＿１＿〜＿４−アル
   キルスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルアミノ、ジ
   −（Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル）アミノ、フルオル−Ｃ
   ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ
   カルボニル、Ｎ−（Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル）カルバ
   モイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル）カ
   ルバモイル、Ｃ＿２＿〜＿４−アルカノイルアミノ、シ
   アノ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ
   ＿１＿〜＿４−アルコキシ及びＣ＿１＿〜＿４−アルコ
   キシカルボニル−Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシら選択さ
   れた置換分１個又は２個を有するフェニレンであるか又
   はＡｒ＾２は３個までの窒素原子を有する６員のヘテロ
   環基であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になつて式：−Ａ
   ＾２−Ｘ−Ａ＾３−の基を形成し、これは、Ａ＾２が結
   合している酸素原子及びＡ＾３が結合している炭素原子
   と一緒になつて５〜７個の環原子を有する環を表わし、
   ここでＡ＾２及びＡ＾３は同一又は異なるもので、各々
   はＣ＿１＿〜＿５アルキレンであり、Ｘはオキシ、チオ
   、スルフィニル、スルホニル又はイミノであり、この環
   は１個又は２個の置換分を有していてよく、これら置換
   分は同一又は異なるものであつてよく、ヒドロキシ、Ｃ
   ＿１＿〜＿４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ＿１＿〜＿
   ４−アルキル及びＣ＿１＿〜＿４−アルコキシ−Ｃ＿１
   ＿〜＿４−アルキルから選択したものであり、Ｒ＾３は
   Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿２＿〜＿６−アルケニ
   ル、Ｃ＿２＿〜＿６−アルキニル、フルオロ−Ｃ＿１＿
   〜＿４−アルキル、シアノ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル
   、ヒドロキシ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜
   ＿４−アルコキシ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿２
   ＿〜＿４−アルカノイルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿４−アル
   キル又はＣ＿２＿〜＿４−アルカノイル−Ｃ＿１＿〜＿
   ４−アルキルである〕の環状エーテル誘導体又はその楽
   物学的に認容性の塩。 ２、式中のＡｒ＾１は、非置換の又は弗素、塩素、シア
   ノ、メチル、メトキシ、ジフルオルメチル及びトリフル
   オルメチルから選択した置換分１個又は２個を有するフ
   ェニル又はナフチ−１−イルであり、Ａ＾１はメチレン
   、１−プロピレン又は１−プロピニレンであり、Ａｒ＾
   ２は、非置換の又はヒドロキシメチル、アミノ、ニトロ
   、メトキシ、メチルアミノ、シアノメトキシ及びトリフ
   ルオロメチルから選択した置換分１個を有している１，
   ３−フエニレン又は１，４−フエニレンであるか又はＡ
   ｒ＾２は３，５−ピリジレンであり、Ｒ＾１及びＲ＾２
   は、一緒になって、式：−Ａ＾２−Ｘ−Ａ＾３−の基を
   形成し、これは、Ａ＾２に結合している酸素原子及びＡ
   ＾３に結合している炭素原子と一緒になつて、５個の環
   原子を有する環を表わし、ここでＡ＾２はメチレン、エ
   チリデン、イソプロピリデン又はエチレンで有り、Ａ＾
   ３はメチレンであり、Ｘはオキシであり、Ｒ＾３はメチ
   ル又はエチルである、請求項１記載の環状エーテル誘導
   体又はその薬物学的に認容性の塩。 ３、式中のＡｒ＾１は、非置換の又は弗素、塩素、臭素
   、メチル、エチル、プロピレン、ｔ−ブチル及びトリフ
   ルオロメチルから選択された置換分１個又は２個を有す
   るフェニル又はナフチ−２−イルであり、Ａ＾１はメチ
   レン又は１−プロピニレンであり、Ａｒ＾２は非置換の
   又は弗素、アミノ、メトキシ及びトリフルオロメチルか
   ら選択された置換分１個を有する１，３−フエニレン又
   は１，４−フエニレンであり、Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒
   になつて式：−Ａ＾２−Ｘ−Ａ＾３−の基を形成し、こ
   れは、Ａ＾２に結合している酸素原子及びＡ＾３に結合
   している炭素原子と一緒になつて５個の環原子を有する
   環を表わし、ここでＡ＾２はメチレン、エチリデン、プ
   ロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、イソブチ
   リデン、ｓ−ブチリデン、ペンタン−２−イリデン、ペ
   ンタン−３−イリデン又はシクロペンチリデンであり、
   Ａ＾３は、メチレン又はエチリデンであり、Ｘは酸素で
   あり、この環は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル及
   び２−メトキシエチルから選択された置換分１個を有し
   ていてよく、Ｒ＾３はメチル、エチル、アリル又は２−
   アセチルエチルである、請求項１記載の I 式の環状エ
   ーテル誘導体又はその薬物学的に認容性の塩。 ４、式中のＡｒ＾１は非置換の又は弗素、メチル及びト
   リフルオロメチルから選択された置換分１個を有するフ
   ェニル又はナフチ−２−イルであり、Ａ＾１はメチレン
   又は１−プロピニレンであり、Ａｒ＾２は非置換の又は
   弗素、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択された
   置換分１個を有する１，３−フエニレン又は１，４−フ
   エニレンであり、Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になつて式：
   −Ａ＾２−Ｘ−Ａ＾３−の基を形成し、これは、Ａ＾２
   に結合している酸素原子及びＡ＾３に結合している炭素
   原子と一緒になつて５個の環原子を有する環を表わし、
   ここでＡ＾２はプロピリデン、イソプロピリデン、イソ
   ブチリデン、Ｃ−ブチリデン及びペンタン−２−イリデ
   ンであり、Ａ＾３はメチレン又はエチリデンであり、Ｘ
   はオキシであり、Ｒ＾３はメチル又はエチルである、請
   求項１記載の I 式の環状エーテル誘導体又はその薬物
   学的に認容性の塩。 ５、式中のＡｒ＾１はナフチ−２−イル又は７−フルオ
   ロナフチ−２−イルであり、Ａ＾１はメチレンであり、
   Ａｒ＾２は、１，６−フエニレン又は５−フルオロ−１
   ，６−フェニレンであり、Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒にな
   つて、式−Ａ＾２−Ｘ−Ａ＾３−の基を形成し、これは
   Ａ＾２に結合している酸素原子及びＡ＾３に結合してい
   る炭素原子と一緒になつて環原子５個を有する環を表わ
   し、ここでＡ＾２はイソプロピリデン、ｓ−ブチリデン
   又はペンタン−２−イリデンであり、Ａ＾３はメチレン
   又はエチリデンであり、Ｘはオキシであり、Ｒ＾３はメ
   チル又はエチルである、請求項１記載の I 式の環状エ
   −テル誘導体又はその薬物学的に認容性の塩。 ６、式中のＡｒ＾１はナフチ−２−イルであり、Ａ＾１
   はナチレンであり、Ａｒ＾２は１，３−フエニレンであ
   り、Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になつて式：−Ａ＾２−Ｘ
   −Ａ＾３−の基を形成し、これはＡ＾２に結合している
   酸素原子及びＡ＾３に結合している炭素原子と一緒にな
   つて５個の環原子を有する環を表わし、ここでＡ＾１は
   イソピロピリデンであり、Ａ＾３はメチレンであり、Ｘ
   はオキシであり、Ｒ＾３はエチルである、請求項１記載
   の I 式の環状エ−テル誘導体又はその薬物学的に認容
   性の付加塩。 ７、４−エチル−２，２−ジメチル−４−〔３−（ナフ
   チ−２−イルメトキシ）フェニル〕−１，３−ジオキソ
   ラン、２，２，４−トリメチル−４−〔３−（ナフチ−
   ２−イルメトキシ）フェニル〕−１，３−ジオキソラン
   、 （４ＲＳ、５ＲＳ）−２，２，４，５−テトラメチル−
   ４−〔５−フルオロ−３−（ナフチ−２−イルメトキシ
   ）フェニル〕−１，３−ジオキソラン、２，４−ジエチ
   ル−２−メチル−４−〔３−ナフチ−２−イルメトキシ
   ）フェニル〕１，３−ジオキソラン、４−エチル−４−
   〔５−フルオロ−３−（７−フルオロナフチ−２−イル
   メトキシ）フェニル〕−２，２−ジメチル−１，３−ジ
   オキソラン、４−エチル−２−メチル−４−〔３−（ナ
   フチ−２−イルメトキシ）フェニル〕−２−プロピル−
   １，３−ジオキソラン、２，４−ジエチル−４−〔５−
   フルオロ−３−（７−フルオロナフチ−２−イルメトキ
   シフフエニル〕−１，３−ジオキソラン及び（＋）−４
   −〔３−（７−フルオロナフチ−２−イルメトキシ）フ
   ェニル〕−２，４−ジメチル−２−プロピル−１，３−
   ジオキソランよりなる群から選択された、請求項１記載
   の I 式の環状エ−テル誘導体又は薬物学的に認容性の
   その塩。 ８、請求項１記載の I 式の環状エ−テル誘導体又は薬
   物学的に認容性のその塩を製造するため、適当な塩基の
   存在で、II式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ａｒ＾２、Ｒ＾３、Ａ＾２、Ａ＾３及びＸは前記
   のものを表わす〕の化合物を、式：Ａｒ＾１−Ａ＾１−
   Ｚ（ここでＡｒ＾１及びＡ＾１は前記のものを表わし、
   Ｚは除去しうる基を表わす）の化合物を用いて、アルキ
   ル化し、但し、Ａ＾１、Ａｒ＾２、Ｘ又はＲ＾３中にア
   ミノ、イミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基が存在する
   場合は、任意のアミノ、イミノ、アルキルアミノ又はカ
   ルボキシ基を慣用の保護基で保護し、任意のヒドロキシ
   基を慣用の保護基で保護するか又は任意のヒドロキシ基
   は保護する必要がなく、その後、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、
   Ｘ又はＲ＾３中の不所望の保護基を慣用法で除去するこ
   とを特徴とする、請求項１記載の環状エ−テル誘導体の
   製法。 ９、請求項１記載の I 式の環状エ−テル誘導体又はそ
   の薬物学的に認容性の塩を製造するため、適当な塩基の
   存在で、VI式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、Ａ＾１、Ａ＾３、Ｘ及びＲ
   ＾３は前記のものである〕の化合物を式：Ｚ−Ａ＾２−
   Ｚ（式中Ａ＾２及びＺは前記のものである）の化合物と
   反応させることにより閉環し、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２又は
   Ｒ＾３中にアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ又はカ
   ルボキシ基が存在する場合には、任意のアミノ、アルキ
   ルアミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基を慣用の保護基
   で保護し、その後Ａｒ＾１、Ａｒ＾２又はＲ＾３中の不
   所望の保護基を慣用法で除去することを特徴とする、請
   求項１記載の I 式の環状エーテル誘導体又は薬物学的
   に認容性の付加塩の製法。 １０、請求項１記載の I 式の化合物を製造するため、
   適当な塩基の存在でVI式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ａ＾１、Ａ＾３、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｒ＾３及
   びＸは前記のものである〕の化合物をＣ＿１＿〜＿３−
   アルデヒド又はＣ＿１＿〜＿３−ケトン又は相応するヘ
   ミアセタール又はアセタール誘導体との反応により閉環
   し、但し、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２又はＲ＾３中にアミノ、
   アルキルアミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基が存在す
   る場合には、任意のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキ
   シ又はカルボキシ基を慣用法で保護し、 その後Ａｒ＾１、Ａｒ＾２又はＲ＾３中の不所望の保護
   基を慣用法で除去することを特徴とする、請求項１記載
   の I 式の化合物の製法。 １１、式中のＡ＾１がＣ＿３＿〜＿６−アルキニレン基
   である I 式の化合物を製造するため、適当な有機金属
   触媒の存在で、式：Ａｒ＾１−Ｚ（式中Ａｒ＾１は前記
   のものであり、Ｚはハロゲンである）の化合物と式VII
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中ＡはＣ＿１＿〜＿４−アルキレンであり、Ａｒ＾
   ２、Ａ＾２、Ｘ、Ａ＾３及びＲ＾３は前記のものである
   〕のエチニル化合物とをカツプリングさせることを特徴
   とする、式中のＡ＾１がＣ＿３＿〜＿６−アルケニル基
   である請求項１記載の I 式の化合物の製法。 １２、式中のＡｒ＾１又はＡｒ＾２はアルキルスルフィ
   ニル又はアルキルスルホニル置換分を有するか又はＲ＾
   １及びＲ＾２が一緒になつて式： −Ａ＾２−Ｘ−Ａ＾３−の基を形成し、Ｘはスルフィニ
   ル又はスルホニル基である請求項１記載の I 式の化合
   物を製造するため、式中のＡｒ＾１又はＡｒ＾２が１個
   のアルキルチオ置換分を有するか又はＸがチオ基である
   I 式の化合物を酸化することを特徴とする、式中のＡ
   ｒ＾１又はＡｒ＾２はアルキルスルフィニル又はアルキ
   ルスルホニル置換分を有するか又はＲ＾１及びＲ＾２が
   一緒になつて式：−Ａ＾２−Ｘ−Ａ＾３−の基を形成し
   、Ｘはスルフィニル又はスルホニルである請求項１記載
   の化合物の製法。 １３、式中のＡｒ＾２がアルキルアミノ置換分１個を有
   する I 式の化合物を製造するため、式中のＡｒ＾２が
   １個のアミノ置換分を有する I 式の化合物をアシル化
   することを特徴とする、式中のＡｒ＾２がアルキルアミ
   ノ置換分１個を有する請求項１記載の I 式の化合物の
   製法。 １４、式中のＡｒ＾２は１個のアルケニル置換分を有す
   る I 式の化合物を製造するため、式中の Ａｒ＾１がアルキニル置換分を有し、Ａ＾１がアルキニ
   レンであるか又はＲ＾３が−アルキニルである相応する
   化合物を還元することを特徴とする、Ａｒ＾２がアルカ
   ノイルアミノ置換分を有する請求項１記載の I 式の化
   合物の製法。 １５、式中のＡｒ＾２はアルコキシ又は置換アルコキシ
   置換分を有する I 式の化合物を製造するため、式中の
   Ａｒ＾２がヒドロキシ置換分を有する I 式の化合物を
   アルキル化することを特徴とする、式中のＡｒ＾２がア
   ルコキシ又は置換アルコキシを有する、請求項１記載の
   I 式の化合物の製法。 １６、式中のＡｒ＾２がアミノ置換分を有する I 式の
   化合物を製造するため、式中のＡｒ＾２がニトロ置換分
   を有する I 式の化合物を還元することを特徴とする、
   Ａｒ＾２が置換分を有する、請求項１記載の I 式の化
   合物の製法。 １７、請求項１記載の環状エーテル誘導体又は薬物学的
   に認容しうる塩を薬物学的に認容しうる稀釈剤又は担体
   と共に置有する、５−リポキシグナーゼ阻害剤。