JPH0314038B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生理的条件下で脱離され得る7β−
〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（syn）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸の新規エステル類に関す
る。

7β−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（syn）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸、そのナトリウム塩
〔セフチゾキシム（ceftizoxime）〕、その別のいく
つかの塩及び生理的に脱離され得るいくつかのエ
ステル類を含むエステル類は、ドイツ国特許出願
公開第2810922号公報及びヨーロツパ特許出願第
2273号から公知である。これらの化合物は有用な
抗生活性物質であり、特に抗細菌性抗生物質とし
て使用できる。塩は非経口的投与に対してのみ適
当であるが、生理的条件下で脱離され得るエステ
ルは経口投与時にもまた有効であるという利点を
有する。

経口的に投与でき且つ公知の経口投与用セフア
ロスポリン類、たとえばフエニルグリシン型のセ
フアロスポリン類と比較して改良された性質を有
するこの型の化合物が必要とされている。本発明
者らは意外にも、ある種のエステルによつて薬理
学的性質が実質的に改良されることを見い出し
た。

本発明は、式（）： 〔式中、R₁は水素もしくは低級アルキルであり、
R₂は低級アルキルであり、そしてAmは場合によ
つては保護されたアミノ基である〕 の新規化合物及び塩形成基を有するかかる化合物
の酸付加塩に関する。

本願明細書中において、低級アルキル、低級ア
ルキレン、低級アルコキシ、低級アルカノイル等
のような基中の「低級」なる用語は、特に断わら
ない限り、当該基が７個以下、好ましくは４個以
下の炭素原子を有することを意味する。

低級アルキル基R₁もしくはR₂は特にC_1-4低級
アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピルまたはブチルである。好ましく
は、R₁はメチルであり、R₂はエチルである。

保護されたアミノ基Amにおいて、保護基はペ
ニシリン、セフアロスポリン及びペプチド化学に
おいて使用されるものの１つである。この型の保
護基は容易に脱離され得る。すなわち、たとえば
加溶媒分解、還元もしくは光分解により、望まし
くない副作用を生ずることなく脱離され得る。

前述した種類の保護基及びそれらの脱離法は、
たとえば、「プロテイクテイブ・グループス・イ
ン・オーガニツク・ケミストリー（Protective
Groups in Organic Chemistry）」、プレナム・
プレス（Plenum Press）、ロンドン、ニユーヨー
ク、1973；「ザ・ペプタイヅ（The Peptides）」、
第１巻、シユレツダー（Schro¨der）及びリユプ
ケ（Lu¨bke）、アカデミツク、プレス
（Academic Press）、ロンドン、ニユーヨーク、
1965及び；「メトーデン・デア・オルガニツシエ
ン・ヘミー（Methoden der organishen
Chemie）」、ホウベン−バイル（Houben−
Weyl）、第４版、第16／１巻、ゲオルグ・テイー
メ・フエルラーク（Georg Thieme Verlag）、
ストツトガルト、1974中に記載されている。

保護されたアミノ基Amは、たとえば、容易に
裂開し得るアシルアミノ、アリールメチルアミ
ノ、エーテル化されたメルカプトアミノ、２−ア
シル−低級アルク−１−エン−１−イルアミノ、
シリルアミノまたはスタンニルアミノ基の形態で
あることができる。

対応するアシルアミノ基において、アシルはた
とえば、炭素数18以下の有機カルボン酸、特に、
たとえばハロゲンもしくはアリールで置換された
かもしくは未置換のアルカンカルボン酸のアシル
基、またはたとえばハロゲン、低級アルコキシも
しくはニトロで置換されたかもしくは未置換の安
息香酸のアシル基、または炭酸半エステルのアシ
ル基である。このようなアシル基はたとえば以下
の基である：低級アルカノイル、たとえば、ホル
ミル、アセチルもしくはプロピオニル；ハロー低
級アルカノイル、たとえば、２−ハロアセチル、
特に２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード
−、２，２，２−トリフルオロ−もしくは２，
２，２−トリクロロアセチル；たとえばハロゲ
ン、低級アルコキシもしくはニトロで置換された
もしくは未置換のベンゾイル、たとえば、ベンゾ
イル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベン
ゾイルもしくは４−ニトロベンゾイル；低級アル
キル基の１位で分枝しているかまたは１位もしく
は２位において適当に置換された低級アルコキシ
カルボニル、特にtert−低級アルコキシカルボニ
ル、たとえば、tert−ブチルオキシカルボニル；
１もしくは２個のアリール基（該アリール基は好
ましくは、たとえば低級アルキル、特にtert−ブ
チルのようなtert−低級アルキル、メトキシのよ
うな低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素のような
ハロゲン及び／もしくはニトロでモノ置換もしく
はポリ置換されたかまたは未置換のフエニルであ
る）を有するアリールメトキシカルボニル、たと
えば、置換もしくは未置換ベンジルオキシカルボ
ニル、たとえば、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、または置換されたジフエニルメトキシカ
ルボニル、たとえば、ベンズヒドリルオキシカル
ボニルもしくはジ−（４−メトキシフエニル）−メ
トキシカルボニル；アロイルメトキシカルボニル
（該アロイルは好ましくは、たとえば臭素のよう
なハロゲンで置換されたかもしくは未置換のベン
ゾイルである）、たとえば、フエナシルオキシカ
ルボニル；２−ハロ低級アルコキシカルボニル、
たとえば、２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル、２−ブロモエトキシカルボニルもしくは
２−ヨードエトキシカルボニル、または；２−
（トリ置換シリル）−エトキシカルボニル（置換基
は互いに独立して、たとえば低級アルキル、低級
アルコキシ、アリール、ハロゲンもしくはニトロ
で置換されたかもしくは未置換の、たとえば炭素
数15以下の脂肪族、芳香脂肪族、脂環式もしくは
芳香族炭化水素基、たとえば、対応する置換もし
くは未置換低級アルキル、フエニル−低級アルキ
ル、シクロアルキルもしくはフエニルである）、
たとえば、２−トリ−低級アルキルシリルエトキ
シカルボニル、たとえば、２−トリメチルシリル
エトキシカルボニルもしくは２−（ジ−ｎ−ブチ
ル−メチル−シリル）−エトキシカルボニル、ま
たは２−トリアリールシリルエトキシカルボニ
ル、たとえば、２−トリフエニルシリルエトキシ
カルボニル。

アミノ保護基として適当な別のアシル基はま
た、有機燐酸、ホスホン酸もしくはホスフイン酸
の対応する基、たとえば、ジ−低級アルキルホス
ホリル、たとえば、ジメチルホスホリル、ジエチ
ルホスホリル、ジ−ｎ−プロピルホスホリルもし
くはジイソプロピルホスホリル；ジシクロアルキ
ルホスホリル、たとえば、ジシクロヘキシルホス
ホリル；置換もしくは未置換ジフエニルホスホリ
ル、たとえば、ジフエニルホスホリル；たとえば
ニトロで置換されたかもしくは未置換のジフエニ
ル−低級アルキルホスホリル、たとえば、ジベン
ジルホスホリルもしくはジ−４−ニトロベンジル
ホスホリル；置換されたかもしくは未置換のフエ
ニルオキシ−フエニル−ホスホニル、たとえば、
フエニルオキシフエニル−ホスホニル；ジ−低級
アルキルホスフイニル、たとえば、ジエチルホス
フイニル、または；置換もしくは未置換ジフエニ
ルホスフイニル、たとえば、ジフエニルホスフイ
ニルである。

モノ−、ジ−もしくは特にトリアリールメチル
アミノであるアリールメチルアミノ基において、
アリール基は特に置換もしくは未置換のフエニル
基である。このような基は、たとえば、ベンジ
ル、ジフエニルメチル及び特にトリメチルアミノ
である。

このような基で保護されたアミノ基中のエーテ
ル化されたメルカプト基はとりわけ、アリールチ
オもしくはアリール−低級アルキルチオであり、
該アリールは特に、たとえば低級アルキル、たと
えばメチルもしくはterh−ブチル、低級アルコキ
シ、たとえばメトキシ、ハロゲン、たとえば塩素
及び／もしくはニトロで置換されたかもしくは未
置換のフエニルである。対応するアミノ保護基は
たとえば４−ニトロフエニルチオである。

アミノ保護基として適用し得る２−アシル−低
級アルク−１−エン−１−イル基において、アシ
ルは、たとえば、低級アルカンカルボン酸のアシ
ル基；たとえば低級アルキル、たとえばメチルも
しくはtert−ブチル、低級アルコキシ、たとえば
メトキシ、ハロゲン、たとえば塩素及び／もしく
はニトロで置換されたかまたは未置換の安息香酸
のアシル基、または；特に、炭酸半エステル、た
とえば炭酸−低級アルキル、半エステルのアシル
基である。対応する保護基は特に、１−低級アル
カノイルプロプ−１−エン−２−イル、たとえ
ば、１−アセチル−プロプ−１−エン−２−イ
ル、または１−低級アルコキシカルボニルプロプ
−１−エン−２−イル、たとえば、１−エトキシ
カルボニル−プロプ−１−エン−２−イルであ
る。

シリル−もしくはスタンニルアミノ基は特に有
機シリル−もしくはスタンニルアミノ基であり、
該珪素もしくは錫原子は好ましくは、置換基とし
て低級アルキル、特にメチル、低級アルコキシ、
たとえばメトキシ及び／もしくはハロゲン、たと
えば塩素を含む。対応するシリルもしくはスタン
ニル基は特に、トリ−低級アルキルシリル、特に
トリメチルシリル、ジメチル−tert.−ブチル−シ
リル、低級アルコキシ−低級アルキル−ハロ−シ
リル、たとえばメトキシメチル−クロロシリル、
またはジ−低級アルキル−ハロシリル、たとえば
ジメチル−クロロシリル、または同様に置換され
たスタンニル、たとえばトリ−ｎ−ブチルスタン
である。

アミノ基はプロトン化された形態でも保護され
得る。対応するアニオンとして適当なのは特に、
強無機酸、たとえば、ハロゲン化水素酸、たとえ
ば、塩素もしくは臭素アニオン、または有機スル
ホン酸、たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸のア
ニオンである。

好ましいアミノ保護基は、炭酸半エステルのア
シル基、特にtert−ブチルオキシカルボニル、た
とえば前述のようにして置換されたかもしくは未
置換のベンジルオキシカルボニル、たとえば、４
−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル、またはジ
フエニルメトキシカルボニル、または２−ハロ−
低級アルコキシカルボニル、たとえば、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル、トリチルま
たはホルミルである。

塩基性アミノ基Amを有する式（）の化合物
は、たとえば強無機酸、たとえば、塩酸、臭化水
素酸、硫酸もしくは燐酸または適当な有機カルボ
ン酸もしくはスルホン酸、たとえば、トリフルオ
ロ酢酸もしくはメタンスルホン酸にと共に酸付加
塩を形成できる。

メトキシイミノメチレン基はsyn型（Ｚ型）で
あるのが好ましい。

Amが遊離アミノ基である式（）の化合物及
び医薬として許容され得るそれらの無毒性塩は有
用な抗生作用物質であり、特に抗細菌性抗生物質
として使用できる。たとえば、Amが遊離アミノ
基であり、R₁がメチルでありそしてR₂がエチル
である式（）の化合物は、たとえば大腸菌
（Escherichia coli）、プロテウス（Proteus）spp.
等によつて惹起される全身性グラム陰性菌感染の
場合にマウスに対して経口投与した時、生体内に
おいて0.3乃至150mg／KgのED₅₀値を有する。

従つて、新規化合物は、たとえば経口投与され
得る医薬製剤、たとえば、カプセル剤、錠剤、シ
ロツプ剤等の形態で経口投与用抗細菌性抗生物質
として、目的する感染に抗するために使用するこ
とができる。

Amが保護されたアミノ基である式（）の化
合物は式（）の抗生作用化合物を製造するため
の出発原料として使用される。

生理的条件下で脱離され得る本発明のエステル
類は、高い尿中排泄量によつて証明されるよう
に、経口投与後における驚異的に良好な吸収が特
徴である。

本発明は特に、Amが遊離アミノ基であり、R₁
が水素または特にメチルでありそしてR₂がエチ
ルである式（）のこれらの化合物及びそれらの
医薬として許容され得る塩ならびに保護された官
能基を有する対応する化合物に関する。

特に強調すべきものは、Amが遊離アミノ基で
あり、R₁がメチルでありそしてR₂がエチルある
式（）の化合物及びそれらの医薬として許容さ
れ得る塩である。

本発明は特に、実施例中に記載した式（）の
化合物及びそれらの医薬として許容され得る塩に
関する。

本発明の化合物はそれ自体公知の方法によつて
製造される。

たとえば、式（）の化合物は以下の方法で製
造される： ａ 式（）： 〔式中、Amは前述と同一の意味を有する〕 のカルボン酸のアシル基を導入するアシル化剤で
処理することによつて、式（） 〔式中、アミノ基はアシル化を許容する基で置換
されることができ、そしてR₁及びR₂は前述と同
一の意味を有する〕 の化合物中の7β−アミノ基をアシル化し、また
は、 ｂ 式（）： 〔式中、Ｘはハロゲンであり、そしてR₁及びR₂
は前述と同一の意味を有する〕 の化合物を式Am−CS−NH₂〔式中、Amは前述
と同一の意味を有する〕のチオ尿素もしくはその
塩と縮合せしめ、または ｃ 式（）： 〔式中、Am，R₁及びR₂は前述と同一の意味を有
し、そしてR₀はヒドロキシル、エステル化され
たヒドロキシルまたは置換もしくは未置換アミノ
である〕 の化合物から基Ｈ−R₀を脱離し、または ｄ 式（）〔式中、Am，R₁及びR₂は前述と同
一の意味を有する〕の化合物を製造するために式
（） 〔式中、Am，R₁及びR₂は前述と同一の意味を有
する〕 の化合物のヒドロキシイミノ基をメチル化し、ま
たは ｅ 式（）〔式中、Am，R₁及びR₂は前述と同
一の意味を有する〕の化合物を製造するために、
式（）： 〔式中、Amは前述と同一の意味を有する〕 の化合物中においてセフエム環の４位に場合によ
つては塩の形態で存在するカルボキシル基を式
（）： 〔式中、Ｘは反応性エステル化ヒドロキシル基で
あり、そしてR₁及びR₂は前述と同一の意味を有
する〕 のエステル化剤で処理することによつてエステル
化カルボキシル基に変換し、そして／または ｆ 式（）〔式中、Amは遊離アミノ基であり、
そしてR₁及びR₂は前述と同一の意味を有する〕
の化合物を製造するために、式（）〔式中、
Amは保護されたアミノ基であり、そしてR₁及び
R₂は前述と同一の意味を有する〕の化合物から
アミノ保護基を脱離し、そして水素で置換し、そ
して 所望ならば、Amが遊離アミノ基である得られ
た化合物を塩に変換し、または得られた塩を遊離
化合物もしくは別の塩に変換する。

方法 ａ 式（）の出発原料中の、アミノ基を置換し且
つそのアシル化を許容する場合によつては存在す
る基は、たとえば、アミノ基と共にイツフ塩基を
形成するシリルもしくはスタンニル基ならびにイ
リデン基である。前記有機シリルもしくはスタン
ニル基は、たとえば、セフエム環上の４−カルボ
キシル基と共に保護されたカルボキシル基を形成
することもできるのである。

前述のイリデン基はアリールメチレン基であつ
て、該アリールは既に炭素環式、特に単環式のア
リール基、たとえば、ニトロもしくはヒドロキシ
ルで置換されたかもしくは未置換のフエニルであ
る。かかるアリールメチル基は、たとえば、ベン
ジリデン、２−ヒドロキシベンジリデンもしくは
４−ニトロベンジリデン、また、たとえばカルボ
キシルで置換されたかもしくは未置換のオキサシ
クロアルキリデン、たとえば、３−カルボキシ−
２−オキサシクロヘキシリデンである。

式（）のカルボン酸のアシル基を導入するア
シル化剤は、たとえば、カルボン酸自体またはそ
れらの反応性官能誘導体である。

反応するカルボキシル基以外の全ての官能基が
保護された式（）の遊離酸をアシル化剤として
使用する場合には、通常は適当な縮合剤、たとえ
ば、カルボジイミド、たとえば、Ｎ，N′−ジエ
チル−、Ｎ，N′−ジプロピル−、Ｎ，N′−ジイ
ソプロピル−、Ｎ，N′−ジシクロヘキサン−も
しくはＮ−エチル−N′−３−ジメチルアミノプ
ロピル−カルボジイミド、適当なカルボニル化合
物、たとえばカルボニルジイミダゾール、または
イソキサゾリニウム塩、たとえばＮ−エチル−５
−フエニル−イソキサゾリニウム−3′−スルホネ
ート及びＮ−tert−ブチル−５−メチル−イソキ
サゾリニウムペルクロレート、またはアシルアミ
ノ化合物、たとえば、２−エトキシ−１−エトキ
シカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンであ
る。

好ましくは、縮合反応は、水を含まない反応媒
体中、好ましくは溶媒または希釈剤、たとえば、
塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニ
トリルまたはテトラヒドロフランの存在下におい
て、所望ならばまたは必要ならば、冷却もしくは
加熱しながら且つ／または不活性ガス雰囲気中で
実施する。

反応する酸基以外の全ての官能基が保護され得
る式（）の酸の反応性（すなわち、アミド形成
性またはエステル形成性）官能誘導体は特に、混
成無水物を含むかかる酸の無水物、好ましくは混
成無水物、または分子内無水物、すなわち、対応
するケテンである。混成無水物は、たとえば、無
機酸、たとえば、ハロゲン化水素酸、すなわち、
対応する酸ハロゲン化物、たとえば、酸塩化物も
しくは酸臭化物；アジ化水素酸、すなわち、対応
する酸アジド；燐含有酸、たとえば、燐酸もしく
は亜燐酸；硫黄含有酸、たとえば、硫酸、また
は；シアン化水素酸との混成無水物である。別の
混成無水物は、たとえば、有機カルボン酸、たと
えば、ハロゲン（たとえば、弗素もしくは塩素）
で置換されたかもしくは未置換の低級アルカンカ
ルボン酸、たとえば、ピバル酸もしくはトリクロ
ロ酢酸；半エステル、特に炭酸の低級アルキル半
エステル、たとえば、炭酸のエチル−もしくはイ
ソブチル−半エステル、または；有機、特に脂肪
族もしくは芳香族スルホン酸、たとえば、ｐ−ト
ルエンスルホン酸との混成無水物である。

式（）の酸の別の反応性酸誘導体は活性化エ
ステル、たとえば、ビニローグアルコール（すな
わち、エノール）、たとえば、ビニローグ低級ア
ルケノール、またはアリールエステル、たとえ
ば、４−ニトロフエニルもしくは２，４−ジニト
ロフエニルエステル、ヘテロ芳香族エステル、た
とえば、ベンゾトリアゾールエステル、たとえ
ば、１−ベンゾトリアゾールエステルまたはジア
シルイミノエステル、たとえば、スクシニルイミ
ノもしくはフタリルイミノエステルである。

酸誘導体、たとえば、無水物、特に酸ハロゲン
化物によるアシル化は好ましくは酸結合剤の存在
下において、たとえば、有機塩基、たとえば有機
アミン、たとえば第三アミン、たとえばトリ−低
級アルキルアミン、たとえば、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミンもしくはエチル−ジイソプ
ロピルアミン、またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル
アニリン、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、
または環状第三アミン、たとえばＮ−低級アルキ
ル化モルホリン、たとえば、Ｎ−メチルモルホリ
ン、またはピリジン型の塩基、たとえばピリジ
ン；無機塩基、たとえば、アルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重
炭酸塩、たとえば、ナトリウム、カリウムもしく
はカルシウムの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸
塩、または；オキシラン、たとえば、低級１，２
−アルキレンオキシド、たとえばエチレンオキシ
ドもしくはプロピレンオキシドの存在下において
実施する。反応性エステル、たとえば、１−ベン
ゾトリアゾールエステルはまた、前述のカルボジ
イミドの１つ、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在下でも使用される。

前記アシル化反応は好ましく、不活性の、好ま
しくは無水溶媒もしくは溶媒混合物中で、たとえ
ば、カルボン酸アミド、たとえばホルムアミド、
たとえばジメチルホルムアミド；ハロゲン化炭化
水素、たとえば塩化メチレン、四塩化炭素もしく
はクロロベンゼン；ケトン、たとえば、アセト
ン；エステル、たとえば酢酸エチル；ニトリル、
たとえばアセトニトリル、または；それらの混合
物中で、室温において、必要ならば約−40℃乃至
約100℃の低温もしくは高温において、好ましく
は−10乃至＋40℃において及び／または不活性ガ
ス雰囲気中、たとえば、窒素雰囲気中で実施す
る。

式（）のアシル化性酸またはその酸誘導体に
おいて、保護されたアミノ基は、イオンの形であ
ることもできる。すなわち、式（）の出発原料
は酸付加塩の形態で、好ましくは強無機酸、たと
えば、ハロゲン化水素酸、たとえば塩化水素酸ま
たは硫酸との酸付加塩の形態で使用できる。

さらに、酸誘導体は所望ならばその後の工程を
実施するのと同一場所で形成できる。従つて、た
とえば、混成無水物は適当に保護された官能基を
有する式（）の酸またはその適当な塩、たとえ
ば、アンモニウム塩を、たとえば有機アミン、た
とえば４−メチルモルホリンまたは金属塩、たと
えばアルカリ金属塩、適当な酸誘導体、たとえ
ば、置換もしくは未置換の低級アルカンカルボン
酸の対応する酸ハロゲン化物、たとえば、トリク
ロロアセチルクロリド、または炭酸半ハロゲン化
物の半エステル、たとえば、クロロ蟻酸エチルエ
ステルもしくはイソブチルエステルで処理するこ
とによつて得られ、そしてこうして得られた混成
無水物は単離せずに使用される。

方法 ｂ 式（）も出発化合物において、Ｘはハロゲ
ン、特に塩素、また、臭素、ヨウ素もしくは弗素
である。チオ尿素は遊離の形態ではまたは塩とし
て、特にリチウム、ナトリウムもしくはカリウム
のようなアルカリ金属のチオレート及びアンモニ
ウム化合物のチオレートとして当量でまたは約６
倍以下の過剰量で用いる。

この反応は一般に、水のような溶媒、非反応性
有機溶媒またはそれらの混合物中で実施する。適
当な有機溶媒はメタノール、エタノールもしくは
イソプロパノールのようなアルコール類、アセト
ンのようなケトン類、ジオキサンもしくはテトラ
ヒドロフランのようなエーテル類、アセトニトリ
ルのようなニトリル類、塩化メチレン、クロロホ
ルムもしくは四塩化炭素のようなハロゲン化炭化
水素類、酢酸のようなエステル類、またはジメチ
ルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドの
ようなアミド類等である。遊離化合物を用いる場
合には、反応は塩基の存在下において実施でき
る。適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物、たと
えば、水酸化ナトリウムもしくはカリウム、アル
カリ金属炭酸塩、たとえば、炭酸ナトリウムもし
くはカリウム、または有機第三窒素塩基、たとえ
ば、トリ低級アルキルアミン、たとえば、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、エチル−ジイソ
プロピルアミン、ピリジン等である。反応温度は
室温であるか、またはこれより高温もしくは低温
であつてもよいが、好ましくは−10乃至＋100℃、
特に０乃至＋40℃である。

反応はまた段階的にも実施できる。この場合、
まず、部分式Am−Ｃ（＝NH）−Ｓ−CH₂−CO−
Ｃ（＝NOCH₃）−を有する開環中間体を形成し、
次いで第２段階において脱水する。

方法 ｃ 式（）の出発原料中の基R₀は遊離ヒドロキ
シルであることができるが、好ましくはエステル
化ヒドロキシルまたは置換もしくは未置換アミノ
である。エステル化ヒドロキシル基R₀は無機酸
もしくは有機酸、たとえば、強鉱酸、たとえば、
ハロゲン化水素酸、たとえば、塩化水素酸、臭化
水素酸もしくはヨウ化水素酸、または蟻酸を含む
有機カルボン酸もしくはスルホン酸、たとえば、
対応する脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、芳香
族、芳香脂肪族、複素環式もしくは複素環式−脂
肪族酸によつて、また炭酸半エステルによつてエ
ステル化できる。従つて、たとえば、R₀はハロ
ゲン、たとえば、塩素、臭素もしくはヨウ素；低
級アルキルスルホニルオキシ、たとえば、メタン
スルホニルオキシもしくはエタンスルホニルオキ
シ；アリールスルホニルオキシ、たとえばベンゼ
ンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ；低級アルカノイルオキシ、、たとえ
ば、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキ
シ；アリールカルボニルオキシ、たとえば、ベン
ゾイルオキシ、または；低級アルコキシカルボニ
ルオキシ、たとえば、メトキシカルボニルオキシ
もしくはエトキシカルボニルオキシである。置換
もしくは未置換アミノ基R₀は第一、第二もしく
は第三アミノ基−Ｎ（R^1/0）（R^2/0）〔式中、R^1/0及
びR^2/0は互いに独立して各々、水素または置換も
しくは未置換脂肪族、脂環式−脂肪族、芳香族、
芳香脂肪族、複素環式もしくは複素環式−脂肪族
基であるか、またはR^1/0とR^2/0とが一緒になつて、
ヘテロ原子、たとえば酸素、硫黄もしくは窒素に
よつて中断されることができる置換もしくは未置
換ポリメチレン基を表わす。このようなアミノ基
R₀は、たとえば、アミノ、モノ−もしくはジ−
低級アルキルアミノ、たとえば、メチル−、エチ
ル−、プロピル−ジメチル−、ジエチル−、ジプ
ロピル−、メチル−エチル−もしくはメチル−プ
ロピル−アミノ、モノ−もしくはジシクロヘキシ
ルアミノ、ジフエニルアミノ、ベンジル−、ジベ
ンジル−またはフエニルエチル−もしくはジフエ
ニルエチルアミノ、アジリジノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モノホリノ、チオモルホリノまたは４
−低級アルキルピペラジノである。

式R₀−Ｈの化合物、すなわち、水、酸または
アミンの脱離は好ましくは、水、酸もしくはアミ
ンを脱離する適当な薬剤での処理によつて実施す
る。水及びアミンは好ましくは、酸性の水−もし
くはアミン−分離剤の存在下において、たとえ
ば、酸の存在下において、好ましくは強有機カル
ボン酸もしくはスルホン酸、たとえば、ハロ−低
級アルカンカルボン酸、たとえばトリフルオロ酢
酸またはアリールスルホン酸、たとえばｐ−トル
エンスルホン酸、適当な酸誘導体、たとえば無水
物または特にハロゲン化物、たとえば塩化物の存
在下において、特に無機酸、たとえば、燐もしく
は硫黄含有酸、たとえば、オキシ塩化燐もしくは
塩化チオニルの存在下において脱離する。このよ
うな誘導体は水を脱離すべき場合には通常、塩
基、たとえば、有機第三塩基、たとえばピリジン
の存在下においてまたは適当な酸イオン交換体、
たとえば、スルホン酸を基材とするイオン交換
体、たとえば、スルホン化ポリスチレンイオン交
換体の存在下において使用する。水を脱離する場
合には、脱水性カルボジイミド化合物、たとえ
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、または窒
素原子で二置換された脱水性カルボニル化合物、
たとえば、カルボジイミダゾールを用いることも
可能である。これらの薬剤は通常、溶媒、たとえ
ば、場合によつてはハロゲン化された脂肪族、脂
環式もしくは芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼ
ンもしくはトルエン、または溶媒混合物の存在下
で使用する。トリフルオロ酢酸のような適当な酸
性剤は同時に溶媒としても使用できる。必要なら
ばさらに吸水剤または水分離器を使用し、反応は
冷却もしくは加熱しながら及び／または不活性ガ
ス雰囲気、たとえば、窒素雰囲気中で実施する。

式（）の出発原料において、R₀は好ましく
は、エステル化ヒドロキシル基であり、本発明に
よれば式Ｈ−R₀の酸が脱離される。通常はこの
目的で、酸を脱離しそして／または中和する塩基
性剤、たとえば、無機塩基、稀アルカリ金属水酸
化物、たとえば水酸化ナトリウムもしくはカリウ
ムを使用する。水の他にまた、有機溶媒、たとえ
ば、適当なケトン、たとえばアセトンまたはエー
テルたとえばジオキサンまたはそれらの水性混合
物を用いることもでき、反応は約９以下のPH値に
おいて、必要ならば冷却もしくは加熱しながら及
び／または不活性ガス雰囲気中で、たとえば窒素
雰囲気中で実施することができる。

酸を脱離する薬剤としては、ラクタム環を攻撃
しない第三アミン、特に良好なプロトン受容体、
特に第三脂肪族または第三脂環式モノ−及びジア
ミン、たとえば、トリ−低級アルキルアミン、た
とえば、トリメチルアミン、トリエチルアミンも
しくはエチル−ジイソプロピルアミン、または環
窒素原子のアミジン様配列を有する二環式ジアザ
化合物、たとえば、１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕ノン−５−エンもしくは１，５−
ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ−５−エ
ンを使用するのが好ましい。使用される酸を脱離
する薬剤はまた、塩基性イオン交換体、たとえ
ば、水酸化アンモニウムを基材とするイオン交換
体であることもできる。いくつかのエステル化ヒ
ドロキシル基R₀、特にスルホニルオキシ、たと
えば、メチルスルホニルオキシ基は、式（）の
化合物から式R₀−Ｈの酸の形態で、吸着、たと
えば、シリカゲル、酸化アルミニウム等への吸着
によつて及び溶離（クロマトグラフイー）によつ
ても脱離できる。

前述の酸の除去は溶媒の不存在下において実施
できるが、通常は溶媒、たとえば、場合によつて
はハロゲン化された脂肪族、脂環式もしくは芳香
族の炭化水素、たとえば、塩化メチレン、低級ア
ルカノン、たとえばアセトンの存在下において、
またはエーテル、たとえばテトラヒドロフランも
しくはジオキサン、または水性混合物を含む溶媒
混合物の存在下において、必要ならば冷却もしく
は加熱しながら、−30乃至150℃において、好まし
くは約−10乃至60℃において及び／または不活性
ガス雰囲気中、たとえば、窒素雰囲気中で実施す
る。

方法 ｄ 式（）の化合物中のヒドロキシイミノメチレ
ン基のメチル化はそれ自体公知の方法に従つてメ
チル化剤で処理することにより実施する。出発原
料中のヒドロキシイミノ基以外の、場合によつて
は存在する別の官能基は全て保護するのが好まし
い。

適当なメチル化剤はたとえば次のようなもので
ある：ジアゾメタン、メタノールの反応性エステ
ル、たとえば、ハロゲン化メチル、たとえば、ヨ
ウ化メチル、スルホン酸エステル、たとえば、メ
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸
もしくはｐ−トルエンスルホン酸メチルエステ
ル、または硫酸エステル、たとえば硫酸ジメチ
ル、ジメチルアセタール、たとえば２，２−ジメ
トキシプロパン、オルトエステル、たとえばオル
ト蟻酸トリメチルエステル、トリメチルオキソニ
ウム塩、たとえばトリメチルオキソニウムフルオ
ロアンチモネート、−ヘキサクロロアンチモネー
ト、−ヘキサフルオロホスフエートもしくは−テ
トラフルオロボレート、ジメトキシカルボニウム
塩、たとえばジメトキシカルボニウムヘキサフル
オロホスフエート、またはジメチルハロニウム
塩、たとえばジメチルブロモニウム−ヘキサフル
オロアンチモネート、または３−アリール−１−
メチル−トリアゼン化合物、たとえば３−ｐ−ト
リル−１−メチル−トリアゼン。メチル化反応は
それ自体公知の方法に従つて通常は不活性溶媒、
たとえば、エーテル、たとえばジオキサンもしく
はテトラヒドロフラン中、または場合によつては
ハロゲン化された炭化水素、たとえばベンゼン、
クロロベンゾイル、塩化メチレン等中で、場合に
よつては適当な縮合剤、たとえば塩基もしくは酸
の存在下において冷却もしくは加熱しながら、た
とえば、約−20乃至100℃の温度で実施する。

方法 ｅ 式（）の化合物中の反応性のエステル化され
たヒドロキシル基Ｘは、強無機もしくは有機酸に
よつてエステル化されたヒドロキシル基である。
対応するＸ基は特にハロゲン、たとえば塩素、臭
素もしくは好ましくはヨウ素、またスルホニルオ
キシ基、たとえば低級アルカン−もしくはアレー
ンスルホニルオキシ基、たとえばメタン−、エタ
ン−、ベンゼン−もしくはトルエンスルホニルオ
キシ基、またはハロスルホン基、たとえばクロロ
スルホン基等である。

場合によつては塩の形態の４−カルボキシル基
のエステル化は、それ自体公知の方法に従つて酸
結合剤、たとえば有機塩機、たとえば有機アミ
ン、たとえば第三アミン、たとえばトリ−低級ア
ルキルアミン、たとえばトリメチルアミン、トリ
エチルアミンもしくはエチル−ジイソプロピルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルチルアニリン、たと
えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、環状第三アミ
ン、たとえばＮ−低級アルキル化モルホリン、た
とえばＮ−メチルモルホリン、ピリジン型の塩
基、たとえば、ピリジン、無機塩基、たとえば、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、たとえば、ナト
リウム、カリウムもしくはカルシウムの水酸化
物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、または第四アン
モニウム塩基、たとえば、テトラアルキルアンモ
ニウム水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩（た
とえば、アルキルがメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル等であるもの）、またはオ
キシラン、たとえば低級１，２−アルキレンオキ
シド、たとえばエチレンオキシドもしくはプロピ
レンオキシドの存在下で実施する。

式（）のカルボン酸は好ましくはまず、前述
の有機もしくは無機塩基の１つの塩、特にナトリ
ウム塩に変換し、次いで式（）の化合物と反応
せしめる。

式（）の化合物はまた、その後の工程を実施
するのと同一場所で製造できる。たとえば、Ｘが
塩素である式（）の化合物は、溶媒、たとえば
アセトンもしくはアセトニトリル中ヨウ化ナトリ
ウムで処理することによつて、Ｘがヨウ素である
式（）の化合物に変換することができるし、ま
たはエステル化はヨウ化ナトリウムの存在下にお
いて式（）の塩素化合物で実施できる。

エステル化反応は、適当な溶媒もしくは溶媒混
合物中、たとえばカルボン酸アミド、たとえばホ
ルムドアミド、たとえばジメチルホルムアミド、
ハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレン、四
塩化炭素もしくはクロロベンゼン、ケトン、たと
えばアセトン、エステル、たとえば酢酸エチル、
またはニトリル、たとえばアセトニトリル、また
はそれらの混合物中で、室温において、必要なら
ば約−40乃至100℃の低温もしくは高温において、
好ましくは−10乃至＋40℃において及び／または
不活性ガス雰囲気中、たとえば窒素雰囲気中で実
施する。

方法 ｆ 保護されたアミノ基Amはそれ自体公知の方法
に従つて、保護基に応じて種々の方法で、好まし
くは加溶媒分解もしくは還元によつて遊離する。
２−ハロ−低級アルコキシカルボニルアミノ（場
合によつては２−ブロモ−低級アルコキシカルボ
ニルアミノ基の２−ヨード−低級アルコキシカル
ボニルアミノ基への変換後）、アロイルメトキシ
カルボニルアミノまたは４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノは、たとえば、適当なカルボ
ン酸、たとえば水性酢酸の存在下で亜鉛のような
適当な化学還元剤で処理することによつて脱離で
きる。アロイルメトキシカルボニルアミノは、求
核試薬、好ましくは塩形成性試薬、たとえば、ナ
トリウムチオフエラートで処理することによつて
も脱離でき、そして４−ニトロ−ベンジルオキシ
カルボニルアミノはアルカリ金属亜二チオン酸
塩、たとえば亜二チオン酸ナトリウムで処理する
ことによつて脱離できる。置換もしくは未置換ジ
フエニルメトキシカルボニルアミノ、tert−低級
アルコキシカルボニルアミノまたは２−トリ置換
シリルエトキシカルボニルアミノは、適当な酸、
たとえば蟻酸もしくはトリフルオロ酢酸で処理す
ることによつて遊離することができ；置換もしく
は未置換ベンジルオキシカルボニルアミノはたと
えば水添分解によつて、すなわち、パラジウム触
媒のような適当な水添触媒の存在下において水素
で処理することによつて遊離することができ；置
換もしくは未置換トリアリールメチルアミノ、ホ
ルミルアミノまたは２−アシル−低級アルク−１
−エン−１−イル−アミノは、たとえば、場合に
よつては水の存在下において酸、たとえば鉱酸、
たとえば塩酸または有機酸、たとえば蟻酸、酢酸
もしくはトリフルオロ酢酸で処理することによつ
て遊離することができ、そして；有機シリルもし
くはスタンニル基で保護されたアミノ基はたとえ
ば加水分解もしくはアルコーリシスによつて遊離
できる。２−ハロアセチル、たとえば２−クロロ
アセチルで保護されたアミノ基は、塩基の存在下
においてチオ尿素で、またはチオ尿素のチオール
酸塩、たとえばアルカリ金属チオレートで処理
し、次いで形成された縮合生成物の加溶媒分解、
たとえば、アルコーリシスもしくは加水分解によ
り遊離できる。２−置換シリルエトキシカルボニ
ルで保護されたアミノ基はまた、弗素アニオンを
供給する弗化水素酸塩で処理することによつて、
遊離アミノ基に変換できる。燐−、ホスホン−も
しくはホスフイン−アミド基はたとえば、燐含有
酸、たとえば、燐酸、ホスホン酸もしくはホスフ
イン酸、たとえば、オルト燐酸もしくはポリ燐
酸、酸エステル、たとえば燐酸モノメチル、モノ
エチル、ジメチルもしくはジエチルまたはホスホ
ン酸モノメチル、またはそれらの無水物、たとえ
ば五酸化燐で処理することによつて遊離アミノ基
に変換することができる。

前述の裂開反応は他の点ではそれ自体公知の条
件下で、必要ならば冷却もしくは加熱しながら、
密閉容器中及び／または不活性ガス雰囲気、たと
えば窒素雰囲気下において実施する。

選択的裂開反応、すなわち、エステル基もしく
はメトキシイミノ基が全く攻撃されないかまたは
わずかしか攻撃されない反応を実施するのが好ま
しい。この型の好ましい方法は、適当な酸、特に
トリフルオロ酢酸により、場合によつては不活性
溶媒中、たとえば、ハロゲン化されたもしくはハ
ロゲン化されていない炭化水素、たとえば塩化メ
チレン中、約−20乃至50℃、好ましくは０乃至室
温において実施される、tert−低級アルコキシカ
ルボニル基、特にtert−ブトキシカルボニル基の
アシドリシスによる脱離である。

Amが遊離アミノ基である式（）の化合物の
酸付加塩は常法で、たとえば、酸または適当なア
ニオン交換試薬で処理することによつて得られ
る。

これらの方法はまた、中間体として生ずる化合
物を出発原料として使用しそして次いで、方法の
残りの工程をそれらを用いて実施する態様；方法
をある段階で中断する態様；または；出発物質を
誘導体の形態で使用するかまたはその後の工程を
実施するのと同一場所で場合によつては反応条件
下において形成する態様も包含する。

式（）乃至（）の出発化合物は公知である
かまたは公知方法に類似の方法で製造できる。

本発明の薬理学的に許容され得る化合物は、た
とえば、有効量の活性成分を、経腸投与に適当な
医薬として許容され得る固体もしくは液体の無機
もしくは有機担体と共にまたはこれと混合して含
む医薬製剤を製造するのに使用できる。経腸投与
のためには、希釈剤、たとえばラクトース、デキ
ストロース、スクロース、マンニトール、ソルビ
トール、セルロース及び／またはグリシン、なら
びに滑沢剤、たとえば珪藻土、タルク、ステアリ
ン酸もしくはその塩、たとえばステアリン酸マグ
ネシウムもしくはカルシウム、及び／またはポリ
エチレングリコールと共に活性成分を含む錠剤も
しくはゼラチンカプセル剤が用いられる。錠剤は
さらに、結合剤、たとえば珪酸アルミニウムマグ
ネシウム、澱粉、たとえば、とうもろこし、小
麦、米もしくは葛澱粉、ゼラチン、トラガカン
ト、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ーズナトリウム及び／もしくはポリビニルピロリ
ドン、ならびに必要ならば、崩解剤、たとえば澱
粉、寒天、アルギン酸もしくはその塩、たとえば
アルギン酸ナトリウム、及び／または沸騰性混合
物、または吸着剤、着色剤、香味剤及び甘味剤を
含む。坐剤は特に脂肪乳剤または懸濁剤である。

本発明の医薬製剤は、所望ならば薬理学的に有
用な別の物質を含むことができ、それ自体公知の
方法に従つて、たとえば、常用の混合、溶解もし
くは凍結乾燥法により製造される。これらは、約
0.1乃至100％、特に約１乃至約50％の凍結乾燥物
を含み、活性物質は100％以下である。感染の種
類及び感染した生体の状態に応じて、体重約70Kg
の混血動物の治療には約0.25乃至約２ｇの日用量
（経口投与）を用いる。

本発明をさらに以下の実施例について説明す
る。温度は摂氏度である。メトキシイミノ基は
syn配置を有する。

実施例 １ 7β−〔２−（２−tert.−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩10ｇのジメチルホルムアミド40ml中氷
冷溶液にα−ヨードジエチルカーボネート14ｇを
加え、そして混合物をまず氷冷しならが15分間、
次いで室温で45分間撹拌する。反応混合物を氷水
中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相
を炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で順次洗浄し、次いで、減圧濃縮
しそして高真空において乾燥する。トルエン及び
しだいに増量する酢酸エチル（10〜30％）を含む
トルエンを用いてシリカゲル200ｇ上で粗生成物
をクロマトグラフ処理する。Rf値〜0.26（シリカ
ゲル；酢酸エチル）の生成物を含むフラクシヨン
を合し、減圧濃縮する。残留物をジエチルエーテ
ルとヘキサンとの混合物中に分散せしめ、そして
分散液を高真空において乾燥して、7β−〔２−
（２−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボン酸−１−エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステルを得る。

IRスペクトル（CH₂Cl₂）：特性吸収バンド：
3400，1796，1765，1728，1690；1548cm^-1；UV
スペクトル（エタノール）：λ_nax＝228（ε＝
18800），260（ε＝17000）mμ。

実施例 ２ 7β−〔２−（２−tert.−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸−
１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル６
ｇの塩化メチレン30.5ml中溶液にトリフルオロ酢
酸30.5mlを加え、そして得られた混合物を室温で
１時間撹拌する。反応混合物にトルエンとクロロ
ホルムとの１：１混合物を２回そしてジエチルエ
ーテルを１回加え、各回ごとに混合物を減圧下で
蒸発せしめる。残留物を酢酸エチル中に吸収せし
め、得られた溶液を濃炭酸水素ナトリウム水溶液
で３回そして塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗
浄し、次いで減圧濃縮する。残留物をトルエン及
びしだいに増量する酢酸エチル（10〜50％）を含
むトルエンを用いてシリカゲル上でクロマトグラ
フ処理する。Rf値〜0.22（シリカゲル；酢酸エチ
ル）の純粋な生成物を含むフラクシヨンを合し、
次いで減圧濃縮する。残留物をジエチルエーテル
によつてこなし、そして高真空において乾燥し
て、7β−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸−１−エトキシカルボニルオ
キシエチルエステルを得る。

分解点：122〜128℃；IRスペクトル
（CH₂Cl₂）：特性吸収バンド：3400，1785（広），
1765，1608，1530cm^-1；UVスペクトル（エタノ
ール）：λ_nax＝235（ε＝16500）及び258mμに肩。

実施例 ３ 前記実施例１及び２と同様にして、出発原料と
して7β−〔２−（２−tert.−ブトキシカルボニル
アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
のナトリウム塩を用いて、ヨードメチルエチルカ
ーボネートとの反応により、7β−〔２−（２−
tert.−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸−エトキシカルボニルオ
キシメチルメチルエステルを得る。これをトリフ
ルオロ酢酸で処理後、7β−〔２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸−エトキ
シカルボニルオキシメチルエステルを得る。

IRスペクトル（CH₂Cl₂）：特性吸収バンド：特
に3400；1782；1760；1610；1535cm^-1。

実施例 ４ ０℃に冷却した7β−〔２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−セフエム−４−カルボン酸−１−エトキシ
カルボニルオキシエチルエステル（遊離塩基）５
ｇのCH₂Cl₂50ml中溶液にCH₂Cl₂中の0.18M HCl
溶液（1.1モル当量、無水の気体塩化水素を無水
CH₂Cl₂中に導入することによつて製造）61mlを
加える。この溶液を10分間撹拌した後、ジエチル
エーテルを加えそして沈殿を形成する。然る後
に、混合物を０℃で1/2時間撹拌し、次いで沈殿
物を別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして
30℃で高真空において乾燥する。得られた粗製塩
酸塩をCH₂Cl₂約50ml中に溶解せしめ、この溶液
を蒸発によつてある程度濃縮し、そして一夜約＋
５℃に放置する。沈澱した7β−〔２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸−１
−エトキシカルボニルオキシエチルエステルヒド
ロクロリドを別し、少量のCH₂Cl₂及びジエチ
ルエーテルで洗浄し、そして前のように乾燥す
る。

実施例 ５ 実施例４と同様にして、塩化メチレン中7β−
〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−
カルボン酸−１−エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステル（遊離塩基）５ｇと塩化メチレン中
0.46M臭化水素溶液27.2mlとの反応により、7β−
〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−
カルボン酸−１−エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステルヒドロブロミドを得る。

実施例 ６ 7β−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸のナトリウム塩0.405ｇのジメ
チルホルムアミド４ml中懸濁液にヨードジエチル
カーボネート0.6ｇを加え、そして混合物を約−
５℃で40分間撹拌する。得られた反応混合物をPH
８の氷冷燐酸塩緩衝溶液中に注ぎ、次いで混合物
を15分間撹拌し、そして酢酸エチルで抽出する。
有機相を燐酸塩緩衝溶液及び塩化ナトリウム飽和
水溶液で順次抽出し、容量約15mlまで減圧濃縮す
る。得られた溶液に塩化メチレン中1.46N塩酸溶
液８ml、次いでジエチルエーテルを加える。得ら
れた沈澱物を塩化メチレン／ジエチルエーテルか
ら２回再沈澱して、乾燥後に7β−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸−
１−エトキシカルボニルオキシエチルエステルヒ
ドロクロリドを得る。

融点：145℃から（分解）。Rf〜0.20（シリカゲ
ル：酢酸エチル）；IRスペクトル（Nujol）：特性
吸収バンド：3400，1783（ｂ），1766，1740（sh）
1680，1605cm^-1。

実施例 ７ ジメチルホルムアミド0.18ml、塩化オキサリル
0.2ml及び塩化メチレン８mlの混合物を約−５℃
で30分間反応せしめる。次いで、これに２−（２
−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ酢酸0.57ｇ及びＮ−
メチルモルホリン0.3mlを加え、そして混合物を
−５℃においてさらに30分間撹拌する。塩化メチ
レン７ml中7β−アミノ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸−１−エトキシカルボニルオキシエチル
エステルヒドロクロリド0.71ｇ及びＮ−メチルモ
ルホリン0.6mlの溶液の添加後、反応混合物をさ
らに−５℃で30分間及び０℃で30分間撹拌する。
次いでこれを酢酸エチルで稀釈し、そして1N塩
酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナト
リウム飽和水溶液で順次洗浄する。有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして減圧濃縮する。残
留物を、酢酸エチル10〜20％を含むトルエンを用
いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理して、実
施例２と同一の性質を有する7β−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−Ｚ−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン
酸−１−エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ルを得る。

出発原料は次のようにして製造する： 7β−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
２ｇのジメチルアセトアミド20ml中懸濁液を１，
５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−ウンデセ−５−エ
ンと共に室温で15分間撹拌し、得られた混合物を
−10℃に冷却し、これにα−ヨードジエチルカー
ボネート2.6ｇを加え、そして得られた混合物を
−10℃で30分間反応せしめる。然る後に、混合物
を氷水中に注ぎ、そのPH値を６に調整し、そして
酢酸エチルで抽出を行なう。有機相を塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、次いで30mlまで減圧濃縮する。得られた溶
液にエタノール性塩酸溶液1.3モル当量を加え、
氷冷下において30分間撹拌後、混合物をジエチル
エーテルで処理する。形成された7β−アミノ−
３−セフエム−４−カルボン酸−１−エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステルヒドロクロリドの
沈澱を別し、ジエチルエーテルで数回洗浄しそ
して乾燥する。

融点：約200℃（分解）；Rf〜0.23（シリカゲル、
トルエン／酢酸エチル１：１） 実施例 ８ 7β−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸−１−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステル0.250ｇを含有するカプセル剤
を次のようにして調製した： 組成（カプセル剤100000個あたり） 7β−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
メトキシ−イミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸−１−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステル 25000ｇ 小麦澱粉 2500ｇ ステアリン酸マグネシウム 1000ｇ 7β−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸−１−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステル、小麦澱粉及びステアリン酸マ
グネシウムをよく混合し、そしてカプセルNo.１に
充填する。

実施例 ９ 7β−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸−１−エトキシカルボニルオキ
シ−１−エチルエステル0.5ｇを含有するカプセ
ル剤を次のようにして調製した： 組成（カプセル剤2000個あたり） 7β−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸−１−エトキシカルボニルオキシ
エチルエステル 1000.00ｇ ポリビニルピロリドン 15.00ｇ とうもろこし澱粉 115.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 20.00ｇ 7β−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸−１−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステルをポリビニルピロリドンの95％
エタノール中溶液300mlで湿らせ、次いで混合物
をメツシユ寸法３mmの篩にかけ、そして顆粒を減
圧下で40−50℃において乾燥する。然る後に、メ
ツシユ寸法0.8mmの篩にかけ、これにとうもろこ
し澱粉及びステアリン酸マグネシウムを加え、そ
して混合物をゼラチン硬カプセル（寸法０）に充
填する。

実施例 10 7β−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸−１−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステル250mgを含有する錠剤を次のよ
うに調整する： 組成（錠剤１錠あたり） 7β−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸−１−エトキシカルボニルオキシ
エチルエステル 250mg 微晶質セルロース 80mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 10mg ステアリン酸マグネシウム ３mg タルク ７mg 350mg 活性物質を添加剤と均質混合し、そして混合物
を圧縮して錠剤を形成する。

被覆錠を調製するためには、錠剤は各々水性ラ
ツカー１mgで被覆する。

また、ナトリウムカルボキシルメチル澱粉の代
わりにカルボキシメチルセルロースナトリウムを
使用することもできる。

実施例６乃至８における遊離塩基の代わりに、
塩、たとえば、塩酸塩もしくは臭化水素酸塩も活
性成分として使用できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式(1)： 〔式中、R₁は水素もしくは低級アルキルであり、
   R₂は低級アルキルであり、そしてAmは場合によ
   つては保護されたアミノ基である〕 の化合物及び該Amが遊離アミノ基であるかかる
   化合物の酸付加塩。 ２ Amが遊離アミノ基である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ Amが遊離アミノ基であり、R₁が水素もしく
   はメチルであり、そしてR₂がエチルである特許
   請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ４ Amが遊離アミノ基であり、R₁がメチルであ
   り、そしてR₂がエチルである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ５ 酸付加塩である特許請求の範囲第１項−第４
   項のいずれかに記載の化合物。 ６ 塩酸塩である特許請求の範囲第１項−第４項
   のいずれかに記載の化合物。 ７ 臭化水素酸塩である特許請求の範囲第１項−
   第４項のいずれかに記載の化合物。