JPS6152158B2 - - Google Patents

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JPS6152158B2
JPS6152158B2 JP51100114A JP10011476A JPS6152158B2 JP S6152158 B2 JPS6152158 B2 JP S6152158B2 JP 51100114 A JP51100114 A JP 51100114A JP 10011476 A JP10011476 A JP 10011476A JP S6152158 B2 JPS6152158 B2 JP S6152158B2
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JP
Japan
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group
acid
amino
groups
carboxylic acid
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Application number
JP51100114A
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English (en)
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JPS5225794A (en
Inventor
Uiidakeeru Rune
Bitsukeru Hansu
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPS5225794A publication Critical patent/JPS5225794A/ja
Publication of JPS6152158B2 publication Critical patent/JPS6152158B2/ja
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｒが低級アルコキシ基または原子番
号35までのハロゲン原子である７β−〔Ｄ−２−
アミノ−２−（低級アルキルスルホニルアミノ−
フエニル）−アセチルアミノ〕−３−Ｒ−３−セフ
エム−４−カルボン酸（）およびその塩、それ
らの化合物の製法、さらにこれらの化合物を有効
物質として含有する薬学的製剤ならびにその適
用、とりわけ薬物学的製剤の形での適用に関す
る。
低級アルキルスルホニルアミノ基中の低級アル
キル基はとりわけ炭素原子４個までを含有し、そ
して例えばエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基またはイソブチル基であ
り、第１にはメチル基である。低級アルキルスル
ホニルアミノ基はフエニル基のどこかの位置にあ
ることができるが、しかしまず第１に３−位を占
める。
低級アルコキシ基Ｒはとりわけ炭素原子４個ま
でを含有し、そして例えばエトキシ基、ｎ−プロ
ピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチ
ルオキシ基またはイソブチルオキシ基で、第１に
はメトキシ基であり、一方ハロゲン原子は弗素原
子または臭素原子であるが第１には塩素原子であ
る。
塩は特に薬学的に適用できる無毒の塩、例えば
金属塩またはアンモニウム塩特にアルカリ金属塩
とアルカリ土類金属塩例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩なら
びにアンモニアや適当な有機アミンとのアンモニ
ウム塩であり、塩形成に使うことができる化合物
は第１には脂肪族、脂環式、脂環式置換脂肪族お
よびアリール置換脂肪族の第１、第２または第３
モノ−、ジ−またはポリアミンならびに複素環式
基であり例えば低級アルキルアミン例えばトリエ
チルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン例え
ば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒ
ドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒド
ロキシエチル）−アミン、カルボン酸の塩基性脂
肪族エステル例えば４−アミノ−安息香酸−２−
ジエチルアミノ−エチルエステル、低級アルキレ
ンアミン例えば１−エチル−ピペリジン、シクロ
アルキルアミン例えばビシクロヘキシルアミンま
たはベンジルアミン例えばＮ・N′−ジベンジル
−エチレンジアミンさらにピリジン型の他の塩基
例えばピリジン、コリジンまたはキノリンであ
る。本発明の新規の化合物は同様に例えば無機酸
例えば塩酸、硫酸またはリン酸あるいは適当な有
機のカルボン酸またはスルホン酸例えばトリフル
オロ酢酸または４−メチルフエニルスルホン酸と
共に酸付加塩を形成してもよい。とりわけ本発明
の新規化合物は分子内塩、すなわち両性イオンの
形である。
本発明の新規化合物は価値ある薬物学的性質を
示す。それらはその遊離の形または塩の形で試験
管中において球菌例えばStaphylococcus
aureus、Streptococcus pyogenes、
Streptococcus haemolyticus、Streptococcus
faecalis、Diplococcus pneumoniae、Neisseria
gonorrhoeaeおよびNeisseria meningitidisに対し
薬量範囲0.05〜100mcg/mlで、腸内細菌例えば
Escherichia coli、サルモネラ種、Shigella
flexneri、Klebsiella pneumoniae、Proteus
vulgaris、Proteus rettgeri、Proteus mirabillis
に対し薬量範囲0.8〜50mcg/mlで、または他の病
源菌例えばHaemophilus influenzaeと
Pasteurella multocidaに対し薬量範囲0.4〜12.5
mcg/mlで有効である。腸管外投与または特に径
口投与においては、それらは微生物例えばグラム
陽性菌例えばStaphylococcus aureus、
Streptococcus pyogenesおよびDiplococcus
pneumoniae（例えばマウスにおいては投与量約
0.5〜100mg/Kgs.c.またはp.o.）およびグラム陰性
菌例えばEscherichia coli、Salmonella
typhimurium、Shigella flexneri、Klebsiella
pnemoniae、Proteus vuegaris、Proteus
rettgeriおよびProteus mirabilis（例えばマウス
においては投与量約3.0〜200mg/Kgs.c.またはp.o.
）特にペニシリン耐性菌に対し低毒性で有効であ
る。
ドイツ特許公開第2331133号および第2408698号
から知られるフエニル核に低級アルキルスルホニ
ルアミノ基を含有しない３−置換されている３−
フエニル−グリシジルアミノ−３−セフエム−４
−カルボン酸に対し、本発明の化合物は腸内細菌
株の多くに対し試験管内活性が高い点で抜群にす
ぐれている。マウスにおける生体内で、本発明の
化合物は多くの球菌感染に対しても、また腸内細
菌感染に対しても明らかにこれら公知の製剤より
も卓越している。ドイツ特許公開第2422385号お
よび第2432190号から知られる７β−〔２−（低級
アルキルスルホニルアミノフエニル）−グリシル
アミノ〕−３−セフエム−４−カルボン酸に対し
本発明の新規化合物は脹内細菌株に対する試験管
内および生体内（マウス）活性で抜群にすぐれて
いる。さらにその上これらの化合物は水および尿
に対する溶解性が高いので結晶尿がおこる可能性
が少ない。これらの新規化合物は例えば抗性作用
のある製剤の形で前記感染の処置に適用してもよ
い。
本発明は第１にはR′がメトキシ基または塩素
原子である７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メ
チルスルホニルアミノ−フエニル）−アセチルア
ミノ〕−３−R′−３−セフエム−４−カルボン酸
およびその塩、特に薬学的に適用でき無毒性の塩
と特にその分子内塩に関する。
本発明の新規化合物はそれ自体公知の方法で製
造される。それらは、例えばカルボキシル基が保
護されている形であり、２−アミノ基はとりわけ
保護されている形、低級アルキルスルホニルアミ
ノ基は場合によつてはＮ−アシル化されている形
である７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（低級アルキ
ルスルホニルアミノ−フエニル）−アセチルアミ
ノ〕−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸（）において、その水酸基を基Ｒに変換
し、必要ならば得られる化合物の保護されている
２−アミノ基ならびに（または）Ｎ−アシル化さ
れている低級アルキルスルホニルアミノ基を遊離
のアミノ基または低級アルキルスルホニルアミノ
基に、そして（または）保護されているカルボキ
シ基を遊離のカルボキシ基に変換し、そして所望
ならば得られる塩を遊離の化合物または他の塩
に、そして（または）遊離の化合物を塩に変換し
て得ることができる。
前記出発材料においてはカルボキシル基は保護
された形、そしてアミノ基は通例のように保護さ
れた形で存在するが、その場合保護基としては特
にペニシリン化学やセフアロスポリン化学ならび
にペプチド化学において適用される基が問題にな
る。
カルボキシル基は通例のようにエステル化され
た形で保護されるが、その場合そのエステル基は
緩和な条件で容易に分解されるものである。適当
な保護されたカルボキシル基としては特に低級ア
ルコキシカルボニル基特にtert−低級アルコキシ
カルボニル基例えばtert−ブチルオキシカルボニ
ル基、ポリシクロアルコキシカルボニル基例えば
アダマンチルオキシカルボニル基、アリール基が
とりわけ１つまたは２つの、場合によつては例え
ば低級アルキル基特にtert−低級アルキル基例え
ばtert−ブチル基、低級アルコキシ基例えばメト
キシ基、水酸基、ハロゲン原子例えば塩素原子お
よび（または）ニトロ基によつてモノ−またはポ
リ−置換されているフエニル基であるアリールメ
トキシカルボニル基例えば場合によつては例えば
前記した挙げた置換されているベンジルオキシカ
ルボニル基例えば４−ニトロ−ベンジルオキシカ
ルボニル基または例えば前記した挙げた置換され
ているジフエニルメトキシカルボニル基例えばベ
ンゾヒドリルオキシカルボニル基またはジ−（４
−メトキシフエニル）−メトキキシカルボニル基
あるいは２−ハロゲノ−低級アルコキシカルボニ
ル基例えば２・２・２−トリクロロエトキシカル
ボニル基または２−ブロモ−または２−ヨード−
エトキシカルボニル基、あるいはアシルメトキシ
カルボニル基特に、アロイル基がとりわけ場合に
よつてはハロゲン原子例えば臭素原子で置換され
ているベンゾイル基であるアロイルメトキシカル
ボニル基例えばフエナシルオキシカルボニル基が
問題となる。エステル化されているカルボニル基
は同様に対応するシリルオキシカルボニル基特に
有機シリルオキシカルボニル基である。これらに
おいては珪素原子は置換基としてとりわけ低級ア
ルキル基、特にメチル基、さらに低級アルコキシ
基例えばメトキシ基と（または）ハロゲン原子例
えば塩素原子を含有する。適当なシリル保護基は
まず第１にはトリ低級アルキルシリル基特にトリ
メチルシリル基、さらにジメチル−tert−ブチル
−シリル基、低級アルコキシ−低級アルキル−ハ
ロゲノ−シリル基例えばメトキシ−メチル−クロ
ロ−シリル基あるいはジ−低級アルキル−ハロゲ
ノ−シリル基例えばジメチル−クロロ−シリル基
である。その場合シリル保護基特に置換基として
ハロゲン原子をもつシリル保護基は出発材料の２
つの異なる分子のカルボキシル基を同時に保護し
てもよい。すなわち、そのような基においてはハ
ロゲン原子は他の出発材料分子のカルボニル基で
交換されている。
保護されているカルボニル基としては特に場合
によつては例えば前記した置換されているベンジ
ルオキシカルボニル基例えば４−ニトロベンジル
オキシカルボニル基あるいはジフエニルメトキシ
カルボニル基例えばベンゾヒドリルオキシカルボ
ニル基が好ましい。
保護されている２−アミノ基は例えば容易に分
解できるアシルアミノ基、トリアリールメチルア
ミノ基、エーテル化されているメルカプトアミノ
基、１−アシル−２−低級アルキリデンアミノ基
またはシリルアミノ基の形、あるいはアジド基と
してあることができる。
対応するアシルアミノ基ならびにＮ−アシル−
低級アルキルスルホニルアミノ基においてはアシ
ル基はとりわけ炭酸半エステルのアシル基例えば
低級アルコキシカルボニル基特にtert−低級アル
コキシカルボニル基例えばtert−ブチルオキシカ
ルボニル基、ポリシクロアルコキシカルボニル基
例えばアダマンチルオキシカルボニル基、アリー
ル基がとりわけ１つまたは２つの、場合によつて
は低級アルキル基特にtert−低級アルキル基例え
ばtert−ブチル基、低級アルコキシ基例えばメト
キシ基、水酸基、ハロゲン原子例えば塩素原子お
よび（または）ニトロ基によつてモノ−置換また
はポリ置換されているフエニル基であるアリール
メトキシカルボニル基例えば場合によつては例え
ば前記して挙げた置換されているベンジルオキシ
カルボニル基例えば４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基例えばベンゾヒドリルオキシカルボニ
ル基または例えば前記して挙げた置換されている
ジフエニルメトキシカルボニル基例えばベンゾヒ
ドリルオキシカルボニル基またはジ−（４−メト
キシフエニル）−メトキシカルボニル基あるいは
２−ハロゲノ−低級アルコキシカルボニル基例え
ば２・２・２−トリクロロエトキシカルボニル
基、２−ブロモエトキシカルボニル基または２−
ヨードエトキシカルボニル基あるいはアシルメト
キシカルボニル基、特にアロイル基がとりわけ場
合によつてはハロゲン原子例えば臭素原子によつ
て置換されているベンゾイル基であるアロイルメ
トキシカルボニル基例えばフエナシルオキシカル
ボニル基である。アシルアミノ基またはＮ−アシ
ル低級アルキルスルホニルアミノ基中のアシル基
は有機スルホン酸の対応する残基であることもで
きる。そのような基は特にアリール基が場合によ
つては例えば低級アルキル基例えばメチル基、ハ
ロゲン原子例えば臭素原子またはニトロ基で置換
されているフエニル基であるアリールスルホニル
基例えば４−メチルフエニルスルホニル基であ
る。
トリアリールメチルアミノ基においてアリール
基は特に場合によつては置換されているフエニル
基である、対応する基はまず第１にトリチル基で
ある。
保護されているアミノ基の中のエーテル化して
いるメルカプト基はまず第１には、アリール基が
特に場合によつては例えば低級アルキル基例えば
メチル基またはtert−ブチル基、低級アルコキシ
基例えばメトキシ基、ハロゲン原子例えば塩素原
子および（または）ニトロ基で置換されているフ
エニル基である。アリールチオ基あるいはアリー
ル低級アルキルチオ基である。対応するアミノ保
護基は例えば４−ニトロフエニルチオ基である。
アミノ保護基として適用できる１−アシル−２
−低級アルキリデン基においてアシル基はとりわ
け低級アルカンスルボン酸、場合によつては例え
ば低級アルキル基例えばメチル基またはtert−ブ
チル基、低級アルコキシ基例えばメトキシ基、ハ
ロゲン原子例えば塩素原子および（または）ニト
ロ基で置換されている安息香酸、あるいは炭酸半
エステル例えば炭酸−低級アルキル半エステルの
残基である。対応する保護基はまず第１には１−
低級アルカノイル−２−プロピリデン基例えば１
−アセチル−２−プロピリデン基あるいは１−低
級アルコキシカルボニル−２−プロピリデン基例
えば１−エトキシカルボニル−２−プロピリデン
基である。
シリルアミノ基はまず第１には珪素原子が置換
基としてとりわけ低級アルキル基、特にメチル
基、さらに低級アルコキシ基例えばメトキシ基お
よび（または）ハロゲン原子例えば塩素原子を含
有するシリルアミノ基である。対応するシリル基
はまず第１にはトリ低級アルキルシリル基特にト
リメチルシリル基、さらにジメチル−tert−ブチ
ル−シリル基、低級アルコキシ−低級アルキル−
ハロゲノ−シリル基、例えばメトキシ−メチル−
クロロ−シリル基、あるいはジ低級アルキル−ハ
ロゲノ−シリル基例えばジメチル−クロロ−シリ
ル基である。その場合シリル保護基、特に置換基
としてハロゲン原子をもつシリル保護基は出発材
料の２つの異る分子中のアミノ基を同時に保護し
てもよい。すなわちそのような基においてはハロ
ゲン原子は他の出発材料分子のアミノ基によつて
交換されている。
出発材料（）の２−アミノ基はまたプロトン
化されている形で保護されることもできる。陰イ
オンとして第１に強い無機酸例えばハロゲン水素
酸のもの例えば塩素イオンまたは臭素イオンが問
題になる。
アミノ保護基としては炭酸半エステルのアシル
基特にtert−低級アルコキシカルボニル基、場合
によつては例えば前記の置換されているベンジル
オキシカルボニル基またはジフエニルメトキシカ
ルボニル基あるいは２−ハロゲノ−低級アルコキ
シカルボニル基が好ましい。
出発材料（）はとりわけ前記の３−ヒドロキ
シ−３−セフエム型であるが、それにも拘らず対
応する互変異性のセフエム−３−オン型にするこ
ともできる。
式（）で表わされる出発材料中の水酸基の低
級アルコキシ基Ｒへの変換は、それ自体公知の方
法により低級アルキル基でエーテル化して行うこ
とができる。出発材料をジアゾ低級アルカン例え
ばジアゾメタン、ジアゾエタンまたはジアゾ−ｎ
−ブタンと反応させることができる。そのような
試薬は、適当な不活性溶剤例えば場合によつては
置換されていて、例えばハロゲン原子例えば塩素
原子を含有する脂肪族または芳香族の炭化水素あ
るいは溶剤混合物の存在の下、ジアゾ試薬によつ
ては冷却、室温または弱い加熱の下で、さらに必
要の場合は密封容器中で、そして（または）不活
性ガス雰囲気例えば窒素雰囲気の下で適用され
る。場合によつてはその場で製造することも出来
る。
さらに出発材料（）は低級アルカノールの反
応できるエステルで処理して、Ｒが低級アルコキ
シ基である化合物（）に変換することが出来
る。適当なエステルはまず第１には強い無機また
は有機の酸例えば鉱酸例えばハロゲン水素酸例え
ば塩化水素酸、臭化水素酸または沃化水素酸さら
に硫酸あるいは強い有機スルホン酸例えば場合に
よつてはハロゲン原子例えば弗素原子で置換され
ている低級アルカンスルホン酸、ハロゲンスルホ
ン酸または芳香族スルホン酸例えば場合によつて
は低級アルキル基例えばメチル基、ハロゲン原子
例えば臭素原子および（または）ニトロ基で置換
されているベンゼンスルホン酸例えばメタンスル
ホン酸、フルオロスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸であ
る。これらの試薬特にジ−低級アルキルサルフエ
ート例えばジメチルサルフエートあるいは場合に
よつてはハロゲンで置換されているメタンスルホ
ン酸−低級アルキルエステル例えばトリフルオロ
メタンスルホン酸メチルエステルならびにハロゲ
ノスルホン酸低級アルキルエステル例えばフルオ
ロスルホン酸メチルエステルは、通例のように溶
剤例えば場合によつては例えばハロゲン原子例え
ば塩素原子で置換されている脂肪族、脂環式また
は芳香族炭化水素例えば塩化メチレン、エーテル
例えばジオキサンまたはテトラヒドロフランある
いは低級アルコール例えばメタノールあるいは溶
剤混合物の存在の下で適用される。この場合とり
わけ適当な縮合剤例えば炭酸アルカリ金属または
炭酸水素アルカリ金属例えば炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは
炭酸水素カリウム（通例サルフエートと１緒にな
つて）あるいは有機塩基例えばとりわけ立体的に
障害されているトリ低級アルキルアミン例えば
Ｎ・Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミン
（通例低級アルキルハロゲンサルフエートまたは
場合によつてはハロゲン原子で置換されているメ
タンスルホン酸−低級アルキルエステルと１緒に
なつて）を適用し、冷却、室温または加熱の下、
例えば約−20℃〜約50℃、そして必要あれば密封
容器中そして（または）不活性ガス雰囲気例えば
窒素雰囲気中で行われる。
出発材料（）のＲが低級アルコキシ基である
化合物（）へ変換はまた、酸性薬剤の存在下、
脂肪族的性質の同一炭素原子に低級アルコキシ基
が２個または３個ある化合物、すなわち対応する
アセタールまたはオルソエステルで処理しても行
える。それで例えばgem−低級アルコキシ低級ア
ルカン例えば２・２−ジメトキシプロパンを強い
有機スルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸と
適当な溶剤例えば低級アルカノール例えばメタノ
ールまたはジ−低級アルキル−または低級アルキ
レン−スルホキシド例えばジメチルスルホキシド
の存在下で、あるいはオルソ蟻酸−トリ低級アル
キルエステル例えばオルソギ酸−トリエチルエス
テルを強酸例えば硫酸または強い有機スルホン酸
例えばｐ−トルエンスルホン酸と適当な溶剤例え
ば低級アルカノール例えばエタノールまたはエー
テル例えばジオキサンの存在の下でエーテル化剤
として用いることができる。
Ｒが低級アルコキシル基である化合物（）は
同様に、出発材料（）をトリ低級アルキルオキ
ソニウム塩ならびにジ−低級アルコキシカルベニ
ウム塩またはハロニウムが特にブロモニウムであ
るジ−低級アルキルハロニウム塩、特に錯体の弗
素原子含有酸との対応する塩例えば対応するテト
ラフルオロ硼酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘ
キサフルオロアンチモン酸塩またはヘキサクロロ
アンチモン酸塩と反応させて得てもよい。そのよ
うな試薬は例えばトリメチルオキソニウム−また
はトリエチルオキソニウム−ヘキサフルオロアン
チモン酸塩、−ヘキサクロロアンチモン酸塩、−ヘ
キサフルオロアンチモン酸塩または−テトラフル
オロ硼酸塩、ジメトキシカルベニウムヘキサフル
オロリン酸塩またはジメチルブロモニウム−ヘキ
サフルオロアンチモン酸塩である。これらのエー
テル化剤はとりわけ不活性溶剤例えばエーテルま
たはハロゲン化炭化水素例えばジメチルエーテ
ル、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンある
いはそれらの混合物中、必要あれば塩基例えば有
機塩基例えばとりわけ立体的に障害されているト
リ低級アルキルアミン例えばＮ・Ｎ−ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチル−アミンの存在下、冷却、室温
または弱い加熱例えば約−20℃〜約50℃の下で、
必要あれば密封容器中、そして（または）不活性
ガス雰囲気例えば窒素雰囲気で用いる。
出発材料（）の中のエノール型水酸基のエー
テル化はまた、３−窒素原子の置換基が、炭素原
子を通じて結合している有機基とりわけ炭素環式
アリール基例えば場合によつては置換されている
フエニル基例えば低級アルキルフエニル基例えば
４−メチルフエニルである３−置換されている１
−低級アルキル−トリアゼン化合物と処理するこ
とにより製造することができる。そのようなトリ
アゼン化合物は３−アリール−低級アルキル−ト
リアゼン例えば３−（４−メチルフエニル）−１−
メチル−トリアゼンである。これらの試薬は通例
のように不活性溶剤例えば場合によつてはハロゲ
ン化されている炭化水素またはエーテル例えばベ
ンゼンまたは溶剤混合物の存在下、冷却、室温と
りわけ高めた温度例えば約20℃〜約100℃で、必
要あれば密封容器中そして（または）不活性ガス
雰囲気例えば窒素雰囲気で適用される。
出発材料（）における水酸基のハロゲン原子
による交換は種種の方法により通例ハロゲン化剤
すなわち弗素化剤、塩素化剤または臭素化剤で処
理して行われる。
Halが弗素原子、塩素原子または臭素原子であ
る化合物（）は、例えば出発材料（）を、エ
ノール水酸基をハロゲン原子で置き換えたリン試
薬で処理し、後存在する保護基を分解して製造し
得る。
このようなリン試薬は例えばジハロゲノ−トリ
有機基−ホスホラン、トリハロゲノ−ジ有機基−
ホスホランまたはトリ有機基ホスフインとテトラ
ハロゲノメタンとから成る混合物である。
これらの試薬の中でハロゲン原子とは弗素原
子、塩素原子または臭素原子である。テトラハロ
ゲノメタン中においてはハロゲン原子は好ましく
は塩素原子または臭素原子である。ホスホランと
ホスフインとの中の有機基は炭素原子18個までを
もつ有機基であり、それぞれ同じであつても異つ
ていてもよい。
有機基は特に場合によつては例えば第３アミノ
基で置換されているかまたはポリマーに結合して
いる、炭素原子18個まで、特に12個まで、そして
好ましくは６個までをもつ炭化水素残基例えば低
級アルキル基例えばメチル基、エチル基またはプ
ロピル基、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル
基例えば３−ジメチルアミノプロピル基、炭素環
式塩例えば場合によつては前記のように置換され
ているフエニル基、さらにポリマー例えばジビニ
ルベンゼンで網状化されたポリスチレンで置換さ
れているフエニル基、ジ低級アルキルアミノ低級
アルキル基例えばジメチルアミノメチル基で置換
されているフエニル基である。通例同じリン原子
にある基の唯１つがポリマーで置換されているフ
エニル基である。
他の有機基は第２アミノ基例えばジ低級アルキ
ルアミノ基とりわけジメチルアミノ基である。
前記ホスホランの代表例は、フエニル基の１つ
がポリマー例えばジビニルベンゼンで網状化され
ているポリスチレンと結合するかまたはジメチル
アミノメチル基で置換されていることが出来るジ
ハロゲノ−トリフエニルホスホランまたはトリハ
ロゲノ−ジフエニルホスホラン例えばジフルオロ
−トリフエニル−、トリフルオロ−ジフエニル
−、ジクロロ−トリフエニル−、トリクロロ−ジ
フエニル−、ジブロモ−トリフエニル−およびト
リブロモ−ジフエニル−ホスホランである。
前記ホスフインの代表例はフエニル基の１つが
ポリマー例えばジビニルベンゼンで網状化されて
いるポリスチレンと結合していることができるト
リエチレン−、メチル−プロピル−フエニル−、
ビス−（３−ジメチルアミノプロピル）−フエニル
−、トリス−（ジメチルアミノ）−、ビス−（ジメ
チルアミノ）−フエニル−および特にトリフエニ
ル−ホスフインである。
テトラハロゲノメタンは例えば４臭化炭素と特
に４塩化炭素である。
ハロゲン化されているリン試薬との反応はそれ
自体公知の方法で、不活性で非プロトン性の、好
ましくは極性溶剤例えば塩化炭化水素例えば塩化
メチレン、クロロホルム、４塩化炭素または１・
２−ジクロロエタン、ニトリル例えばアセトニト
リルまたはベンゾニトリル、あるいはＮ・Ｎ−ジ
置換カルボン酸アミド例えばジメチルホルムアミ
ドまたはＮ・Ｎ−ジメチルアセタミドあるいはそ
れらの混合物中、添加される試薬の反応性に従い
冷却または加熱、すなわち約−60℃から適用され
る溶剤の還流温度までの間の温度の下で、場合に
よつては不活性ガス雰囲気例えば窒素雰囲気中行
われる、トリ低級アルキルホスフインまたはトリ
ス−（ジ低級アルキルアミン）−ホスフインと４塩
化炭素または４臭化炭素とを適用した場合には通
例約−60℃〜−20℃の冷却が必要である。
前記のハロゲン化されているホスホランはま
た、ジハロゲノ−トリ有機基ホスホランのほかに
他のハロゲン化されているリン化合物も生成する
が、例えば前記ホスフインと所望の４−ハロゲノ
メタンと反応させるか、あるいはホスフインをハ
ロゲン例えば塩素で処理して、あるいはトリ有機
基ホスフインオキシドをジハロゲノカルボニル例
えばホスゲンまたはトリハロゲノシラン例えばト
リクロロシランと反応させてその場で生成させて
もよい。
前記ホスホランでのハロゲン化においては生成
するハロゲン化水素を捕捉するために反応媒質に
弱い塩基例えばピリジンまたはＮ・Ｎ−ジ低級ア
ルキルアニリン例えばＮ・Ｎ−ジメチルアニリン
を添加することも出来る。
好ましい実施態様においては出発材料（）を
前記不活性非プロトン性溶剤例えば塩化メチレン
中、室温従つて約20〜25℃で、４−ハロゲノメタ
ン、好ましくは過剰の４−ハロゲノメタンと、つ
いで出発材料の約1.2〜２当量のトリフエニルホ
スフインと反応させ、ハロゲン化が完全に行われ
るまで同一温度に放置またはかきまぜる。
Halが塩素原子または臭素原子である化合物
（）は例えば出発材料（）を対応するＮ・Ｎ
−ジ置換されているハロゲン−イミニウムハロゲ
ン化化合物、特に式 で表わされる化合物で処理して得られる。式
（）において、R1とR2とは有機基例えば脂肪族
残基、まず第１には低級アルキル基特にメチル基
であり、R3は特に水素原子であるが、また有機
基例えば脂肪族残基例えば低級アルキル基特にメ
チル基であることができ、Halは塩素原子または
臭素原子である。
前記試薬は通例のように、式 （この式で、R1とR2とR3とは前記の意味をもつ） で表わされる適当なＮ・Ｎ−ジ置換されているア
ミド、特に対応するＮ・Ｎ−ジ置換ホルムアミド
まず第１にはジメチルアミドを、通例適用される
塩素化剤または臭素化剤で処理してその場で製造
される。それは適当な炭酸ハロゲン化物例えばホ
スゲンまたは２臭化カルボニル、カルボン酸ハロ
ゲン化物例えば塩化オキサリルまたは臭化オキサ
リル、硫酸ハロゲン化物例えば塩化チオニルまた
は臭化チオニルあるいはリン酸ハロゲン化物例え
ば３塩化リン、塩化スルホリル、３臭化リン、ま
たは臭化スルホリル、さらに５塩化リンである。
塩素化剤および臭素化剤として特に好ましいのは
３塩化リンと３臭化リンである。
前記の反応は通例のように溶剤または稀釈剤の
存在の下で行われ、その場合通例のように溶剤と
して適当な、式（）で表わされるアミド、とり
わけ水分のない形のジメチルホルムアミドがその
ようなものとして適用できる。正常では過剰に用
いられ、溶剤としても役立つているアミド、通例
ジメチルホルムアミドと更にジメチルアセタミド
の他にまたエーテルの種類の溶剤例えばテトラヒ
ドロフランまたはジオキサン、ハロゲノ炭化水素
例えば塩化メチレンあるいはスルホキシド例えば
ジメチルスルホキシドも対応して適用できる。
前記塩素化剤と臭素化剤とは通例３−ヒドロキ
シ−３−セフエム出発材料（）に対し２当量の
量が適用される。この反応は例えば塩素化剤また
は臭素化剤を式（）で表わされるアミド、特に
ジメチルホルムアミド中の３−ヒドロキシ−３−
セフエム出発材料（）溶液に添加して行われ
る。その場合この溶液を約０℃〜約15℃の温度に
保ち、その上反応混合物を室温に数時間放置す
る。この反応は始め発熱であり、反応容器を、反
応相の温度が約25℃以下に保たれるように冷却し
なければならない。ついで反応混合物を残りの反
応時間の間ほぼ室温に放置すれば反応の経過を薄
層クロマトで追跡できる。
この塩素化または臭素化はまた塩素化剤または
臭素化剤を式（）で表わされるアミド、特にジ
メチルホルムアミドと混合し、そして式（）で
表わされるハロゲンイミニウムハロゲン化物を形
成させ、それに付加的に溶剤でもあり得るアミド
特にジメチルホルムアミド中あるいは他の溶剤例
えばテトラヒドロフラン中の３−ヒドロキシ−３
−セフエム出発材料（）溶液と反応させても行
われる。
必要の場合はこの反応を不活性ガス雰囲気中で
行う。
３−水酸基を弗素原子に変換するのは例えば出
発材料（）を式F3S−Am（この式で、Amはジ
置換されているアミノ基である）で表わされる試
薬で処理して行うことが出来る。これらの試薬は
とりわけMarkovskij等のSynthesis巻1973 787頁
で記載されている。このアミノ基は置換基として
とりわけ１価の、場合によつては置換されてい
る、まず第１には脂肪族さらにまた芳香族の炭化
水素残基２個または２価の、場合によつては置換
されているとりわけ脂肪族の炭化水素残基１個を
持つている。１価の脂肪族炭化水素残基は第１に
は低級アルキル基例えばメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基または直鎖または
分枝ブチル基であり、一方対応する芳香族炭化水
素残基はとりわけ場合によつては例えば低級アル
キル基例えばメチル基、低級アルコキシ基例えば
メトキシ基および（または）ハロゲン原子例えば
塩素原子で置換されているフエニル基である。２
価の脂肪族炭化水素残基では、炭素原子が場合に
よつてはヘテロ原子例えば酸素原子または場合に
よつては置換されている窒素原子で置きかえられ
ていてもよい。このような２価残基は低級アルキ
レン基例えば１・４−ブチレン基または１・５−
ペンチレン基、オキサ低級アルキレン基例えば３
−オキサ−１・５−ペンチレン基または場合によ
つてはＮ−低級アルキル−置換アザ低級アルキレ
ン基例えば３−メチル−３−アザ−１・５−ペン
チレン基である。基Amはまず第１にジ低級アル
キルアミノ基例えばジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、エチル−メチルアミノ基、メチル−プ
ロピル−アミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基ま
たはジイソプロピルアミノ基、低級アルキル−フ
エニル−アミノ基例えばメチル−フエニル−アミ
ノ基またはエチル−フエニル−アミノ基、低級ア
ルキレンアミノ基例えばピロリジノ基またはピペ
リジノ基、オキサ低級アルキレンアミノ基例えば
モルホリノ基あるいは場合によつてはアザ−低級
アルキル置換アザ低級アルキレンアミノ基例えば
４−メチル−ピペラジノ基である。
前記の反応はとりわけ適当な不活性溶剤の存在
の下、例えば場合によつては置換されている炭素
環式炭化水素例えば脂環式炭化水素例えばシクロ
ペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまた
はデカヒドロナフタリンあるいは芳香族炭素環式
炭化水素例えば核がハロゲン化されていてもよい
ベンゼン、トルエン、またはキシレン例えばクロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンまたはブロモベン
ゼンおよび特に飽和脂肪族炭化水素例えばペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンまたは対応す
るハロゲン化されている。特に塩素化されている
炭化水素例えばクロロホルム、１・１−または
１・２−ジクロロエタン、１・１−、１・２−ま
たは１・３−シクロロプロパンおよびとりわけ塩
化メチレンを用いて行われる。更に溶剤として、
また脂肪族および特に環式エーテル例えばジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンおよびとりわけジオキサンならびに窒素含有芳
香族複素環式化合物例えばピリジンおよびその同
族体またはキノリンが問題になる。場合によつて
は溶剤として弗素化剤の過剰を適用しそして（ま
たは）前記溶剤の多くをそれと組合せることがで
きる。この反応は必要の場合冷却または加熱、例
えば約−20℃〜約80℃、とりわけ約０℃〜約30℃
の下、そして（または）不活性ガス雰囲気中で行
う。
弗素原子は同様に、水酸基が有機スルホニルオ
キシ基の形にある出発材料（）は、すなわちカ
ルボキシル基が保護された形で、アミノ基はとり
わけ保護された形であり、スルホニルオキシ基が
有機スルホニルオキシ基である７β−〔Ｄ−２−
アミノ−２−（低級アルキルスルホニルアミノ−
フエニル）−アセチルアミノ〕−３−スルホニルオ
キシ−３−セフエム−４−カルボン酸をクラウン
エーテルの存在の下で無機弗化物と反応させ、必
要で所望ならば付加的段階を行うことで導入でき
る。
有機スルホニルオキシ基はまず第１に低級アル
キルスルホニルオキシ基、特にメチルスルホニル
オキシ基であるが、アリール基がとりわけ場合に
よつては例えば低級アルキル基例えばメチル基、
ハロゲン原子例えば臭素原子あるいはニトロ基で
置換されているフエニル基であるアリールスルホ
ニルオキシ基例えば４−メチル−フエニルスルホ
ニルオキシ基であることもできる。
無機弗化物はまず第１に金属弗化物であり、特
にアルカリ金属弗化物例えば弗化ナトリウムまた
は重金属弗化物例えば弗化銀が適用される。
無機弗化物と１緒にして用いられるクラウンエ
ーテルは場合によつては置換されている18−クラ
ウン−６−エーテル例えばジシクロヘキシル−18
−クラウン−６−エーテルである。
この反応は不活性溶剤特にニトリル例えばアセ
トニトリルまたはプロピオニトリルあるいはニト
ロ低級アルカン例えばニトロメタンまたはニトロ
エタンの存在の下、本質的には水分のない条件
で、そして必要の場合は冷却例えば約−20℃〜約
25℃の温度範囲とりわけ室温で、そして（また
は）不活性ガス雰囲気中で行われる。
もしかすると出発材料（ａ）と１緒になつて
存在する。カルボキシル基が保護された形であ
り、アミノ基はとりわけ保護されている形であ
り、スルホニルオキシ基の有機スルホニルオキシ
基である７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（低級アル
キルスルホニルアミノ−フエニル）−アセチルア
ミノ〕−３−スルホニルオキシ−２−セフエム−
４ξ−カルボン酸（ｂ）は反応条件の下で対応
する３−スルホニルオキシ−３−セフエム出発材
料（ａ）に移行し、そして３−スルホニルオキ
シ−３−セフエム出発材料（ａ）として弗素化
剤と反応するので、３−スルホニルオキシ−３−
セフエム出発材料（ａ）はその場で形成させる
ことも出来る。
出発材料（）は例えば、カルボキシル基と３
−水酸基とが保護された形、カルボキシル基は特
にエステル化されている形、３−水酸基は特にシ
リル化されている形にある７β−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸（）
中のアミノ基を、Ｄ−２−アミノ−２−（低級ア
ルキルスルホニルアミノ−フエニル）−アセチル
基でアシル化することにより製造することが出来
る。このアシル化は例えば後記の方法で行うこと
ができ、その場合アシル化剤の２−アミノ基はと
りわけ保護された形で、低級アルキルスルホニル
アミノ基は場合によつてはＮ−アシル化された形
である。エノール形の水酸基は例えば有機スルホ
ン酸−ハロゲン化物例えば有機スルホン酸塩化物
と第３アミン例えばトリエチルアミンあるいはジ
メチルホルムアミドとプロピレンオキシドとの存
在下で処理してスルホニルオキシ基に移行させる
ことができる。
本発明の新規化合物は同様に、カルボキシル基
が場合によつては保護されている形であり、７β
−アミノ基は場合によつては反応できる、すなわ
ちアシル化が許される、保護された形である７β
−アミノ−３−Ｒ−３−セフエム−４−カルボン
酸（）において７β−アミノ基をＤ−２−アミ
ノ−２−（低級アルキルスルホニルアミノ−フエ
ニル）−アセチル基でアシル化し、必要または所
望ならば付加的処置を行つて得てもよい。
出発材料（）においては、カルボキシル基は
とりわけエステル化されている形、例えば前記の
ようにまず第１にはシリルエステル例えばトリメ
チルシリルエステル（それは少くともアシル化反
応の直前に対応するシリル化剤例えばトリメチル
クロロシランまたはビス−（トリメチルシリル）−
アセトアミドで処理することにより製造される）
の形に保護されていてもよい。しかしカルボン酸
−出発材料（）はまた塩の形例えばアンモニウ
ム塩の形例えばトリエチルアンモニウム塩の形あ
るいはカルボン酸−出発材料（）を適当な有機
ハロゲン化リン化合物例えば低級アルキル−また
は低級アルコキシ−ホスホル−ジハロゲン化物例
えばメチル２塩化リン、エチル２臭化リンまたは
メトキシ２塩化リンと反応させて得られる保護さ
れた形にすることができる。反応できる、保護さ
れた形の７β−アミノ基とは例えばシリル基例え
ば前記の対応した基で保護されている７β−アミ
ノ基である。
７β−アミノ基を反応できる形に保護できる他
の基はカルボニル基（Ｏ＝Ｃ＝）ならびに、場合
によつては１−置換されている１−ハロゲノ−メ
チレン基または１−アルコキシ−メチレン基であ
る。そのようなメチレン基において、ハロゲン原
子は臭素原子または特に塩素原子であり、そして
アルコキシ基は特に場合によつては置換されてい
る低級アルコキシ基例えばエトキシ基、プロポキ
シ基、ブトキシ基または好ましくはメトキシ基で
ある。そのようなメチレン基の１−位における他
の置換基は水素原子またはなにか立体的に障害の
少い有機基例えば場合によつては置換されている
低級アルキル基例えばメチル基、アミノ基とカル
ボキシル基が保護されていてもよい４−アミノ−
４−カルボキシブチル基、ベンジル基、フエニル
オキシメチル基、チエニルメチル基またはフリル
メチル基例えば２−チエニルメチル基または２−
フリルメチル基である。
出発材料（）の遊離または反応できる保護さ
れた７β−アミノ基のアシル化はそれ自体公知の
方法で行われる。アシル化剤としてはここでは、
２−アミノ基が通例のように保護された形、なか
でもプロトン化またはマスキングされた形、例え
ばアジド基としてあることができ、そして低級ア
ルキルスルホニルアミノ基が窒素原子のところで
場合によつてはアシル基によつて置換されている
ことも出来るＤ−２−アミノ−２−（低級アルキ
ルスルホニルアミノ−フエニル）−酢酸（）ま
たはその反応し得る誘導体が問題になる。
保護されている２−アミノ基と場合によつては
Ｎ−アシル化されている低級アルキルスルホニル
アミノ基をもつ遊離の酸（）をアシル化に添加
する場合、通例のように適当な縮合剤例えばカル
ボジイミド例えばＮ・N′−ジエチル−、Ｎ・
N′−ジプロピル、Ｎ・N′−ジイソプロピル−、
Ｎ・N′−ジシクロヘキシル−またはＮ−エチル
−N′−３−ジメチルアミノプロピル−カルボジ
イミド、あるいは適当なカルボニル化合物、例え
ばカルボニルジイミダゾールまたはイソオキサゾ
リニウム塩例えばＮ−エチル−５−フエニル−イ
ソオキサゾリニウム−3′−スルホネートとＮ−
tert−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリニウ
ムパークロレート、あるいは適当なアシルアミノ
化合物例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−１・２−ジヒドロキノリンを適用する。縮
合反応にとりわけ水分のない反応媒質中例えば塩
化メチレン、ジメチルホルムアミドまたはアセト
ニトリル中で行われる。
エステル例えば低級アルキルエステル例えばメ
チルエステルまたはエチルエステルを適用しても
よく、２−アミノ基は保護されている形、低級ア
ルキルスルホニルアミノ基はＮ−アシル化されて
いる形であつてもよいＤ−２−アミノ−２−（低
級アルキルスルホニルアミノ−フエニル）−酢酸
による７β−アミノ基のアシル化に対する他の適
当な縮合剤は、適当な微生物例えば
pseudomonas melanogenum ATCC17808または
数多くの他の公知のアシル化菌株例えば
Xanthomonas、Acetobacter、Achromobacter、
Beneckea Hyperoptica、Micrococcus urea、
Mycobacterium SmegmatisまたはNocardia
zloberulaのアシル化に接触作用をする酵素であ
る。酵素によるアシル化はそれ自体公知の方法で
前記の微生物の存在下、適用されている菌株の成
長に必要である公知の栄養物質を含有する水性培
養媒質中または緩衝液例えば塩化ナトリウムを含
有するアセテート緩衝液中で、好気性条件下、温
度約20〜約50℃、ならびにPH値５〜９、好ましく
は6.5〜７で行われる。
通例のように保護されているアミノ基と場合に
よつてはＮ−アシル化されている低級アルキルス
ルホニルアミノ基をもつ前記の酸（）の反応で
きる誘導体は、まず第１にとりわけ混成酸無水物
を含めその酸無水物である。混成酸無水物は例え
ば無機酸特にハロゲン水素酸すなわち対応する酸
ハロゲン化物との酸無水物例えば酸塩化物または
酸臭化物あるいはアジ化水素酸との酸無水物例え
ば対応する酸アジド、リン原子を含有する酸例え
ばリン酸または亜リン酸との酸無水物、硫黄原子
を含有する酸例えば硫酸または亜硫酸のジメチル
インモニオメチル半エステルのハロゲン化物例え
ば塩化物との酸無水物あるいはシアン化水素との
酸無水物である。他の混合酸無水物は例えば有機
酸例えば有機カルボン酸例えば場合によつては例
えばハロゲン原子例えば弗素原子または塩素原子
で置換されている低級アルカンスルホン酸例えば
ピバリン酸またはトリクロロ酢酸との酸無水物あ
るいは炭酸の半エステル特に低級アルキル半エス
テル例えばエチル半エステルまたはイソブチル半
エステルとの酸無水物あるいは炭酸のＮ・Ｎ−ジ
メチルインモニオメチル半エステルのハロゲン化
物例えば塩化物との酸無水物あるいは有機の、特
に脂肪族または芳香族スルホン酸例えばｐ−トル
エンスルホン酸との酸無水物である。
出発材料（）のアミノ基との反応に適当な他
の酸誘導体は通例保護されているアミノ基をもつ
前記酸（）の活性化されているエステル例えば
ビニログ型アルコール（すなわちエノール）例え
ばビニログ型低級アルカノールとのエステルある
いはアリールエステル例えばとりわけ例えばニト
ロ基またはハロゲン原子例えば塩素原子で置換さ
れているフエニルエステル例えばペンタクロロフ
エニルエステル、４−ニトロフエニルエステルま
たは２・４−ジニトロフエニルエステル、ヘチロ
芳香族エステル例えばベンゾトリアゾールエステ
ルあるいはジアシルイミノエステル例えばスクシ
ニルイミノエステルまたはフタリルイミノエステ
ルである。
酸誘導体例えば酸無水物および特に酸ハロゲン
化物でのアシル化は酸と結合する薬剤例えば有機
塩基例えば有機アミン例えば第３アミン例えばト
リ低級アルキルアミン例えばトリエチルアミン、
Ｎ・Ｎ−ジ低級アルキルアニリン例えばＮ・Ｎ−
ジメチル−アニリンあるいはピリジン型の塩基例
えばピリジン、あるいは無機塩基例えばアルカリ
金属またはアルカリ土金属の水酸化物、炭酸塩ま
たは水素炭酸塩例えばナトリウム、カリウムまた
はカルシウムの水酸化物、炭酸塩または水素炭酸
塩、あるいはオキシラン例えば低級の１・２−ア
ルキレンオキシド例えばエチレンオキシドまたは
１・２−プロピレンオキシドの存在の下で行われ
る。
前記アシル化は水性またはとりわけ非水性溶剤
または溶剤混合物中、例えばカルボン酸アミド例
えばＮ・Ｎ−ジ低級アルキルアミド例えばジメチ
ルホルムアミド、あるいはハロゲン化されている
炭化水素例えば塩化メチレン、４塩化炭素または
クロロベンゼン、あるいはケトン例えばアセト
ン、あるいはエステル例えば酢酸エチル、あるい
はニトリル例えばアセトニトリル、あるいはそれ
らの混合物中、必要ならば低めた温度または高め
た温度例えば約20℃〜約＋100℃で、そして（ま
たは）不活性ガス雰囲気例えば窒素雰囲気中で実
施される。
出発材料（）の中の７β−アミノ基がアシル
化を許される基で保護されている場合、これはア
シル化に際し、すなわち反応生成物を取扱つてい
る際に、場合によつては塩基例えばトリエチルア
ミンの存在の下に例えば加水分解されて分解す
る。
出発材料（）は公知であり、例えばアシル基
がＤ−２−アミノ−２−（低級アルキルスルホニ
ルアミノ−フエニル）−アセチル基とは異る基例
えばフエニルアセチル基またはフエニルオキシア
セチル基である７β−アシルアミノ−３−Ｒ−３
−セフエム−４−カルボン酸化合物のアシルアミ
ノ基を、それ自体公知の方法例えばピリジンの存
在下５塩化リン、つづいてメタノールと所望なら
ば水で処理し分解して製法してもよい。
７β−アミノ基が反応でき、アシル化が許され
る形に保護されている出発物質（）は同様に公
知であるか、または公知に類似の方法で、場合に
よつてはその場で製造してもよい。シリル基は遊
離の７β−アミノ基を対応するアリル化剤例えば
トリメチルクロロシランまたはビス（トリメチル
シリル）−アセタミドで処理して導入される。カ
ルボニル基は遊離の７β−アミノ基を塩基例えば
第３アミン例えばトリエチルアミンの存在の下で
ホスゲンで処理して導入される。アミノ基が場合
によつては１−置換されている１−ハロゲノメチ
レン基で保護されている出発物質（）は、アシ
ル基がＤ−２−アミノ−２−（低級アルキルスル
ホニルアミノ−フエニル）−アセチル基（場合に
よつては保護されているアミノ基をもつ）とは異
るアシル基例えば場合によつては置換されている
低級アルカノイル基例えばホルミル基、アセチル
基、アミノ基とカルボキシ基が保護されていても
よい５−アミノ−５−カルボキシ−バレリル基、
フエニルアセチル基、フエニルオキシアセチル
基、チエニルアセチル基またはフリルアセチル基
であり、カルボキシ基と（または）アシル基に存
在する官能基が保護されている７β−アシルアミ
ノ−３−Ｒ−３−セフエム−４−カルボン酸
（）を、塩基例えばピリジンの存在下５ハロゲ
ン化リン特に５塩化リンで処理して得られる。得
られる１−ハロゲノメチレンイミノ化合物は直接
アシル化するかあるいはアルコール例えばメタノ
ールで処理して、対応する場合によつては１−置
換されている１−アルコキシメチレン化合物に移
行させ、同様に通常のように単離することなくア
シル化する。
本発明の新規化合物（）は同様に、２−アミ
ノ基および（または）カルボキシル基が場合によ
つては保護されている形、そして（または）低級
アルキルスルホニルアミノ基が場合によつてはＮ
−アシル化されている形であつてもよい７β−
〔Ｄ−２−（低級アルキルスルホニルアミノ−フエ
ニル）−アセチルアミノ〕−３−Ｒ−２−セフエム
−４ξ−カルボン酸（）を異性化し、必要また
は所望ならば付加的処置をして得てもよい。
出発材料においてはアミノ基および（または）
カルボキシル基は例えば前記のように保護されて
いる形、アミノ基はとりわけアシル化されている
形で、カルボキシル基は通例のようにエステル化
されている形であつてよい。
異性化はそれ自体公知の方法で行うことが出来
る。
２−セフエム化合物（）はそれを塩基性薬剤
で処理し、そして場合によつては得られる２−お
よび３−セフエム化合物の平衡混合物から対応す
る３−セフエム化合物を単離して異性化すること
が出来る。
適当な異性化剤は例えば有機窒素原子含有塩基
例えば芳香族的性質をもつ第３複素環式塩基およ
び第１には第３脂肪族、アザ脂環式またはアリー
ル置換脂肪族塩基特にＮ・Ｎ・Ｎ−トリ低級アル
キルアミン例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミンまたはＮ・Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチ
ルアミンまたはそのような塩基の混合物例えばピ
リジン型例えばピリジンとＮ・Ｎ・Ｎ−トリ低級
アルキルアミンとの塩基混合物例えばピリジンと
トリエチルアミンとである。さらにまた塩基の無
機または有機塩特に中程度から強い塩基と弱い酸
との塩例えば低級アルカンカルボン酸のアルカリ
金属塩またはアンモニウム塩例えば酢酸ナトリウ
ム、酢酸トリエチルアンモニウムまたはＮ−メチ
ル−ピペリジンアセテートならびに他の同類の塩
基あるいはそのような塩基性薬剤の混合物を使用
してもよい。
塩基性薬剤による前記の異性化は、例えば混成
酸無水物の形成に適するカルボン酸誘導体例えば
カルボン酸無水物またはカルボン酸ハロゲン化物
の存在の下で、例えば無水酢酸存在の下でピリジ
ンによつて行うことができる。その場合とりわけ
水分のない媒質中、反応薬剤として適用されてい
て、反応条件下で液体の塩基を同時に溶剤として
用いてもよい溶剤の存在または不存在の下、必要
ならば冷却または加熱、とりわけ温度範囲約−30
℃〜約＋100℃で、不活性ガス雰囲気例えば窒素
雰囲気、そして（または）密封容器中で行う。
そのようにして得られる３−セフエム化合物は
それ自体公知の方法例えば吸着クロマトグラフイ
ーおよび（または）結晶化によつて、場合によつ
てはなお存在する２−セフエム化合物（）を分
離される。
２−セフエム化合物（）の異性化は同様に、
２−セフエム化合物の３−セフエム化合物への転
移が起る１−位の酸化を行い、所望ならば３−セ
フエム化合物の１−オキシドの得られる異性体混
合物を分離し、そして対応する３−セフエム化合
物の得られる１−オキシドを還元して行うことが
できる。
２−セフエム化合物（）の１−位の酸化に適
当な酸化剤としては、適当な無機または有機過酸
または過酸化水素と酸特に解離定数最小10-5をも
つ有機カルボン酸との混合物が問題になる。適当
な無機過酸は過ヨー素酸と過硫酸である。有機過
酸は、それとして添加してもまたは最小限当量の
過酸化水素とカルボン酸との適用によつてその場
で形成させてもよい対応する過カルボン酸と過ス
ルホン酸である。この場合例えば酢酸が溶剤とし
て用いられるならば大過剰のカルボン酸を用いる
のが合目的的である。適当な過酸は例えば過ギ
酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過マレイン
酸、過安息香酸、モノ過フタル酸またはｐ−トル
エン過スルホン酸である。この酸化は同様に過酸
化水素を解離定数最小限10-5をもつ酸例えば酢
酸、過塩素酸またはトリフルオロ酢酸の触媒的量
と共に適用して行うことが出来る。
前記の酸化はそれ自体公知の方法で、必要なら
ば触媒の存在の下、緩和な条件例えば温度約−50
℃〜約＋100℃、とりわけ約−10℃〜約＋40℃で
行われる。
２−セフエム化合物の、対応する３−セフエム
化合物の１−オキシドへの酸化は、不活性溶剤例
えば場合によつてはハロゲン化されている炭化水
素例えば塩化メチレンの存在の下、温度約−10℃
〜約＋30℃で適用される有機次亜ハロゲン酸塩例
えば低級アルキル次亜塩素酸塩例えばfert−ブチ
ル次亜塩素酸塩による処理、あるいはとりわけPH
値約６の水性媒質中、温度約−10℃〜約＋30℃で
適用される過ヨー素酸塩化合物例えばアルカリ金
属過ヨー素酸塩例えば過ヨー素酸カリウムによる
処理、あるいは水性媒質中、とりわけ有機塩基例
えばピリジンの存在の下、冷却例えば温度約−20
℃〜約０℃で適用されるヨードベンゼンジクロリ
ドでの処理、あるいはチオ基をスルホキシド基に
変換するのに適当なにいか他の酸化剤での処理に
よつても行うことができる。
場合によつては得られる異性体α−およびβ−
オキシドの混合物は例えばクロマトグラフイーに
よつて分離できる。
３−セフエム化合物の１−オキシドの還元はそ
れ自体公知の方法により、必要ならば活性化剤の
存在の下で還元剤で処理して行われる。還元剤と
しては次のものが考えられる。接触的に活性化さ
れている水素；無機または有機の種類の対応する
化合物または錯体の形、例えば塩化錫（）、塩
化銅（）または塩化マンガン（）として、は
たは錯体例えばエチレンジアミンテトラ酢酸また
はニトリロトリ酢酸との錯体として適用される還
元されている錫、鉄、銅またはマンガンの陽イオ
ン；無機または有機塩の形例えばアルカリ金属の
ジチオン酸塩、ヨー化物、鉄（）−シアン化物
あるいは対応する酸の形で適用される還元されて
いる亜ジチオン酸、ヨー化物または鉄（）−シ
アン化物の陰イオン；還元されている３価の無機
または有機リン化合物例えば有機基がまず第１に
は低級アルキル基またはフエニル基であるホスフ
イン、さらにホスフイン酸または亜リン酸のエス
テル、アミドおよびハロゲン化物ならびにこれら
リン−酸素化合物に対応するリン−硫黄化合物例
えばトリフエニルホスフイン、ジフエニルホスフ
イン酸メチルエステル、ジフエニルクロロホスフ
イン、ベンゼンホスホン酸ジメチルエステル、亜
リン酸トリメチルエステル、３塩化リンまたは３
臭化リンなど；塩素原子に結合する水素を少類と
も１つもち、ハロゲン原子例えば塩素原子の他に
有機基例えば低級アルキル基またはフエニル基を
もつていてもよい還元されているハロゲノシラン
化合物、例えばクロロシラン、ジクロロシラン、
トリクロロシラン、ジフエニルクロロシラン、ジ
メチルクロロシランなど；イミニウム基が２価の
有機基例えば低級アルキレン基１個または１価の
有機基例えば低級アルキル基２個で置換されてい
る還元されている第４クロロメチレンイミニウム
ハロゲニド例えばＮ−クロロメチレン−Ｎ・Ｎ−
ジエチルイミニウムクロリドまたはＮ−クロロメ
チレン−ピロリジウムクロリド；および錯体金属
水素化物例えば適当な活性化剤例えば塩化コバル
ト（）の存在の下での水素化ホウ素ナトリウ
ム；ならびに２塩化硼素。
前記還元剤と一緒にして適用され、それ自体は
ルイス酸の性質を示さない活性化剤、すなわちま
ず第１に亜ジチオン酸、ヨー化物または鉄（）
−シアン化物およびハロゲン原子をもたない３価
のリン化合物と一緒に、あるいは接触還元におい
て添加される活性化剤としては特に有機のカルボ
ン酸ハロゲン化物およびスルホン酸ハロゲン化
物、さらに安息香酸クロリドと同程度かまたはよ
り大きい第２次加水分解定数をもつ硫黄ハロゲン
化物、リンハロゲン化物または塩素ハロゲン化物
例えばホスゲン、オキサリルクロリド、塩化アセ
チル、４−トルエンスルホクロリド、メタンスル
ホクロリド、チオニルクロリド、塩化ホスホリ
ル、３塩化リン、ジメチルクロロシランまたはト
リクロロシラン、さらに適当な酸無水物例えばト
リフルオロ酢酸無水物あるいは環状スルトン例え
ばエタンスルトン、１・３−プロパンスルトン、
１・４−ブタンスルトンまたは１・３−ヘキサン
スルトンがあげられる。
この還元はとりわけ、まず第１には出発物質の
溶解性と還元剤の選択によつてきめられる溶剤ま
たはその混合物、例えば接触還元においては低級
アルカンカルボン酸またはそのエステル、そして
例えば場合によつては置換されている、例えばハ
ロゲン化されている脂肪族、脂還式、芳香族また
はアリール置換脂肪族炭化水素例えば塩化メチレ
ン、低級アルカンカルボン酸エステルまたは低級
アルカンニトリル例えば酢酸エチルまたはアセト
ニトリルあるいは無機あるいは有機酸アミド例え
ばジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホス
ホルアミドあるいはエーテル例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、ケ
トン例えばアセトンなどの存在、とりわけ水分を
含有しない溶剤の存在下で行われる。この場合通
常温度約−20℃〜約＋100℃で、非常に反応しや
すい活性化剤を適用する場合には低温で行うこと
が出来る。
出発物質（）はそれ自体公知の方法、例えば
アシル基がＤ−２−アミノ−２−（低級アルキル
スルホニルアミノ−フエニル）−アセチル基（場
合によつては保護されている２−アミノ基とＮ−
アシル化されている低級スルホニルアミノ基をも
つ）とは異る、分解できるアシル基であり、カル
ボキシル基および（または）アシル基にある官能
基が場合によつては保護されている形にある７β
−アシルアミノ−３−Ｒ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（）を、対応する２−セフエム化合物
に異性化し（例えば適当な塩基で処理して）、そ
してピリジンの存在の下で５塩化リンで、次いで
メタノールおよび場合によつては水で処理してア
シル基を分解して製造してもよい。遊離のアミノ
基は２−アミノ基がとりわけ保護された形であ
り、そして（または）低級アルキルスルホニルア
ミノ基が場合によつてはＮ−アシル化されている
形にあるＤ−２−アミノ−２−（低級アルキルス
ルホニルアミノ−フエニル）−酢酸（）あるい
は反応できる誘導体特にとりわけその混成酸無水
物例えばギ酸低級アルキルエステル、Ｄ−２−ア
ミノ−２−（低級アルキルスルホニルアミノ−フ
エニル）−アセチル基〔とりわけ保護されている
２−アミノ基と（または）場合によつてはＮ−ア
シル化されている低級アルキルスルホニルアミノ
基をもつ〕をもつ対応する酸塩化物または酸無水
物で処理してアシル化する。
Ｒが低級アルコキシ基であり、カルボキシル基
と２−アミノ基とがとりわけ保護された形、そし
て低級アルキルスルホニルアミノ基が場合によつ
てはＮ−アシル化された形にある出発物質（）
は、カルボキシル基と２−アミノ基とがとりわけ
保護されている形、そして低級アルキルスルホニ
ルアミノ基が場合によつてはＮ−アシル化されて
いる形にある２−｛３−〔Ｄ−アミノ−２−（低級
アルキルスルホニルアミノ−フエニル）−アセチ
ルアミノ〕−４−R0−チオ−２−オキソ−１−セ
ゼチジニル｝−３−クロトン酸（）の後記する
塩基性環形成によつて生成させてもよい。
Ｒが低級アルコキシ基である新規化合物（）
は同様にして、カルボキシル基が保護された形、
あるいはハロゲンカルボニル基例えばクロロカル
ボニル基の形であり、２−アミノ基がとりわけ保
護された形、そして低級アルキルスルホニルアミ
ノ基が場合によつてはＮ−アセチル化されている
形であり、Ｒが低級アルコキシ基であり、R0が
出発基である２−［３−〔Ｄ−２−アミノ−２−
（低級アルキルスルホニルアミノ−フエニル）−ア
セチルアミノ〕−４−R0−チオ−２−オキソ−１
−アゼチジニル］−３−Ｒ−クロトン酸（）を
塩基で処理して環形成させ、必要または所望なら
ば付加的処置を行つて得てもよい。
出発材料（）においては低級アルコキシ基Ｒ
はカルボキシル基に対しトランス位（クロトン酸
配置）またはシス位（イソクロトン酸配置）にあ
ることができる。
カルボキシル基とアミノ基とがそれ自体公知の
方法で例えば前記のように保護されていてもよ
く、低級アルキルスルホニルアミノ基が場合によ
つてはＮ−アシル化されていてもよい出発材料
（）においては、出発基R0は例えば基−Ｓ−
R0 a、硫黄原子でチオ硫黄原子に結合している基
−SO2−R0 bあるいは基−Ｓ−SO2−R0 bである。
基−Ｓ−R0 aにおいては、R0 aは少くとも環窒素
原子１個と場合によつてはさらに他の環ヘテロ原
子例えば酸素原子または硫黄原子をもち、環窒素
原子と２重結合で結合する環炭素原子の１つでチ
オ硫黄原子と結合している、場合によつては置換
されている芳香族的性質のモノ−またはビー環状
複素環式基である。そのような基は場合によつて
は例えば低級アルキル基例えばメチル基またはエ
チル基、低級アルコキシ基例えばメトキシ基また
はエトキシ基、ハロゲン原子例えば弗素原子また
は塩素原子あるいはアリール基例えばフエニル基
で置換されてもよい。
そのような基R0 aは例えば芳香族的性質をもつ
単環５員のチアジアザ環式、チアトリアザ環式、
オキサジアザ環式またはオキサトリアザ環式基、
しかし特に芳香族的性質をもつ単環５員のジアザ
環式、オキサザ環式およびチアザ環式基、あるい
はまず第１には、複素環式部分が５員であり、芳
香族的性質を示し、基の中の置換できる窒素原子
が、場合によつては例えば低級アルキル基例えば
メチル基で置換されていることができる、対応す
るベンゾジアザ環式、ベンゾオキサザ環式または
ベンゾチアザ環式基である。このような基の代表
は１−メチル−２−イミダゾリル基、２−チアゾ
リル基、１・３・４−チアジアゾール−２−イル
基、１・３・４・５−チアトリアゾール−２−イ
ル基、２−オキサゾリル基、１・３・４−オキサ
ゾール−２−イル基、１・３・４・５−オキサト
リアゾール−２−イル基、２−キノリニル基、１
−メチル−２−ベンゾイミダゾリル基、２−ベン
ゾオキサゾリル基および特に２−ベンゾチアゾリ
ル基である。
基R0 aはまた有機カルボン酸またはチオカルボ
ン酸のアシル基であり、場合によつては置換され
ている脂肪族、脂環式、アリール置換脂肪族、芳
香族または複素環式アシル基またはチオアシル基
であることもできる。このような基はとりわけ低
級アルカノイル基例えばアセチル基またはプロピ
オニル基、低級チオアルカノイル基例えばチオア
セチル基またはチオプロピオニル基、シクロアル
キルカルボニル基例えばジシクロヘキシルカルボ
ニル基、シクロアルキルカルボニル基例えばシク
ロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、チオベ
ンゾイル基、ナフトイル基、ナフチルチオカルボ
ニル基、ピリドイル基、例えば２−、３−または
４−ピリドイル基、テノイル基例えば２−または
３−テノイル基、フロイル基例えば２−または３
−フロイル基あるいはピリジルチオカルボニル基
例えば２−、３−または４−ピリジルチオカルボ
ニル基あるいは対応する置換されている、例えば
低級アルキル基例えばメチル基、ハロゲン原子例
えば弗素原子または塩素原子、低級アルコキシ基
例えばメトキシ基、アリール基例えばフエニル基
またはアリールオキシ基例えばフエニルオキシ基
でモノ−またはポリ−置換されているアシル基ま
たはチオアシル基である。
基−SO2−Ｒbと−Ｓ−SO2−R0 bとの中で、R0 b
は場合によつては置換されている、特に脂肪族、
脂環式、アリール置換脂肪族または芳香族炭化水
素残基である。適当な基R0 bは例えば場合によつ
ては置換されている例えば低級アルコキシ基例え
ばメトキシ基、ハロゲン原子例えば弗素原子、塩
素原子または臭素原子、アリール基例えばフエニ
ル基、アリールオキシ基例えばフエニルオキシ基
でモノ−またはポリ−置換されているアルキル
基、特に低級アルキル基例えばメチル基、エチル
基またはブチル基、アルチニル基例えば低級アル
ケニル基例えばアリル基またはブテニル基、シク
ロアルキル基例えばシクロペンチル基またはシク
ロヘキシル基あるいは場合によつては例えば低級
アルキル基例えばメチル基、低級アルコキシ基例
えばメトキシ基、ハロゲン原子例えば弗素原子、
塩素原子または臭素原子、アリール基例えばフエ
ニル基、アリールオキシ基例えばフエニルオキシ
基またはニトロ基でモノ−またはポリ置換されて
いるナフチル基または特にフエニル基例えばフエ
ニル基、２−、３−または好ましくは４−トリル
基、２−、３−または好ましくは４−メトキシフ
エニル基、２−、３−または４−クロロフエニル
基、４−ビフエニリル基、４−フエニルオキシフ
エニル基、４−ニトロフエニル基あるいは１−ま
たは２−ナフチル基である。
環形成反応に適当な塩基は特に強い有機または
無機塩基である。特に２環式アミジン例えば対応
するジアザビシクロアルケン例えば１・５−ジア
ザビシクロ〔４・３・０〕ノン−５−エンまたは
１・５−ジアザビシクロ〔５・４・０〕ウンデカ
−５−エンさらに置換されている、例えば低級ア
ルキル基例えばメチル基で多置換されているグア
ニジン例えばテトラメチルグアニジン、さらに金
属塩基例えばアルカリ金属例えばリチウム、ナト
リウム、またはカリウムの水素化物、アミドまた
はアルコレート特に低級アルカノレート例えば水
素化ナトリウム、リチウムジ低級アルキルアミ
ド、例えばリチウムジイソプロピルアミドまたは
カリウム−低級アルカノレート例えばカリウム−
fert−ブチレートである。カルボキシル基がハロ
ゲノカルボニル基例えばクロロカルボニル基であ
る出発物質（）はまた第３有機窒素塩基例えば
トリ低級アルキルアミンで処理することにより環
形成させてもよく、その場合アルコール例えば適
当な低級アルカノール例えばfert−ブタノールの
存在下で化合物（）の対応するエステルを得る
ことができる。
本発明記載の反応は適当な不活性溶剤の存在、
例えば場合によつてはハロゲン化している、例え
ば塩素化している脂肪族、脂環式または芳香族炭
化水素例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンまたは塩化メチレン、エーテル例え
ばジ低級アルキルエーテル例えばジエチルエーテ
ル、ジ低級アルコキシ低級アルカン、例えばジメ
トキシエタンあるいは環式エーテル例えばジオキ
サンまたはテトラヒドロフランあるいは低級アル
カノール例えばメタノール、エタノールまたは
fert−ブタノールあるいはそれらの混合物の存在
の下、室温または必要ならば弱い加熱、例えば約
50℃までで、所望ならば不活性ガス雰囲気例えば
窒素雰囲気中で行われる。
R0が基−Ｓ−R0 a例えば２−ベンゾチアゾリル
チオ基である出発材料（）を前記の塩基の１
つ、例えば１・５−ジアザビシクロ〔５・４・
０〕ウンデカ−５−エンで処理する場合、式Ｈ−
SO2−R0 bで表わされるスルフイン酸例えばｐ−
トルエンスルフイン酸を付加すれば収率を上げる
ことができる。
本発明記載の環形成反応においては出発材料と
反応条件とに従つて単一の３−セフエム化合物あ
るいはそれと対応する２−セフエム化合物との混
合物を得ることが出来る。得られる混合物はそれ
自体公知の方法で、分離操作例えば吸着および適
当な吸着剤例えばシリカゲルまたは酸化アルミニ
ウムと溶出剤とを用いるクロマトグラフイー（カ
ラムクロマトグラフイー、ペーパークロマトグラ
フイーまたはプレートクロマトグラフイー）を含
めた分別容離、さらには分別結晶、溶剤分配など
の助けをかりて分離してもよい。
出発物質（）は、例えばアシル基がＤ−２−
アミノ−２−（低級アルキルスルホニルアミノ）−
アセチル基であり、２−アミノ基がとりわけ保護
された形であり、低級アルキルスルホニルアミノ
基がＮ−アシル化されていることができるかある
いは有機カルボン酸のなにか他の分解できるアシ
ル基であり、場合によつては存在する官能基がと
りわけ保護されている形であり、カルボキシル基
が保護されている形である６−アシルアミノ−
２・２−ジメチル−ペナム−３−カルボン酸
（XI）をそれ自体公知の方法例えば過カルボン酸
例えば３−クロロ過安息香酸で処理して対応する
１−オキシドに変換して得てもよい。
式HS−R0 aで表わされるメルカプタン（XII）、
式Ｈ−SO2−R0 bで表わされるスルフイン酸（
）または式Ｎ≡Ｃ−SO2−R0 bで表わされる対
応するシアン化物（）（後者の場合とりわけ
第４アンモニウムハロゲン化物の存在の下で）あ
るいは式HS−SO2−R0 bで表わされるチオスルホ
ン酸（）との反応により、前記１−オキシド
からR0が基−Ｓ−R0 a、−SO2−R0 bまたは−Ｓ−
SO2−R0 bである２−（３−アシルアミノ−４−R0
−チオ−２−オキソ−１−アゼチジル）−３−メ
チル−３−ブテン酸（）を得る。R0が−SO2
−R0 bまたは−Ｓ−SO2−R0 bである化合物（
）は同様にして、R0が基R0 aである化合物（
）を、重金属として例えば銅、水銀、銀または
錫の一価または２価陽イオンであるのが好ましい
重金属フイルフイネートまたは重金属チオスルフ
イネートと反応させて得ることができる。これら
の重金属塩試薬は場合によつては対応するスルフ
イン酸またはチオスルフイン酸あるいはその易溶
性塩から適当な重金属塩例えば硫酸銅（）、２
酢酸水銀（）、硝酸水銀（）または塩化錫
（）と反応させてその場で形成させてもよい。
カルボキシル基が保護された形である３−ブテ
ン酸化物（）においては、末端にあるビニレ
ン基を、とりわけオゾンで処理して酸化的に対応
するオゾンドに移行し、そしてそれを同時または
後で適当な還元剤例えばアルカリ金属水素亜硫酸
例えばナトリウム水素亜硫酸、ジ低級アルキルサ
ルフアイド例えばジメチルサルフアイド、ホスフ
イン例えばトリフエニルホスフインあるいはテト
ラシアノエチレンと反応させて分解する。そうし
て、カルボキシル基が保護されている形であり、
R0が前記の意味をもつ２−（３−アシルアミノ−
４−R0−チオ−２−オキソ−１−アゼチジル）−
３−ヒドロキシ−クロトン酸（）を得る。こ
の水酸基はそれ自体公知の方法、例えば前記した
ように、例えばジアゾ低級アルカン低級アルカノ
ールの適当な反応できるエステル例えば対応する
サルフエート、ハロゲンサルフエートまたはスル
ホネートあるいはトリ低級アルキル−オキソニウ
ム塩、ジ低級アルキルカルベニウム塩またはジ低
級アルキルハロニウム塩例えば−ヘキサフルオロ
アンチモン酸塩、−ヘキサフルオロリン酸塩、ま
たは−テトラフルオロ硼酸塩、あるいは３−置換
されている、例えば３−（４−メチル−フエニ
ル）置換されている１−低級アルキル−トリアゼ
ン化合物で処理してエーテル化し、そして所望の
低級アルコキシ基に変換することができる。
必要の場合は、出発材料（）製造の何れか適
当な段階で、Ｄ−２−アミノ−２−（低級アルキ
ルスルホニルアミノ−フエニル）−アセチル基と
は異るアシル基を、例えばピリジンの存在下５塩
化リン、次いでメタノール、場合によつては水で
処理して分解し、そして得られる中間生成物の遊
離のアミノ基を、２−アミノ基がとりわけ保護さ
れている形で、低級アルキルスルホニルアミノ基
が場合によつてはＮ−アシル化されている形であ
るＤ−２−アミノ−２−（低級アルキルスルホニ
ルアミノ−フエニル）−アセチル基をもつ対応す
る酸またはその反応できる誘導体例えばとりわけ
混成酸無水物例えば塩化物で処理してアシル化で
きる。さらに適当な段階で基R0を他の基R0に変
換し、そして（または）遊離の形または保護され
ている形の基を、保護されている形の基を、保護
されている形または遊離の形あるいは保護されて
いる形に移行させることもできる。
新規の化合物（）は同様にして、２−アミノ
基が保護されている形、カルボキシル基が場合に
よつては保護されている形、そしてフエニル環に
あるアミノ基が場合によつては反応できる、すな
わちスルホニル化が許される保護されている、例
えばアシル化されている形である７β−〔Ｄ−２
−アミノ−２−（アミノフエニル）−アセチルアミ
ノ〕−３−Ｒ−３−セフエム−４−カルボン酸
（）を低級アルカンスルホン酸またはその反
応できる官能的誘導体で処理し、そして必要また
は所望ならば付加的処置を行つて得てもよい。
出発材料（）においてはカルボキシル基は
とりわけエステル化されている形、例えば前記の
ようにまず第１にシリルエステル例えばトリメチ
ルシリルエステル〔少くとも対応するシリル化剤
例えばトリメチルクロロシロキサンまたはビス−
（トリメチルシリル）−アセタミドで処理すること
で直接アシル化反応により製造される〕の形に保
護されていることができる。カルボン酸−出発材
料（）はまたそれを適当な有機ホスホルハロ
ゲン化物例えば低級アルキル−または低級アルコ
キシ−ホスホル−ジハロゲニド例えばメチルホス
ホルジクロリド、エチルホスホルジブロミドまた
はメトキシホスホルジクロリドと反応させて得ら
れる。塩の形例えばアンモニウム塩の形例えばト
リエチルアンモニウム塩の形あるいは保護されて
いる形にすることも出来る。フエニル環にあり、
反応できる保護されている形にあるアミノ基は、
例えばシリル基例えば前記の対応する基で保護さ
れているアミノ基あるいは前記のアシル化されて
いるアミノ基例えばfert−ブチルオキシアミノ基
である。
出発材料（）の遊離または反応でき、保護
されているアミノ基のスルホニル化はそれ自体公
知の方法で行われる。スルホニル化剤としては低
級アルキルスルホン酸またはその反応できる誘導
体が問題になる。
遊離の低級アルキルスルホン酸をスルホニル化
に添加する場合、通例適当な縮合剤例えばカルボ
ジイミド例えばＮ・N′−ジエチル−、Ｎ・N′−
ジプロピル−、Ｎ・N′−ジイソプロピル−、
Ｎ・N′−ジシクロヘキシル−またはＮ−エチル
−N′−３−ジメチルアミノプロピル−カルボジ
イミド、あるいは済当なカルボニル化合物例えば
カルボニルジイミダゾールあるいはイテオキサゾ
リニウム塩例えばＮ−エチル−５−フエニル−イ
ソオキサゾリニウム−3′−スルホネートとＮ−
fert−ブチル−５−メチルイソオキサゾリニウム
過塩素酸塩あるいは適当なアシルアミノ化合物例
えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１・２−ジヒドロキノリンを過剰に適用する。こ
の縮合反応はとりわけ水分のない反応媒質中例え
ば塩化メチレン、ジメチルホルムアミドまたはア
セトニトリル中で行われる。
低級アルキルスルホン酸の官能的誘導体はまず
第１にはとりわけ混成酸無水物を含めその酸無水
物である。混成酸無水物は例えば無機酸特にハロ
ゲン水素酸とのもの、すなわち対応するスルホン
酸ハロゲン化物すなわちスルホン酸塩化物または
臭化物さらにアジ化水素酸との酸無水物すなわち
対応する酸アジド、リン原子含有酸例えばリン
酸、または亜リン酸との酸無水物、硫黄原子含有
酸例えば硫酸との酸無水物あるいはシアン水素酸
との酸無水物である。さらに混成酸無水物は例え
ば有機酸例えば有機カルボン酸とのもの例えば場
合によつてはハロゲン原子例えば弗素原子または
塩素原子で置換されている低級アルカンカルボン
酸例えばピバリン酸またはトリクロロ酢酸との酸
無水物あるいは炭酸の半エステル例えば低級アル
キル半エステル例えば炭酸の半エステルまたはイ
ソブチル半エステルとの酸無水物あるいは有機
の、特に脂肪族または芳香族スルホン酸例えばｐ
−トルエンスルホン酸との酸無水物である。
さらに、出発材料（）中のアミノ基との反
応に適当なスルホン酸誘導体は通例保護されてい
るアミノ基をもつ活性な低級アルキルスルホン酸
のエステル、例えばビニログ型アルコール（すな
わちエメール）例えばビニログ型低級アルカノー
ルとのエステルあるいはアリールエステル例えば
とりわけペンタクロロフエニルエステル、４−ニ
トロフエニルエステルまたは２・４−ジニトロフ
エニルエステル、ヘテロ芳香族エステル例えばベ
ンゾトリアゾールエステルあるいはジアシルイミ
ノエステル例えばスクシニルイミノエステルまた
はフタリルイミノエステルである。
スルホン酸誘導体例えば酸無水物および特にス
ルホン酸ハロゲン化物によるスルホン化は酸と結
合する薬剤例えば有機基例えば有機アミン例えば
第３アミン例えばトリ低級アルキルアミン例えば
トリエチルアミン、Ｎ・Ｎ−ジ低級アルキルアニ
リン例えばＮ・Ｎ−ジメチル−アニリンあるいは
ピリジン型の塩基例えばピリジン、無機塩基例え
ばアルカリ金属またはアルカリ土金属の水酸化
物、炭酸塩または水素炭酸塩例えばナトリウム、
カリウムの水酸化物、炭酸塩または水素炭酸塩、
あるいはオキシラン例えば低級１・２−アルキレ
ンオキシド例えばエチレンオキシドまたは１・２
−プロピレンオキシドの存在の下で行われる。
前記スルホン化は水性あるいはとりわけ非水性
溶剤または溶剤混合物例えばカルボン酸アミド例
えばＮ・Ｎ−ジ低級アルキルアミド例えばジメチ
ルホルムアミド、あるいはハロゲン化されている
炭化水素例えば塩化メチレン、４塩化炭素または
クロロベンゼン、あるいはケトン例えばアセト
ン、あるいはエステル例えば酢酸エチルあるいは
ニトリル例えばアセトニトリルあるいはそれらの
混合物中、必要ならば低めたあるいは高めた温度
例えば約０℃〜約100℃で、そして（または）不
活性ガス雰囲気例えば窒素雰囲気中で実施するこ
とができる。
出発物質（）は、カルボキシル基が場合に
よつては保護されている形であり、７β−アミノ
基が場合によつては反応できる、すなわちアシル
化が許される保護されている形である７β−アミ
ノ−３−Ｒ−３−セフエム−４−カルボン酸
（）の中の７β−アミノ基を、Amが遊離のア
ミノ基に移行できる、保護されているまたはマス
キングされているアミノ基であり、２−アミノ基
が保護されているＤ−２−アミノ−２−（Am−
フエニル）−アセチル基でアセチル化し、そして
２−アミノ基が保護されている形、カルボキシル
基が場合によつては保護されている形の、得られ
る７β−〔２−アミノ−２−（Am−フエニル）−
アセチルアミノ〕−３−Ｒ−３−セフエム−４−
カルボン酸の基Amを場合によつては遊離のアミ
ノ基に移行させて得てもよい。
基Amは例えば保護されている２−アミノ基の
あるものから遊離のアミノ基に移行する様式の点
で異なり、そして選択的に、すなわち同時には２
−アミノ基が遊離にならずに遊離のアミノ基に移
行させることができる保護されているアミノ基で
ある。例えばその２−アミノ基はtert−ブチルオ
キシカルボニル基で保護され、そしてAmは最後
には亜鉛と酢酸とで遊離のアミノ基に分解するこ
とができるが、この条件下では２−tert−ブチル
オキシカルボニルアミノ基は保存されたままでい
るような２・２・２−トリフルオロアセチルオキ
シカルボニル基である。さらに、アミノ保護基と
その選択的分解方法の組合せは付加的処置に関す
る後記の記載から推定してもよい。マスキングさ
れているアミノ基Amは例えばアジド基と特にニ
トロ基とである。
官能基が前記のように保護されている７β−ア
ミノ−３−Ｒ−３−セフエム−４−カルボン酸
（）のアシル化は、アミノ基が前記のように保
護されているかまたはマスキングされている形で
あるＤ−２−アミノ−２−（Am−フエニル）−酢
酸あるいはその反応性官能的誘導体例えば酸無水
物例えば対応する酸塩化物によりそれ自体公知の
方法で、保護されているＤ−２−アミノ−２−
（低級アルキルスルホニルアミノ−フエニル）酢
酸（）またはその反応性官能的誘導体による保
護されている化合物（）のアシル化においてす
でに記載したのと同様に、行われる。
出発材料（）中のカルボキシル保護基と２−
アミノ保護基の選択は、前記のように、使用する
保護されているかまたはマスキングされているア
ミノ基Amによる。得られるアシル化されている
化合物（）中のこの基Amの遊離アミノ基へ
の変換は、それ自体公知の方法で保護されていて
マスキングされているアミノ基の変換について後
記するように行われる。ニトロ基Amはアジド基
と類似して還元により遊離アミノ基に移行する。
本発明に従い得られる化合物におけるカルボキ
シル基および（または）アミノ基および（また
は）Ｎ−アシル化されている低級アルキルスルホ
ニルアミノ基はそれ自体公知の方法、例えば加水
分解、アルコーリシスまたはアシドリシスを含め
ソルボリシスにより、あるいはヒドロゲノリシス
または化学的還元を含め還元により、場合によつ
ては同時に遊離される。
それで例えばtert−低級アルコキシカルボニル
基、ポリシクロアルコキシカルボニル基またはジ
フエニルメトキシカルボニル基は適当な酸性薬剤
例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸による処理に
より、場合によつては求核性化合物例えばフエノ
ールまたはアニソールを添加して遊離のカルボキ
シル基に移行できる。場合によつては置換されて
いるベンジルオキシカルボニル基は例えばヒドロ
ゲノリシスにより、水素化触媒例えばパラジウム
触媒の存在の下での水素で処理して遊離にでき
る。さらに特定の置換されているベンジルオキシ
カルボニル基例えば４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基は、化学的還元例えばアルカリ金属ジ
チオ酸塩例えばナトリウムジチオ酸塩による処理
あるいは還元されている金属例えば亜鉛または金
属塩例えばクロム（）塩例えば塩化クロム
（）で、通例金属と１緒になつて発生機の水素
を発生させることのできる水素付与剤例えば酸、
第１には酢酸ならびにギ酸またはアルコールの存
在の下、とりわけ水を加えて処理することにより
遊離のカルボキシル基に移行できる。還元されて
いる金属または金属塩での処理により、前記のよ
うに２−ハロゲノ−低級アルコキシカルボニル基
（場合によつては２−ブロモ−低級アルコキシカ
ルボニル基を２−ヨード−低級アルコキシカルボ
ニル基に変換後）またはアシルメトキシカルボニ
ル基を遊離のカルボキシル基に変換することがで
き、その場合アロイルメトキシカルボニル基は同
様に求核的、とりわけ塩形成する試薬例えばチオ
フエノールナトリウムまたは沃化ナトリウムによ
る処理により分解できる。例えばシリル化によつ
て保護されているカルボキシル基は通常の方法例
えば水またはアルコールで処理して遊離にするこ
とができる。同様にまた有機ハロゲン化リン化合
物との反応により保護されているカルボキシル基
は加水分解またはアルコーリシスにより遊離にす
ることが出来る。
保護されているアミノ基はそれ自体公知の方法
で、保護基の種類に従い種種の方法、例えばソル
ボリシスまたは還元により遊離にされる。２−ハ
ロゲノ−低級アルコキシカルボニルアミノ基（場
合によつては２−ブロモ−低級アルコキシカルボ
ニル基をヨード−低級アルコキシカルボニル基に
変換させた後）、アシルメトキシカルボニルアミ
ノ基または例えば４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ基は例えば適当な化学的還元剤例え
ば水性酢酸存在下の亜鉛での処理により、アロイ
ルメトキシカルボニルアミノ基はまた求核的とり
わけ塩形成する試薬例えばチオフエノールナトリ
ウムでの処理により、そして４−ニトロ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ基はアルカリ金属ジチ
オ酸塩例えばナトリウムジチオ酸塩での処理によ
り、ジフエニルメトキシカルボニルアミノ基、
tert−低級アルコキシカルボニルアミノ基または
ポリシクロアルコキシカルボニルアミノ基は例え
ばギ酸またはトリフルオロ酢酸での処理により、
場合によつては置換されているベンジルオキシカ
ルボニルアミノ基は例えばヒドロゲノリシスで水
素化触媒例えばパラジウム触媒の存在の下での水
素で処理することにより、アリールチオアミノ基
またはアリール置換低級アルキルチオアミノ基は
例えば求核試薬例えば亜硫酸での処理により、ア
リールスルホニルアミノ基は電解還元により、１
−アシル−２−低級アルキリデンアミノ基または
トリアリールメチル基は水性の鉱酸により、そし
て有機シリル基で保護されているアミノ基は例え
ば加水分解またはアルコーリシスにより遊離にで
きる。
アジド基の形に保護されているアミノ基はそれ
自体公知の方法により還元、例えば水素と水素化
触媒例えば酸化白金、パラジウムまたはラネ−ニ
ツケルとによる接触還元あるいは亜鉛と酸例えば
酢酸とにより遊離のアミノ基に移行する。接触水
素化は好ましくは不活性溶剤例えばハロゲン化炭
化水素例えば塩化メチレンあるいは水あるいは水
と溶剤例えばアルコールまたはジオキサンとの混
合物中、約20〜25℃あるいは低めたまたは高めた
温度で行う。
Ｎ−アシル化されている低級アルキルスルホニ
ルアミノ基は同様にそれ自体公知の方法例えばソ
ルボリシスまたは還元によつて低級アルキルスル
ホニルアミノ基に移行される。このＮ−アシル基
の分解にはアシル基例えば２−ハロゲノ低級アル
コキシカルボニル基、アシルメトキシカルボニル
基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ア
ロイルメトキシカルボニル基、ジフエニルメトキ
シカルボニル基、tert−低級アルコキシカルボニ
ル基、ポリシクロアルコキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基またはアリールスルホニ
ル基を対応するアシルアミノ基から分解するには
前記したと同様の方法を用いてもよい。
新規化合物（）の塩はそれ自体公知の方法で
製造してもよい。そこで塩は例えば金属化合物例
えば適当なカルボン酸のアルカリ金属塩例えばα
−エチル−カプロン酸のナトリウム塩で処理ある
いはアンモニアまたは適当な有機アミンとの処理
で形成させてもよく、その場合とりわけ塩形成剤
を化学量論またはほんの少し過剰に用いる。酸付
加塩は通常の方法例えば酸または適当な陰イオン
交換試薬と処理することによつて得られる。分子
内塩は例えば塩例えば酸付加塩の、例えば弱塩基
による等電点への中和によりあるいは液状イオン
交換剤での処理により形成させてもよい。
得られる塩は通例の方法で遊離の化合物に、例
えば金属塩とアンモニウム塩は適当な酸での処
理、そして酸付加塩は例えば適当な塩基性薬剤で
の処理により遊離の化合物に移行させてもよい。
本発明の方法はまた、中間生成物として入手さ
れる化合物を出発物質として用い、そして残りの
段階を行うかあるいは方法の何らかの段階を打ち
きる実施形式も包含する。さらに誘導体の形の出
発物質を適用し、または反応の間に形成させても
よい。
とりわけ、始めに特別に好ましいものとして呈
示した化合物を得るような出発物質を用い反応条
件を選択する。
本発明の新規化合物は、例えば活性物質の有効
量を無機または有機、固形または液状の薬学的に
適用できる担体と１緒にしてまたは混合して含有
し、腸内または腸管外投薬に適する薬学的製剤の
製造に用いられる。そして有効物質を稀釈剤例え
ばラクトース、デキストロース、スクロース、マ
ンニトール、ソルビトール、セルロースおよび
（または）グリシンならびに潤滑剤例えば珪藻
土、滑石、ステアリン酸またはその塩例えばステ
アリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシ
ウムおよび（または）ポリエチレングリコールと
１緒になつてもつている錠剤またはゼラチンカプ
セルに用いる。錠剤は同様に結合剤例えば珪酸マ
グネシウムアルミニウム、殿粉例えばとうもろこ
し殿粉、小麦殿粉、米殿粉またはくずうこん殿
粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルローズ、
ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび
（または）ポリビニルピロリドンならびに所望な
らば崩壊剤例えば殿粉、寒天、アルギン酸または
その塩例えばアルギン酸ナトリウムおよび（また
は）起泡性混合物または吸着剤、染料、香料およ
び甘味料を含有する。さらに新規の薬物学的に有
効な化合物は注射できる、例えば静脈内に投与で
きる製剤または注入溶液の形で適用できる。その
ような溶液はとりわけ等張水性溶液または懸濁液
であり、その場合これを例えば有効物質が単独ま
たは担体材料例えばマンニツトと１緒になつて含
有する凍結乾燥製剤から使用前に製造してもよ
い。薬学的製剤は減菌してもよく、そして（また
は）助剤例えば保存剤、安定剤、湿潤剤および
（または）乳化剤、溶解剤、浸透圧を調節するた
めの塩および（または）緩衝剤を含有していても
よい。所望ならばさらに薬物学的価値のある物質
を含有していてもよい。本発明の薬学的製剤はそ
れ自体公知の方法例えば便宜的な混合方法、造粒
方法、糖衣方法、溶液化方法または凍結乾燥方法
で製造され、そして活性物質を約0.1％〜100％、
特に約１％〜約50％、凍結乾燥物では100％まで
含有する。重量約70Kgの混血動物に対する１回の
服用量は0.1〜0.75ｇであり、１日の服用量は0.2
〜1.0ｇである。
本明細書記載に関連し、『低級』と表示された
有機基は、特に定義されない限り炭素原子７個、
とりわけ４個までを持つている。
以下の例は本発明の説明に用いられている。
例 １ (a) 無水の塩化メチレン10ml中の、ジオキサン１
モルを含有する細い粉末状７β−アミノ−３−
メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸−塩
酸塩0.764ｇの懸濁液を、アルゴン雰囲気下、
室温でビス−（トリメチルシリル）−アセタミド
1.04mlと化合させ（約10分以内に添加）そして
45分間かきまぜる。
無水の塩化メチレン10ml中の、Ｄ−２−tert
−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（３−
メチルスルホニルアミノ−フエニル）−酢酸
0.896ｇと４−メチル−モルホリン0.29mlとの
15℃に冷却した溶液をアルゴン雰囲気の下クロ
ロギ酸−イソブチルエステル0.34mlと化合さ
せ、そして補足して15分間反応させる。そうし
て得られた混成酸無水物に前記のシリル化され
ている出発材料を−10℃で滴下し、そしてその
反応混合物を−10℃、０℃および室温で15づつ
かきまぜる。その上で酢酸エチル100mlで希釈
し、塩化ナトリウムの飽和水性溶液で３回洗浄
する。この水性相はさらに酢酸エチルで抽出
し、１緒にされた有機溶液は硫酸マグネシウム
で乾燥、減圧下で溶剤を除去する。残渣はシリ
カゲル上、塩化メチレンと酢酸エチルとの１：
１混合物を溶離剤として精製する。薄層クロマ
トグラフイー的単一な７β−〔Ｄ−２−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メ
チルスルホニルアミノ−フエニル）−アセチル
アミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−
カルボン酸が無定形生成物として得られる。薄
層クロマトグラム（シリカゲル：ニンヒドリン
で確認）：Ｒf〜0.63（系：sec−ブタノール／
酢酸／水67：10：23）、紫外線吸収スペクトル
（95％水性エタノール中）：λnax＝273nｍ（ξ
＝7100）：赤外線吸収スペクトル（塩化メチレ
ン中）：特性吸収帯3380、2930、1765、1685、
1605、1485および1160。
同様な化合物はまた次のように得ることもで
きる。
(a) 無水の塩化メチレン120ml中微粉末状７β
−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム−４
−カルボン酸6.22ｇ（27ミリモル）の懸濁液
をアルゴン雰囲気下、室温で、ビス−（トリ
メチルシリル）−アセタミド7.52mlと反応さ
せ（約10分以内に添加）そして45分間かきま
ぜる。
無水のアセトニトリル180ml中、Ｄ−２−
tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
（３−メチルスルホニルアミノフエニル）−酢
酸10.33ｇ（30ミリモル）と４−メチル−モ
ルホリン3.33mlとの、−15℃に冷却した溶液
を、アルゴン雰囲気下、クロロギ酸−イソブ
チルエステル3.93mlと化合させ、補足的に25
分間反応させる。こうして得られた混成酸無
水物に、前記のシリル化されている出発材料
を、−15℃で滴下し、反応混合物を０℃で２
時間、室温で30分間かきまぜる。それから回
転蒸発器で溶剤を除去し、残渣を酢酸エチル
400mlにとり、塩化ナトリウムの飽和水溶液
で３回洗浄する。水性相はさらに酢酸エチル
で抽出する。１緒にされた有機溶液は硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧で溶剤を除去す
る。残渣はシリカゲル上、塩化メチレンと酢
酸エチルとの１：１混合物を溶離剤として精
製する。薄層クロマトグラフイー的に単一な
７β−〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−（３−メチルスルホニルア
ミノフエニル）−アセチルアミノ〕−３−メト
キシ−３−セフエム−４−カルボン酸が無定
形生成物として得られ、それは塩化メチレン
−ジエチルエーテル１：３から再結晶して融
点140℃（分解）をもつ。物理化学的データ
は例１(a)のそれらと同一である。
(a) 無水の塩化メチレン10ml中の７−アミノ
−３−メトキシ−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸891mgの懸濁液をＮ・Ｏ−ビス−（トリ
メチルシリル）−アセトアミド1.23mlと反応
させ、23℃で１時間かきまぜる（溶液Ａ）。
アセトニトリル20ml中Ｄ−２−tert−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メチ
ルスルホニル−アミノフエニル）−酢酸1.58
ｇとＮ−メチルモルホリン0.52mlとの溶液を
−10℃〜−15℃でクロロギ酸イソブチルエス
テル0.58mlと化合させ、この温度で30分間か
きまぜる（溶液Ｂ）。
−25℃に冷却した溶液Ｂに、窒素雰囲気下
急速に溶液Ａを加え、ついでその混合物を０
℃で1.5時間かきまぜる。
それをPH７の1/3Ｍ、リン酸塩緩衝液100ml
とかきまぜ、真空で有機溶剤を除去する。残
された水性溶液を酢酸エステルで中性部分が
残るまで洗浄する。この水性相を酢酸エステ
ルで層状に蔽い85％リン酸でPH２に酸性と
し、冷却、塩化ナトリウムで飽和させる。層
を分離し酢酸エステルで後抽出して得られる
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾燥
すると薄層クロマトグラフイー的に単一な７
β−〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカルボニ
ル−アミノ−２−（３−メチルスルホニルア
ミノフエニル）−アセチルアミノ〕−３−メト
キシ−３−セフエム−４−カルボン酸が淡い
黄灰色の残渣の形で残る。この化合物は例１
（ａ）に従つて再結晶できる。
出発材料は次のようにして得ることができる。
(b) 無水の塩化メチレン5.5ml中の７β−フエノ
キシ−アセチルアミド−３−メトキシ−３−セ
フエム−４−カルボン酸1.17ｇとＮ・Ｎ−ジメ
チルアニリン1.45mlとの懸濁液を窒素雰囲気
下、20℃でジメチル−ジクロロ−シラン35mlと
反応させ、ついで同一温度で30分間かきまぜ
る。この透明な溶液を−20℃に冷却し、５塩化
リン0.8ｇと化合させ、30分間かきまぜる。同
じ温度で、予め−20℃に冷却してある、Ｎ・Ｎ
−ジメチルアニリン0.45mlとｎ−ブタノール
0.45mlとの混合物を２〜３分以内に加え、つい
で、−20℃に予め冷却してあるｎ−ブタノール
10mlを急速に加え、そこで−20℃で20分間、な
らびに冷却せずに10分間かきまぜる。約−10℃
で水0.2mlを加え、約10分間氷冷浴（約０℃）
中でかきまぜ、それからジオキサン5.5mlを加
えさらに10分間かきまぜた後トリ−ｎ−ブチル
アミン約2.25mlを０℃で水で希釈した試料が一
定PH値3.5をもつまで少しづつ加える。０℃で
１時間かきまぜた後沈殿物を別し、ジオキサ
ンで洗浄、水とジオキサンとの混合物から再結
晶する。こうして得られる７β−アミノ−３−
メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の塩
酸塩はジオキサン１モルを含有し、融点300℃
以上を示す。薄層クロマトグラム：Ｒf0.17
（シリカゲル；系ｎ−ブタノール／４塩化炭
素／メタノール／ギ酸／水30：40：20：５：
５）。
例 ２ (a) 例１(a)と同様にして、４−メチルモルホリン
0.14mlと塩化メチレン５mlとの存在の下、Ｄ−
２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２
−（３−メチルスルホニルアミノ−フエニル）−
酢酸0.448ｇとクロロギ酸−イソブチルエステ
ル0.17mlとから得られた混成酸無水物を、塩化
メチレン10ml中の７β−アミノ−３−クロロ−
３−セフエム−４−カルボン酸0.24ｇとビス−
（トリメチルシリル）−アセタミド0.5mlとから
得られる７β−アミノ−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボン酸−トリメチルシリルエス
テルで処理し、前記の方法に従つて７β−〔Ｄ
−２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−（３−メチルスルホニル−フエニル）−アセ
チルアミノ〕−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボン酸を得る。
(a) 例１（ａ）と同様にして、４−メチル
モルホリン0.5mlとアセトニトリル25mlとの
存在の下、−15℃で、Ｄ−２−tert−ブチル
オキシカルボニルアミノ−２−（３−メチル
スルホニルアミノフエニル）−酢酸1.55ｇ
（4.5ミリモル）とクロロギ酸−イソブチルエ
ステル0.6mlとから得られる混成酸無水物
を、塩化メチレン20ml中の７β−アミノ−３
−クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸
0.88ｇとビス−（トリメチルシリル）−アセト
アミド1.05mlとから得られる７β−アミノ−
クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸−ト
リメチルシリルエステルで処理し、前記の方
法に従つて、薄層クロマトグラム（シリカゲ
ル：ニンヒドリンで確認）：Ｒf〜0.68
（系：sec−ブタノール−酢酸−水67：10：
23）、IR−スペクトル（塩化メチレン中）：
特性吸収帯3390、2930、1775、1685、1485お
よび1160cm-1である、７β−〔Ｄ−２−tert
−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（３
−メチルスルホニルアミノフエニル）−アセ
チルアミノ〕−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸を得る。
出発材料は次のようにして得ることができる。
(b) ７β−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸−ジフエニルメチルエステル
1.59ｇ（４ミリモル）を０℃でトリフルオロ酢
酸５mlに溶解し、15分間かきまぜる。この透明
な真鎮黄色の溶液をトルエン20mlに希釈し、つ
いで減圧下、過剰のトリフルオロ酢酸とトルエ
ンを除去する。残渣を水−酢酸エチル（１：
１）約20mlに溶解し、有機相を分離、この酸性
の水性相をメタノール中20％トリエチルアミン
でPH3.0にする。真鎮黄色の沈殿を別し、酢
酸エチルとジエチルエーテルとで洗浄、高真空
で乾燥する。７β−アミノ−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボン酸320mgが淡黄色無定
形粉末として単離される。薄層クロマトグラ
ム：Ｒf＝0.08（シリカゲル：ｎ−ブタノール
−酢酸−水67：10：23）。
例 ３ 無水のアセトニトリル50ml中Ｄ−２−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メチル
スルホニル−アミノ−フエニル）−酢酸3.1ｇと４
−メチル−モルホリン1.0mlとの−15℃に冷却し
た溶液をアルゴン雰囲気下、湿気をさけてクロロ
ギ酸−イソブチルエステル1.18ml（９ミリモル）
と化合させる。30分後、そのようにして得た混成
酸無水物を、−15℃で、無水の塩化メチレン50ml
中７β−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボン酸−ジフエニルメチルエステル3.0ｇ
（7.5ミリモル）と反応させる。この反応混合物を
０℃と室温でそれぞれ1.5時間づつかきまぜる。
そこで溶剤を回転蒸発器で除去する。残渣は酢酸
エチル500mlに溶解し、塩化ナトリウム飽和水性
溶液で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶剤を除去する。粗生成物は
40倍量のシリカゲル上、塩化メチレン−酢酸エチ
ル１：１を溶離剤として精製する。融点184〜187
℃（アセトン−エーテル−石油エーテル１：２：
２から）：薄層クロマトグラム（シリカゲル：ニ
ンヒドリンで確認）：Ｒf〜0.52（系：トルエン
−酢酸エチル１：１）の薄層クロマトグラフイー
的に単一の７β−〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシ
カルボニルアミノ−２−（３−メチルスルホニル
アミノフエニル）−アセチルアミノ〕−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボン酸−ジフエニルメ
チルエステルを得る。IR−スペクトル（塩化メ
チレン中）：特性吸収帯3420、1790、1725、
1700、1620、1158cm-1。
例 ４ 例３と同様にして、アセトニトリル25ml中のＮ
−メチルモルホリン0.5ml存在の下、−15℃で、Ｄ
−２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２
−（３−メチルスルホニルアミノフエニル）−酢酸
1.05ｇ（4.5ミリモル）とクロロギ酸−イソブチ
ルエステル0.6mlとから得られる混成酸無水物
を、塩化メチレン25ml中に溶解した７β−アミノ
−３−メトキシ−４−カルボン酸−ジフエニルメ
チルエステル1.49ｇ（3.75ミリモル）で処理し、
前記の方法に従つて７β−〔Ｄ−２−tert−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メチルス
ルホニルアミノフエニル）−アセチルアミノ〕−３
−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸−ジ
フエニルメチルエステルを得る。融点127〜130
℃；薄層クロマトグラムＲf〜0.21（シリカゲ
ル：トルエン−アセトン３：１）；IR−スペク
トル（塩化メチレン中）：特性吸収帯3440、
1787、1725、1705、1342および1162cm-1。
例 ５ ０℃に冷却してあるジメチルホルムアミド６ml
に、注意深く湿気を避け、アルゴン雰囲気下で、
チオニルクロリド0.31ml（4.22ミリモル）、つづ
いてジメチルホルムアミド６ml中に溶解した７β
−〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−（３−メチルスルホニルアミノ−フエニ
ル）−アセチルアミノ〕−３−ヒドロキシ−３−セ
フエム−４−カルボン酸−ジフエニルメチルエス
テル1.5ｇ（2.11ミリモル）を滴下する。反応混
合物を室温にし、さらに４時間かきまぜ、ついで
塩化メチレンで希釈し、氷水と塩化ナトリウムの
飽和水性溶液とでそれぞれ２回づつ洗浄する。有
機相を乾燥（MgSO4）し、減圧下溶剤を除去す
る。黄色の油の残渣を30倍量のシリカゲル上、ト
ルエン−酢酸エチル４：１を溶離剤として精製す
ると７β−〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−（３−メチルスルホニルアミノ
フエニル）−アセチルアミノ〕−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボン酸−ジフエニルメチルエ
ステルを得、その物理化学的データは例３に記載
の生成物のそれと同一である。
出発材料は次のように製造することができる。
(b) 新たに蒸留した塩化メチレン25ml中の７β−
アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボン酸−ジフエニルメチルエステルｐ−ト
ルエンスルホン酸塩2.17ｇ（4.16ミリモル）溶
液をビス−トリメチルシリルアセトアミド1.04
ml（4.16ミリモル）と化合させる。この反応混
合物を室温、アルゴン雰囲気下45分間かきまぜ
る。
無水の塩化メチレン24ml中Ｄ−２−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メチ
ルスルホニルアミノフエニル）−酢酸2.0ｇ
（5.8ミリモル）とＮ−メチルモルホリン0.65ml
との−15℃に冷却した溶液を、湿気を避け、ア
ルゴン雰囲気下、クロロギ酸−イソブチルエス
テル0.8mlと化合させ、捕足的に20分間、−15℃
で反応させる。こうして得られる混成酸無水物
に前記の、−10℃に冷却したシリル化されてい
る出発材料を滴下し、ついでその反応混合物を
−10℃と０℃とでそれぞれ0.5時間づつかきま
ぜる。そうしてその反応溶液を酢酸エチル100
mlで希釈し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で３
回洗浄する。有機相を乾燥（MgSO4）後溶剤を
回転蒸発器で除去する。油状残渣はシリカゲル
70ｇ上、トルエン−酢酸エステル４：１混合物
を溶離剤として精製する。薄層クロマトグラフ
イー的に単一な７β−〔Ｄ−２−tert−ブチル
オキシカルボニルアミノ−２−〔３−メチルス
ルホニルアミノフエニル）−アセチルアミノ〕−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン
酸−ジフエニルメチルエステルを無定形生成物
として得る。薄層クロマトグラム：Ｒf〜0.18
（シリカゲル：酢酸エチル）；IR−スペクトル
（塩化メチレン中）：特性吸収帯3380、1775、
1685、1605、1485および1160cm-1。
例 ６ ７β−〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−２−（３−メチルスルホニルアミノフ
エニル）−アセチルアミノ〕−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸−ジフエニルメチル
エステル850mgを４塩化炭素１mlと塩化メチレン
20mlとの混合物に溶解し、室温でトリフエニルホ
スフイン520ml（2.0ミリモル）と化合させ、24時
間放置する。反応混合物を塩化メチレン50mlで希
釈し、塩化ナトリウムの飽和水性溶液で３回洗浄
する。有機相を乾燥（MgSO4）し、回転蒸発器で
溶剤を除去する。黄色油状の残渣を30倍量のシリ
カゲル上、トルエン−酢酸エチル１：１を溶離剤
として精製すると、塩化メチレン−エーテルから
結晶化後、融点126〜129℃の７β−〔Ｄ−２−
tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（３
−メチルスルホニルアミノフエニル）−アセチル
アミノ〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボン酸−ジフエニルメチルエステルを得る。
例 ７ １・２−ジメトキシエタン３ml中２−｛４−（ｐ
−トルエンスルホニルチオ）−３−〔Ｄ−α−tert
−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−３−メチ
ルスルホニルアミノ−フエニル）−アセチルアミ
ノ〕−２−オキソアゼチジン−１−イル｝−３−ヒ
ドロキシクロトン酸−ジフエニルメチルエステル
400mg（0.462ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下ビ
ス−トリメチルシリル−アセトアミド0.12ml
（0.508ミリモル）と化合させ、１時間室温でかき
まぜる。その溶液を完全に濃縮し、油状残渣を高
真空で１時間乾燥する。シリル化されている粗生
成物を乾燥されている１・２−ジメトキシエタン
３mlにとり０℃に冷却後１・５−ジアザビシクロ
〔５・４・０〕ウンデカ−５−エン0.075ml
（0.508ミリモル）と反応させる。反応時間６時間
後０℃、窒素雰囲気下酢酸0.3mlと反応させ、塩
化メチレンで希釈する。塩化メチレン溶液を次次
に、希硫酸、水および希重炭酸塩溶液で洗浄す
る。水性相は塩化メチレンで抽出し、１緒にした
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、真空で濃縮し、
高真空で乾燥させる。粗７β−〔Ｄ−２−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メチ
ルスルホニルアミノ−フエニル）−アセチルアミ
ノ〕−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸−ジフエニルメチルエステルを得る。
(b) クロロホルム中の粗生成物溶液を０℃で過剰
のジアゾメタン溶液と反応させ、０℃で５分間
放置する。ついで完全に濃縮し、油状残渣はシ
リカゲル−厚相板でクロマトグラフイー処理す
る（トルエン−酢酸エチル３：１）。７β−〔Ｄ
−２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−（３−メチルスルホニルアミノフエニル）−
アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸−ジフエニルメチルエステ
ルを得る。Ｒf値〜0.21（シリカゲル：トルエ
ン−アセトン３：１）；融点127〜130℃（エー
テル−石油エーテル１：１）；IR−スペクト
ル（CH2Cl2中）：3430、1787、1720、1705、
1492、1160cm-1。
例 ８ ベンゼン50ml中７β−〔Ｄ−２−tert−ブチル
オキシカルボニルアミノ−２−（３−メチルスル
ホニルアミノ−フエニル）−アセチルアミノ〕−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸−
ジフエニルメチルエステル709mg（１ミリモル）
と１−メチル−３−（４−メチルフエニル）−トリ
アゼン200mgとの溶液を還流の下、２時間沸とう
させる。冷後その混合物を減圧の下で蒸発し、残
渣を30倍量のシリカゲル上、トルエン−酢酸エチ
ル３：１を溶離剤として精製する。７β−〔Ｄ−
２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
（３−メチルスルホニルアミノフエニル）−アセチ
ルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−
カルボン酸−ジフエニルエステルを得る。紫外線
吸収スペクトル（エタノール中）：λnax＝265n
ｍ（ξ＝6900）：紫外線吸収スペクトル（塩化メ
チレン中）：特性吸収帯3420、1787、1720、
1705、1492および1160cm-1。
例 ９ 粗７β−〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−（３−メチルスルホニルアミノ
フエニル）−アセチルアミノ〕−３−ヒドロキシ−
３セエム−４−カルボン酸−ジフエニルメチルエ
ステル230mg（0.325ミリモル）とアセトン20mlと
の混合物をジメチル硫酸1.0mlおよび無水炭酸カ
リウム50mgと反応させ窒素雰囲気中、室温で16時
間かきまぜる。反応混合物を減圧下で蒸発し、残
渣を塩化メチレンにとり、塩化ナトリウムの飽和
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧の
下で濃縮する。残渣は調製用層状クロマトグラフ
イー（シリカゲル）で精製する。２つの紫外光
（λ＝254ｍμ）で見える層が単離される。Ｒf〜
0.28（シリカゲル；系：トルエン−アセトン３：
１）をもつ７β−〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシ
カルボニルアミノ−２−（３−メチルスルホニル
アミノ−フエニル）−アセチルアミノ〕−３−メト
キシ−２−セフエム−４α−カルボン酸−ジフエ
ニルメチルエステルおよびＲf〜0.22（シリカゲ
ル；系：トルエン−アセトン３：１）をもち、融
点127〜131℃（エーテル−石油エーテルから）で
ある７β−〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−（３−メチルスルホニルアミノ
−フエニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−
３−セフエム−４−カルボン酸−ジフエニルメチ
ルエステルを得る。
例 10 無水の塩化メチレン30ml中粗７β−〔Ｄ−２−
tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（３
−メチルスルホニルアミノ−フエニル）−アセチ
ルアミノ〕−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４
−カルボン酸−ジフエニルメチルエステル709mg
（１ミリモル）の−10℃に冷却した溶液を、ジイ
ソプロピル−エチル−アミン0.12mlならびにトリ
メチルオキソニウム−テトラフルオロボルート
0.192ｇと反応させ、窒素雰囲気下、−10℃で30分
間かきまぜる。そこでオキソニウム塩を徐徐に溶
解する。この反応混合物を氷と塩化ナトリウム飽
和水性溶液との混合物にそそぐ。水性混合物を塩
化メチレン100mlづつで２回抽出し、有機層を分
離、硫酸ナトリウムで乾燥減圧下で蒸発する。残
渣を調製用層状クロマトグラフイー（シリカゲ
ル；系：トルエン／酢酸エチル３：１）によつて
精製する。紫外光（λ＝254ｍμ）で見える、薄
層クロマトグラフイー的に単一な層を単離し、ジ
エチルエーテル20mlと共にかきまぜる。16時間か
きまぜた後、融点128〜131℃、薄層クロマトグラ
ム（シリカゲル、ニンヒドリンで発色）Ｒf〜
0.20（トルエン−アセトン３：１）をもつ７β−
〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ
−２−（３−メチルスルホニルアミノ−フエニ
ル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフ
エム−４−カルボン酸−ジフエニルメチルエステ
ルを微結晶形で得る。
例 11 塩化メチレン５ml中粗７β−〔Ｄ−２−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メチ
ルスルホニルアミノ−フエニル）−アセチルアミ
ノ〕−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸−ジフエニルメチルエステル115mg（0.16
ミリモル）溶液を、ジイソプロピル−エチル−ア
ミン0.045mlならびにトリフルオロメタンスルホ
ン酸−メチルエステル0.03mlと反応させ、窒素雰
囲気下、室温で30分間かきまぜる。反応混合物を
例10記載の方法で処理し、調製用層状クロマトグ
ラフイーで精製すると、融点127〜129℃の７β−
〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸−ジフエニルメチルエステルを得る。
(b) トリフルオロメタンスルホン酸−メチルエス
テルの代りにメチル化剤としてフルオロスルホ
ン酸−メチルエステルを適用できる。
例 12 ジメチルホルムアミド２ml中２−｛４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルチオ）−３−〔Ｄ−２−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メチル
スルホニルアミノ−フエニル）−アセチルアミ
ノ〕−２−オキソアゼチジン−１−イル｝−３−メ
トキシ−クロトン酸−ジフエニルメチルエステル
223mg（0.254ミリモル）溶液を１・５−ジアザビ
シクロ〔５・４・０〕−ウンデカ−５−エン75μ
（0.38ミリモル）と30分間、室温でかきまぜ、
つづいて酢酸エチルと反応させ、水と2N塩酸と
で酸性になるまで、そして塩化ナトリウム飽和水
性溶液で中性になるまで洗浄する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発する。残渣はト
ルエン／アセトン４：１を溶離剤としてシリカゲ
ル−厚層板のクロマトグラフイーにかける。薄層
クロマトグラム（シリカゲル；トルエン−アセト
ン３：１）：Ｒf値〜0.28；IR−スペクトル（塩
化メチレン中）：特性吸収帯3400、1780、1730、
1700、1620、1490、1335、1160cm-1をもつ７β−
〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ
−２−（３−メチルスルホニルアミノ−フエニ
ル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−２−セフ
エム−４α−カルボン酸−ジフエニルメチルエス
テルと、融点127〜132℃（分解）、薄層クロマト
グラム：Ｒf値〜0.22（シリカゲル；トルエン／
アセトン３：１）；UV−スペクトル（エタノー
ル中）λnax＝265nｍ（ξ＝7000）；IR−スペク
トル（塩化メチレン中）；3420（広い）、1785、
1725、1705、1492、1340および1160cm-1をもつ７
β−〔Ｄ−２−tert−ブチルカルボニルアミノ−
２−（３−メチルスルホニルアミノ−フエニル）−
アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム
−４−カルボン酸−ジフエニルメチルエステルと
を得る。
出発材料は次のように製造することができる。
(b) テトラヒドロフラン300ml中Ｄ−２−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メ
チルスルホニルアミノ−フエニル）−酢酸41.33
ｇ（0.12モル）とトリエチルアミン16.7ml
（0.12モル）との−15℃に冷却した溶液をクロ
ロギ酸−イソブチルエステル16.5ml（0.12モ
ル）と反応させ、−10℃で30分間かきまぜる。
ついで、テトラヒドロフラン／水２：1300ml中
６−アミノ−ペニシラン酸21.6ｇ（0.10モル）
とトリエチルアミン15.4ml（0.11モル）との溶
液を添加する。反応混合物を０℃で１時間、室
温で２時間かきまぜ、その間トリエチルアミン
の添加によつてPH値を約6.9の一定に保つ。反
応混合物を５℃で、リン酸によりPH2.0に調節
し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル
500mlづつで３回抽出、有機相を飽和水性塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発する。淡黄色からの形で得られる粗
６・β−〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−（３−メチルスルホニルアミ
ノフエニル）−アセチルアミノ〕−２・２−ジメ
チル−ペナム−４α−カルボン酸は薄層クロマ
トグラムＲf値0.60（シリカゲル；酢酸エチ
ル／ｎ−ブタノール／ピリジン／酢酸／水42：
21：６：10）をもつ。
(c) 氷酢酸100ml中粗６β−〔Ｄ−２−tert−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メチル
スルホニルアミノフエニル）−アセチルアミ
ノ〕−２・２−ジメチル−ペナム−４α−カル
ボン酸67.84ｇ溶液を、10分間以内に30％過酸
化水素21.6ml（0.25モル）と反応させ、室温で
2.5時間かきまぜる。ついでその反応混合物を
氷水２上にそそぐと嵩張つた沈殿物の形で得
られる６β−〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−ペナム−４α−カルボン酸−
１−オキシドを別し、よく水で洗浄し、真空
で乾燥する。酢酸エチルによる液の抽出によ
つてさらに多くの粗６β−〔Ｄ−２−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メチ
ルスルホニルアミノ−フエニル）−アセチルア
ミノ〕−２・２−ジメチル−ペナム−４α−カ
ルボン酸１−オキシドを得てもよい。薄層クロ
マトグラム（シリカゲル：酢酸エチル／ｎ−ブ
タノール／ピリジン／酢酸／水42：21：21：
６：10）Ｒf値〜0.30。
(d) ジオキサン380ml中粗６β−〔Ｄ−２−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メ
チルスルホニルアミノフエニル）−アセチルア
ミノ〕−２・２−ジメチル−ペナム−４α−カ
ルボン酸−１−オキシド87ｇ（約0.12モル）の
混合物を、ジオキサン130ml中ジフエニルジア
ゾメタン32.9ｇ（0.18モル）と反応させ、室温
で2.5時間かきまぜる。氷酢酸５mlを添加後真
空で蒸発する。残渣は石油エーテルで温浸し、
石油エーテル抽出物をすてて残渣６β−〔Ｄ−
２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２
−（３−メチルスルホニルアミノフエニル）−ア
セチルアミノ〕−２・２−ジメチル−ペナム−
４α−カルボン酸−ジフエニルメチルエステル
−１−オキシドを無定形粉末として単離する。
IR−スペクトル（塩化メチレン）：特性吸収
帯3450、3430、1798、1750、1725、1697、
1510、1390および1155cm-1；薄層クロマトグラ
ムＲf値〜0.22（シリカゲル；トルエン／酢酸
エステル３：１）。
(e) トルエン170ml中６β−〔Ｄ−２−tert−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メチル
スルホニル−アミノフエニル）−アセチルアミ
ノ〕−２・２−ジメチル−ペナム−４α−カル
ボン酸−ジフエニルメチルエステル−１−オキ
シド12.8ｇ（17.7ミリモル）とメルカプトベン
ゾチアゾール2.26ｇ（19.5ミリモル）との混合
物を水分離器をつけた還流装置中３時間沸とう
させ、ついで蒸発する。残渣はシリカゲル上、
トルエン−酢酸エチル３：１を溶離剤としてク
ロマトグラフイーにかけ、薄層クロマトグラ
ム：Ｒf値〜0.38（シリカゲル；トルエン／酢
酸エステル３：１）をもつ、無定形の２−｛４
−（ベンゾチアゾール−２−イルジチオ）−３−
〔α−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−
α−（３−メチルスルホニルアミノフエニル）−
アセチルアミノ〕−２−オキソアゼチジン−１
−イル｝−３−メチレン酪酸−ジフエニルメチ
ルエステルを得る。
(f) アセトン／水９：１ 30ml中２−｛４−（ベン
ゾチアゾール−２−イルジチオ）−３−〔２−
tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
（３−メチルスルホニルアミノフエニル）−アセ
チルアミノ〕−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル｝−３−メチル−酪酸−ジフエニルメチルエ
ステル2.62ｇ（3.0ミリモル）溶液を０℃でト
ルエンスルフイン酸銀0.868ｇ（3.46ミリモ
ル）と反応させ、氷浴中１時間かきまぜる。沈
降する沈殿物を別する。液をトルエン中に
とり、飽和水性塩化ナトリウム溶液と振とうす
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
後、薄層クロマトグラムＲf値〜0.33（シリカ
ゲル；トルエン／酢酸エチル３：１）；IR−
スペクトル（塩化メチレン）：特性吸収帯
3440、3430、1785、1752、1722、1620、1510、
1390および1160cm-1をもつ無定形の２−｛４−
（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３−〔２−
tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
（３−メチルスルホニルアミノフエニル）−アセ
チルアミノ〕−２−オキソアセチジン−１−イ
ル｝−３−メチレン−酪酸−ジフエニルメチル
エステルを得る。
(g) 塩化メチレン230ml中２−｛４−（ｐ−トルエ
ンスルホニルチオ）−３−〔２−tert−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−２−（３−メチルスル
ホニルアミノフエニル）−アセチルアミノ〕−２
−オキソアゼチジン−１−イル｝−３−メチレ
ン−酪酸−ジフエニルメチルエステル2.79ｇ
（3.0ミリモル）の−70℃に冷却した溶液中に７
分間、オゾン／酸素気流（１分間当りオゾン
0.5ミリモル）を導入する。ジメチルスルフイ
ド１mlを加えた後、その溶液を冷却することな
くさらに１時間かきまぜ、それから真空で蒸発
する。残渣２−｛４−（ｐ−トルエンスルホニル
チオ）−３−（２−tert−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−２−（３−メチルスルホニルアミノ
フエニル）−アセチルアミノ〕−２−オキソアゼ
チジン−１−イル｝−３−ヒドロキシクロトン
酸−ジフエニルメチルエステルが無定形粉末と
して沈殿する。IR−スペクトル（塩化メチレ
ン）：特性吸収帯3430、1785、1720、1680、
1665（シヨルダー）、1620、1385およひ1160cm
-1；薄層クロマトグラム：Ｒf値〜0.56（シリ
カゲル；トルエン／酢酸エチル１：１）。
(h) 塩化メチレン／メタノール１：１ 20ml中２
−｛４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３−
〔２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−（３−メチルスルホニルアミノフエニル）−
アセチルアミノ〕−２−オキソ−アゼチジン−
１−イル｝−３−ヒドロキシクロトン酸−ジフ
エニルメチルエステル6.06ｇ（0.7ミリモル）
溶液を０℃で、過剰のジアゾメタンエーテル溶
液と15分間かきまぜ、ついで真空で蒸発する。
シリカゲル上、トルエン／酢酸エチル１：１を
溶離剤とする、残渣の調製用層クロマトグラフ
イーと紫外光で見える溶離は、薄層クロマトグ
ラム：Ｒf値〜0.32（シリカゲル；トルエン−
酢酸エチル１：１）をもつ２−｛４−（ｐ−トル
エンスルホニルチオ）−３−〔２−tert−ブチル
オキシカルボニルアミノ−２−（３−メチルス
ルホニルアミノフエニル）−アセチルアミノ〕−
２−オキソアゼチジン−１−イル｝−３−メト
キシ−クロトン酸−ジフエニルメチルエステル
を与える。
例 13 塩化メチレン25ml中７β−〔Ｄ−２−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メチル
スルホニルアミノフエニル）−アセチルアミノ〕−
３−メトキシ−２−セフエム−４α−カルボン酸
−ジフエニルメチルエステル0.723ｇ（１ミリモ
ル）の０℃に冷却した溶液を、塩化メチレン５ml
中３−クロロ−過安息香酸0.20ｇの溶液と反応さ
せる。その混合物を０℃で30分間かきまぜ、塩化
メチレン50mlを混合し、飽和水性水素炭酸ナトリ
ウム溶液と飽和水性塩化ナトリウムそれぞれ25ml
で次次に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で蒸発する。その粗生成物を、トル
エン／アセトン４：１を溶離剤とし30倍量のシリ
カゲル上でクロマトグラフイーにかけると、７β
−〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−〔３−メチルスルホニルアミノ−フエニ
ル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフ
エム−４−カルボン酸−ジフエニルメチルエステ
ル−１−オキシドが無定形で得られる。薄層クロ
マトグラム：Ｒf〜0.15（シリカゲル；トルエ
ン／アセトン３：１；沃度蒸気で発色）；赤外線
吸収スペクトル（塩化メチレン中）：特性吸収帯
3420、1780、1700、1490、1333、1160および1050
cm-1。
例 14 ジメチルホルムアミド30ml中７β−〔Ｄ−２−
tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（３
−メチルスルホニルアミノフエニル）−アセチル
アミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸−ジフエニルメチルエステル−１−オキ
シド1.48ｇ（２ミリモル）の−10℃に冷却した溶
液を、空気を避けて、３塩化リン2.80ｇと反応さ
せる。15分間放置後反応混合物を、氷と水素水性
のリン酸２カリウム溶液との混合物にそそぐ。水
性混合物を酢酸エチル100mlつつで２回抽出す
る。有機抽出液を飽和水性塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発する。残渣
をシリカゲルのクロマトグラフイーにかけ、トル
エン：アセトン３：１により、Ｒf〜0.22（シリ
カゲル；トルエン−アセトン３：１；沃素蒸気で
発色）；紫外線吸収スペクトル（エタノール
中）：λnax＝265nｍ（ξ＝6950）；赤外線吸収
スペクトル（塩化メチレン中）：特性吸収帯
3420、1780、1725、1700、1335および1160cm-1を
もつ。無定形７β−〔Ｄ−２−tert−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−２−（３−メチルスルホニ
ルアミノフエニル）−アセチル−アミノ〕−３−メ
トキシ−３−セフエム−４−カルボン酸−ジフエ
ニルメチルエステルを、薄層クロマトグラフイー
的に純粋な物質として溶離する。
例 15 (a) 無水の塩化メチレン20ml中７β−〔Ｄ−２−
tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
（３−アミノフエニル）−アセチルアミノ〕−３
−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
2.4ｇ（５ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気
下、湿気をさけてビス−（トリメチルシリル）−
アセトアミドと反応させ、室温で45分間かきま
ぜる。その透明な真鍮黄色溶液を０℃に冷却
し、無水のピリジン1.2ml、ついで無水の塩化
メチレン10mlに溶解したメチルスルホニルクロ
リド0.63ｇ（5.5ミリモル）とかきまぜながら
反応させる。０℃で１時間そして室温で４時間
後反応混合物をメタノール２mlと反応させ、回
転蒸発器で溶剤を除去する。油状の残渣を水20
mlにとり、2N塩酸でPH2.0に調節、水性相を酢
酸エチル50mlづつで２回抽出する。１緒にした
有機相を乾燥（MgSO4）し、回転蒸発器で凝縮
する。残渣をシリカゲル上、塩化メチレンと酢
酸エチルとの１：１混合物を溶離剤として精製
する。薄層クロマトグラフイー的に単一な７β
−〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−２−（３−メチルスルホニルアミノ−フ
エニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸を得、それは塩化
メチレン−ジエチルエーテル（１：３）から再
結晶すると140℃で分解しながら融解する。薄
層クロマトグラム（シリカゲル；ニンヒドリン
で確認）：Ｒf〜0.63（系：sec−ブタノール／
酢酸／水67：10：23）。
出発材料は次のように製造できる。
(b) 無水の塩化メチレン60ml中の微粉末化されて
いる７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸3.11ｇ（13.5ミリモル）の
懸濁液をアルゴン雰囲気下、室温でビス−（ト
リメチルシリル）−アセトアミド3.8mlと反応
（約10分間以内に添加）させ、45分間かきまぜ
る。
無水のアセトニトリル90ml中Ｄ−２−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（３−ニ
トロフエニル）−酢酸4.44ｇ（15ミリモル）と
４−メチル−モルホリン1.67mlとの−15℃に冷
却した溶液をアルゴン雰囲気下、クロロギ酸−
イソブチルエステル1.97mlと反応させ、そして
補足的に25分間反応させる。そうして得られた
混成酸無水物に、前記シリル化されている出発
材料を−15℃で滴下し、その反応混合物を０℃
で２時間と、室温で30分間かきまぜる。そうし
た後、溶剤を回転蒸発器で除去し、残渣を酢酸
エチル200mlにとり、飽和水性塩化ナトリウム
溶液で３回洗浄する。水性相はもう１度酢酸エ
チルで抽出する。１緒にした有機溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶液を除去す
る。残渣をシリカゲル上、塩化メチレンと酢酸
エチルとの１：１混合物を溶離剤として精製す
る。薄層クロマトグラフイー的に単一な７β−
〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−（３−ニトロフエニル）−アセチルアミ
ノ〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸を無定形生成物として得る。薄層クロマ
トグラフ（シリカゲル；ニンヒドリンで確
認）：Ｒf〜0.52（系：sec−ブタノール／酢
酸／水67：10：23）、赤外線吸収スペクトル
（塩化メチレン中）：特性吸収帯3400、1785、
1710、1535、1355cm-1。
(c) 酢酸エチル30ml中に溶解した７β−〔Ｄ−２
−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
（３−ニトロフエニル）−アセチルアミノ〕−３
−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
1.17ｇを５％パラジウム活性炭200mg存在の
下、室温、常圧で３当量の水素の吸収があるま
で水素化する。触媒を別し、少量の酢酸エチ
ルで洗浄する。溶剤を減圧下で除去する。沈降
する粗生成物７β−〔Ｄ−２−tert−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−２−（３−アミノフエ
ニル）−３−メトキシ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸はそのままスルホニル化に適用され
る。
例 16 メタノール−クロロホルム３：１ 32ml中に溶
解した７β−〔Ｄ−２−アジド−２−（３−メチル
スルホニルアミノフエニル）−アセチルアミノ〕−
３−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
482mgを酸化白金120mg存在下、室温、常圧で水素
化する（反応時間２時間）。この溶液を水５mlで
希釈し、1N塩酸１mlでPH２に調節する。過後
水性相を20％トリエチルアミンのメタノール溶液
でPH5.2に調節する。この溶液を容量が約半分に
なるまで濃縮し、アセトン12mlを加え、約−18℃
に16時間放置する。形成した沈殿物を別し、ア
セトンとジエチルエーテルとで洗浄し乾燥する。
170℃までに分解する７β−〔Ｄ−２−アミノ−２
−（３−メチルスルホニルアミノ−フエニル）−ア
セチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム−
４−カルボン酸を１水和物の分子内塩の形で得
る。薄層クロマトグラム（シリカゲル：ニンヒド
リンで確認）Ｒf〜0.20（系：sec−ブタノール／
酢酸／水67：10：23）；紫外線吸収スペクトル
（0.1N水性塩酸中）：λnax＝272nｍ（ξ＝
7200）。
出発材料は次のようにして製造できる。
(b) 無水の塩化メチレン12ml中の微粉末化した７
β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム−４
−カルボン酸0.622ｇ（2.7ミリモル）懸濁液を
アルゴン雰囲気下、室温でビス−（トリメチル
シリル）−アセトアミド0.75mlと反応させ（約
10分以内に添加）、45分間かきまぜる。
無水のアセトニトリル18ml中のＤ−２−アジ
ド−２−（３−メチルスルホニルアミノフエニ
ル）−酢酸0.81ｇ（3.0ミリモル）と４−メチル
−モルホリン0.33mlとの−15℃に冷却した溶液
をアルゴン雰囲気下クロロギ酸−イソブチルエ
ステル0.4mlと反応させ、補足的に25分間反応
させておく。そうして得られた混成酸無水物に
前記シリル化されている出発材料を−15℃に滴
下し、反応混合物を０℃で２時間と室温で30分
間かきまぜる。その上で溶剤を回転蒸発器で除
去し、残渣を酢酸エチル400mlにとり、飽和水
性塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。水性相
はもう１度酢酸エチルで抽出する。１緒にした
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
溶剤を除去する。残渣はシリカゲル上、塩化メ
チレンと酢酸エチルとの１：１混合物と溶離剤
として精製する。直接次の合成段階に入れられ
る、薄層クロマトグラフイー的に単一の７β−
〔Ｄ−２−アジド−２−（３−メチルスルホニル
アミノフエニル）−アセチルアミノ〕−３−メト
キシ−３−セフエム−４−カルボン酸を無定形
生成物として得る。
例 17 塩化メチル30ml中の７β−〔Ｄ−２−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メチル
スルホニルアミノフエニル）−アセチルアミノ〕−
３−メトキシ−２−セフエム−４α−カルボン酸
−ジフエニルメチルエステル1.45ｇ（２ミリモ
ル）とジイソプロピルエチルアミン0.2mlとの混
合物を室温で６時間放置する。出発材料と７β−
〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ
−２−（３−メチルスルホニルアミノフエニル）−
３−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸−
ジフエニルメチルエステルとの得られた混合物
を、溶剤の除去後、シリカゲル上、トルエン−ア
セトン３：１を溶離剤としてクロマトグラフイー
にかける。そうすれば７β−〔Ｄ−２−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２−（３−エチル
スルホニルアミノフエニル）−３−メトキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸−ジフエニルメチル
エステルが結晶質の形で単離される。融点128〜
130℃；薄層クロマトグラム（シリカゲル、沃素
蒸気で発色）：Ｒf〜0.22（トルエン−アセトン
３：１）。
例 18 無水の塩化メチレン50ml中７β−（２−フエノ
キシアセチルアミノ）−３−メトキシ−３−セフ
エム−４−カルボン酸−ジフエニルメチルエステ
ル10ミリモルとＮ・Ｎ−ジメチルアニリン25ミリ
モルとの溶液を−20℃で固形状５塩化リンと反応
させ、ついで−20℃で30分間かきまぜる。それか
らこの温度で、メタノール0.2モルとＮ・Ｎ−ジ
メチルアニリン12ミリモルとの透明な混合物を加
え、０℃で２時間かきまぜる。０℃で、Ｎ−メチ
ルモルホリン60ミリモルならびに塩化メチレン50
ml中のＤ−２−（tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ）−２−（３−メチルスルホニルアミノ−フ
エニル）−酢酸15ミリモルとクロロギ酸イソブチ
ルエスチル14ミリモルとＮ−メチルモルホリン16
ミリモル混合物を０℃で30分間かきまぜて製造さ
れた混成酸無水物溶液を加え、０℃で１時間かき
まぜる。H2O100mlを加え、振とうし、この相を
分離し、有機相をPH２のリン酸塩緩衝液とPH６の
リン酸塩緩衝液で洗浄する。抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発するとトリフルオロ酢酸20ml
とアニソール１mlとに溶解する７β−〔Ｄ−２−
tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（３
−メチルスルホニルアミノフエニル）−アセチル
アミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸−ジフエニルメチルエステルが得られ
る、室温に10分間放置後溶液を蒸発、残渣をメタ
ノールにとり、ジエチルアミンを注意深く加える
と（等電点まで）７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−
（３−メチルスルホニルアミノ−フエニル）−アセ
チルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム−４
−カルボン酸が沈殿する。
例 19 (a) アセトン0.7％と肉エキス0.5％を酵母エキス
0.5％とＬ−クルタミン酸ナトリウム0.5％と塩
化ナトリウム0.3％とを含有する媒質中に
Pseudomonas Melanogenum ATCC 17808を
28℃で55時間液中培養する。細胞を遠心分離
し、0.8％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、それ
をPH6.5の0.1N酢酸塩緩衝液中に懸濁させる。
この懸濁液100ml（湿潤細胞約６ｇを含有す
る）に７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフ
エム−４−カルボン酸１ｇならびにＤ−２−
（３−メチルスルホニルアミノフエニル）−グリ
シン−メチルエステル−塩酸３ｇを加え、35℃
で２時間かきまぜる。その混合物を遠心分離
し、透明になつた液をAmberlite XAD−２
カラム中に入れる。カラムを水で洗浄した後水
中のメタノールの割合が増加するに従い７β−
〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メチルスルホニル
アミノフエニル）−アセチルアミノ〕−３−メト
キシ−３−セフエム−４−カルボン酸が溶離さ
れる。
(b) Ｄ−２−（３−メチルスルホニルアミノ−フ
エニル）−グリシン−メチルエステル−塩酸は
Ｄ−２−（３−メチルスルホニルアミノ−フエ
ニル）−グリシンを、乾燥塩化水素の存在の下
でメタノールでエステル化して得られる。
得られた化合物から保護基は次のように分解
してもよい。
例 20 ７β−〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）−２−（３−メチルスルホニルアミノ−
フエニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸0.557ｇと予め冷却
してあるトリフルオロ酢酸2.5mlと塩化メチレン
2.5mlとの混合物を０℃、アルゴン雰囲気下で30
分間かきまぜ、ついで石油エーテルとジエチルエ
ーテルとの１：１混合物25mlを０℃で混合する。
黄灰色沈殿物を別し、ジエチルエーテルで洗浄
し、減圧下で乾燥する。こうして得られた７β−
〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メチルスルホニルア
ミノ−フエニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキ
シ−３−セフエム−４−カルボン酸のトリフルオ
ロ酢酸塩を水５mlに溶解し、酢酸エチル３mlづつ
で２回抽出し、酸性の水性相（PH1.8）を2N水性
水酸化ナトリウム溶液の滴下によつてPH値5.2に
調節する。その溶液を容量が半量になるまで濃縮
し、アセトン12mlを加え、その混合物を約−18℃
に16時間放置する。形成される沈殿を別し、ア
セトンとジエチルエーテルとで洗浄し乾燥する。
そうして170℃以上で分解する、７β−〔Ｄ−２−
アミノ−２−（３−メチルスルホニルアミノ−フ
エニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−
セフエム−４−カルボン酸を１水和物の分子内塩
の形で得る。薄層クロマトグラム（シリカゲル；
ニンヒドリンで確認）：Ｒf〜0.22（系：sec−ブ
タノール／酢酸／水67：10：23）：紫外線吸収ス
ペクトル（0.1N水性塩酸中）：λnax＝272nｍ
（ξ＝7000）。
同じ化合物はまた次のように得ることもでき
る。
(a) 無水の塩化メチレン40ml中７β−〔Ｄ−２
−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
（３−メチルスルホニルアミノ−フエニル）−ア
セチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム
−４−カルボン酸8.0ｇ（14.4ミリモル）の、
０℃に冷却されている溶液を予め冷却されてい
るトリフルオロ酢酸40mlを反応させ、０℃、ア
ルゴン雰囲気下25分間かきまぜ、ついで石油エ
ーテルとジエチルエーテルとの１：１混合物
500mlを０℃で混合する。黄灰色沈殿物を別
し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、減圧下
で乾燥する。こうして得られた７β−〔Ｄ−２
−アミノ−２−（３−メチルスルホニルアミノ
フエニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−
３−セフエム−４−カルボン酸のトリフルオロ
酢酸塩を氷水70mlに溶解し、酢酸エチル30mlづ
つで３回抽出する。その酸性の水性相（PH〜
2.0）にメタノール中20％トリチルアミン溶液
を滴下して加えPH値5.2に調節し、０℃でイソ
プロパノール160mlを混合する。形成する沈殿
物をイソプロパノール−水２：１から再結晶
し、別、少量のイソプロパノールで洗浄し、
乾燥する。この結晶物は乾燥もなを少量の有機
溶剤を含有するので50％水性溶液中40℃、0.5
時間温浸し、０℃に冷却、過し、もう１度室
温、高真空中で乾燥する。７β−〔Ｄ−２−ア
ミノ−２−（３−メチルスルホニルアミノフエ
ニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−
セフエム−４−カルボン酸を１水和物の分子内
塩の形で得る。融点174℃以上、（分解）。
(a) ギ酸３ml中７β−〔Ｄ−２−tert−ブチル
オキシカルボニルアミノ−２−（３−メチルス
ルホニルアミノフエニル）−アセチルアミノ〕−
３−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
300mg（0.54ミリモル）の溶液を室温、アルゴ
ン雰囲気下、３時間かきまぜ、それから０℃に
冷却、ついでジエチルエーテル−石油エーテル
１：１ 30mlを混合する。沈殿する７β−〔Ｄ
−２−アミノ−２−（３−メチルスルホニルア
ミノフエニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキ
シ−３−セフエム−４−カルボン酸のギ酸塩を
氷水３mlに溶解し、酢酸エチル1.5mlで３回抽
出し、回転蒸発器で水と過剰のギ酸を除去す
る。残渣はさらに水３mlづつで３回とり、乾燥
するまで濃縮すると、７β−〔Ｄ−２−アミノ
−２−（３−メチルスルホニルアミノフエニ
ル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−４−カ
ルボン酸の１水和物が直接、融点173〜175℃の
真鍮黄色結晶の形で単離できる。薄層クロマト
グラム（シリカゲル；ニンヒドリンで確認）：
Ｒf〜0.21（系：sec−ブタノール／酢酸／水
67：10：23）；UVスペクトル（0.1N水性塩酸
中）：λnax＝272nｍ（ξ＝7100）。
(a) 99％ギ酸22ml中７β−〔Ｄ−２−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メチ
ルスルホニルアミノフエニル）−アセチルアミ
ノ〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸2.2ｇ溶液を23℃で1.5時間放置し、つい
で真空中で蒸発する。得られる樹脂状物を次次
にエーテル、アセトニトリル、アセトニトリル
−H2H2O95：５の25mlづつで温浸する。７β
−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メチルスルホニ
ルアミノフエニル）−アセチルアミノ〕−３−メ
トキシ−３−セフエム−４−カルボン酸を淡黄
灰色粉末として得る。水−イソプロパノール
１：２から再結晶するとその１水和物は次の性
質を示す。〔α〕２０ Ｄ＝＋143゜±１゜（Ｃ＝１、
0.1N HCl）、UV吸収（0.1N HCl中）：λnax＝
272nｍ（ξ＝7300）。
例 21 例20(a)と同様にして、７β−〔Ｄ−２−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メチ
ルスルホニルアミノ−フエニル）−アセチルアミ
ノ〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
酸中アミノ基を、トリフルオロ酢酸でおきかえる
ことにより遊離にすることができ、７β−〔Ｄ−
２−アミノ−２−（３−メチルスルホニルアミノ
−フエニル）−アセチルアミノ〕−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボン酸の得られたトリフル
オロ酢酸塩は水性の水酸化ナトリウムで等電点に
することにより７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３
−メチルスルホニルアミノ−フエニル）−アセチ
ルアミノ〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸の分子内塩に変換できる。
(a) 例20（ａ）と同様にして、７β−〔Ｄ−
２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２
−（３−メチルスルホニルアミノ−フエニル）−
アセチルアミノ〕−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボン酸のアミノ基を、トリフルオロ
酢酸で置き換えることにより遊離することがで
き、７β〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メチル
スルホニルアミノフエニル）−アセチルアミ
ノ〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸の得られたトリフルオロ酢酸塩はメタノー
ル中の20％トリエチルアミン溶液で等電点する
ことにより７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−
メチルスルホニルアミノ−フエニル）−アセチ
ルアミノ〕−３−クロロ−３−セフエム−４−
カルボン酸の分子内塩を変換できる。融点165
℃以上（分解）：薄層クロマトグラム（シリカ
ゲル、ニンヒドリンで発色）：Ｒf〜0.17
（系：sec−ブタノール−酢酸−水67：10：
23）；UVスペクトル（0.1N塩酸）：λnax＝
267nｍ（ξ＝7600）。
(a) 例20（ａ）と同様にして、ギ酸でおき
かえることにより、７β−〔Ｄ−２−tert−ブ
チルオキシカラボニルアミノ−２−（３−メチ
ルスルホニルアミノフエニル）−アセチルアミ
ノ〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸のアミノ基を遊離にできる。７β−〔Ｄ−
２−アミノ−２−（３−メチルスルホニルアミ
ノフエニル）−アセチルアミノ〕−３−クロロ−
３−セフエム−４−カルボン酸を、（ａ）に
記載と同じ物理性状をもつ微細な結晶物として
得る。
例 22 塩化メチレン20ml中７β−〔Ｄ−２−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メチル
スルホニルアミノフエニル）−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボン酸−ジフエニルメチルエ
ステル2.18ｇ（３ミリモル）とアニソール1.8ml
とトリフルオロ酢酸9.6mlとの溶液を０℃で30分
間かきまぜ、ついでエーテル−石油エーテル１：
１ 200mlを混合する。そのトリフルオロ酢酸塩
を氷水10ml中に溶解し、酢酸エチル４mlづつ２回
抽出する。水性相をメタノール中20％トリエチル
アミン溶液でPH5.0に調節し、イソプロパノール
24ml添加すると無色の沈殿が形成される。過
後、少量のイソプロパノールで洗浄、減圧下で乾
燥すると７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メチ
ルスルホニルアミノフエニル）−アセチルアミ
ノ〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
酸の無色結晶を得る。融点165℃以上（分解）；
薄層クロマトグラム（シリカゲル、ニンヒドリン
で発色）：Ｒf〜0.17（系：sec−ブタノール−酢
酸−水67：10：23）；IRスペクトル（ニユジヨ
ール）：特性吸収帯3500、3220、1780、1685およ
び1155cm-1。
例 23 例22と同様にして、７β−〔Ｄ−２−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２−（３−メチル
スルホニルアミノフエニル）−アセチルアミノ〕−
３−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸−
ジフエニルメチルエステル1.08ｇ（1.5ミリモ
ル）を、塩化メチレン10ml中トリフルオロ酢酸
4.5mlとアニソール0.8mlとで処理することによ
り、そのアミノ基と保護されている４−カルボキ
シル基を遊離にでき、得られるトリフルオロ酢酸
塩を、メタノール中20％トリエチルアミン溶液で
等電点にすることにより７β−〔Ｄ−２−アミノ
−２−（３−メチルスルホニルアミノフエニル）−
３−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の
分子内塩に変換できる。融点172℃以上（分解）。
(a) ７β−〔Ｄ−２−tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−２−（３−メチルスルホニルア
ミノフエニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキ
シ−３−セフエム−４−カルボン酸−ジフエニ
ルメチルエステル10.12ｇ（14ミリモル）とア
ニソール8.6mlとトリフルオロ酢酸145mlとを０
℃で15分間かきまぜ、それから予め冷却してあ
るトルエン400mlを混合し、減圧の下で蒸発す
る。残渣を高真空中で乾燥し、ジエチルエーテ
ルで温浸し、別する。そして、７β−〔Ｄ−
２−アミノ−２−（３−メチルスルホニルアミ
ノフエニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ
−３−セフエム−４−カルボン酸の粉末状のト
リフルオロ酢酸塩が得られ、それを水70mlに溶
解させる。酢酸エチル25mlづつで３回洗浄し、
メタノール中20％トリエチルアミン溶液でPH値
を約5.6にし、イソプロパノール160mlを加える
と無色沈殿物が形成する。氷浴中１時間かきま
ぜる。無色沈殿物を別し、イソプロパノール
とジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥す
る。この結晶物は乾燥後もなほ少量のイソプロ
パノールあるいはジエチルエーテルを含有する
故50％水性溶液で40℃、0.5時間温浸し、０℃
に冷却、過し、もう１度乾燥する。そうして
７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メチルスル
ホニルアミノフエニル）−アセタミド〕−３−メ
トキシ−３−セフエム−４−カルボン酸を微結
晶粉末の形で分子内塩として得、それはその上
融点175℃以上（分解）の１水和物の形であ
る。〔α〕２０ Ｄ＝＋144゜（Ｃ＝1.035 0.1N塩酸
中）；薄層クロマトグラム（シリカゲル；ニン
ヒドリンで発色）：Ｒf〜0.19（系：sec−ブタ
ノール−酢酸−水67：10：23）；紫外線吸収ス
ペクトル：λnax＝272nｍ（ξ＝7300）；赤外
線吸収スペクトル（鉱油中）：特性吸収帯
3500、3180、1760、1692、1608、1150および
978cm-1。
例 24 水50mlとアルコール２mlとの中の７β−〔Ｄ−
２−アミノ−２−（３−メチルスルホニルアミノ
フエニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸4.75ｇの懸濁液を、
かきまぜながら、そして2N水酸化ナトリウム溶
液全部で５mlを徐徐に用いてPH値を7.6よりやや
小さくPHを調節しながら溶液にする。過して少
量の残存固形物を除去した溶液は凍結乾燥すると
７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メチルスルホ
ニルアミノフエニル）−アセチルアミノ〕−３−メ
トキシ−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩を与える。
例 25 ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メチルスル
ホニルアミノ−フエニル）−アセチルアミノ〕−３
−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の分
子内塩0.5ｇを含有する乾燥アンプルまたは小ビ
ンは次のように製造される。
組成（アンプルまたは小ビン１個につき） ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メチルスルホ
ニルアミノ−フエニル）−アセチルアミノ〕−３−
メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の分子
内塩 0.5 ｇ マンニツト 0.05ｇ ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メチルスル
ホニルアミノ−フエニル）−アセチルアミノ〕−３
−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の分
子内塩とマンニツトとの無菌の水性溶液は５mlの
アンプルまたは小ビン中無菌条件で凍結乾燥し、
アンプルまたは小ビンをシールし検査する。
例 26 ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メチルスル
ホニルアミノ−フエニル）−アセチルアミノ〕−３
−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の分
子内塩0.25ｇ含有するカプセルは次のように製造
される。
組成（カプセル4000個に対し） ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メチルスルホ
ニルアミノ−フエニル）−アセチルアミノ〕−３−
メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の分子
内塩 250000ｇ とうもろこし殿粉 50000ｇ ポリビニルピロリドン 15000ｇ ステアリン酸マグネシウム 5000ｇ エタノール 適量 ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メチルスル
ホニルアミノ−フエニル）−アセチルアミノ〕−３
−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の分
子内塩ととうもろこし殿粉とを混合し、エタノー
ル50ｇ中のポリビニルピロリドン溶液でしめらせ
る。湿潤した塊を目幅３mmの篩をおし通し45℃で
乾燥する。乾燥した粒子は目幅１mmの篩でふる
い、でテアリン酸マグネシウム５ｇと混合する。
混合物は0.320ｇづつサイズ０の差込みカプセル
につめる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（低級アルキル
    スルホニルアミノ−フエニル）−アセチルアミ
    ノ〕−3R′置換−３−セフエム−４−カルボン酸
    （）（ここで、R′は低級アルコキシ又は原子番
    号が35以下のハロゲンである、）及びその塩。 ２ 低級アルキルスルホニルアミノがフエニル基
    の３位に存在する特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ３ ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メチルス
    ルホニルアミノ−フエニル）−アセチルアミノ〕−
    3R″置換−３−セフエム−４−カルボン酸（ここ
    でR″はメトキシ又は塩素である、）である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メチルス
    ルホニルアミノ−フエニル）−アセチルアミノ〕−
    ３−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３−メチルス
    ルホニルアミノ−フエニル）−アセチルアミノ〕−
    ３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（低級アルキル
    スルホニルアミノ−フエニル）−アセチルアミ
    ノ〕−3R′置換−セフエム−４−カルボン酸
    （）（ここで、R′は低級アルコキシ又は原子番
    号が35以下のハロゲンである、）、及びその塩の製
    造方法において、７β−アミノ−3R′置換−セフ
    エム−４−カルボン酸（）（ここで、４−カル
    ボキシ基は場合によつては保護された形で存在
    し、そして７β−アミノ基は場合によつてはアシ
    ル化され得るように保護された反応性の形で存在
    する、）中の７β−アミノ基を、Ｄ−２−アミノ
    −２−（低級アルキルスルホニルアミノフエニ
    ル）−酢酸（ここで、Ｄ−２−アミノ基は場合に
    よつては保護もしくはマスクされた形で存在す
    る）により又はその反応性誘導体によりアシル化
    し、そして所望により、生成した化合物中の保護
    されたＤ−２−アミノ基及び／又はＮ−アシル化
    された低級アルキルスルホニルアミノ基を遊離ア
    ミノ基及び低級アルキルスルホニルアミノ基に転
    換し、そして／又は、保護された４−カルボキシ
    ル基を遊離カルボキシル基に転換し、そして所望
    により、得られた塩を遊離の化合物又は他の塩に
    転換し、そして／又は、遊離の化合物を塩に転換
    することを特徴とする方法。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5498489U (ja) * 1977-12-22 1979-07-11
JPS5418379U (ja) * 1978-08-14 1979-02-06
JPS57140307U (ja) * 1981-02-27 1982-09-02
SE438477B (sv) * 1983-02-28 1985-04-22 Gote Hakansson Anordning vid vagnar
US4927943A (en) * 1984-09-04 1990-05-22 Bristol-Myers Company Substituted 7-oxomitosanes
CN1130908A (zh) * 1994-07-22 1996-09-11 安蒂比奥蒂科斯公司 戊二酸单酰基7-氨基头孢烷酸衍生物及其制备方法
CN103387584B (zh) * 2013-07-17 2015-02-25 盐城开元医药化工有限公司 一种7-氨基-3-氯-3-头孢环-4-羧酸的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR206201A1 (es) * 1972-06-29 1976-07-07 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos
US3917587A (en) * 1972-11-28 1975-11-04 Lilly Co Eli Cephalosporin ethers
YU36970B (en) * 1973-02-23 1984-08-31 Lilly Co Eli Process for obtaining 7-(amino)-acylamido-3-halocephalosporins
AR208068A1 (es) * 1973-02-23 1976-11-30 Lilly Co Eli Un procedimiento para preparar derivados de acidos 7-acilamido-3-halo-cefem-4-carboxilico los esteres y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos
US3925372A (en) * 1973-02-23 1975-12-09 Lilly Co Eli Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins
AR205537A1 (es) * 1973-05-10 1976-05-14 Fujisawa Pharmaceutical Co Procedimiento para la preparacion de derivados de acido 7-substituido fenilglicinamido - 3 - substituido - 3 - cefem - 4 - carboxilicos
US3994887A (en) * 1973-05-17 1976-11-30 Recherche Et Industrie Therapeutiques (R.I.T.) 7-(3-Substituted ureido) cephalosporins
SE7408898L (ja) * 1973-07-06 1975-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co
US3998819A (en) * 1973-12-26 1976-12-21 Smithkline Corporation Trifluoroethyl-mercapto, -sulfinyl or -sulfonyl acetamidocephalosporins
US3985746A (en) * 1975-03-25 1976-10-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-(α-Cyanomethylthio)acetamido-3-cephem carboxylates
US4008230A (en) * 1975-10-29 1977-02-15 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-hydroxy cephalosporins

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