NO843802L - 7beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreester, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser og deres anvendelse - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling

av fysiologisk spaltbare 7g-acylamido-3-cefem-4-karboksyl-syreestere. Estrene har terapeutisk aktivitet, og be-nyttes i farmasøytiske preparater som inneholdere disse estere, og estrene anvendes som legemidler og til fremstilling av farmasøytiske preparater.

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av 7g-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreestere med formel:

hcoei X betyr nitrogen eller gruppen -C-H, Y betyr oksygen, svovel eller gruppen eller

averealkyl, A betyr

metylen eller med amino substituert amino, hydroksy, kar-. 1-boksy, hydroksyimino eller foretret eller forestret hydroksyimino substituert metylen, R, betyr hydrogen, halogen, laverealkyl eller laverealkoksy, betyr hydrogen, laverealkyl, fenyl eller substituert fenyl og R^betyr usubstituert eller substituert, aromatisk fem- eller seks-leddet heterocyklyl, fenyl eller substituert fenyl, samt stereoisomere blandinger av disse stereoisomere salter. De fore-gående og følgende betyr det i forbindelse med grupper eller restere f.eks. laverealkyl, laverealkylen, laverealkoksy, laverealkanoyl etc, anvendte uttrykk "lavere",

at de således betegnede grupper eller rester, hvis intet annet er uttrykkelig angitt, inneholder inntil 7 og fortrinnsvis inntil 4 C-atomer.

Når A betyr med amino substituert amino, hydroksy eller karboksy substituert metylen, har C-atomet av den substituerte metylengruppe A (2-C-atomer av 7B-sidekjeden) R-eller S-konfigurasjon. Oppfinnelsen omfatter de rene R-

og S-forbindelser med hensyn til dette C-atom, samt R-, S-blandinger av forbindelser med formel I.

Når A betyr med hydroksyimino eller foretret eller forestret hydroksyimino substituert metylen, kan den frie, foretrede eller forestrede hydroksygruppe ved det dobbeltbunnende nitrogen stå i syn- (eller Z-) eller anti- (eller E-) --stilling, idet syn- (eller Z-) -stillingen er foretrukket. I syn-stilling er den frie, foretrede eller forestrede hydroksygruppe rettet til cefemstrukturen, hvor antistilling motsatt rettet.

R2betyr laverealkyl, fenyl eller substituert fenyl, har det med R_ substituerte C-atom R- eller S-konfigurasjon. Oppfinnelsen omfatter de rene R- og S-forbindelsen med hensyn til dette C-atom, og R-, S-blandinger av forbindelser med formel I.

Oppfinnelsen omfatter samtlige tautomere former som til-svarer forbindelsene med formel I også hvis det i beskriv-elsen bare skulle være nevnt bestemte tautomere former.

De her anvendte generelle uttrykk har følgende betydninger:

Y med betydningen metyl, videre

Substituert amino er f.eks. laverealkylamino, fortrinnsvis metylamino, videre etyl-, n-propyl eller tert.-butylamino, dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino, laverealkanoylamino, fortrinnsvis formylamino, videre acetylamino, N-laverealkyl-N-laverealkanoylamino, f.eks. N-metyl-N-formylamino eller N-mety1-N-acetylamino, laverealkylsulfonylamino, fortrinnsvis metylsulfonylamino (mesylamino), videre etylsulfonylamino, N-1averealkyl-N-laverealkylsulfonylamino, f.eks. N-metyl-N-metylsulfonylamino, aminolaverealkylsulfonylamino, f.eks. 2-aminoetylsulfonylamino (taurylamino), eller N-laverealkyl-N-aminolaverealkylsulfonylamino, f.eks. N-metyl-N-2-aminoetylsulfonylamino.

Foretret hydroksyimino er f.eks. laverealkoksyimino, fortrinnsvis metoksyimino, videre etoksy-, n-propoksy eller tert.-butoksyimino, cykloalkoksyimino, fortrinnsvis cyklo-propoksyimino, videre cyklobutoksy-, cyklopentyloksy- eller cykloheksyloksyimino, laverealkenyloksyimino, f.eks.

vinyl- eller allyloksyimino, eller karboksylaverealkoksyimino, f.eks. 1- eller 2-karboksyporop-2-yloksyimino, videre karboksymetoksyimino.

Forestret hydroksyimino er f.eks. karbamoyloksyimino, laverealkylkarbamoyloksyimino, f.eks. metylkarbamoyloksy-imino eller dilaverealkylkarbamoyloksyimino, f.eks. dimetyl-karbamoyloksyimino.

Halogen er fortrinnsvis klor, videre fluor eller brom.

Laverealkyl R^har 1-4 C-atomer, og er fortrinnsvis metyl, videre etyl, n-propyl eller n-butyl.

LaverealkoksyR^har 1-4 C-atomer og er fortrinnsvis metoksy, videre etoksy, n-propoksy eller n-butoksy.

Laverealkyl R2er fortrinnsvis metyl, videre etyl.

Fenylresten R ? eller R^ kan være substituert med 1-3 substituenter fra gruppen laverealkyl, f.eks. metyl, hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, laverealkanoyl, f.eks. formyl eller acetyl, laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, halogen, f.eks. flour, klor eller brom, nitro, cyan, amino, laverealkylamino, f.eks. metylamino, dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, f.eks. metylkarbamoy1, dilaverealkylkarbamoyl, f.eks. dimetylkarbamoy1, laverealkylsulfonylamino, f.eks. metyl- eller etylsulfonylamino, sulfamoyl, laverealkylsulfamoyl, f.eks. metylsulfamoy1, dilaverealkylsulfamoyl, f.eks. dimetylsulfamoyl elelr di-n-propylsulfamoyl, halogenlaverealkyl, f.eks. klormetyl eller trifluormetyl, hydroksylaverealky1, f.eks. hydroksy-metyl, og aminolaverealkyl, f.eks. aminometyl eller 2-amino-etyl.

Substituert fenyl eller R_ er fortrinnsvis laverealkyl-, dilaverealkyl- eller trilaverealkylfenyl, f.eks. 4-metyl-, 4-tert.-butyl, 3,4-dimetyl-, 2,3-dimetyl-, 2,4-dimetyl-eller 2,4,6-trimetylfenyl, hydroksy-, dihydroksy- eller trihydroksyfenyl, f.eks. 4-hydroksy-, 2,4-dihydroksy-, 2,3,4-trihydroksy-, 2,4,6-trihydroksy- eller 3,4,5-trihydroksyfenyl, hydroksy-laverealkyfenyl, f.eks. 2-hydroksy-3-metylfenyl, laverealkoksy-, dilaverealkoksy- eller trilaverealkoksyfenyl, f.eks. 4-metoksy-, 3,4-dimetoksy-, 2.3- dimetoksy-, 2,4-dimetoksy- eller 3,4,5-trimetoksyfeny1, hydroksy-laverealkoksyfenyl, f.eks. 4-hydroksy-3-metoksy-fenyl, hydroksy-dilaverealkoksyfenyl, f.eks. 3-hydroksy-2.4- dimetoksyfenyl, laverealkanoylfeny1, f.eks. 2-, 3-

eller 4-acetylfenyl, laverealkanoyloksyfeny1, f.eks. 2-,

3-, 4- eller 5-acetoksyfenyl, eller 3,4- eller 3,5-diacetoksyfenyl, halogenfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-fluor-eller 2-, 3- eller 4-klorfenyl, nitrofenyl, f.eks. 2-,

3- eller 4-nitrofeny1, cyanfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-cyanfenyl, amino- eller diaminofenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4- aminofenyl eller 3,5-diaminofenyl, amino-hydroksyfenyl, f.eks. 3-amino-4-hydroksy- eller 4-amino-2-hydroksyfenyl, laverealkylaminofenyl, f.eks. 2- eller 4-metylaminofenyl, dilaverealkylaminofeny1, f.eks. 2-, 3- eller 4-dimetylaminofenyl, laverealkanoylaminofeny1, f.eks. 2-, 3- eller 4-acetylaminofenyl, sulfamoylfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-sulfamoylfenyl, halogenlaverealkylfeny1, f.eks. 2-, 3-

4- trifluormetylfenyl, eller aminolaverealkylfenyl, f.eks.

2-, 3- eller 4-aminometylfenyl.

En aromatisk fem- eller seks-leddet, monocyklisk heterosyklus R, har minst 1 C-atom og er et av dets C-atomer forbundet med karbonylgruppen og inneholder 1-4 nitrogenatomer eller et oksygen- eller svovelatom, og eventuelt 1-3 nitrogenatomer .

Substituenter av denne heterosyklus R^ er eksempelvis laverealkyl, f.eks. metyl, hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, halogen,

f.eks. klor, amino, monolaverealkylamino, f.eks. metylamino, dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino, okso eller oksydo.

Usubstituert eller usubstituert aromatisk, fem-leddet heterocyklyl R^er eksempelvis usubstituert eller ved de nevnte substituenter substituert aza-, diaza-, triaza-, tetraaza-, tia-, tiaza-, tiadiaza- eller oksacyklyl, fortrinnsvis pyrrolyl, f.eks. pyrrol-2-yl, laverealkylpyrrolyl, f.eks. l-metylpyrrol-2-y1, imidazolyl, f.eks. imidazol-2-yl, laverealkylimidazolyl, f.eks. l-metylimidazol-2-y1, triazol,

f.eks. 1H-1,2,3-triazol-5-yl, laverealkyltriazolyl, f.eks. 1-metyl-lH-l,2,3-triazol-5-yl, tetrazolyl, f.eks. lH-tetra-zol-5-yl, laverealkyltetrazolyl, f.eks. 1-metyl-lH-tetrazol-5-yl, tienyl, f.eks. tien-3- eller -2-yl, tiazolyl, f.eks. tiazol-2-yl, tiadiazolyl, f.eks. 1,2,3-tiadiazol-5- yl eller furyl, f.eks. fur-2- elelr -3-yl.

Usubstituert eller substituert, aromatisk, seks-leddet heterocyklyl R^ er eksempelvis usubstituert eller med nevnte substituenter substituert aza-, diaza- eller oksacyklyl, fortrinnsvis pyridyl, f.eks. pyrid-2-, -3- eller -4-yl, hydroksypyridyl, f.eks. 2-hydroksypyrid-5-yl, dihydroksypyridyl, f.eks. 2,6-dihydroksypyrid-4-yl, aminopyridyl, f.eks. 2-aminopyrid-3-yl, dihydroksypyrimidinyl, f.eks.

2,4-dihydroksypyrimidin-6-yl, pyrazinyl, f.eks. pyrazin-2-yl, aminopyrazin-2-yl, f.eks. 3-aminopyrazin-2-yl eller pyranyl, f.eks. pyr-2-on-5-yl.

I forbindelse med formel I tilstedeværende funksjonelle grupper, spesielt karboksy-, amino- eller hydroksygruppen er eventuelt beskyttet med egnede beskyttelsesgrupper, conventional protecting groups), som vanlig anvendes ved fremstilling av penicllin-, cefalosporin- og peptid-forbindelser. Disse beskyttelsesgrupper skal beskytte de angjeld-ende funksjonelle grupper mot uønskede bireaksjoner som acyleringer, foretringer, forestringer, oksydasjoner, volvolyse etc, og være lett avspaltbare under skånende reaksjonsbetingelser, f.eks. solvolytisk, reduktivt, foto-lytisk eller også enzymatisk.

Beskyttelsen av funksjonelle grupper med slike beskyttelsesgrupper, selve beskyttelsesgruppene samt deres avspaltningsreaksjoner, er eksempelvis omtalt i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York 1973, i Greene, Th, W., "Protective Groups in Organic Synthesis"., Wiley, New York 1981, i "The Peptides"., vol. 1, Schrøder og Lubke, Academic press, London og New York 19 65, samt i "Methoden der organischen Chemie"., Houben-Weyl, 4. opplag, bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Suttgart 1974 .

En karboksygruppe er vanligvis beskyttet i forestret form, idet estergruppen er selektivt spaltbar under skånende betingelser. En i forestret for beskyttet karboksygruppe er i første rekke forestret med en laverealky1-gruppe,

som i 1-stilling av laverealkyl-gruppen er forgrenet eller i 1- eller 2-stilling av laverealkylgruppen er substituert med egnede substituenter.

En beskyttet karboksygruppe som er forestret med en lavere-alkylgruppe, som i 1-stilling av laverealkylgruppen er forgrenet, er eksempelvis tert.-laverealkoksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, hvori aryl fortrinnsvis betyr usubstituert eller f.eks. med laverealkyl, f.eks. tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor og/eller nitro mono-, di- eller tri-substituert fenyl, eksempelvis benzyloksykarbonyl, ved de nevnte substituenter substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl eller 4-metoksybenzyloksykarbonyl, difenylmetoksy-karbonyl eller de nevnte substituenter substituert difenyl-metoksykarbonyl, f.eks. di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl.

En beskyttet karboksygruppe som er forester med en lavere-alkylgruppe, som i 1- eller 2-stilling av laverealkylgruppen er substituert med egnede substituenter, er eksempelvis 1- laverealkoksylaverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksymetoksy-karbonyl, 1-metoksyetoksyarbony1 eller 1-etoksymetoksykarbo-nyl, 1-laverealkyltiolaverealkoksykarbony1, f.eks. 1-metyl-tiopmetoksykarbonyl eller 1-etyltioetoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, samt 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2- brometoksykarbonyl, eller 2-jodetoksykarbonyl.

En karboksygruppe kan også være beskyttet som organisk silyloksykarbonylgruppe. En organisk silyloksykarbonylgruppe er eksempelvis en trilaverealkylsilyloksykarbonylgruppe, f.eks. trimetylsilyloksykarbonyl. Silyloksykarbonylgruppens silisiumatom kan også være substituert med to laverealkylgrupper, f.eks. metylgrupper, og aminogruppen, eller den til karboksygruppen hørende hydroksygruppe av et annet molekyl med formel I. Forbindelse med slike beskyttelsesgrupper har seg f.eks. fremstille ved anvendelse av dimetyldiklorsilan som silyleringsmiddel.

En beskyttet karboksygruppe er fortrinnsvis tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl og difenylmetoksykarbo-nyl.

En beskyttet karboksygruppe er dessuten under fysiologiske betingelser, f.eks. enzymatisk, spaltbart, forestret karboksy, i første rekke acyloksylaverealkoksykarbonyl, hvori acyl, f.eks. betyr acylgruppen av en karboksylsyre av en karbonsyremonoester eller en aminosyre, eller hvori acyloksylaverealkoksy f.eks. acyloksymetoksy danner resten av et lakton.

Acyl er fortrinnsvis acylgruppen av en eventuelt forgrenet laverealkankarboksylsyre, acylgruppen av den ved eventuelt med forgrenet laverealkyl monoforestret karbonsyre, eller acylgruppen av en eventuelt forgrente a-aminolaverealkan-karboksylsyre.

Under fysiologiske betingelser, f.eks. enzymatisk, spaltbart, forestret karboksy er fortrinnsvis laverealkanoyloksy-laverealkoksykarbonyl, f.eks. laverealkanoyloksymetoksy-karbonyl, eller laverealkanoyloksyetoksykarbonyl, f.eks. acetoksymetoksykarbony1, pivaloyloksymetoksykarbonyl eller 1-propionykloksyetoksykarbony1, laverealkoksykarbonyloksy-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 1-etoksykarbonyloksyetoksy-karbonyl eller tert.-butoksykarbonyloksymetoksykarbonyl, aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl, spesielt a-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. glycyloksymetoksy-karbonyl, 1-valyloksymetoksykarbonyl eller L-leucyloksy-metoksykarbony1, videre ftalidyloksykarbonyl, f.eks. 2-ftalidyloksykarbonyl, eller indanyloksykarbonyl, f.eks. 5-indanyloksykarbonyl.

En amino kan f.eks. være beskyttet i form av en under skånende betingelser selektivt avspaltbar acylamino-, foretret merkaptoamino- eller silylaminogruppe eller som acidogruppe.

I en lett spaltbar acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylgruppen av en organisk karboksylsyre, med inntil 10 karbonatomer, spesielt en usubstituert eller en f.eks.

med halogen eller aryl substituert laverealkankarboksylsyre

eller den usubstitusrte eller f.eks. med halogen laverealkoksy eller nitro substituerte benzosyre, eller en kctrbon-syre halvester. En slik acylgruppe er eksempelvis halo-genlaverealkanoyl, f.eks. 2-halogenacetyl, spesielt 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, benzoyl eller f.eks. med halogen, f.eks. klor, laverealkoksy eller nitro substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, 4-klor-benzoyl, 4-metoksybenzoyl eller 4-nitrobenzoyl, eller i 1- stilling av laverealkylresten forgrenet elle.r i 1- eller 2- stillingen ved egnede substituenter substituert laverealkoksykarbonyl.

I 1-stillingen av laverealkylreten forgrenet laverealkoksykarbonyl er eksempelvis tert.-laverealkoksykarbonyl,.f.eks. tert.-butoksykarbonyl (BOC), arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, hvori aryl fortrinnsvis betyr usubstituert eller f.eks. med laverealkyl, spesielt tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, mono-, di- eller trisubstituert fenyl, eksempelvis difenylmetoksy-karbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl.

I 1- eller 2-stilling med egnede substituenter substituert laverealkoksykarbonyl, er eksempelvis aroylmetoksykarbonyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbony1, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvor silylgruppen substituert med organisk ester f.eks. laverealkyl, fenyllaverealkyl eller fenyl eksempelvis 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl, f.eks. 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butylmetylsilyl)-etoksykarbonyl eller 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.

I en foretret merkaptoaminogruppe er den foretrede merkapto-gruppe i første rekke aryltio, f.eks. 4-nitrofenyltio.

En silylaminogruppe er eksempelvis en trilaverealkylsilyl- aminogruppe, f.eks. trimetylsilylamino. Silisiumatomet av silylaminogruppen kan også bare være substituert med to laverealkylgrupper, f.eks. metylgrupper og aminogruppen eller karboksylgruppen av et annet molekyl med formel I.

Forbindelser med slike beskyttelsesgrupper lar seg f.eks. fremstille ved anvendelse av dimetyldiklorsilan som silyleringsmiddel.

En aminogruppe kan også være beskyttet i protonert form. Som anioner er det i første rekke egnet anionene av sterke uorganiske syrer, som av halogenhydrogensyre, f.eks. klor-eller brom-amioner, eller av organiske sulfonsyrer, som p-toluensulfonsyre.

En beskyttet aminogruppe er fortrinnsvis tert.-butoksy-karbonylamino (BOC), 4-nitrobenzyloksykarbonylamino, difenylmetoksykarbonylamino eller 2-halogenlaverealkyloksy-karbonylamino, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonylamino.

En hydroksygruppe kan eksempelvis være beskyttet med en acylgruppe, f.eks. med halogen, substituert laverealkanoyl, f.eks. 2,2-dikloracetyl, eller spesielt med en for beskyttet aminogruppen nevnt acylrest av en karbonsyre halvester.

En foretrukket hydroksy beskyttelsesgruppe er eksempelvis 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl,

en organisk silylrest med de videre ovenfor nevnte substituenter, f.eks. trimetylsilyl eller dimetyl-n-butylsilyl, videre en lett avspaltbar, foretrende gruppe som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, en oksa- eller en tiaalifa-tisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest, eksempelvis 1- laverealkoksylaverealkyl eller 1-laverealkyltiolavere-alkyl, f.eks. metoksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksyetyl, metyltiometyl, 1-metyltioety1 eller 1-etyltioetyl, eller 2- oksa- eller 2-tiacykloalkyl med 5-7 ringatomer, f.eks. 2-tetrahydrofuryl eller tetrahydrofuranyl, eller en tilsvarende tiaanalog, samt 1-fenyllaverealkyl, f.eks. benzyl

eller difenylmetyl, idet fenylrestene eksempelvis kan være substituert med halogen, f.eks. klor, laverealkoksy. f.eks.

metoksy og/eller nitro.

Salter er i første rekke de farmasøytisk godtagbare eller anvendbare, ikke-toksiske salter, av forbindelser med formel

I.

Slike salter dannes eksempelvis av en i forbindelse med formel I tilstedeværende sure grupper, f.eks. en karboksy-gruppe, og er i første rekke metall- eller ammoniumsalter, eksempelvis alkalimetall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium, magnesium- eller kalsiumsalter samt ammoniumsalter, som dannes med ammoniakk under egnede organiske aminer, idet i første rekke alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatiske-alifatiske eller aralifatiske prinære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller polyaminer som tetracykliske baser er egnet for saltdannelse. Slike baser er eksempelvis laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske rester av karboksylsyre, f.eks. 4-amino-benzosyre-2-dietyldiaminoetylester, laverealkylenaminer, f.eks. 1-etylpiperidin, cykloalkylaminer, f.eks. dicyklo-heksylamin eller benzylaminer, f.eks. N,N'-dibenzyletylen-diamin, videre baser av pyridintypen, f.eks. pyridin, kollidin eller kinolin.

De i forbindelsen med formel I tilstedeværende basiske grupper, f.eks. aminogrupper, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. uorganiske syrer som saltasyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonnsyrer, f.eks. i umettede karboksylsyrer, f.eks. fumarsyre eller maleinsyre, hydroksysyre, f.eks. melkesyre, vinsyre eller sitronsyre, eller en aromatisk syre, f.eks. salicylsyre, samt med aminosyrer, som arginin og lysin.

Til isolering eller rensning kan det også finne anvendelse farmasøytisk uegnede salter. Til terapeutisk anvendelse kommer det imidlertid bare farmasøytisk anvendbar, ikke toksiske salter, som derfor er foretrukket.

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare ikke-toksiske salter av verdifulle antibiotisk virksomme stoffer, som spesielt kan anvendes som antibakteriell antibiotika. Eksempelvis er forbindelser med formel I virksomme in vivo ved peroral applikasjon på mus mot systemiske infeksjoner på grunn av grampositive kimer, f.eks. Streptococcus pyogenes, i et dosisområde på ca. 0,5 til

3,0 mg/kg (ED^q) eller mot systemiske infeksjoner på grunn av gramnegative kimer, f.eks. enterobakterier, f.eks. Escherichia coli, i et område fra 0,2 til 3,0 mg/kg (ED^q).

De nye forbindelser med formel I kan derfor anvendes som orale anti-bakterielle antibiotika, f.eks. i form av oralt administrerbare farmasøytiske preparater, f.eks. kapsler,

tabletter, siruper e.l., til beskjempelse av infeksjoner.

Forbindelsene med formel I utmerker seg ved en overraskende god resprbsjon eller oral administrering, som påvises ved høy renal utskillelse (RE). Således måles peroral administrering av hydrokloridet av 7B-/T2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido7-3-cefem-4-karboksylsyre-2-acetoksybenzoyloksymetylestere ifølge oppfinnelsen på mus, en renal utskillelse på 23,2%, og på rotte en renal utskillelse på 32,5% av den administrerte mengde av det virksomme stoff.

Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis forbindelser med formel

it

I hvori X betyr nitrogen eller gruppen -C-H, Y betyr oksygen eller svovel, A betyr med amino substituert amino, f.eks. laverealkanoylamino, f.eks. formylamino, laverealkylsulfonylamino, f.eks. metylsulfonylamino, N-laverealky1-N-laverealkylsulfonylamino, f.eks. N-metyl-N-metylsulfonylamino, eller N-aminolaverealkylsulfonyl-N-laverealkylamino, f.eks. N-2-aminoetylsulfony1-N-metylamino, hydroksyamino eller forestret hydroksyimino, f.eks. laverealkoksyimino, f.eks. metoksyimino, eller karboksylaverealkoksyimino, f.eks. 2-karboksy-2-propoksyimino, substituert metylen, R, betyr hydrogen, halogen, f.eks. klor, laverealkyl, f.eks. metyl, eller laverealkoksy, f.eks. metoksy, R2betyr hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl, fenyl eller substituert fenyl, f.eks. laverealkyl-, dilaverealky1-, eller trilaverealkylfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-metyl, 2-, 3- eller 4-tert.-butyl, 3,4-dimetyl-, 2,3-dimetyl-, 2,4-dimetyl- eller 2,4,6-trimetylfenyl, hydroksy-, dihydroksy- eller trihydroksyfenyl, f.eks. 4-hydroksy-, 2,4-dihydroksy-, 2,3,4-trihydroksy-, 2,4,6-trihydroksy- eller 3,4,5-trihydroksyfenyl, hydroksy-laverealkylfenyl, f.eks. 2-hydroksy-3-metylfenyl, laverealkoksy-, dilaverealkoksy- eller trilaverealkoksyfenyl, f.eks. 4-metoksy-, 3,4-dimetoksy-, 2,3-dimetoksy-, 2,4-dimetoksy- eller 3,4,5-trimetoksyfenyl, hydroksy-laverealkoksyfenyl, f.eks. 4-hydroksy-3-metoksyfenyl, hydroksy-dilaveresalkoksyfenyl, f.eks. 3-hydroksy-2,4-dimetoksyfenyl, laverealkanoylfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-acetylfenyl, laverealkanoyloksyfeny1, f.eks. 2-, 3-, 4- eller 5-acetoksyfenyl eller 3,4- eller 3,5-diacetoksyfenyl, halogenfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-fluor- eller 2-, 3- eller 4-klorfenyl, nitrofenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-nitrofenyl, cyanfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-cyanfenyl, amino- eller diaminofenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-aminofenyl eller 3,5-diaminofenyl, amino-hydroksyfenyl, f.eks. 3-amino-4-hydroksy- eller 4-amino-2-hydroksyfenyl, laverealkylaminofeny1, f.eks. 2-eller 4-metylaminofenyl, dilaverealkylaminofenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-dimetylaminofenyl, laverealkanoylaminofenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-acetylaminofenyl, sulfamoylfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-sulfamoylfenyl, halogenlaverealkylfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-trifluormetylfenyl, eller aminolaverealkylfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-aminometylfenyl og R^betyr pyrrolyl, f.eks. pyrrolyl-2-yl, laverealkylpyrrolyl, f.eks. l-metylpyrrol-2-yl, imidazolyl, f.eks. imidazol-2-yl, laverealkylimidazolyl, f.eks. 1-metylimi-zol-2-yl, triazolyl, f.eks. 1H-1,2,3-triazol-5-yl, laverealkyltriazolyl, f.eks. 1-metyl-lH-l,2,3-triazol-5-yl, tetra-zol, f.eks. lH-tetrazol-5-yl, laverealkyltetrazolyl, f.eks. 1- metyl-lH-tetrazol-5-yl, tienyl, f.eks. tien-3- eller

-2-yl, tiazolyl, f.eks. tiazol-2-yl, tiadiazolyl, f.eks. 1,2,3-tiadiazol-5-yl, eller furyl f.eks. fur-2- eller --3-yl, pyrid-2-, -3- eller -4-yl, hydroksypyridyl, f.eks. 2- hydroksypyrid-5-yl, dihydroksypyridyl, f.eks. 2,6-dihyd-roksypyrid-4-yl, aminopyridyl, f.eks. 2-aminopyrid-3-yl, dihydroksypyrimidiny1, f.eks. 2,4-dihydroksypyrimidin-6-

yl, pyrazinyl, f.eks. pyrazin-2-yl, aminopyrazin-2-yl, f.eks. 3-aminopyrazin-2-yl eller pyronyl, f.eks. pyr-2-on-5-yl, fenyl eller substituert fenyl med de under nevnte substituenter, samt deres farmasøytisk godtagbare salter, f.eks. hydrokloridene.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel

I hvori X betyr nitrogen eller gruppen -C-H, Y betyr oksygen eller svovel, A betyr hydroksyimino, foretret hydroksyimino, f.eks. laverealkoksyimino, f.eks. metoksyimino, eller karboksylaverealkoksyimino, f.eks. 2-karboksy-2-propoksyimino, substituert metylen, R, betyr hydrogen, halogen, f.eks. klor eller laverealkoksy, f.eks. metoksy,

R2betyr hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl, fenyl eller substituert fenyl, f.eks. laverealkylfenyl, f.eks. 2-,

3- eller 4-metylfenyl, hydroksy-, dihydroksy- eller trihydroksyfenyl, f.eks. 4-hydroksy-, 2,4-dihydroksy-, 2,3,4-trihydroksy-, 1,4,6-trihydroksy- eller 3,4,5-trihydroksyfenyl, laverealkoksy-, dilaverealkoksy- eller trilavere-I. alkoksyfenyl,. f.eks. 4-metoksy-, 3,4-dimetoksy-, 2,3-dimetoksy-, 2,4-dimetoksy- eller 3,4,5-trimetoksyfenyl, hydroksy-laverealkoksyfenyl, f.eks. 4-hydroksy-3-metoksy-fenyl, laverealkanoylfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-acetylfenyl, laverealkanoyloksyfenyl, f.eks. 2-, 3-, 4- eller 5-acetoksyfenyl, eller 3,4- eller 3,5-diacetoksyfenyl, halogenfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-fluor- eller 2-, 3- eller

4- klorfenyl, nitrofenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-nitrofenyl, laverealkanoylaminofeny1, f.eks. 2-, 3- eller 4-acetylaminofenyl, halogenlaverealylfeny1, f.eks. 2-, 3- eller 4-tri-flourmetylfenyl, eller aminolaverealkylfenyl, f.eks. 2-,

3- eller 4-aminometylfenyl, og betyr pyrrolyl, f.eks. pyrrol-2-yl, laverealkylpyrrolyl, f.eks.

l-metylpyrrol-2-yl, imidazolyl, f.eks. imidazol-2-yl, lavere-alkylimidazoly1, f.eks. l-metylimidazol-2-yl, triazolyl, f.eks. 1H-1,2,3-triazol-5-yl, laverealkyltriazolyl, f.eks. 1- metyl-lH-l,2,3-triazol-5-yl, tetrazolyl, f.eks. lH-tetra-zol-5-yl, laverealkyltetrazolyl, f.eks. 1-metyl-lH-tetrazol-5- yl, tienyl, f.eks. tien--3- eller -2-yl, tiazolyl, f.eks. tiazol-2-yl, tiadiazolyl, f.eks. 1,2,3-tiadiazol-5-yl,

eller furyl, f.eks. fur-2- eller -3-yl, pyrid-2-, -3- eller

-4-yl, hydroksypyridyl, f.eks. 2-hydroksypyrid-5-y1, dihydroksypyridyl, f.eks. 2,6-dihydroksypyrid-4-yl, aminopyridyl, f.eks. 2-aminopyrid-3-yl, dihydroksypyrimidinyl, f.eks. 2,4-dihydroksypyrimidin-6-y1, pyrazinyl, f.eks. pyrazin-2-yl, aminopyrazinyl, f-eks. 3-aminopyrazin-2-yl eller pyronyl, f.eks. pyr-2-on-5-yl, fenyl eller substituert fenyl, f.eks. laverealkyl-, dilaverealkyl- eller trilaverealkylfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-metyl-, 2-, 3-

eller 4-tert.-butyl-, 3,4-dimetyl-, 2,3-dimetyl-, 2,4-dimetyl- eller 2,4,6-trimetylfenyl, hydroksy-, dihydroksy-eller trihydroksyfenyl, f.eks. 4-hydroksy-, 2,4-dihydroksy-, 2,3,4--. trihydroksy-, 2 , 4 , 6-trihydroksy- eller 3,4,5-trihydroksyfenyl, hydroksy-laverealkylfenyl, f.eks. 2-hydroksy-3-metylfenyl, laverealkoksy-, dilaverealkoksy- eller trilaverealkoksyfenyl, f.eks. 4-metoksy-, 3,4-dimetoksy-, 2.3- dimetoksy-, 2,4-dimetoksy- eller 3,4,5-trimetoksyfenyl, hydroksy-laveralkoksyfenyl, f.eks. 4-hydroksy-3-metoksy-fenyl, hydroksy-dilaverealkoksyfenyl, f.eks. 3-hydroksy-2.4- dimetoksyfenyl, laverealkanoylfenyl, f.eks. 2-, 3-

eller 4-acetylfenyl, laverealkanoyloksyfenyl, f.eks. 2-,

3-, 4- eller 5-acetoksyfenyl, eller 3,4- eller 3,5-diacetoksyfenyl, halogenfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-fluor- eller 2- , 3- eller 4-klorfenyl, nitrofenyl, f.eks. 2-, 3- eller

4-nitrofenyl, cyanfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-cyanfenyl,

amino- eller diaminofenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-aminofenyl, eller 3,5-diaminofenyl, amino-hydroksyfenyl, f.eks. 3-amino-4-hydroksy- eller 4-amino-2-hydroksyfenyl, laverealkylaminofenyl, f.eks. 2- eller 4-metylaminofenyl, dilaverealkylaminofenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-dimetylaminofenyl, laverealkanoylaminofenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-acetylaminofenyl, sulfamoylfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-sulfamoylfenyl, halogenlaverealkylfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-trifluormetylfenyl, eller aminolaverealkylfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-aminometylfeny1, samt deres farmasøytisk godtagbare salter, f.eks. hydrokloridene.

I første rekke omfatter oppfinnelsen forbindelser med formel I, hvori X betyr gruppen -C-H, Y betyr svovel, A betyr med foretret hydroksyimino, f.eks. laverealkoksyimino, f.eks. metoksyimino, substituert metylen, R^ betyr hydrogen, R2betyr hydrogen eller laverealkyl, f.eks. metyl,

og R^betyr furyl, f.eks. fur-2- eller -3-yl, fenyl eller substituert fenyl, f.eks. laverealkyl-, dilaverealkyl-eller trilaverealkylfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-metyl-,

2-, 3- eller 4-tert.-butyl-, 3,4-dimetyl-, 2,3-dimety1-, 2,4-dimetyl- eller 2,4,6-trimetylfeny1, hydroksy-, dihydroksy- eller trihydroksyfenyl, f.eks. 4-hydroksy-, 2,4-dihydroksy-, 2,3,4-trihydroksy-, 2,4,6-trihydroksy- eller 3,4,5-trihydroksyfenyl, hydroksy-laverealkylfenyl, f.eks. 2- hydroksy-3-metylfeny1, laverealkoksy-, dilaverealkoksy-eller trilaverealkoksyfenyl, f.eks. 4-metoksy-, 3,4-dimetoksy-, 2,3-dimetoksy-, 2,4-dimetoksy-, eller 3,4,5-trimetoksyfenyl, hydroksy-laverealkoksyfeny1-, f.eks. 4-hydroksy-3- metoksyfenyl, hydroksy-dilaverealkoksyfenyl, f.eks. 3-hydroksy-2,4-dimetoksyfenyl, laverealkanoylfenyl, f.eks.

2-, 3- eller 4-acetylfenyl, laverealkanoyloksyfenyl, f.eks. 2- , 3-, 4- eller 5-acetoksyfenyl, eller 3,4- eller 3,5-diacetoksyfenyl, halogenfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-fluor-eller 2-, 3- eller 4-klorfenyl, nitrofenyl, f.eks. 2-,

3- eller 4-nitrofenyl, cyanfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-

amino- eller diaminofényl, f.eks. 2-, 3- eller 4-aminofenyl eller 3,5-diaminofenyl, aminohydroksyfenyl, f.eks. 3-amino-4-hydroksy- eller 4-amino-2-hydroksyfenyl, laverealkylaminofenyl, f.eks. 2- eller 4-metylaminofeny1, dilaverealkylaminofenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-dimetylaminofenyl, lavere-alkanoy laminof enyl , f.eks. 2-, 3- eller 4-dimetylaminofenyl, laverealkanoylaminofenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-acetylaminofenyl, sulfamoylfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-sulfamoylfenyl, halogenlaverealkylfenyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-trifluormetylfenyl, eller aminolaverealkylfenyl, f.eks. 2-,

3- eller 4-aminometylfenyl, samt deres farmasøytisk godtagbare salter, f.eks. hydrokloridene.

Oppfinnelsen omfatter fremfor alt de i eksemplene omtalte forbindelser med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter.

Forbindelsene med formel I fremstilles eksempelvis idet

a) i en forbindelse med formel

hvori R^, R£og R^har den under formel I nevnte betydning, 76-aminogruppen eventuelt er beskyttet med en gruppe som muliggjør acyleringsreaksjonen, og en i R2eller R^tilstedeværende funksjonell gruppe er beskyttet, acyleres 76-aminogruppen ved omsetning med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en karboksylsyre med formel

hvori A, X og Y har den under formel I angitte betydning, og aminogruppen eventuelt er beskyttet eller

b) en forbindelse med formel

hvori A, X, Y og R^har den under formel I nevnte betydning, aminogruppen eventuelt er beskyttet og en i A tilstedeværende funksjonell gruppe er beskyttet, eller et salt herav, eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av denne forbindelse, omsettes eventuelt trinnvis med et forestringsmiddel som innfører gruppen eller, c) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori X, Y, A, R2og R^har den under formel I nevnte betydning og R^betyr hydrogen, avspaltes R^i en forbindelse med formel

hvori X, Y, A, Rp og R. har den under formel I nevnte betydning, aminogruppe eventuelt er beskyttet, og en i A, R2eller R^tilstedeværende funksjonell gruppe er beskyttet, Rq betyr en avspaltbar gruppe, eller

d) en 1-oksyd med formel

hvori X, Y, A, R^, R2og R^har den under formel I angitte

betydning, aminogruppen og en i A, R2eller R^tilstedeværende funksjonell gruppe eventuelt er beskyttet, over-føres med et egnet reduksjonsmiddel til 1-sulfidet, eller

e) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori X betyr gruppen =C-H og Y betyr oksygen eller svovel, A

R^, R2og R^har den under formel i;nevnte betydning, konden-seres en forbindelse med formel VII,

hvor Hal betyr halogen, A, R-^,R2 og R^har den under formel I nevnte betydning, aminogruppen og en i A, R2eller R^tilstedeværende funksjonell gruppe, eventuelt er beskyttet med urinstoff respektivt tiourinstoff eller f) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori X betyr nitrogen og Y betyr svovel, A, R^, R2og R^har den under formel I nevnte betydning, omsettes en forbindelse med formel

hvori X.^betyr hydrogen, halogen eller hydroksy, A, R.^, R^og R^har den under formel I nevnte betydning, aminogruppen og eni A, R2eller R^ tilstedeværende funksjonell grupppe eventuelt er beskyttet med et salt av rodanhydrogensyre eller hvis X^betyr hydrogen, med dirhodan,

og i en dannet forbindelse avspaltes amino beskyttelsesgruppen(e) og tilstedeværende andre beskyttelsesgrupper og hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse til et salt eller et dannet salt til den frie forbindelse eller til et annet salt.

Fremgangsmåte a) ( acylering).

7 f$~aminogruppen i et utgangsmateriale med formel II er eventuelt beskyttet med en gruppe som muliggjør acyleringsreaksjonen. En slik gruppe er eksempelvis en organiske silylgruppe, videre en ylidengruppe, som sammen med aminogruppen danner en Schiffsk base. En organisk silylgruppe av f.eks. en slik gruppe som også med en karboksygruppe i R., kan danne en beskyttet karboksygruppe i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl. Ved silyler-ingsreaksjonen til beskyttelse av 4-karboksygruppen i et utgangsmateriale med formel II, kan ved anvendelse av et overskudd av silyleringsmidlet 7 e-aminogruppen likeledes silyleres. En ylidengruppe er i første rekke en 1-aryl-laverealkyliden-, spesielt en 1-arylmetylengruppe, hvori aryl spesielt betyr en karboksylisk, i første rekke monocyklisk, arylrest, f.eks. eventuelt med laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller nitro substituert fenyl.

I et utgangsmateriale med formel II er en i R^eller R^tilstedeværende funksjonell gruppe, f.eks. en amino-, karboksy-, eller hydroksygruppe, beskyttet med en av de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper.

Et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en karboksylsyre med formel III, er karboksylsyren med formel III sammen med kondensasjonsmiddel eller reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat eller salt av denne karboksylsyre. I et utgangsmateriale med formel III er aminogruppen ved heterocyklusen eventuelt beskyttet med et ytterligere, ovenfor nevnt vanlig beskyttelsesgruppe, f.eks. tert.-butoksykarbonyl.

I et utgangsmateriale med formel III kan denne aminogruppe også være beskyttet i ionisk form, f.eks. i form av et syreaddisjonssalt, som eksempelvis dannes med en sterk uorganisk syre, f.eks. en halogenhydrogensyre, f.eks. salt-syre eller svovelsyre, eller med en organisk syre, f.eks. p-toluensulfonsyre.

Hvis en fri syre med formel III anvendes til acylering, gjennomføres reaksjonen i nærvær av egnede kondensasjonsmidler, som karbodiimider, eksempelvis N,N'-dietyl-, N,N'-dipropyl-, N,N'-dicykloheksy1- eller N-etyl-N<1->3-dimetyl-aminopropyl-karbodiimid, egnede heterocykliske karbonyl-forbindelser, eksempelvis karbonyldiimidazol eller 1,2-oksazoliumforbindelser, som 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3'-sulfonat eller 2.-tert-butyl-5-metyl-l,2-oksazoliumper-klorat, eller 2-tert.-butyl-5-metyl-l,2-oksazoliumperklorat, eller en egnet acylaminoforbindelse, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin.

Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i flytende fase, fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel,-f.eks. et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrofuran, eventuelt til avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperatur-område på ca. -40°C til ca. +100°C, fortrinnsvis på ca. -20°C til ca. +50°C, og eventuelt under inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en karboksylsyre med formel III er istand til dannelse av karboksamid-funk-sjonen -CONH- og er i første rekke et anhydrid, fortrinnsvis et blandet anhydrid av karboksylsyren med formel III. Et blandet anhydrid dannes eksempelvis ved kondensasjon

av karboksylsyre med formel III med en annen syre, f.eks. en uorganisk syre, f.eks. halogenhydrogensyre, og er eksempelvis det tilsvarende karboksylsyrehalogenid, f.eks. karboksylsyrekloridet eller -bromidet. Et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en karboksylsyre med formel III dannes dessuten ved kondensasjon med en organisk karboksylsyre, f.eks. med en usubstituert eller med halogen, f.eks. fluor eller klor, substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. pivalinsyre eller trifluoreddiksyre, med en laverealkyl halvester av karbonsyre, f.eks. etyl- eller isobu-tyl halvester av karbonsyre, eller med en organisk, f.eks.

alifatisk eller aromatisk suTfbnsyre, ■ f-, eks . metansulfonsyre eller p-toluensulfbnsyre.

Et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en karboksylsyre med formel III er likeledes en aktivert ester av karboksylsyren med formel III, som eksempelvis dannes ved kondensasjon med en substituert vinylalkohol, dvs. med en enol, f.eks. en laverealkenol, et iminometylesterhalogenid, f.eks. dimetyliminometylesterklorid, fremstilt av karboksylsyren med formel III og f.eks. dimetyl-(1-kloretyliden)-iminium-klorid med formel /(CH3)2N =C(Cl)CH3_/C1 , som man på

sin side kan få f.eks. av N,N-dimetylacetamid og fosgen eller oksalylklorid, en arylester, f.eks. en med halogen f.eks. klor og/eller nitro substituert fenylester, f.eks. pentaklor-, 4-nitrofenyl- eller 2,3-dinitrofenylester,

en N-heteroaromatisk ester, f.eks. N-benztriazolestere, eller en N-diacyliminoester, f.eks. N-succinylimino- eller N-ftalyliminoester.

Acyleringen med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat

av karboksylsyren med formel III, f.eks. med tilsvarende

anhydrid, spesielt et syrehalogenid, gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en egnet base. En egnet base er eksempelvis et amin, f.eks. et tertiært amin, f.eks. trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin, eller etyl-di-isopropy1-amin, eller et N,N-dilaverealkylanilin, f.eks. N,N-dimetyl-anilin, eller en cyklisk tertiær amin, f.eks. et N-laverealkyl substituert morfolin, f.eks. N-metylmorfolin, eller er eksempelvis en nitrogenholdig, aromatisk base, f.eks. pyridin. En egnet base er videre en uorganisk base, og eksempelvis et alkalimetall-, f.eks. natrium-, -hydroksyd-,

karbonat- eller -hydrogenkarbonat, eller et oksyran, eksempelvis et 1,2-laverealkylenoksyd, som etylenoksyd eller propylenoksyd, videre et silylamid, f.eks. trimetylsily1-acetamid, et karboksylsyreamid, f.eks. dimetylformamid, urinstoff eller et nitril, f.eks. acetonitril.

Acyleringen med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat

av karboksylsyren med formel III, foretas fortrinnsvis i et inert, fortrinnsvis vannfritt, aprotisk oppløsnings-middel, eller oppløsningsmiddelblanding, eksempelvis i et karboksylsyreamid, f.eks. formamid, f.eks. dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, karbontetraklorid eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran, en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eller et nitril, f.eks. acetonitril, videre i et oppløsningsmiddel som er blandbart med vann, f.eks. en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, eller aceton, eventuelt i nærvær av vann, eventuelt ved temperatur-område på ca. -40°C til ca. +100°C, fortrinnsvis på ca. -10°C til ca. +50°C, og eventuelt under intertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Fremgangsmåte b) ( forestringen)

I et utgangsmateriale med formel IV er en i A tilstedeværende funksjonell gruppe, f.eks. en hydroksy- eller karboksy-gruppe, med en av de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper. Saltet av en karboksylsyre med formel IV er et alkalimetall-, f.eks. natrium-, eller kaliumsalt, eller et salt med en organisk base, f.eks. et organisk amin, f.eks. et tertiært amin, som trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyldiisopropylamin, et N,N-dilaverealkylanilin, f.eks. N,N-dimetylanilin, et cyklisk tertiært amin, f.eks. et N-laverealkylert morfolin, f.eks. N-metylmorfolin, en base av pyridin-typen, f.eks. pyridin eller kollidin, eller et bicyklisk amidin, f.eks. 1,5-diazabicyklo/5.4.0/undec-5-en (DBU).

Forestringsmiddel som innfører gruppen

0

-CH-0-C-R3

er eksempelvis en forbinfelse med formel I,

hvori Y, betyr en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe og R~og R, har den under formel I nevnte betydning.

En reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe Y^i en forbindelse med formel IX er en med en sterk uorganisk eller organisk syre forestret hydroksygruppe. Tilsvarende grupper Y^er spesielt halogen, f.eks. klor, brom eller fortrinnsvis jod, videre sulfonyloksygrupper som laverealkan- eller arylsulfonyloksygrupper, f.eks. metan-, etan-, benzen-

eller toluensulfonyloksygrupper, eller halogensulfonyloksy-grupper, f.eks. klorsulfonyloksygruppen o.l.

Forestringen av 4-karboksygrupper i et utgangsmateriale med formel IV gjennomføres på i og for seg kjent måte,

f.eks. i nærvær av et av de under fremgangsmåte a) nevnte kondensasjonsmidler, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, eller en base, f.eks. et bicyklisk amidin, f.eks. diazabicyklo/5.4.0/undec-5-en, eller en kvaternær ammoniumbase, f.eks. en tetraalkylammoniumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. hvori alkyl er metyl, etyl, propyl, isopro-pyl, butyl e.l., eller et oksiran, eksempelvis et lavere 1,2-alkylenoksyd, som etylenoksyd eller propylenoksyd.

En forbindelse med formel IV, hvori 4-karboksy-gruppen

som skal forestres, foreligger i form av et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat, er eksempelvis et blandet anhydrid eller en aktivert ester som kan fåes på den under fremgangsmåte a) (acylering) omtalte måte, ved kondensasjon av karboksylsyren med formel IV med en uorganisk syre,

en karboksylsyre med en halvester av karbonsyre, eller en sulfonsyre eller ved kondensasjon med en vinylogen alkohol.

Forestringen kan også foregå trinnvis, idet en forbindelse med formel IV omsettes med et dihalogenid med formel:

hvori en av restene Hal^og Hal2betyr klor, brom eller jod og den andre brom eller jod, eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en forbindelse med formel IV, f.eks. syrekloridet, med et aldehyd med formel: eller en forbindelse med formel IV med et reaksjonsdyktig derivat av aldehyd, med formel XI, f.eks. et acetal, og den dannede forbindelse med formel hvori Z^betyr hydroksy eller en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe, omsettes in situ eller etter isolering med en karboksylsyre med formel:

eller et salt av denne karboksylsyre, f.eks. et alkalime-

tall-, f.eks. natriumsaltet eller hvis Z^er hydroksy,

med et reaksjonsdyktig>funksjonelt derivat av denne karboksylsyre, f.eks. syrekloridet.

Omsetningen av forbindelser med formel IV med dihalogenidet av formel X foregår i nærvær av et av de under fremgangsmåte

a)' nevnte baser eller kondensasjonsmidler.

Omsetningen av det reaksjonsdyktige, funksjonelle derivat

av forbindelsen med formel IV med et aldehyd med formel XI, kan foregå i nærvær av sinkklorid etter den av Ulrich, C.H. og Adams, R., i JACS 43, side 660 (1921) angitte metode.

Forbindelsene med formel XII og deres farmasøytisk godtagbare ikke-toksiske salter er verdifulle antibiotisk virksomme stoffer som spesielt kan anvendes som anti-bakterielle antibiotika. Således er forbindelser med formel XII in vivo ved peroral applikasjon for mus virksomme mot systemiske infeksjoner ved gram-positive kimer, f.eks. Streptococcus pyogenes, eller gram-negative kimer, f.eks. enterobakterier. Forbindelsene med formel XII kan derfor anvendes som orale antibakterielle antibiotika, f.eks. i form av oralt administrerbare farmasøytiske preparater, f.eks. kapsler, tabletter, siruper e.l. til bekjempelse av infeksjoner. Dessuten utmerker forbindelsen med formel XII seg en overraskende god resorbsjon etter oral administrering, hvilket kan påvises ved høy renal utskillelse.

Omsetningen av forbindelser med formel XII, hvori Z^er hydroksy, med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en karboksylsyre, med formel XIII eller en forbindelse med formel XII, hvori Z^er en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe med en karboksylsyre med formel XIII, eller et salt av denne karboksylsyre, foregår med de under fremgangsmåte a) nevnte kondensasjonsmidler eller baser.

Forestringsreaksjonen foretas i et egnet oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, eksempelvis i et karboksylsyreamid som et formamid, f.eks. dimetylformamid, et halogert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, karbontetraklorid,

eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, en ester, f.eks. eddiksyreetylester eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller i en blanding av ikke blandbare oppløsningsmidler, f.eks. metylenklorid/vann, eller dietyleter/vann (fasetrans-fer). Omsetningene foretas ved værelsestemperatur, hvis nødvendig ved nedsatt eller forhøyet temperatur, f.eks.

ved -40°C inntil reaksjonsblandingens koketemperatur, fortrinnsvis ved -10°C til +40°C, og hvis nødvendig, i en inertgass-, f.eks. nitrogen-atamosfære.

Fremgangsmåte c) ( Rp- avspaltning)

I et utgangsmateriale med formel V er en i A, R, eller

R^tilstedeværende funksjonell gruppe, med f.eks. en amino-, hydroksy- eller karboksy-gruppe beskyttet med en av de ovenfor nevnte besdkyttelsesgrupper. Avspaltningsgruppen Rq er i hydroksy eller amino, fortrinnsvis forestret hydroksy, eller substituert amino. En forestret hydroksygruppe Rq kan være forestret med en uorganisk eller organisk

syre, som en sterk mineralsyre, f.eks. en halogenhydrogensyre som klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jodhydrogensyre, eller en organisk karboksyl- eller sulfonsyre, inklusive maursyre, f.eks. en alifatisk, cykloalifaktisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk, aralifatisk, heterocyklisk eller heterocyklisk-alifatisk syre, videre med en karbonsyre halv-derivat. Således betyr Rq f.eks. halogen, som klor, brom eller jod, laverealkylsulfonyloksy, f.eks. metylsulfo-nyloksy eller etylsulfonyloksy, arylsulfonyloksy, f.eks. benzensulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy eller propionyloksy, aryl-karbonyloksy, f.eks. benzoyloksy eller laverealkoksykarbo-nyloksy, f.eks. metoksykarbonyloksy eller etoksykarbony1-oksy. En substituert aminogruppe R er en sekundær eller

12° 1 tertiær aminogruppe -N(R )(R ) , hvori en av restene R

o o o

og R betyr hydrogen og den andre resten eller også begge

° 1 2

rester R og R betyr en eventuelt substituert alifatisk,

o o

cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk, aralifatisk, heterocyklisk eller heterocyklisk-alifatisk rest, eller hvis Rq og Rq er forbundet, betyren eventuelt substituert, eventuelt med heteroatomer som oksygen, svovel eller nitrogen, avbrutt alkylengruppe. Slike substituerte, sekundære og tertiære aminogrupper, er eksempelvis mono- eller dilaverealkylamino som metyl-, etyl-, propyl-, dimetyl-, dietyl-, dipropyl-, metyletyl- eller metylpropylamino,

mono- eller dicykloheksylamino, difenylamino, benzyl-, dibenzyl- eller fenyletyl- eller difenyl-etylamino, aziri-dino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiamorfolino eller 4-laverealkylpiperazino.

Avspaltningen av en forbindelse med formel R -H, dvs. av vann, med en syre eller amin, gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en syre, f.eks. en sterk organisk karboksyl-eller sulfonsyre, som en halogenlaverealkankarboksylsyre, f.eks. trifluoreddiksyre, eller en arylsulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre, et reaksjonsdyktig syrederivat, f.eks.

et anhydrid eller spesielt et syrehalogenid, f.eks. syreklorid, en uorganisk, f.eks. fosforoksygen- eller svoveloksy-gensyre, f.eks. fosforoksyklorid eller tionylklorid. Ved avspaltning av vann anvendes en base, f.eks. en tertiær organisk base, f.eks. pyridin, eller en egnet sur ioneutveksler, f.eks. på sulfonsyrebasis, f.eks. en sulfonert poly-styren ioneutveksler. Til avspaltning av vann kan man også anvende kondensasjonsmidler som karbodiimid forbindelser, f.eks. dicykloheksyl karbodiimid. Avspaltningen foregår i nærvær av et oppløsningsmiddel som et eventuelt halogenert alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, eller en oppløsningsmiddel-blanding, idet man kan anvende flytende syrer som trifluoreddiksyre, samtidig også som oppløsningsmiddel. Hvis nødvendig, anvender man i tillegg et vannabsorberende middel eller en vannutskiller, og arbeider under avkjøling eller oppvarming og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Fortrinnsvis betyr Rq i et utgangsmateriale med formel V en forestret hydroksygruppe. Vanligvis anvender man for avspaltningen av denne gruppe protonakseptorer, f.eks. baser, f.eks. uorganiske baser, f.eks. fortynnede, vandige alkalimetallhydroksyder, f.eks. natrium- eller kaliumhydrok-syd, idet man ved siden av vann også anvender organisk oppløsningsmiddel som egnede ketoner, f.eks. aceton, eller etere, f.eks. dioksan eller vandige blandinger herav, og kan arbeide ved en pH verdi på maksimalt ca. 9, hvis nødven-dig under avkjøling eller oppvarming og/eller i en inertgassy f.eks. nitrogenatmosfære.

Fortrinnsvis anvender man som protonakseptorer tert.-aminer, spesielt protonakseptorer, som ikke angriper laktamringen,

i første rekke tert.-alifatiske eller tert.-cykloalifatiske mono- og diaminer som trilaverealkylaminer, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyl-diisopropylamin, eller bicyklisk amidiner, f.eks. 1,5-diazabicyklo/4.3.0/non-5-on eller 1,5-diazabicyklo/5.4.0/undec-5-en. Videre kan man anvende basiske ioneutvekslere, f.eks. på ammoniumhydroksy-basis, som protonakseptorer. Visse forestrede hydroksygrupper R , spesielt sulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksygruppen lar seg avspalte fra forbindelser med formel V i form av en syre med formel RQ-H også ved absorbsjon, f.eks. på silikagel, aluminiumoksyd etc, og eluering (kromatografi).

Fremgangsmåte d) ( reduksjon av 1- oksyd)

I et utgangsmateriale med formel VI er en i A, R^eller R^tilstedeværende funksjonell gruppe, f.eks. en amino-, hydroksy- eller karboksygruppe, eventuelt beskyttet med en av de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper.

Reduksjonen av 1-oksydet av 3-cefem-forbindelsen med formel VI kan gjennomføres på i og for seg kjent måte ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel, hvis nødvendig i nærvær av et aktiverende middel. Egnede reduksjonsmidler er eksempelvis: reduserende virkende metallkationer, f.eks. tinn-, jern-, kobber- eller metankationer>som anvendes i form av deres salter, f.eks. som tinn-II-klorid, -acetat eller -formiat, jern-II-klorid, -sulfat, oksalat, eller ammoniumjernsulfat, kobber-I-klorid eller -oksyd, eller mangen-II-klorid, -sulfat, -acetat eller -oksyd, eller

som organisk eller uorganisk komplekser, f.eks. med etylen-diamintetraeddiksyre eller nitriloeddiksyre, reduserende virkende ditionit-, jod- eller jern-II-cyanidsalter, f.eks. alkalimetlal-, f.eks. natrium- eller kaliumditionit, natrium- eller kaliumjodid eller kaliumjern-II-cyanid, jodhydrogensyre, reduserende virkende trivalente, uorganiske eller organiske fosfor-forbindelser, som fosfiner, videre estere, amider og halogenider av fosfon, fosfin, eller fosforsyrling, samt til disse fosfor-oksygenforbindelser svarende fosforsvovelforbindelser, hvori i disse forbindelser organiske rester i første rekke betyr alifatiske, aromatiske eller aralifatiske rester, f.eks. eventuelt substituert laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, f.eks. trifenyl-fosfin, difenylfosfonsyremetylester, difenylklorfosfin, fenyldiklorfosfin, benzenfosfonsyredimetylester, fosfor-syrlingtrifenylester, fosforsyrlingtrimetylester, forfor-triklorid, fosfortribromid, videre forforsyrlingtrifenyl-ester-halogenaddukter, f.eks. klor- og brom-addukter, hvori fenylresten eventuelt er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, eller med halogen, f.eks. klor etc, reduserende virkende halogensilanforbindelser som minst har et til silisiumatomet bundet hydrogen-atom, som foruten halogen som klor, brom eller jod, også kan ha organiske rester som alifatiske eller aromatiske grupper, f.eks. eventuelt substituert laverealkyl eller fenyl, eksempelvis difenylklorsilan eller dimetylklorsilan, samt også halogensilanforbindelser, hvori alle hydrogen-stoffer er erstattet med organiske rester, som trilavere-alkylhalogensilan, f.eks. trimetylklorsilan eller trime-tyljodsilan etc., reduserende virkende kvaternære klorme-tyleniminiumsalter, spesielt -klorider eller -bromider, hvori iminiumgruppen er substituert med en bivalent eller

to monovalente organiske rester som eventuelt substituert laverealylen, respektivt laverealkyl, som N-klormetylen-N,N-dimetyliminiumklorid ellér N-klor-metylenpyrrolidinium-klorid, eller komplekse metallhydrider som natriumborhydrid i nærvær av egnede aktiveringsmidler, som kobolt-II-klorid.

Aktiverende midler anvender man sammen med slike reduksjonsmidler som ikke har eller bare har svake Lewis-syre egenskaper. Disse anvendes i første rekke sammen med ditionit-, jod- eller jern-II-cyanidsalter, og ikke halogenholdige trivalente fosforreduksjonsmidler, og er spesielt organiske karboksyl- og sulfonsyrehalogenider, f.eks. fosgen, oksalylklorid, eddiksyreklorid eller -bromid, eller kloreddiksyre-klorid.

Reduksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av oppløs-ningsmidler eller blandinger herav, hvis utvalg i første rekke bestemmes ved oppløseligheten av utgangsstoffene og valg av reduksjonsmiddel, f.eks. eventuelt substituerte f.eks. halogenerte eller nitrerte, alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, metylenklorid, kloroform eller nitrometan, egnede syrederivater, som laverealkankarboksylsyreestere, eller -nitriler, f.eks. eddiksyreetylestere eller acetonitril, eller amider av uorganiske eller organiske syrer, f.eks. dimetylformamid eller heksametylfosforamid, etere, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ketoner, f.eks. aceton eller sulfoner, spesielt alifatiske sulfoner, f.eks. dimetylsulfon eller tetrametylensulfon etc., sammen med de kjemiske reduksjonsmidler, idet disse oppløsningsmidler fortrinnsvis ikke inneholder vann.

Derved arbeider man vanligvis ved temperaturer på ca. - 20°C til ca. 100°C, idet man ved anvendelse av meget reaksjonsdyktige reduksjonsmidler respektivt aktiveringsmidler, gjennomfører reaksjonen også ved lavere temperaturer, og eventuelt under intetgass-atmosfære, f.eks. nitrogen-

atmosfære.

De ovennevnte syreavspaltninger kan, hvis reaksjonsdeltag-erne er flytende, gjennomføres uten oppløsningsmiddel, vanligvis imidlertid i nærvær av et oppløsningsmiddel,

som et eventuelt halogenert hydrokarbon, f.eks. et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som metylenklorid, cykloheksan eller toluen, et laverealkanol, f.eks. aceton eller eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller en oppløsningsmiddelblanding, inkludert en vandig blanding, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming ved -30°C til 150°C, fortrinnsvis ved ca. -10°C til 60°C, og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Fremgangsmåte e) ( ringslutning)

I et ugangsmateriale med formel VII er en i A, R^, R2og R^tilstedeværende funksjonell gruppe, f.eks. en amino-, hydroksy- eller karboksygruppe, eventuelt beskyttet med en av de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper. Hal betyr halogen fortrinnsvis klor, videre brom, jod eller fluor. Når i produktet med formel I Y skal bety oksygen, anvendes urinstoff når Y betyr svovel, tiourinstoff, i ekvivalent mengde eller i overskudd.

Cyklisering gjennomføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som vann eller et organisk inert oppløsningsmiddel eller en blanding herav. Som organiske oppløsningsmidler egner seg alkoholer som metanol, etanol eller iropropanol, ketoner, som aceton, etere som dioksan eller tetrahydrofuran, nitriler, som acetonitril, halogenerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, estere som metylacetat eller amider som dimetylformamid eller dimetylacetamid o.l. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av en under fremgangsmåte a) nevnte baser. Reaksjonstempera-turen ligger mellom værelsestemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur, fortrinnsvis mellom 60°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.

Cykliseringen kan også foretå trinnvis, idet først oppstår et åpent mellomprodukt, f.eks. med delformel NH2-C(=NH)-0-CH2-CO-A respektivt NH2~C(=NH)-S-CH2-CO-A- som deretter dehydratiseres i annet trinn ved oppvarmning.

Fremgangsmåte f) ( ringslutning)

I et utgangsmateriale med formel VIII er en i A, , R2

og R^tilstedeværende funksjonell gruppe, f.eks. en amino-, hydroksy- eller karboksygruppe, eventuelt beskyttet med en av de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper. X^med betydningen halogen er fortrinnsvis brom, videre fluor, klor eller jod. Egnede salter er rodanhydrogensyre er eksempelvis alkali-, jordalkali- eller tungmetallrodanider, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller blyrodanid, eller også ammoniumrodanider, hvori ammoniumgruppen er avledet fra ammoniakk eller fra organiske nitrogenbaser, f.eks. ammo-nium- eller mono-, di-, tri- eller tetralaverealkylammonium-rodanid, hvori laverealkyl, f.eks. er metyl, etyleller iso-propyl.

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsnings-middel, som en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol, propa-nol eller isopropanol, en eter, som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, et amid, som dimetylformamid, et alifatisk eller araomatisk hydrokarbon, som heksan, benzen eller toluen, eller også i blandinger herav, og hvis nødven-dig, under avkjøling eller oppvarming, dvs. ved temperaturer mellom ca. -8°C inntil reaksjonsblandingens koketemperatur, fortrinnsvis mellom ca. 20°C og reaksjonsblandingens koketemperatur, og/eller i en inertgass-atmosfære.

Utgangsmaterialet med formel VIII, hvori X^betyr halogen, kan fremstilles in situ, eventuelt i nærvær av saltet av rodanhydrogensyren, eksempelvis idet man behandler en forbindelse med formel VIII, hvori X^er hydrogen, i et av de nevnte oppløsningsmidler, med et hypohalogenid, f.eks. natrium- eller kaliumhypobromid, eller med et halogen eller enalkalimetallbase, som et hydroksydkarbonat eller lavere-alkanolat, f.eks. med brom og natriummetylat eller kalium-karbonat. Halogeneringen finner fortrinnsvis sted under avkjøling, f.eks. ved en temperatur på ca. -15°C til ca. 0°C.

Utgangsmaterialet med formel VIII, hvori X er hydroksy,

kan likeledes fremstilles in situ eksempelvis idet man behandler en forbindelse med formel VIII, hvori X er hydrogen, med et oksydasjonsmiddel som hydrogenperoksyd.

Reaksjonen av utgangsmaterialet med formel VIII, hvori

X betyr hydrogen, med dirodan gjennomføres fortrinnsvis likeledes i et av de nevnte inerte oppløsningsmidler og under tilsvarende reaksjonsbetingelser. Eventuelt kan det også anvendes et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel VIII, som in situ overføres i den frie forbindelse eller i rodanet kan dannes in situ, f.eks. fra et rodanid, f.eks. blyrodanid, og et halogen, f.eks. brom.

Etteroperasjoner.

Substituering av hydroksyiminogruppen

I en oppnådd forbindelse med formel I hvori X, Y, R^, R^og R^har de under formel I nevnte betydninger og A betyr en med hydroksyimino substituert metylengruppe, kan man substituere hydroksyiminogruppen og således komme til forbindelser med formel I, hvori A betyr med foretret eller forestret hydroksyimino substituert metylen. Alle funksjonelle grupper foruten hydroksyiminogruppen er beskyttet.

Til substitusjon av hydroksyiminogruppen egner det seg diazolaverealkaner, f.eks. diazometan, forestrede lavere-alkanoler eller cykloalkanoler, f.eks. estere med sterke uorganiske syrer, f.eks. laverealkyl-, f.eks. metyl-, eller cykloalkyl-, f.eks. cyklopropyl-, -halogenider, f.eks. -klorider, -bromider eller -jodider, dilaverealkylsulfater, f.eks. dimetylsulfat, fluorsulfonsyrelaverealkylester, f.eks. -metylester, halogensubstituerte metansulfonsyrer-laverealkylestere, f.eks. trifluormetansulfonsyremetylest-ere, egnede acetater, f.eks. geminale dilaverealkoksylav-erealkaner, f.eke. 2,2-dimetoksypropan, trilaverealkylokso-niumsaiter (såkalte Meerwein-salter), f.eks. trimetylokso-niumheksafluorantimonat, dilaverealkyloksykarbenziumsalter, f.eks. dimetoksykarbeniumheksafluorfosfat, dilaverealkyl-haloniumsalter, f.eks. dimetylbromoniumheksafluoratominat, l-laverealkyl-3-alkyltriazen-forbindelser, f.eks. 1-metyl-3-(4-metylfenyl)-triazen. Disse regenser anvendes på i og for seg kjent måte som alkyleringsmidler, vanligvis i et egnet, vannfritt oppløsningsmiddel, f.eks. i benzen, karbontetraklorid eller tetrahudrofuran, hvis nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. en base, f.eks. 1,S-diazabicyklo/5.4.0/undec-5-en, under avkjøling inntil

-50°C eller oppvarming, idet reaksjonsblandingens koketemperatur og eventuelt under beskyttelsesgass atmosfære, f.eks. nitrogenatmosfære.

Forestringen av hydroksyiminogruppen foregår på i og for seg kjent måte, f.eks. ved karbamoyilering. Derved behandles en forbindelse med formel I hvori A betyr hydroksyimino substituert metylen, og hvori funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form, med karbamoyleringsmiddel. Egnede karbamoyleringsmidler er reaksjonsdyktige derivater av karbaminsyrer, spesielt isocyanater eller blandede anhydri-der, f.eks. karbaminsyreklorider som man kan fremstille in situ fra fosgen og et amin.

Omsetningen med isocyanater foregår i et vannfritt, inert oppløsningsmiddel, eksempelvis et eventuelt halogenert hydrokarbon, f.eks. benzen, xylen eller metylenklorid,

en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran eller en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eventuelt i nærvær av en basisk katalysator, eksempelvis et tertiært amin, f.eks. trietylamin eller pyridin, ved værelsestempera-

tur eller noe nedsatt eller forhøyet temperatur, f.eks. mellom -20°C og +50°C.

Til omsetningen med et blandet anhydrid av karbaminsyren, metalliseres hydroksyiminogruppen fortrinnsvis på forhånd, eksempelvis med et alkalimetallhydrid, f.eks. natrium-eller litiumhydrid. Den ved hydroksygruppen metalliserte forbindelse med formel I kan også i første rekke behandles med fosgen og deretter med aminet R-Nf^og på denne måte karbamoyleres trinnvis. Disse reaksjoner finner likeledes sted i et inert oppløsningsmiddel og ved de ovenfor angitte temperaturer.

Avspaltning av beskyttelsesgruppen.

I en dannet forbindelse med formel I, hvori en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse beskyttelsesgrupper, f.eks. en beskyttet karboksy-, amino- eller hydroksygruppe på i og for seg kjent måte frigjøres, f.eks. ved solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acido-lyse, eller ved reduksjon, spesielt hydrogenolyse, samtidig eller selektivt.

En beskyttet karboksygruppe frigjør man på i og for seg kjent måte og alt etter typen av beskyttelsesgrupper på forskjellige måter, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon.

Således kan man overføre tert.-laverealkoksykarbonyl eller i 2-stilling med en organisk silylgruppe eller i 1-stilling med laverealkoksy eller laverealkyltio substituert laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituert difenylmetoksy-karbonyl, f.eks. ved behandling med en egnet syre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nukleofil forbindelse, som fenol, anisol eller etylen-tioglykol, til fritt karboksy. Egnet substituert benzyloksykarbonyl som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, kan man ved kjemisk reduksjon overføre til fritt karboksy, f.eks. ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit eller med et reduserende metall, f.eks. sink, eller metallsalt, som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogenion avgivende middel, som sammen med metallet eller metallsaltene formår å frembringe nascer-ende hydrogen som en syre, i første rekke en egnet karboksylsyre, som i en eventuelt f.eks. med hydroksy substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre, glykol, difenylglykolsyre, melkesyre, mandelsyre, 4-klormandelsyre eller vinsyre, eller en alkohol eller tiol, idet man fortrinnsvis tilsetter vann. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt, kan man som omtalt ovenfor også omdanne 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, eventuelt etter omdannelse av en 2-bromlaverealkoksykar- , _ bonylgruppe til den tilsvarende 2-jodlaverealkoksykar bonylgruppe eller aroylmetoksykarbony1, til fritt karboksy, idet aroylmetoksykarbonyl eventuelt kan spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat eller natriumjodid. Substituert 2-silyletoksykarbonyl kan også overføres til fritt karboksy ved behandling med et fluoridanionleverende salt av fluor-hydrogensyre som et alkalimetallfluorid, f.eks. natrium-, eller kaliumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("Krone-eter") eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid eller tri-laverealkylarylammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammonium-fluorid eller tetrabutylammoniumfluorid i nærvær av et aprotisk polart oppløsningsmiddel, som dimetylsulfoksyd eller N,N-dimetylacetamid. Med en organisk silylgruppe som trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl, forestret karboksy, kan vanligvis frigjøres solvolytisk, f.eks. ved behandling med vann, en alkohol eller en syre.

En beskyttet aminogruppe frigjør man på i og for seg kjent og etter typen av beskyttelsesgruppen forskjellig måte, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. 2-halogenlaverealkoksykarbonylamino kan spaltes, eventuelt etter omdannelse av en 2-bromlaverealkoksykarbonylamino-gruppe, i 2-jodlaverealkoksykarbonylaminogruppe, aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino, ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel, som sink i nærvær av en egnet karboksylsyre, som vandig eddiksyre. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino, og osgå ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit. Eventuelt substituert difenylmetoksykarboylamino, tert.-laverealkoksykarbonylamino, f.eks. tert.-butoksykarbo-nylamino (BOC), 2-trisubstituert silyletoksykarbonylamino eller 4-nitrogenyltio, kan spaltes ved behandling med en egnet syre, f.eks. maursyre eller trifluoreddiksyre, og en med en organisk silylgruppe beskyttet aminogruppe, f.eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse. En med 2-halogenacetyl, f.eks. 2-kloracetyl beskyttet aminogruppe, kan spaltes ved behandling med tiourinstoff i nærvær av en base etterfølgende solvolyse, som alkoholyse eller hydrolyse av det dannede kondensasjonsprodukt. En med 2-substituert silyletoksykarbonyl beskyttet aminogruppe, kan også ved behandling med et fluoridanion leverende salt av fluorhydro-gensyre, som ovenfor i forbindelse med frigjøringen av en tilsvarende beskyttet karboksygruppe, overføres til en fri aminogruppe.

I form av en acidogruppe beskyttet amino, overføres f.eks. ved reduksjon til fritt amino, f.eks. ved behandling med sink i nærvær av en syre som eddiksyre. Katalytisk hydro-genering gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsnings-middel, som et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid eller også i vann, eller en blanding av vann og et organisk oppløsningsmiddel, som en alkohol eller dioksan, ved ca. 20-25°C eller ved avkjøling eller oppvarming.

De omtalte spaltningsreaksjoner gjennomføres forøvrig under i og for seg kjente betingelser, hvis nødvendig under av- kjøling eller oppvarming, og hvis nødvendig, i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.

Fortrinnsvis gjennomføres selektive avspaltningsreaksjoner, dvs. slike hvor estergrupperingen og metoksyiminogruppen overhodet ikke eller bare angripes litt. En slik foretrukket metode er den acidolytiske avspaltning av en tert.-laverealkoksykarbonylgruppe, spesielt tert.-butoksykarbonyl-gruppen ved hjelp av en egnet syre, spesielt trifluoreddiksyre, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel, som et eventuelt halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, ved temperaturer på ca. -20°C til ca. 50°C, fortrinnsvis ved 0°C til værelsestemperatur.

Saltdannelse

Salter av forbindelser med formel I kan fremstilles på

i og for seg kjent måte. Således kan man danne salter av forbindelser med formel I, f.eks. ved reaksjon av de sure grupper med metallforbindelser som alkalimetallsalter av egnede karboksylsyrer, f.eks. natriumsaltet av ot-etyl-kapronsyre, med et alkalimetall-, f.eks. natriumkarbonat eller med ammoniakk, eller et egnet organisk amin, idet man fortrinnsvis anvender støkiometriske mengder, eller bare et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I får man på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en eller flere ekvi-valenter av en syre, f.eks. melkesyre, sitronsyre eller vinsyre, eller et egnet anionutvekslerreagens.

Indre salter av forbindelser med formel I kan f.eks. dannes ved nøytralisering av salter som syreaddisjonsalter, ved det isoelektriske punkt, f.eks. med svake baser eller ved behandling med flytende ioneutvekslere.

Salter kan på vanlig måte overføres til de fri forbindelser, metall- og ammoniumsalter, f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.

Blandinger av isomerer kan på i og for seg kjent måte opp-deles i de enkelte isomerer, f.eks. ved fraksjonert krystal-lisering, kromatografi etc.

Fremgangsmåten omfatter også de utførelsesformer ifølge hvilke som mellomprodukter dannede forbindelser anvendes som utgangsstoffer og de resterende fremgangsmåtetrinn gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på

et eller annet trinn, videre kan utgangsstoffer anvendes i form av derivater eller dannes under reaksjonen.

Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reaksjons-betingelsene velges således at man kommer til de ovenfor som spesielt foretrukket oppførte forbindelser.

Farmasøytiske preparater.

De farmakologisk anvendbare forbindelser med formel I, deres hydrater eller salter, kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater.

Farmasøytiske preparater inneholder en virksom mengde av selve det rene, virksomme stoff med formel I, eller en virksom mengde av det virksomme stoff med formel I i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg til peroralt administrering.

Til peroral administrering anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med tilsetningsstoffer, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremid-ler, f.eks. kieseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller poly-etylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metyl-cellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinyl pyrrolidon, og hvis ønsket, svelle- og sprengmidler, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller et salt herav, som natrium-alginat og/eller bruseblandinger, eller adsorbsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtningsstoffer. Supposi-torier er i første rekke fettemulsjoner eller -suspensjoner.

Foreliggende farmasøytiske preparater som hvis ønskelig

kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle tilsetningsstoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blandings-, oppløsnings- eller lyofili-seringsfremgangsmåter, og inneholder ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50% lyofilisater inntil 100%

av det virksomme stoff. Alt etter typen av infeksjon,

den infiserte organismes tilstand, anvender man daglige doser på ca. 0,25 - ca. 2,0 g p.o. til behandling av varm-blodsdyr (mennesker eller dyr) av ca. 70 kg vekt.

Utgangsmaterialer.

Forbindelsene med formel II er verdifulle mellomprodukter og omfattes også av oppfinnelsen. Disse fremstilles eksempelvis idet en forbindelse med formel

hvori 7B-aminogruppen eventuelt er beskyttet og R^har den under formel I nevnte betydning, eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av denne forbindelse, omsettes eventuelt trinnsiv med forestringsmiddel som innfører gruppen Fremstillingen av utgangsmaterialet med formel II foregår analogt forestringsfremgangsmåten b), idet en forbindelse med formel XIV omsettes med en forbindelse med formel IX eller trinnvis, idet en forbindelse med formel XIV omsettes med et dihalogenid med formel X eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en forbindelse med formel XIV med et reaksjonsdyktig derivat av aldehydet med formel XI. Mellomprodukter med formel

som også omfattes av oppfinnelsen, omsettes deretter in situ eller etter isolering med en karboksylsyre med for-

mel XIII eller et salt av denne karboksylsyre, eller når Z^er hydroksy, med et reaks jonsdyktig, funksjonelt derivat av denne karboksylsyre.

Forbindelser med formel III er kjent eller kan, hvis de

er nye, fremstilles på i og for seg kjent måte. Når en forbindelse med formel III gruppen A betyr med substituert amino substituert metylen, kan man fremstille laverealkanoylamino-, laverealkylsulfonylamino- eller aminolaverealkyl-sulfonylaminoderivat ved acylering av a-aminoforbindelsen med formel III (A=metylen substituert med amino) med en laverealkankarboksylsyre, laverealkansulfonsyre eller aminolaverealkansulfonsyre, eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat herav, f.eks. et syreklorid. Ved etterfølgende omsetning med et alkyleringsmiddel, f.eks. metyljodid eller etyljodid, får man forbindelser med formel III, hvori A betyr med N-laverealkyl-N-laverealkanoylamino, N-laverealkyl-N-laverealkylsulfonylamino eller N-laverealkyl-N-aminolaverealkansulfonylamino substituert metylen.

Forbindelsene med formel IV er kjent eller kan, hvis de

er nye, fremstilles på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved acylering av en forbindelse med formel XIV med en forbindelse med formel III analogt fremgangsmåte a).

Forbindelser med formel V er verdifulle mellomprodukter

og disse fremstilles eksempelvis idet man i en forbindelse med formel

hvori 7B-aminogruppen og 4-karboksygruppen eventuelt er beskyttet, med en gruppe som muliggjør acyleringsreaksjonen, acylerer 7B-aminogruppen ved omsetning med et acyleringsmiddel som innfører acylrestene av en karboksylsyre med formel III, hvori A, X og Y har den under formel I nevnte betydning, og aminogruppene eventuelt er beskyttet, og omsetter en dannet acylert forbindelse med formel evneutelt in situ med et forestringsmiddel som innfører gruppen

og eventuelt overfører 3-hydroksygruppen til en annen avspaltbar gruppe.R .

Acyleringen av en forbindelse med formel XVI med karboksylsyren med formel III eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av denne karboksylsyre, f.eks. syrekloridet, foregår på den under fremgangsmåte a) omtalte måte. Den etterfølg-ende forestring foregår analogt fremgangsmåte b), idet den acylerte forbindelse med formel I XVII omsettes med en forbindelse med formel IX eller trinnvis idet forbindelsen med formel XVII omsettes med et dihalogenid med formel X eller et reaksjonsdyktig derivat av aldehydet med formel XI. Overføringen av 3-hydroksygruppen til en annen avspaltbar gruppe Rq er omtalt i tysk Offenlegungsschrift 2 332 078 og foregår f.eks. ved 3-acylering, f.eks. med acetylresten, f.eks. ved reaksjon med eddiksyreanhydrid.

Mellomprodukter med formel

omsettes deretter in situ eller etter isolering med en karboksylsyre med formel XIII eller et salt av denne karboksylsyre, eller hvis betyr hydroksyd, med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av denne karboksylsyre.

Forbindelser med formel Vi er verdifulle mellomprodukter

og fremstilles eksempelvis idet en forbindelse med formel

hvori X, Y, A og R-^ har den under formel I nevnte betydning eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av denne forbindelse, eventuelt omsettes trinnvis med et forestringsmiddel som innfører gruppen Fremstillingen av utgangsmaterialet med formel VI foregår analogt forestringsfremgangsmåte b), idet en forbindelse med formel XIX omsettes med en forbindelse med formel IX, eller trinnvis, idet en forbindelse med formel XIX omsettes med et aldehyd med formel XI, eller en forbindelse med formel XIX omsettes med et reaksjonsdyktig derivat av aldehydet med formel XI. Mellomproduktet med formel

omsettes deretter in situ eller etter isolering med en

karboksylsyre med formel XIII eller et salt av denne karboksylsyre, eller hvis Z^betyr hydroksy, med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av denne karboksylsyre.

Forbindelser med formel VII er verdifulle mellomprodukter og fremstilles eksempelvis på i og for seg kjent måte,

idet man i en forbindelse med formel II, hvori 7B-aminogruppen og 4-karboksygruppen eventuelt er beskyttet med en gruppe som muliggjør acyleringsreaksjonen, acylerer 76-aminogruppen ved omsetning med et acyleringsmiddel som innfører acylrestene av karboksylsyren med formel

hvori Hal betyr halogen og A den under formel I nevnte betydning, og en i A tilstedeværende funksjonell gruppe er beskyttet.

Acyleringen av en forbindelse med formel II med karboksylsyren med formel XXI eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av denne karboksylsyre, f.eks. syrekloridet, foregår analogt fremgangsmåte a).

Forbindelser med formel VIII er verdifulle mellomprodukter og fremstilles eksempelvis på i og for seg kjent måte, idet man i en forbindelse med formel II, hvori 76-aminogruppen og 4-karboksygruppen eventuelt er beskyttet med en gruppe som muliggjør acyleringsreaksjonen, acylerer 7B-aminogruppene ved omsetning med et acyleringsmiddel som innfører acylrestene av en karboksylsyre med formel

hvori X^betyr hydrogen, halogen eller hydroksy, og A har den under formel I nevnte betydning, og aminogruppen og en i A tilstedeværende funksjonell gruppe er beskyttet.

Acyleringen av forbindelser med formel II med karboksylsyren med formel XXII eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av denne karboksylsyre, f.eks. syreklorid, foregår analogt fremgangsmåte a).

Forbindelser med formel IX er kjent, og lar seg, hvis de

er nye, fremstille ved omsetning av et dihalogenid med formel X, med en karboksylsyre med formel XIII eller et salt av denne karboksylsyre ved omsetning av et aldehyd med formel XI, med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en karboksylsyre med formel XIII, f.eks. syrekloridet eller ved omsetning av et reaksjonsdyktig derivat av aldehydet med formel XI, f.eks. et acetat med en karboksylsyre med formel XIII analog fremgangsmåte b).

Forbindelsene med formel XIV og XVI er kjent, og delvis kommersielt tilgjengelige.

Forbindelser med formel XV er kjent.

Forbindelser med formel XVII er kjent og kan, hvis de er nye, fremstilles på i og for seg kjent måte. Når i en forbindelse med formel XVI gruppen A betyr med substituert amino substituert metylen, kan man fremstille laverealkanoylamino-, laverealkylsulfonylamino- eller aminolaverealkyl-sulfonylaminoderivatene ved acylering av a-aminoforbindelsen med formel XVII (A = metylen substituert med amino)

med en laverealkankarboksylsyre, laverealkansulfonsyre eller aminolaverealkansulfonsyre, eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat herav, f.eks. et syreklorid. Ved etter-følgense omsetning med et alkyleringsmiddel, f.eks. metyljodid eller etyljodid, får man forbindelser med formel XVII, hvori A betyr med N-laverealkyl-N-laverealkanoylamino, N-laverealkyl-N-laverealkylsulfonylamino eller N-laverealkyl-N-aminolaverealkansulfonylamino substituert metylen.

Forbindelser med formel XIX er kjent eller kan, hvis de

er nye, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved acylering av en 1-oksyd-forbindelse med formel:

med en karboksylsyre med formel III analog fremgangsmåte

a) .

Forbindelsene med formel XXI, XXII og XXIII er kjent.

Oppfinnelsen skal forklares ved hjelp av noen eksempler, hvor temperaturene angis i °C. DC = tynnsjiktskromatografi.

Eksempel 1. 7 B-/ 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- Z- metoksyiminoacetamido/- 3-cefem- 4- karboksylsyre- 2- acetoksybenzoyloksyrnetylester.

En suspensjon av 3,83 g (10 mmol) 7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/-3-cefem-4-karboksylsyre i 25 ml tørr N,N-dimetylformamid, bringes i oppløsning ved blanding med 1,34 ml (0,9 mmol) 1,5-diazabicyklo /5.4.0/undec-5-eri ved <1Q°C. ' ... Man tilsetter en oppløsning av 4,57 g (20 mmol) 2-acetoksybenzoyloksymetylklorid i 5 ml N,N-dimetylformamid og omrører 18 timer ved 22°C.

Den dannede, mørkerøde, klare oppløsning has ved 0°C under omrøring til 130 ml 0,3 molar, vandig dikaliumhydrogenfosfat-oppløsning, blandingen mettes med natriumklorid og ekstra-heres 3 ganger med hver gang 250 ml kald eddiksyreetylester. De over natriumsulfat tørkede og med aktivkull rensede organiske uttrekk, inndampes inntil man får et oljeaktig residum. Etter residu's digerering i dietyleter, oppløses den ikke oppløste del i eddiksyreetylester og blandes med 0. 8 ml 12N vandig klorhydrogenoppløsning. Man får tittel-forbindelsen som hydroklorid. DC: Rf ca. 0,36 (aceton-toluen 6:4; Merck DC-ferdigplate kieselgel 60 F254 ^'" NMR~spektrum se tabellen.

Eksempel 2.

7p-/ 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- Z- metoksyiminoacetamido/- 3-cefem- 4- karboksylsyre- 2- acetoksybenzoyloksyrnetylester.

En suspensjon av 7,7 g (20 mmol) 73-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/-3-cefem-4-karboksylsyre i 30 ml absolutt dimetylformamid blandes ved 0-5°C med 3,0 ml (20 mmol) 1,5-diazabicyklo/5.4.0/undec-5-en og omrø-res så lenge ved denne temperatur (ca. 50 min.) til man får en klar oppløsning. Etter tilsetning av 1,8 ml (24 mmol) klorjodmetan, omrører man 17 timer ved 22°C. Opp-løsningen som inneholder 7 -/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/-3-cefem-4-karboksylsyreklormetyl-ester, inndampes noe for fjerning av overskytende klorjodmetan i vakuum, og blandes deretter med en oppløsning av 5,4 g (30 mmol) 2-acetoksybenzosyre og 4,5 ml 1,5-diazabicyklo/5.4.0/-undec-5-en i 25 ml dimetylformamid. Man lar det stå 18 timer ved 22°C og opparbeider analogt eksempel 1. Man får et råprodukt som renses søylekromatografisk

på kieselgel. Av de med en metylenklorid-metanol 9:1-blanding eluerte fraksjoner, får man den rene tittelforbindelse som er identisk med det ifølge eksempel 1 oppnådde produkt.

Eksempel 3.

Analogt eksempel 1 eller 2 kan man fremstille følgende estere respektivt deres hydroklorider (Rf-verdi gjelder for system aceton-toluen 6:4, Merck DC-ferdigplater kieselgel 60 F254' NMR-verdier se tabellen).

)7 0-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/-3-

cefem-4-karboksylsyre-4-metoksybenzoyloksyrnetylester, Rf ca. 0,31;

b) 76-/2-( 2-aminotiazol-4-yl )"-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-4-metylbenzoyloksyrnetylester, Rf

ca. 0,40;

c) 76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-4-tert.-butylbenzoyloksyrnetylester, Rf, ca. 0,39; d) 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-4-benzoyloksymetylester, Rf ca. 0,41; e) 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-4-cyanbenzoyloksyrnetylester, Rf ca. 0,36; f) 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-3-klorbenzoyloksyrnetylester, Rf ca. 0,42;, g) 76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-4-nitrobenzoyloksyrnetylester, Rf ca. 0,34; h) 76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-2-furoyloksymetylester, Rf ca. 0,34; i ) 76-/2- ( 2-aminotiazol-4-yl) - 2-Z-met ok sy iminoacetami do/-3-cefem-4-karboksylsyre-3,4,5-trimetoksybenzoyloksymety1-ester, Rf ca. 0,36; k) 7B-/2- ( 2-aminotiazol-4-yl) -2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-l-benzoyloksyetylester, Rf ca. 0,39; 1) 76-/2- ( 2-aminotiazol-4-yl) - 2-Z-met ok sy iminoacetami do/-3-cefem-4-karboksylsyre-4-aminobenzoyloksyrnetylester, Rf ca. 0,2 5;

m) 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-2-acetylbenzoyloksyrnetylester,

Rf ca. 0,35;

n) 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-3-trifluormetylbenzoyloksyrnety1-

ester, Rf ca. 0,45;

o) 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-4-sulfamoylbenzoyloksyrnetylester;

p) 76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-4-hydroksybenzoyloksymetylester;

q) 7 6 ~/ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre- -benzoyloksybenzylester, Rf ca. 0,57;

r) 76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido7-3-cefem-4-karboksylsyre-4-di-n-propylsulfamoylbenzoyloksy-metylester, Rf ca. 0,50;

s)7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-2-klorbenzoyloksymetylester, Rf ca. 0,43;

t) 76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-4-klorbenzoyloksymetylester, Rf. ca. 0,40; ,

u) 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-3,4-diacetoksybenzoyloksymetylester, Rf ca. 0,37;

v) 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-4-acetoksybenzoyloksyrnetylester,

Rf ca. 0,39;

w) 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-3,5-diacetoksybenzoyloksymetylester, Rf ca. 0,41;

x) 7 6-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboksylsyre-3-acetoksybenzoyloksyrnetylester,

Rf ca. 0,34.

Tabell

Kjemiske forsyninger (i ppm i forhold til tetrametylsilan) av protonet i NMR-spektra av de ifølge eksempel 1-3 dannede forbindelser:

Bånd av de øvrige H i følgende områder:

H-2: 3,65-3,71 m, H-3: 6,62-6,72 m, H-6: 5,15-5,20 d (J=5)

H-7: 5,87-5,90 dd (J=5 og 8), NH-7: 9,59-9,83 d (J=8), H(y): 6,76-6,95 s H(z): 3,85-3,99 s.

Eksempel 4.

Tabletter inneholdende 250 mg 76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido7~3-cefem-4-karboksylsyre-2-acetoksybenzoylmetylesterhydroklorid som virksomt stoff fremstilles som følger:

Det virksomme stoff blandes homogent med tilsetningsstof-fene og presses til tabletter. For fremstilling av film-drageer, overtrekkes tablettene hver med 1 mg vandig lakk. Istedet for natriumkarboksymetylstivelse, kan det også anvendes natriumkarboksymetylcellulos.

Eksempel 5.

Kapsler inneholdende 0,250 mg 76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/-3-cefem-4-karboksylsyre-2-acet-oksybenzoyloksymetylesterhydroklorid som virksomt stoff, fremstilles som følger:

Det virksomme stoff, hvetestivelsen og magnesiumstearat blandes godt med hverandre og fylles i kapsler nr. 1.

Eksempel 6.

Kapsler inneholdende 0,5 g 7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/-3-cefem-4-karboksylsyre-2-acetoksy-benzoyloksymetylesterhydroklorid som virksomt stoff, fremstilles som følger:

Man blander det virksomme stoff med 300 ml av en oppløsning av polyvinylpyrrolidon i 95%-ig etanol, driver blandingen gjennom en sikt med 3 mm maskevidde og tørker granulatet under nedsatt trykk ved 40-50°C. Man sikter granulatet gjennom en sikt med 0,8 mm maskevidde, tilsetter maisstivel-sen og magnesiumstearatet, blander og fyller blandingen i stikk-kapsler (størrelse 0).

Claims (9)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel

ti hvori X betyr nitrogen eller gruppen -C-H, Y betyr oksygen, svovel eller gruppene

eller

A .betyr metylen eller med amino substituert amino, hydroksy, karboksy, hydroksyimino eller foretret eller forestret hydroksyimino, substituert metylen, betyr hydrogen, halogen, laverealkyl eller laverealkoksy, R2 betyr hydrogen, laverealkyl, fenyl eller substituert fenyl, og R^ betyr usubstituert eller substituert, aromatisk, fem- eller seksleddet heterocyklyl, fenyl eller substituert fenyl, samt stereoisomere blandinger av disse stereoisomere og salter av disse forbindelser, karakterisert ved ata) i en forbindelse med formel

hvori R^ , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger,

7 -aminogruppen er eventuelt beskyttet med en gruppe som muliggjør acyleringsreaksjonen og en i R2 eller R^ tilstedeværende funksjonell gruppe er beskyttet, acyleres 7 -aminogruppen ved omsetning med et acyleringsmiddel som innfører acylresten av en karboksylsyre med formel

hvori A, X og Y har ovennevnte betydning, og aminogruppene eventuelt er beskyttet, ellerb) en forbindelse med formel

hvori A, X, Y og R^ har den ovenfor angitte betydning, aminogruppen er eventuelt og en i A tilstedeværende funksjonell gruppe, er beskyttet, eller et salt herav, eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av denne forbindelse, omsettes eventuelt trinnvis med et forestringsmiddel som innfører gruppen

ellerc) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori X, Y, A, R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning og betyr hydrogen, blir i en forbindelse med formel

hvori X, Y, A, R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, aminogruppen er eventuelt beskyttet, og en i A, R2 eller R^ tilstedeværende funksjonell gruppe er beskyttet, Rq betyr en avspaltbar gruppe, RQ svspaltes, ellerd) en 1-oksyd med formel

hvori X, Y, A, R-^, R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, aminogruppen og en i A, R2 eller R^ tilstedeværende funksjonell gruppe er eventuelt beskyttet, overføres med et egnet reduksjonsmiddel til 1-sulfidet, eller e) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori X betyr gruppen =Ci-H og Y betyr oksygen eller svovel, A, R-^ ,R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, gir en forbindelse med formel

hvori Hal betyr halogen, A, R^ , R2 og R^ har den under formel I nevnte betydning, aminogruppen og en i A, R-, eller R^ tilstedeværende funksjonell gruppe er eventuelt beskyttet, kondensertt med urinstoff, respektiv tiourinstoff, eller f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori X betyr nitrogen og Y betyr svovel, A, R-^ , R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, omsettes en forbindelse med formel

hvori X^ betyr hydrogen, halogen eller hydroksy, A, R^ , R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, aminogruppen og en i A, R2 eller R^ tilstedeværende funksjonell gruppe er eventuelt beskyttet med et salt av rodanhydrogensyre eller, hvis X-^ betyr hydrogen, med dirodan, og en dannet forbindelse avspaltes aminobeskyttelsesgruppen eller gruppene og tilstedeværende andre beskyttelsesgrupper, og hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse i et salt eller et dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ifølge krav 1 med formel I hvori X betyr nitrogen eller it gruppen - C- E, Y betyr oksygen eller svovel, A betyr med amino, laverealkylsulfonylamino, N,N-dilaverealkylsulfonyl-amino, N-aminolaverealkylsulfonyl-N-laverealkylamino, hydroksyimino, laverealkoksyimino eller karboksylaverealkoksyimino substituert metylen, betyr hydrogen, halogen, laverealkyl eller laverealkoksy, R^ betyr hydrogen, laverealkyl, fenyl, laverealkyl-, dilaverealkyl- eller trilaverealkylfenyl, hydroksy-, dihydroksy- eller trihydroksyfenyl, hydroksylaverealkylfenyl, laverealkoksy-, dilaverealkoksy-eller trilaverealkoksyfenyl, hydroksy-laverealkoksyfenyl, hydroksy-dilaverealkoksyfenyl, laverealkanoylfenyl, laverealkanoyloksyfenyl, halogenfeny1, nitrofenyl, cyanfenyl, amino- eller diaminofenyl, amino-hydroksyfeny1, laverealkylaminofenyl, dilaverealkylaminofenyl, laverealkanoylaminofenyl, sulfamoylfenyl, halogenlaverealkylfenyl eller aminolaverealkylfenyl og R^ betyr pyrrolyl, laverealkylpyrrolyl, imidazolyl, laverealkylimidazolyl, triazolyl, laverealkyltriazolyl, tetrazolyl, laverealkyltetrazolyl, tienyl, tiazolyl, tiadiazolyl, furyl, pyridyl, hydroksypyridyl, dihydroksypyridyl, aminopyridyl, dihydroksypyrimidinyl, pyrazinyl, aminopyraziny1 eller pyronyl, fenyl eller substituert fenyl med de under R^ nevnte substituenter, samt deres farmasøytisk godtagbare salter, karakterisert ved at det gjennomføres de i krav 1 nevnte trekk.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ifølge krav 2 med formel I, hvori X betyr nitrogen eller ii gruppen -C-H, Y betyr oksygen eller svovel, A betyr med hydroksyimino, laverealkoksyimino eller karboksylaverealkoksyimino substituert metylen, R^ betyr hydrogen, halogen eller laverealkoksy,R^ betyr hydrogen, laverealkyl, fenyl, laverealkylfenyl, hydroksy-, dihydroksy- eller trihydroksy fenyl, laverealkoksy-, dilaverealkoksy- eller trilaverealkoksyfenyl, hydroksylaverealkoksyfenyl, laverealkanoylfenyl, laverealkanoyloksyfenyl, halogenfenyl, nitrofenyl, laverealkanoylaminofenyl, halogenlaverealkylfenyl eller aminolaverealkylfenyl, og betyr pyrrolyl, laverealkylpyrrolyl, imidazolyl, laverealkylimidazolyl, triazolyl, laverealkyltriazoly1, tetrazolyl, laverealkyltetrazoly1, tieriyl, tiazolyl, tiadiazolyl, furyl, pyridyl, hydroksypyridyl, dihydroksypyridyl, aminopyridyl, dihydroksypyrimidinyl, pyrazinyl, aminopyrazin-2-y1, pyronyl, fenyl, laverealkyl-, dilaverealkyl- eller trilaverealkylfenyl, hydroksy-, dihydroksy- eller trihydroksyfenyl, hydroksylaverealkylfenyl, laverealkoksy-, dilaverealkoksy- eller trilaverealkoksyfenyl, 4-metoksy-, 3,4-dimetoksy-, 2,3-dimetoksy-, 2,4-dimetoksy- eller 3,4,5-trimetoksyfenyl, hydroksylavere-alkoksyf enyl , hydroksydilaverealkoksyfeny1, laverealkanoylfenyl, laverealkanoyloksyfenyl, halogenfenyl, nitrofenyl, cyanfenyl, amino- eller diaminofeny1, amino-hydroksyfeny1, laverealkylaminofenyl, dilaverealkylaminofeny1, lavere-alkanoylaminof enyl , sulfamoylfenyl, halogenlaverealkylfenyl eller aminolaverealkylfenyl, og deres farmasøytisk godtagbare salter, karakterisert ved at de gjennomføres de i krav 1 nevnte trekk.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ifølge krav 3 med formel I, hvori X betyr gruppen -C-H, Y betyr svovel, A betyr med laverealkoksyimino substituert metylen, R^ betyr hydrogen, R^ betyr hydrogen eller laverealkyl og R^ betyr furyl, fenyl, laverealkyl-, dilaverealkyl-eller trilaverealkylfenyl, hydroksy-, dihydroksy- eller trihydroksyfenyl, hydroksylaverealkylfenyl, laverealkoksy-, dilaverealkoksy- eller trilaverealkoksyfeny1, hydroksy-laverealkoksyf enyl , hydroksydilaverealkoksyfenyl, laverealkanoylfenyl, laverealkanoyloksyfenyl, halogenfenyl, nitrofenyl, cyanfenyl, amino- eller diaminofenyl, aminohydroksyfenyl, laverealkylaminofenyl, dilaverealkylaminofenyl, laverealkanoylaminofenyl, halogenlaverealkylfenyl eller aminolaverealkylfenyl, og deres farmasøytisk godtagbare salter, karakterisert ved at man gjen-nomfører de i krav 1 nevnte trekk.

5. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ti ifølge krav 4 med formel I, hvori X betyr gruppen -C-H, Y betyr svovel, A betyr med metoksyimino substituert metylen, betyr hydrogen, R^ betyr hydrogen eller metyl og R^ betyr fur-2- eller -3-yl, fenyl, 2-, 3- eller 4-metyl-,

2- , 3- eller 4-tert-butyl-, 3,4-dimetyl-, 2,3-dimetyl, 2,4-dimetyl- eller 2,4,6-trimetylfenyl, 4-hydroksy-, 2,4-dihydroksy-, 2,3,4-trihydroksy-, 2,4,6-trihydroksy- eller 3,4,5-trihydroksyfenyl, 2-hydroksy-3-metylfenyl, 4-metoksy-, 3,4-dimetoksy-, 2,3-dimetoksy-, 2,4-dimetoksy- eller 3,4,5-trimetoksyfenyl, 4-hydroksy-3-metoksyfenyl, 3-hydroksy-2,4-dimetoksyfenyl, 2-, 3- eller 4-acetylfenyl, 2-, 3-eller 4-acetoksyfenyl, 2-, 3- eller 4-flour- eller 2-,

3- eller 4-klorfenyl, 2-, 3- eller 4-nitrofenyl, 2-, 3- eller 4-cyanfenyl, 2-, 3- eller 4-aminofenyl eller 3,5-diaminofenyl, 3-amino-4-hydroksy- eller 4-amino-2-hydroksyfenyl, 2- eller 4-metylaminofenyl, 2-, 3- eller 4-dimetylaminofenyl, 2-, 3- eller 4-sulfamoylfenyl, 2-, 3- eller 4- trifluormetylfenyl eller 2-, 3- eller 4-aminometylfenyl og deres farmasøytisk godtagbare salter, karakterisert ved at det gjennomføres de i krav 1 nevnte trekk.

6. Fremgangsmåte til fremstilling av 7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/-3-cefem-4-karboksy1-syre-2-acetoksybenzoyloksymetylester ifølge krav 5, karakterisert ved at det gjennomføres de i krav 1 nevnte trekk.

7. Fremgangsmåte til fremstilling av 7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido7-3-cefem-4-karboksy1-syre-4-metylbenzoyloksymetylester ifølge krav 5, karakterisert ved at det gjennomføres de i krav 1 nevnte trekk.

8. Fremgangsmåte til fremstilling av 73-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-Z-metoksyiminoacetamido/-3-cefem-4-karboksy1-syre-4-tert-butylbenzoyloksymetylester ifølge krav 5, karakterisert ved at det gjennomføres de i krav 1 nevnte trekk.

9. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser ifølge krav 1 med formel I, karakterisert ved at forbindelser med formel I eller salter herav, fremstilles etter fremgangsmåten ifølge krav 1, og disse blandes med et farma-søytisk bærermateriale.