JPH03145472A - ５―カルバモイル―５Ｈ―ジベンズ［ｂ；ｆ］アゼピンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、式 で示される５日−ジベンズ［ｂ雷ｆ〕アゼピンをクロロ
カルボニル化し、得られた生成物をアンモノリンス（加
安分解）することにより１式 で示される５−カルバモイル− アゼピンを製造する優れた方法に関する。

（従来の技術） ５−カルバモイル− 用名カルバマゼピン）は、数通りの方法で、５日−ジベ
ンズ〔ｂ；ｆ）アゼピン（慣用名イミノスチルベン）か
ら、あるいは１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔
ｂ；ｆ）アゼピン（慣用名イミノジベンジル）のイミノ
基をホスゲンでクロロカルボニル化し、ついで、臭素化
及び脱臭化水素化して得られるクロロカルボニルイミノ
スチルベンを、アンモノリンスして製造することができ
る。

臭素化には、遊離の臭素を用いるか（ボーランド国特許
第６４　、　８０２号明細書、西ドイツ国特許公開公報
第２，２３８，９０４号、東ドイツ国特許第１３３，０
５２号明細書）、または１．３−ジブロモ−５，５−ジ
メチルヒダントインを用いる（イギリス国特許第１，２
４５，５０６号明細書）。

遊離の臭素を用いて工業的規模で臭素化することは、非
常に危険であり、かつ遊離する大量の臭化水素の処理の
問題が生ずる。

遊離の臭素の代わりに、１．３−ジブロモ−５，５−ジ
メチルヒダントインを用いると，製造コストが著しく上
昇し，しかも、この物質は、非常に分解しやすい。

両方の方法とも，イミノジベンジルのクロロカルボニル
化は、ホスゲンを用いて行われるが，後述のように、こ
の方法は非常に危険である。

５−カルバモイル−５日−ジベンズ〔ｂ；ｆ）アゼピン
の製造には、いくつかの反応段階を必要とし、したがっ
て、多くの装置を必要とする。

イミノスチルベンから直接カルバマゼピンを製造する方
法は、いくつかのタイプに分類することができる。

第１の方法は，イミノスチルベンを、ホスゲンまたはそ
のトルエン溶液でクロロカルボニル化し、ついで、得ら
れたクロロカルボニルイミノスチルベンをアンモノリン
スするものである（米国特許第２，９４８，７１８号明
細書、ボーランド国特許第８９　、７０８号明細書、　
東ドイツ国特許第１２６，３２９号明細Ｍ）。

この方法の最大の欠点は、ホスゲンを用いてクロロカル
ボニル化することにある。

ホスゲンは、沸点が低く（８℃）、きわめて毒性の高い
物質である。この反応を行わせるために、大過剰ｆｔ（
理論量の５〜７倍）のホスゲンを用いなければならず、
（とりわけ工業的規模で）このような大垣のホスゲンを
扱うのはやっかいであり、特別な安全策を必要とする。

さらに、次のような欠点もある。すなわち、クロロカル
ボニル化反応で生成したクロロカルボニルイミノスチル
ベンの分離・精製には、多量の損失を伴い、またホスゲ
ンが残存しているため、反応混合物を分解することは、
環境保護および安全確保の点で、非常に危険である。

上述の特許明細書では、アンモノリンスの方法が異なっ
ている。

米国特許第２，９４８，７１８号明細書では、アンモニ
アガスを通じながらクロロカルボニルイミノスチルベン
のエタノール溶液を還流する。本願発明者の経験では、
アンモノリンスに極性溶媒を用いると、低温でも生成物
をよく溶かすので我社が減少し好ましくない。

東ドイツ国特許第１２６，３２９号明細書では、二つの
相（水溶液及び非水溶液）中でアンモノリンスを行わせ
る。本願発明者の実験では、このようにしてアンモノリ
ンスさせると、反応時間がかなり長くなり、生成物の収
率および品質の点からも好ましくない。

その反応を工業的規模で行わせると、二相を完全に分離
することは困難である。

ボーランド国特許第８９，７０８号明細書には、加圧下
で、アンモニア溶液を用いて反応させる方法が記載され
ている。この反応にも、上記と同じ欠点があり、また１
反応を耐圧容器中で完結させなければならない。

第２の方法は、イミノスチルベンとホスゲンを反応させ
ずに、アミノカルボニル基を生成させるものである。

西ドイツ特許公開公報第２，３０７，１７４号によると
、イミノスチルベンをイソシアン酸アシルと反応させ、
ついで、Ｎ−アシルカルバモイル−イミノ−スチルベン
のアルカリ加水分解により、スルバマゼピンを得ている
。

この方法の欠点は、イミノスチルベンとイソシアン酸ア
シルの反応が可逆的であり、ある温度範囲内でのみ完結
することである。温度が高すぎると（この反応は著しく
発熱する）、もっばら分解反応が起こる。同じことが、
加水分解についてもいえる。

この反応のもう一つの大きな欠点は、出発物質として用
いるイソシアン酸アシルは１例えば塩化アシルとシアン
酸銀との反応で得られるので、工業的規模で製造すると
高くつくことである。

特開昭５２−３３，６８６号公報に記載の方法では、５
−トリクロロアセチルイミノスチルベンをアンモニアと
反応させている。

この方法の欠点は、５−トリクロロアセチルイミノスチ
ルベンの回収および精製に多量の損失を伴い、同公報の
実施例に記載されているように、アンモノリンスにより
、この化合物をカルバマゼピンに変えるには、４日間も
かかることである。

第３の方法は、５−　（Ｓ−メチル−イソカルバモイル
）イミノスチルベンのアルカリ加水分解により、カルバ
マゼピンを製造するものである（ベルギー国特許第８４
５，３６３号明細書）。

５−（Ｓ−メチル−イソカルバモイル）イミノスチルベ
ンの製造方法は、同特許明細書に記載されている。この
方法によると、６つの段階を経て、イミノスチルベンを
カルバマゼピンに変える。この方法は、工業的規模では
多量の損失を伴い、非常に費用がかかり、しかも多くの
装置を必要とする。

第４の方法は、イミノスチルベンを塩化シアンと反応さ
せ、得られた５−シアノ−イミノスチルベンを過酸化水
素で処理して、カルバマゼピンで製造するものである（
ヨーロッパ特許公報第２９４，４０９号）。

塩化シアンは、極めて毒性が高く、沸点の低い液体であ
る（室温では気体）、過剰の塩化シアンを加えて、７０
℃でこの反応を行わせるので、クロロシアンが周囲に放
出されるのを避けなければならない。この問題は、２０
℃で塩化シアンを凍らせれば解決するが、特殊な装置が
必要である。またこの方法の不利の点は、イミノスチル
ベンと塩化シアンとの反応、及び５−シアノ−イミノス
チルベンと過酸化水素との反応のいずれも、長時間を要
することである（それぞれ、１日及び１５時間）。

（発明が解決しようとする課題） 以上を要約すると、上記の各方法では、毒性が高くて沸
点の低い、あるいは高価な出発物質を用いて、中間体を
分離し、多くの段階を経て、カルバマゼピンを製造する
ものである。

本発明の目的は、上で述べた各方法の欠点を解消し、か
つ公知の方法よりすぐれ、工業的規模で、環境に害を与
えることなく、容易かつ確実に実施できるより簡単な方
法を提供することである６（課題を解決するための手段
） 式（ＩＩ）で示される５Ｈ−ジベンズ〔ｂ；ｆ：ｌアゼ
ピンを、芳香族炭化水素、ハロゲン化もしくはアルキル
化芳香族炭化水素、あるいはそれらの混合物中において
、６０−１４０℃で、２０〜７０％モル過剰のクロロ蟻
酸トリクロロメチルを用いてクロロカルボニル化し、得
られた式 で示される５−クロロカルボニル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ
；ｆ〕アゼピンを分離・精製することなく、同じ容器中
で、５０〜９０℃にてアンモニアガスを通じて、アンモ
ノリンスすることにより、上記の目的を達成できること
が分かった。

公知の方法によれば、クロロカルボニルイミノスチルベ
ンは、大過剰のホスゲン、またはホスゲンのトルエン溶
液を用いて製造する。

本願発明者は、工業的規模で、容易かつ安価につくれる
クロロ蟻酸トリクロロメチル、すなわちジホスゲンを、
クロロカルボニルイミノスチルベンの製造に用いれば、
小過剰ｆｉ　（３０〜５０％）でも、転換反応を完結で
きるという驚くべき事実を見出した。

ジホスゲンは、沸点が高くて（１０ｍｗｇＨｇで約２０
℃）、取扱いやすので１便利である。経済性及び環境保
護の見地からさらに有利な点は、系内にホスゲンは少量
しか残留しないので、アルカリ溶液で容易に吸収除去で
きることである。

また、上述の反応条件で、分離・精製を必要としないほ
ど高純度のクロロカルボニルイミノスチルベンが生成し
、これを、直接アンモノリンスすることにより、高純度
のカルバマゼピンを製造することも分かった。公知の方
法では、この中間生成物を常に分離しなければならない
ので、損失が大きい。

上記のとおり、本発明は、式（ＩＩ）で示される５Ｈ−
ジベンズ〔ｂ：ｆ）アゼピンのクロロカルボニル化、及
び（これによって生じた）式（ｍ）で示される５−クロ
ロカルボニル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ；ｆ）アゼピンのア
ンモノリンスにより１式（りで示される５−カルバモイ
ル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ；ｆ）アゼピンを製造するため
の改良された方法である。

本発明では、クロロカルボニル化反応は、非極性溶媒中
において、６０−１４０℃で、　２０〜７０％モル過剰
のクロロ蟻酸トリクロロメチルを用いて行わせ、また１
式（ｍ）で示される５−クロロカルボニル−５Ｈ−ジベ
ンズ〔ｂ；ｆ）アゼピンのアンモノリンスは。

式（ＩＩＩ）で示される化合物を分離・精製したり、系
を分解することなく、そのまま同じ反応容器中で、アン
モニアガスを用いて行わせる。

（実施例） 以下、本発明による方法の好適実施例を詳細に説明する
。ただし、これらは、本発明を制約するものではない。

本発明の好適実施例によれば、ジホスゲン−トルエン溶
液またはジホスゲンーヘルビル溶液を、イミノスチルベ
ン−非極性溶媒溶液、好ましくはトルエンまたはベンゼ
ンに、６０〜１１０’Ｃにて、３０〜６０分間にわたっ
て滴加した後、この混合物を。

５０〜９０℃に保って、１〜３時間アンモニアガスを通
ずる。ついで、この反応混合物を、室温まで冷却したの
ちる別し、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素、または環状
脂肪族炭化水素、及び水で洗浄して、乾燥する。

イミノスチルベンの溶媒としては、ベンゼン。

キシレン、トルエン、これらの異性体、クロロベンゼン
、またはそれらの混合物などの芳香族炭化水素、ハロゲ
ン化炭化水素、アルキル化芳香族炭化水素を用いること
ができる。好ましい溶媒は、トルエンである。

トルエンやベンゼンなどの非極性溶媒は、クロロカルボ
ニル化反応を行わせるのに、特に有用である。それは、
この反応温度でクロロカルボニルイミノスチルベンの全
量が溶解しており、一方、室温で反応生成物のカルバマ
ゼピンの全量が、この溶液から沈殿するためである。

トルエンやベンゼンが１反応過程で生成する汚染物質を
溶解することも利点である。

溶媒は１通常の方法により、循環使用することができる
。

クロロカルボニル化は、６０〜１４０℃で行うことがで
きるが、８０〜９０℃で行うのが好ましい。

アンモノリンスは、３〜５％モル過剰のアンモニアガス
を用いて、５０〜９０’Ｃで行うことができるが、７０
〜８０℃で行うのが好ましい。

この反応で、アンモニアガスを分散させて通ずることが
できれば、反応時間は、１〜３時間に短縮される。残存
する過剰のアンモニアガスを循環使用することが望まし
い。

５−カルバモイル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ；ｆ）アゼピン
は、反応生成物を室温まで冷却して分離することが好ま
しい。また、Ｃ６〜、の脂肪族炭化水素または環状脂肪
族炭化水素を用いて精製し１次に、水で洗浄することが
好ましい。

本発明の方法を用いると、損失を防ぐことができるとと
もに、ホスゲンを含む系の分解を必要としないので、環
境保護及び安全確保の面で有利である。

クロロカルボニル化反応及びアンモノリンス反応を、一
つの容器中で行わせるので、経費が軽減され、工業的規
模での製造を容易に実現できる。

結論として、本発明の方法によれば、単一の容器中で分
離・精製を必要とせず、公知の方法よりも、簡単、安全
かつ経済的にカルバマゼピンを製造することができる。

来１１１エ イミノスチルベン９６．５ｇ（０，５モル）を、トルエ
ン１２５０ｏ＋Ｑに加え、この溶液を９０℃に加熱する
。ジホスゲン４５．５Ｊ（０，３７５モル）をトルエン
５ｏｍＱに溶がし、これを、上記の溶液に、かき混ぜな
がら、３０〜４０分間に亘って滴加する。加え終ったら
、この溶液を３０分間還流し、ついで７０℃まで冷却す
る。

つぎに、よくかき混ぜながら、この系に、２時間、アン
モニアガス約３〜４モルを通じてバブリングする。懸濁
液を室温まで冷却し、固形物をろ別し、ヘキサンｌ　２
０ｍＱずつで２回、ついで水５００ｍΩずつで２回洗浄
したのち、乾燥する。

収量：　１０６．１ｇ（収率９０．１％）融点＝１９０
〜１９１℃ 去ＪＬｆ２ＬＬ イミノスチルベン９６．５ｇ（０，５モル）を、ベンゼ
ン１４５０ｍｆｌに加え、還流冷却器をとりつけて、こ
の溶液を煮沸する。ジホスゲン３９．５ｄ　（０，３２
５モル）をベンゼン５０ｍＱに溶がし、これを、上記の
溶液にがき混ぜながら、　３０〜４０分間に亘って滴加
する。加え終ったら、この溶液を６０分間還流し、つい
で６５〜７０℃まで冷却する。

つぎに、強くかき混ぜながら、この系に、３時間、アン
モニアガス約３〜４モルを通じてバブリングする。懸濁
液を室温まで冷却し、固形物をろ別し、石油エーテル１
５０＋ａＱずつで２回、ついで、水５００ｍＱずつで２
回洗浄したのち、乾燥する。

収量：　１０９．５ｇ（収率９３％） 融点：１８８〜１９０℃ ス」口１灸 イミノスチルベン９６．５ｇ（０，５モル）を、キシレ
ン異性体の混合物１Ｏ００ＩＩＩｆｌに加え、この溶液
を１２０℃に加熱する。ジホスゲン５１．．６ｍ１２　
（０，４２５モル）をキシレン５０ｍＮに溶かし、これ
を、上記の溶液にかき混ぜながら、２０〜３０分間に亘
って滴加する。加え終ってから２０分間は、この温度に
保ち、ついで７０℃まで冷却する。

つぎに１強くかき混ぜながら、この系に、３時間、アン
モニアガス約３〜４モルを通じてバブリングする。懸濁
液を室温まで冷却し、固形物をろ別し、シクロヘキサン
２５０＋ａＱずつで２回、ついで水５００ａＱずつで２
回洗浄したのち、乾燥する。

収ｔｈｔ：　１０６．１ｇ（収率９０．１％）融点：１
９０〜１９１℃ 去ＪＬＩＬ髪 イミノスチルベン９６．５ｇ（０，５モル）を、クロロ
ベンゼン１４００ｔ１２に加え、この溶液を１００℃に
加熱する。ジホスゲン５１．６ｍ＋２（０，４２５モル
）をクロロベンゼン５０ｍ（ｌに溶かし、これを、上記
の溶液にかき混ぜながら、３０分間に亘って滴加する。

加え終ったら、この溶液を、３０分間で１２０℃まで加
温し、ついで６５〜７０℃に冷却する。

つぎに、強くかき混ぜながら、この系に、３時間、アン
モニアガス約３〜４モルを通じてバブリングする。懸濁
液を室温まで冷却し、固形物をろ別し、ヘプタン１５０
１Ωずつで２回、ついで水５００ｍＱずつで２回洗浄し
たのち、乾燥する。

販社：　１０１．６ｇ（収率８６，３％）融点＝１８７
〜１８９℃

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される５Ｈ−ジベンズ〔ｂ；ｆ〕アゼピンのクロロ
   カルボニル化を行ない、得られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される５−クロロカルボニル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ
   ；ｆ〕アゼピンをアンモノリンスすることにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される５−カルバモイル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ；ｆ
   〕アゼピンを製造する方法であって、 非極性芳香族溶媒中で、６０〜１４０℃にて、クロロ蟻
   酸トリクロロメチルを用いてクロロカルボニル化反応を
   行ない、かつ式（III）で示される５−クロロカルボニ
   ル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ；ｆ〕アゼピンの分離・精製を
   することなく、また系を分解することなく、同一容器中
   で、アンモニアガスにより、式（III）で示される化合
   物のアンモノリンスを行なうことを特徴とする５−カル
   バモイル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ；ｆ〕アゼピンの製造方
   法。
2. （２）クロロカルボニル化反応の溶媒として、ベンゼン
   、トルエン、キシレン異性体、クロロベンゼン、などの
   芳香族炭化水素、ハロゲン化もしくはアルキル化炭化水
   素、またはそれらの混合物、好ましくはトルエンを用い
   る請求項（１）記載の５−カルバモイル−５Ｈ−ジベン
   ズ〔ｂ；ｆ〕アゼピンの製造方法。
3. （３）クロロカルボニル化反応において、クロロ蟻酸ト
   リクロロメチルを、２０〜７０％モル過剰に用いる請求
   項（１）記載の５−カルバモイル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ
   ；ｆ〕アゼピンの製造方法。
4. （４）６０〜１４０℃、好ましくは８０〜９０℃で、ク
   ロロカルボニル化反応を行わせる請求項（１）記載の製
   造方法。
5. （５）５−クロロカルボニル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ；ｆ
   〕アゼピンを分離・精製することなく、同一容器中で、
   ５０〜９０℃、好ましくは７０〜８０℃でアンモニアガ
   スを導入し、系を分解することなくアンモノリンスを行
   う請求項（１）記載の５−カルバモイル−５Ｈ−ジベン
   ズ〔ｂ；ｆ〕アゼピンの製造方法。
6. （６）３〜５倍モル過剰のアンモニアガスを用い、系に
   残留する余剰のアンモニアガスを循環使用してアンモノ
   リンスを行わせる請求項（５）記載の５−カルバモイル
   −５Ｈ−ジベンズ〔ｂ；ｆ〕アゼピンの製造方法。
7. （７）室温まで冷却して、式（ I ）で示される５−カ
   ルバモイル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ；ｆ〕アゼピンを分離
   し、Ｃ＿５＿〜＿６の脂肪族炭化水素、環状脂肪族炭化
   水素、またはそれらの混合物中に懸濁させて精製を行な
   い、ついで、水で洗浄する請求項（５）記載の５−カル
   バモイル−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ；ｆ〕アゼピンの製造方
   法。