JPH0314025B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、後記式（）で表わされる５−カル
バモイル−10−オキソ−10，11−ジヒドロ−5H
−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンの新規で技術的に
進歩した製法に用いるることができる式（）で
表わされる５−シアノ−10−オキソ−10，11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンに関
し、この製法は後記式（）で表わされる５−シ
アノ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンをニト
ロ化して得られた。後記式（）で表わされる５
−シアノ−10−ニトロ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］
アゼピンの10−ニトロ基を還元し、還元生成物を
加水分解し、式（）で表わされる５−シアノ−
10−オキソ−10，11−ジヒドロ−5Hジベンズ
［ｂ，ｆ］アゼピンとする方法である。そしてこ
れを加水分解すると後記式（）で表わされ最終
目的生成物を純粋は形で単離することができる この方法は次の反応式により表わされる： 水性鉱酸を用いる10−メトキシ−5H−ジベン
ズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキシアミドの
加水分解による５−カルボモイル−10−オキソ−
10，11−ジヒドロ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］ア
ゼピンの製法は、ドイツ特許公開第2011087号明
細書に公知である。この出発物質を得ることがで
きる方法はベルギー特許第597793号明細書に記載
されており、これに従つて例えば５−アセチル−
5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンを臭素化して
５−アセチル−10，11−ジヒドロ−10，11−ジブ
ロム−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンにし、
これを５−アセチル−10−ブロム−5H−ジベン
ズ［ｂ，ｆ］アゼピンに変え、このものから10−
メトキシ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンを
生成する。これをホスゲンでの処理により相当す
る塩化カルボニルに変え、これをアンモニアと反
応させることにより10−メトキシ−5H−ジベン
ズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキシアミドを
得る。この方法は、かなり多数の中間体段階を経
るため実施するのが困難であり、そしてさらに中
間体生成の中間体変換のために使用される臭素の
消費量が多いため不利である。本発明の新規な製
法は、上記反応式に示すように少ない段階の工程
から成り、これらはモニターするのが容易で、高
価な反応物を使わない単純な方法で行うことがで
き、そしてさらに優れた純度で得られる式（）
で表わされる目的生成物を高い収率で生成する。

式（）で表わされる化合物を式（）で表わ
される化合物にするニトロ化は、通常のニトロ化
剤例えば場合により酸素例えば空気との混合物中
の三酸化二窒素（N₂O₃）によるか、あるいは四
酸化二窒素（N₂O₄）によるか、あるいは前記化
合物の混合物によるか、あるいは硝酸により行
う。合成例１に示したように反応中に生成させて
もよい。ニトロ化は適当な溶媒中、特に炭素原子
を４個まで持つ低級アルカンカルボン酸例えば酢
酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸またはイソ酪酸中、
場合により水との混合物中において、あるいはそ
の無水物例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無
水ｎ−酪酸または無水イソ酪酸中において、ある
いは前記カルボン酸と相当する無水物との混合物
中において行う。

式（）で表わされる５−シアノ−10−ニトロ
−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンを還元し、
そして得られた反応混合物中の中間体を加水分解
することにより式（）で表わされる化合物に変
換する。還元は、例えば酪例えば鉱酸例えば希硫
酸または濃塩酸、または低級アルカンカルボン酸
例えば酢酸中で、適当な金属、例えば亜鉛または
所望により亜鉛アマルガムまたは特に鉄によつて
行うか、あるいは塩化スズ（）．2H₂Oにより
行うことができる。還元工程において付加的な溶
媒として、例えば炭素原子を１〜４個持つ低級ア
ルカノール例えばエタノール、および（または）
芳香族性溶媒例えば場合により低級アルキル化例
えばメチル化、またはハロゲン化例えば塩素化し
たベンゼン、例えばベンゼン、トルエンまたはク
ロルベンゼンを使用することもできる。反応温度
は10〜100℃好ましくは30〜70℃の範囲である。
還元後反応混合物はそれから有利には不溶性成分
を除去した後、例えば水の作用により加水分解し
た式（）で表わされる５−シアノ−10−オキソ
−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］
アゼピンを純粋な形で単離し、そして良好な収率
および優れた純度で得ることができる。この化合
物（）は新規であり、文献に記載されていな
い。式（）で表わされる化合物の式（）で表
わされる化合物への前記の変換の好ましい具体例
は、前記のような金属例えば鉄を前記の溶液中
で、生成した金属塩、例えば鉄塩を保持しうる溶
媒中で還元を行い、実質的にろ過するのが困難な
例えばスラツジの形の沈殿が生成しないようにす
る。このための溶媒は、例えば強い極性有機溶媒
例えばエチレングリコールの低級アルキルエーテ
ル（ここで低級アルキル基は炭素原子を４個まで
持ち、例えばメチル基またはエチル基である）で
あり、例えばエチレングリコールモノエチルエー
テルである。

以下の例は本発明を説明する。

合成例１ ５−シアノ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン6.0g（0.0027モル）を無水酢酸80mlおよび酢酸
20mlの混合物中に溶解する。

混合物を50℃に加熱しそして水10ml中の亜硝酸
ナトリウム5.6g（0.08モル）の溶液を１1/2時間の
うち滴下し、この間に温度が55℃を越えないよう
にする。混合物をさらに２時間50℃に保つてから
溶媒を浴温50℃で減圧下留去する。残さを氷水
100mlずつで２回浸漬し、そしてエタノール80ml
に溶解する。数時間０℃で放置した後、沈殿した
黄色の結晶を吸引ろ過しそして小量のエタノール
で洗う。

得られた５−シアノ−10−ニトロ−5H−ジベ
ンズ［ｂ，ｆ］アゼピンは175〜176℃で分解を伴
つて融ける。

収量：5.2g（理論量の72％） 分析的データおよび分光学的データは理論構造
と一致する。

実施例 １ ５−シアノ−10−ニトロ−5H−ジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピン26.3g（0.1モル）を酢酸150mlおよび
濃塩酸100mlの混合物中に懸濁する。30℃で鉄粉
40gを30分間のうちにかきまでながら小量ずつ加
え、そして温度は冷去し60℃に保つ。混合物を50
〜60℃でさらに30分間かきまぜ、不溶性物質をろ
別しそして酢酸で洗う。水を加えてろ液の容積を
２倍にし、そして塩化メチレン100mlずつで３回
抽出する。合わせた有機相を水で洗い、硫酸ナト
リウム上で乾燥しそして蒸発により濃縮する。結
晶性の残さをイソプロパノール100ml中でスラリ
ーにしそして吸引ろ化する。融点154〜156℃（エ
タノールから）の５−シアノ−10−オキソ−10，
11−ジヒドロ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピ
ンが得られた。

収量：21.8g（理論量の93.2％） 実施例 ２ ５−シアノ−10−ニトロ−5H−ジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピン7.9g（0.03モル）をエタノール150ml
中に懸濁させ濃塩酸50mlを加える。鉄粉15gを15
分間のうちに40℃で強くかきまでながら加える
と、温度は55℃に上昇する。それから混合物を55
℃で１時間かきまぜ、混合物を温めながら不溶性
物質をろ別し、そしてエタノールを25mlずつで３
回洗う。ろ液を蒸発により容積80mlに濃縮し、ゆ
つくりかきまぜながら氷水400mlを滴下する。灰
白色の沈殿をろ別し、水で中性になるまで洗い、
そして真空中80℃で乾燥する。エタノールから再
結晶した後、154〜156℃で融解する５−シアノ−
10−オキソ−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンズ
［ｂ，ｆ］アゼピンを得る。

収量：4.8g（理論量の68.4％） 分析的および分光的データは理論構造と一致す
る。

実施例 ３ ５−シアノ−10−ニトロ−5H−ジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピン52.6g（0.2モル）をトルエン400mlお
よびエタノール200mlの混合物中に懸濁する。濃
塩酸130mlを加えると物質は穏やかに発熱しなが
ら溶解する。溶液を40℃に加熱してから10分間の
うちに濃塩酸90ml中のSnC₂.2H₂O 113g（0.5モ
ル）を加える。温度は55℃に上昇し、そしてそれ
からこの温度を20分間維持する。混合物を放冷
し、有機相を分離し、そして水性相をトルエンで
くり返し抽出する。合わせたトルエン抽出液を水
で中性になるまで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして真空中蒸発により濃縮する。残つた粗
生成物をイソプロパノール100ml中でスラリーに
し、吸引ろ過しそして少量の冷イソプロパノール
で洗う。実施例２で得られた生成物と同一の５−
シアノ−10−オキソ−10，11−ジヒドロ−5H−
ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンを得る。

収量：29.0g（理論量62％） 実施例 ４ ５−シアノ−10−ニトロ−5H−ジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピン5.0g（0.02モル）をエタノール80ml
および酢酸80mlの混合物中に60℃で溶解する。10
分間のうちに亜鉛粉未10gを少量ずつかきまぜな
がら加えると温度は80℃に上昇する。反応がおさ
まつた後濃塩酸40mlを室温で加える。反応混合物
を５時間かきまぜ、不溶性物質をろ別し、ろ液を
蒸発乾固しそして残さを水50mlに溶解する。粗製
生成物の再結晶をくり返した後、実施例２で得ら
れた生成物と同一の純粋な５−シアノ−10−オキ
ソ−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］
アゼピンを得る。

収量：2.3g（理論量の50％） 実施例 ５ ５−シアノ−10−ニトロ−5H−ジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピン26.3g（0.1モル）を酢酸150mlおよび
濃塩酸100mlの混合物中に懸濁する。30℃で鉄粉
40gを30分間のうちにかきまぜながら少量ずつ加
え、、そして温度は冷却により60℃保つ、混合物
を50〜60℃でさらに30分間かきまぜ、不溶性物質
をろ別しそして酢酸で洗う。水を加えてろ液の容
積を２倍にし、そして塩化メチレン100mlずつで
３回抽出する。合わせた有機相を水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥しそして蒸発により濃縮する
る。結晶性の残さをイソプロパノール100ml中で
スラリーにしそして吸引ろ過する。得られた５−
シアノ−10−オキソ−10，11−ジヒドロ−5H−
ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピンは実施例２で得た生
成物と同一物である。

収量：21.8g（理論量の93.2％） 実施例 ６ ５−シアノ−10−ニトロ−5H−ジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピン5.2g（0.02モル）をクロルベンゼン
100mlおよびエタノール50mlの混合物中に懸濁す
る。次に濃塩酸50mlを加えると混合物の温度は35
℃に上昇する。この温度で鉄粉20gを少量ずつ５
分間のうちに強くかきまでながら加えると、反応
混合物の温度は２〜３分で60℃に上昇する。それ
から混合物を３時間かきまぜ、この間に25℃に冷
却し、そして鉄スラリーをろ別しエタノールおよ
び水でくり返し洗う。ろ液の有機相は水での洗浄
により抽出し、乾燥しそして蒸発により濃縮する
と、イソプロパノールから再結晶される結晶性の
粗製生成物を生ずる。得られた５−シアノ−10−
オキソ−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピンは実施例２で得られた生成物と同一
物である。

収量：3.8g（理論量の81％） 溶媒としてクロルベンゼンの代りにトルエンを
使用して、反応混合物を同様に処理すると前記目
的生成物が理論量の84％得られる。

実施例 ７ ５−シアノ−10−ニトロ−5H−ジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピン26.3g（0.1モル）を鉄粉40gとともに
トルエン250mlおよびエタノール125mlの混合物中
に懸濁させる。濃塩酸100mlを75分間のうちに強
くかきまぜながら滴下すると温度は60℃に上昇す
る。室温で10時間かきまぜた後、反応混合物を実
施例６に記載の方法と同様に処理すると、実施例
２で得られた生成物と同一である５−シアノ−10
−オキソ−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンズ
［ｂ，ｆ］アゼピンを得る。

収量：19.8g（理論量の84.6％） 実施例 ８ ５−シアノ−10−ニトロ−5H−ジベンズ［ｂ，
ｆ］アゼピン26.3g（0.1モル）をエチレングリコ
ールモノエチルエ−テル265mlおよび濃塩酸75ml
の混合物中に懸濁する。鉄粉40gを40℃で少量ず
つ４分間のうちに加え、そして温度は外部からの
冷却により40℃に保つ。この混合物を室温でさら
に２時間かきまぜてから80℃に加熱し、沈澱した
生成物を再び溶解し、そして熱した吸引ろ過器を
通してろ過し、次にエチレングリコールモノエチ
ルエーテルで洗う。ろ液中で始まる結晶化は水
200mlを加えることにより完了する。氷水中で１
時間冷却した後ろ過し、次にエチレングリコール
モノエチルエーテルと水との１：１混合物で洗
う。IRスペクトルを比較するることにより実施
例２の物質と同一である５−シアノ−10−オキソ
−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］
アゼピンを得る。

収量：19.0g（理論量の81.2％）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ５−シアノ−10−オキソ−10，11−ジヒドロ
   −5H−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン。 ２ ５−シアノ−10−ニトロ−5H−ジベンズ
   ［ｂ，ｆ］アゼピンを還元し、得られた中間体を
   加水分解することを特徴とする５−シアノ−10−
   オキソ−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンズ［ｂ，
   ｆ］アゼピンの製法。