JPH03145489A - ３―（１ｈ―テトラーゾール―５―イル）―４（３ｈ）―キナゾリノン誘導体の製造方法 - Google Patents
３―（１ｈ―テトラーゾール―５―イル）―４（３ｈ）―キナゾリノン誘導体の製造方法Info
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- JPH03145489A JPH03145489A JP27962189A JP27962189A JPH03145489A JP H03145489 A JPH03145489 A JP H03145489A JP 27962189 A JP27962189 A JP 27962189A JP 27962189 A JP27962189 A JP 27962189A JP H03145489 A JPH03145489 A JP H03145489A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
魚貝）ど増量
式（Ｉ）：
の３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４（３８）
−キナゾリノン誘導体は公知の化合物である。遊離塩基
形態のこの化合物は経口投与により極めて有効な抗アレ
ルギー剤であることが公知である。抗アレルギー剤は目
下臨床上の評価対象である。米国特許第４．４１９，３
５７号及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ。
−キナゾリノン誘導体は公知の化合物である。遊離塩基
形態のこの化合物は経口投与により極めて有効な抗アレ
ルギー剤であることが公知である。抗アレルギー剤は目
下臨床上の評価対象である。米国特許第４．４１９，３
５７号及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ。
２４０３〜２４０９頁、第２９巻、１９８６年は、塩化
０−ニトロベンゾイルを５−アミノ−テトラゾールと反
応させ、次いで水素化し、環化し、最後に水酸化ナトリ
ウムと反応させてナトリウム塩を形成することにより遊
離塩基形態の化合物を製造する方法を開示している。こ
の方法の収率は約２３％にすぎない、この方法は４つの
ステップを含み、水素化装置も必要であるので非常にコ
ストがかかる。
０−ニトロベンゾイルを５−アミノ−テトラゾールと反
応させ、次いで水素化し、環化し、最後に水酸化ナトリ
ウムと反応させてナトリウム塩を形成することにより遊
離塩基形態の化合物を製造する方法を開示している。こ
の方法の収率は約２３％にすぎない、この方法は４つの
ステップを含み、水素化装置も必要であるので非常にコ
ストがかかる。
魚１しｌ４翼
従って本発明の目的は、３−（ＩＩＩ−テトラゾール−
５イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体のより有効
な製造方法を提供することである。
５イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体のより有効
な製造方法を提供することである。
本発明では、不活性溶剤中のエチルＮ−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ホルムイミデートを、式（ＩＶ）：
［式中、Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキルまた
はＣ，−Ｃ，アルコキシである］ の置換アントラニルアミドと反応させることを包含する
式（］）： ［式中、Ｒは前記定義の通りである］ の３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）
−キナゾリノンアンモニウム塩を製造する方法を提供す
る。
ゾール−５−イル）ホルムイミデートを、式（ＩＶ）：
［式中、Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキルまた
はＣ，−Ｃ，アルコキシである］ の置換アントラニルアミドと反応させることを包含する
式（］）： ［式中、Ｒは前記定義の通りである］ の３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）
−キナゾリノンアンモニウム塩を製造する方法を提供す
る。
先粧立韮震
本発明の個々の要素を以下の詳細に説明する。
エチルＮ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル〉ホルムイ
ミデートは、５−アミノ−テトラゾールをトリエチルオ
ルトホルメートと反応させることにより製造することが
できる。中間生成物を精製する必要はない、５−アミノ
−テトラゾールのトリエチルオルトホルメートに対する
モル比は１：１〜１：５、好ましくは１：１〜１：３で
ある０反応温度は６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１
２０℃とする１反応は好ましくは、アセトニトリル、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ジオキサ
ンといった溶剤中で実施する。
ミデートは、５−アミノ−テトラゾールをトリエチルオ
ルトホルメートと反応させることにより製造することが
できる。中間生成物を精製する必要はない、５−アミノ
−テトラゾールのトリエチルオルトホルメートに対する
モル比は１：１〜１：５、好ましくは１：１〜１：３で
ある０反応温度は６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１
２０℃とする１反応は好ましくは、アセトニトリル、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ジオキサ
ンといった溶剤中で実施する。
反応時間は１〜１２時間、好ましくは１〜２時間である
。
。
次いで、得られたエチルＮ−（１１（−テトラゾール−
５−イル）ホルムイミデートを置換アントラニルアミド
（ＩＶ）と直接反応させると、所望の３−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−４（３１１）−キナゾリノンア
ンモニウム塩（１）が得られる０本発明の反応機構を以
下に図示する。
５−イル）ホルムイミデートを置換アントラニルアミド
（ＩＶ）と直接反応させると、所望の３−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−４（３１１）−キナゾリノンア
ンモニウム塩（１）が得られる０本発明の反応機構を以
下に図示する。
（１）
０
（ＩＶ）
本発明の特徴は、置換アントラニルアミド（ＩＶ）とエ
チルＮ−（１）１−テトラゾール−５−イル）ホルムイ
ミデートとの反応中間物である式■のＮ−（１）１−テ
トラゾール−５−イル）−Ｎ’−（３−ベンズアミノ−
２−イル）アミジンを自己環化反応させてアミノ基を遊
離することにより、最終的な生成物３−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−４（３Ｂ）−キナゾリノンアンモ
ニウム塩（Ｉ）が得られるステップにある。自己環化反
応には塩基の追加もいかなる精製も必要ではなく、従っ
て同じ反応混合物において実施することができる。
チルＮ−（１）１−テトラゾール−５−イル）ホルムイ
ミデートとの反応中間物である式■のＮ−（１）１−テ
トラゾール−５−イル）−Ｎ’−（３−ベンズアミノ−
２−イル）アミジンを自己環化反応させてアミノ基を遊
離することにより、最終的な生成物３−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−４（３Ｂ）−キナゾリノンアンモ
ニウム塩（Ｉ）が得られるステップにある。自己環化反
応には塩基の追加もいかなる精製も必要ではなく、従っ
て同じ反応混合物において実施することができる。
この過程は１ステツプの操作として非常に単純化されて
いる。
いる。
式（１）の化合物の製造のための反応においては、エチ
ルＮ−（１Ｍ−テトラゾール−５−イル）ホルムイミデ
ートの置換アントラニルアミド（ＩＶ）に対するモル比
は約１：１とする０反応温度は約５０〜１５０℃、好ま
しくは８０〜１００℃とする０反応時間は約１５〜４８
時間、好ましくは約２４時間とする１式（１）の最終生
成物は、得られた反応混合物からｒ過またはカラムクロ
マトグラフィーといった通常の方法で回収することがで
きる。
ルＮ−（１Ｍ−テトラゾール−５−イル）ホルムイミデ
ートの置換アントラニルアミド（ＩＶ）に対するモル比
は約１：１とする０反応温度は約５０〜１５０℃、好ま
しくは８０〜１００℃とする０反応時間は約１５〜４８
時間、好ましくは約２４時間とする１式（１）の最終生
成物は、得られた反応混合物からｒ過またはカラムクロ
マトグラフィーといった通常の方法で回収することがで
きる。
本発明の方法は通常の方法と比較して非常に単純化され
ており、収率も著しく向上している。更に、Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２
４０３〜２４０９頁、第２９巻、１９８６年の報告によ
れば、３−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）−４（３
Ｈ）−キナゾリノンのナトリウム塩は、対応する遊離塩
基よりも優れた有効性を示す。これは本発明の別の局面
である。
ており、収率も著しく向上している。更に、Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２
４０３〜２４０９頁、第２９巻、１９８６年の報告によ
れば、３−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）−４（３
Ｈ）−キナゾリノンのナトリウム塩は、対応する遊離塩
基よりも優れた有効性を示す。これは本発明の別の局面
である。
本発明の理解を助けるために以下に実施例を与えるが、
これらの実施例は本発明の範囲を制限することはない、
特に記載がない限り、全ての部及びパーセンテージは重
量を基準にしたものである。
これらの実施例は本発明の範囲を制限することはない、
特に記載がない限り、全ての部及びパーセンテージは重
量を基準にしたものである。
５−アミノ−テトラゾール５．及びトリエチルオルトホ
ルメート１０−１をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
ｍ１中に溶解し、還流下に１時間加熱した。次いで温度
を８０℃にまで下げ、この反応混合物に０−ニトロベン
ゾイルアミン５．６４ｇを加えた。温度を８０℃に１５
分間維持し、次いで混合物を冷却し、濃縮し、それから
アセトン２０−を加えた。得られた白色固体をｒ別し、
少量のアセトンで洗浄した。エタノールで固体を再結晶
化すると表題化合物３．２７ｇが得られた。収率は３４
％及び融点は２２５℃であった。
ルメート１０−１をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
ｍ１中に溶解し、還流下に１時間加熱した。次いで温度
を８０℃にまで下げ、この反応混合物に０−ニトロベン
ゾイルアミン５．６４ｇを加えた。温度を８０℃に１５
分間維持し、次いで混合物を冷却し、濃縮し、それから
アセトン２０−を加えた。得られた白色固体をｒ別し、
少量のアセトンで洗浄した。エタノールで固体を再結晶
化すると表題化合物３．２７ｇが得られた。収率は３４
％及び融点は２２５℃であった。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７６（Ｃ＝ ０）ｃｍ−ＭＳ：ａ
／ｅ＝ ２１４（１４”） ’ＨＮＨＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．
１（Ｓ、１Ｈ，Ｃ＝ Ｉｆ） 。
／ｅ＝ ２１４（１４”） ’ＨＮＨＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．
１（Ｓ、１Ｈ，Ｃ＝ Ｉｆ） 。
７．５−８．０（＋ｓ、４Ｈ，＾ｒ−Ｈ）、７．１（ｓ
、４１．ＮＨ−）Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏの分析：
、４１．ＮＨ−）Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏの分析：
Claims (5)
- （１）不活性溶剤中のエチルＮ−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ホルムイミデートを、式（IV）：▲数式、
化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル
またはＣ＿１−Ｃ＿３アルコキシである］ の置換アントラニルアミドと反応させることからなる式
（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは前記定義の通りである］ の３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）
−キナゾリノンアンモニウム塩の製造方法。 - （２）Ｒが水素である請求項１に記載の方法。
- （３）前記反応が５０〜１５０℃の温度で実施される請
求項１に記載の方法。 - （４）前記反応が８０〜１００℃の温度で実施される請
求項３に記載の方法。 - （５）前記溶剤がＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドであ
る請求項１に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27962189A JPH03145489A (ja) | 1989-10-26 | 1989-10-26 | ３―（１ｈ―テトラーゾール―５―イル）―４（３ｈ）―キナゾリノン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27962189A JPH03145489A (ja) | 1989-10-26 | 1989-10-26 | ３―（１ｈ―テトラーゾール―５―イル）―４（３ｈ）―キナゾリノン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03145489A true JPH03145489A (ja) | 1991-06-20 |
Family
ID=17613534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27962189A Pending JPH03145489A (ja) | 1989-10-26 | 1989-10-26 | ３―（１ｈ―テトラーゾール―５―イル）―４（３ｈ）―キナゾリノン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03145489A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60248685A (ja) * | 1984-05-15 | 1985-12-09 | メレルダウフアーマス‐テイカルズ インコーポレーテツド | ４（３ｈ）‐キナゾリノン類の製造方法 |
-
1989
- 1989-10-26 JP JP27962189A patent/JPH03145489A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60248685A (ja) * | 1984-05-15 | 1985-12-09 | メレルダウフアーマス‐テイカルズ インコーポレーテツド | ４（３ｈ）‐キナゾリノン類の製造方法 |
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