JPH02157292A - ２’−デオキシ−２’−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物 - Google Patents
２’−デオキシ−２’−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物Info
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- JPH02157292A JPH02157292A JP63310866A JP31086688A JPH02157292A JP H02157292 A JPH02157292 A JP H02157292A JP 63310866 A JP63310866 A JP 63310866A JP 31086688 A JP31086688 A JP 31086688A JP H02157292 A JPH02157292 A JP H02157292A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗ｍｍ作用、抗ウィルス作用を有し、医薬とし
て有用な新規２°−デオキシ−２°−メチリデンピリミ
ジンヌクレオチド化合物またはその塩に関する。
て有用な新規２°−デオキシ−２°−メチリデンピリミ
ジンヌクレオチド化合物またはその塩に関する。
［従来の技術］
がんによる死亡が増加している状況下、外科療法にあわ
せて化学療法および免疫療法が広く行われている。ここ
で、化学療法においては代謝拮抗性抗悪性！ｌ！１ｆＩ
ｉｊ剤としてシタラビンやフルオロウラシルなどが急性
白血病などに有効であるとして臨床上使用されている。
せて化学療法および免疫療法が広く行われている。ここ
で、化学療法においては代謝拮抗性抗悪性！ｌ！１ｆＩ
ｉｊ剤としてシタラビンやフルオロウラシルなどが急性
白血病などに有効であるとして臨床上使用されている。
また、近年、種々のウィルス怒染症の病原ウィルスに関
する研究が進むにつれ、その予防薬や治療薬の開発が注
目を集めている。
する研究が進むにつれ、その予防薬や治療薬の開発が注
目を集めている。
従来、化学療法による抗ウィルス剤としてイドクスウリ
ジン、シタラビン、ビダラビン、アシクロビルが臨床に
供されている（たとえば水島裕、宮本昭正共著、１９８
６年版 今日の治療薬 解説と便覧、第４７〜５０貝、
１９８６年３月１０日発行、南江堂参照）。
ジン、シタラビン、ビダラビン、アシクロビルが臨床に
供されている（たとえば水島裕、宮本昭正共著、１９８
６年版 今日の治療薬 解説と便覧、第４７〜５０貝、
１９８６年３月１０日発行、南江堂参照）。
一方、特開昭６３−２３０６９９号公報には抗ウィルス
作用を有する新規な２″−アルキリデンピリミジンヌク
レオシド誘導体が、また、特開昭６３−２５８８１８号
公報には２′−デオキシ２゛−メチリデンシチジンまた
はその医薬上許容されうる酸付加塩を有効成分とする制
がん剤がそれぞれ開示されている。
作用を有する新規な２″−アルキリデンピリミジンヌク
レオシド誘導体が、また、特開昭６３−２５８８１８号
公報には２′−デオキシ２゛−メチリデンシチジンまた
はその医薬上許容されうる酸付加塩を有効成分とする制
がん剤がそれぞれ開示されている。
〔発明が解決しようとするＬ！！題］
従来の制がん剤ではいまだに十分満足しうる治癒効果が
得られず、しかも副作用をもたらすなど、様々な問題が
あり、各方面からすぐれた制がん剤の開発が求められて
いる。また、上記した抗ウィルス剤についても、抗ウイ
ルス活性スペクトル、低吸収性、難溶解性、品分解性、
薬剤耐性ウィルス株の出現、種々の副作用などにより臨
床面での利用が制限されるなど問題があるものが多く、
すぐれた抗ウィルス剤の提供が強く要望されている。
得られず、しかも副作用をもたらすなど、様々な問題が
あり、各方面からすぐれた制がん剤の開発が求められて
いる。また、上記した抗ウィルス剤についても、抗ウイ
ルス活性スペクトル、低吸収性、難溶解性、品分解性、
薬剤耐性ウィルス株の出現、種々の副作用などにより臨
床面での利用が制限されるなど問題があるものが多く、
すぐれた抗ウィルス剤の提供が強く要望されている。
本発明は、すぐれた抗ＩＩ瘍作用、抗ウィルス作用を有
する新規な化合物を提供することを目的とする。
する新規な化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、制がん剤、抗ウィルス剤として有用な新
規化合物を開発す′べく研究を重ねた結果、２°−デオ
キシ−２゛−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物
がすぐれた抗腫瘍作用、抗ウィルス作用を有することを
見出し、本発明を完成させた。
規化合物を開発す′べく研究を重ねた結果、２°−デオ
キシ−２゛−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物
がすぐれた抗腫瘍作用、抗ウィルス作用を有することを
見出し、本発明を完成させた。
本発明は一般式（１）
（式中、Ｒ１はアミノまたは水酸基を、Ｒ２は、水素、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニルまたはハロアルキルを、Ｒ１は水素または保護基を
、Ｒ４はアルキルを示す、）により表わされる２°−デ
オキシ−２゛−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合
物またはその塩に関する。
ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニルまたはハロアルキルを、Ｒ１は水素または保護基を
、Ｒ４はアルキルを示す、）により表わされる２°−デ
オキシ−２゛−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合
物またはその塩に関する。
上記−最大（１）中、ＲＺで示されるハロゲンとはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素を、低級アルキルとはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、第３級ブチルなどを、低級アルケニルとはビニル、ア
リル、１−プロペニル、ブテニルなどを、低級アルキニ
ルとはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１
−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどを、ハロ
アルキルとはクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメ
チル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、ブロモエチ
ル、ヨードエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロ
プロピルなどくアルキル鎖に不飽和結合を有していても
よい）を意味する。Ｒ３における保護基とは水酸基を保
護しうる基であればよく、たとえばアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、ベンゾイル、ナフトイルなどのアシル
基があげられる。
素、塩素、臭素、ヨウ素を、低級アルキルとはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、第３級ブチルなどを、低級アルケニルとはビニル、ア
リル、１−プロペニル、ブテニルなどを、低級アルキニ
ルとはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１
−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどを、ハロ
アルキルとはクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメ
チル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、ブロモエチ
ル、ヨードエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロ
プロピルなどくアルキル鎖に不飽和結合を有していても
よい）を意味する。Ｒ３における保護基とは水酸基を保
護しうる基であればよく、たとえばアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、ベンゾイル、ナフトイルなどのアシル
基があげられる。
Ｒ４で表わされるアルキル基としては、炭素数１〜２０
の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である。具体的に
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデ
シル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘ
プタデシル、オクタデシル（ステアリル）、ノナデシル
、イコサニルなどを例示することができる。
の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である。具体的に
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデ
シル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘ
プタデシル、オクタデシル（ステアリル）、ノナデシル
、イコサニルなどを例示することができる。
−最大（１）の化合物の塩としては、たとえば、アンモ
ニウム、トリエチルアンモニウムのようなアンモニウム
塩、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカリ
金属塩、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ土
類金属塩などを例示することができる。また、本発明化
合物は、水和物、溶媒和物であってもよい。
ニウム、トリエチルアンモニウムのようなアンモニウム
塩、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカリ
金属塩、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ土
類金属塩などを例示することができる。また、本発明化
合物は、水和物、溶媒和物であってもよい。
一般式（１）の化合物において、Ｒ１が水酸基である場
合には、その互変異性体としての一般式％式％］ （式中、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’は前記と同義である。）によ
り表わされるウリジン化合物も本発明に包含される。
合には、その互変異性体としての一般式％式％］ （式中、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’は前記と同義である。）によ
り表わされるウリジン化合物も本発明に包含される。
本発明化合物の代表例としては、たとえば２″デオキシ
−２°−メチリデンウリジン、２゜デオキシ−２′−メ
チリデンチミジン、２′−デオキシ−２−メチリデンウ
リジン、２−デオキシ−２−メチリデン−５−フルオロ
ウリジン、２°−デオキシ−２°−メチリデン−５−ク
ロロウリジン、２′−デオキシ−２−メチリデン−５−
ブロモウリジン、２°−デオキシ−２゛−メチリデン−
５−ヨードウリジン、２−デオキシ−２゛−メチリデン
ー５−フルオロシチジン、２゜−デオキシ−２−メチリ
デン−５−クロロシチジン、２“−デオキシ−２° −
メチリデン−５−ブロモシチジン、２“−デオキシ−２
゛ −メチリデン−５−ヨードシチジン、２°−デオキ
シ−２゛−メチリデン−５−メチルシチジン、２° −
デオキシ−２′−メチリデン−５−エチルシチジン、２
°−デオキシ−２″−メチリデン−５−エチルウリジン
、２°−デオキシ−２″−メチリデン５−エチニルウリ
ジンの５°−アルキルリン酸エステルまたはその塩があ
げられる。
−２°−メチリデンウリジン、２゜デオキシ−２′−メ
チリデンチミジン、２′−デオキシ−２−メチリデンウ
リジン、２−デオキシ−２−メチリデン−５−フルオロ
ウリジン、２°−デオキシ−２°−メチリデン−５−ク
ロロウリジン、２′−デオキシ−２−メチリデン−５−
ブロモウリジン、２°−デオキシ−２゛−メチリデン−
５−ヨードウリジン、２−デオキシ−２゛−メチリデン
ー５−フルオロシチジン、２゜−デオキシ−２−メチリ
デン−５−クロロシチジン、２“−デオキシ−２° −
メチリデン−５−ブロモシチジン、２“−デオキシ−２
゛ −メチリデン−５−ヨードシチジン、２°−デオキ
シ−２゛−メチリデン−５−メチルシチジン、２° −
デオキシ−２′−メチリデン−５−エチルシチジン、２
°−デオキシ−２″−メチリデン−５−エチルウリジン
、２°−デオキシ−２″−メチリデン５−エチニルウリ
ジンの５°−アルキルリン酸エステルまたはその塩があ
げられる。
本発明の一般式（１）の化合物は以下の方法により製造
することができる。
することができる。
方１Ｊ−ニ一般式（■）
（式中、Ｒ”はアミノ、水酸基またはアシルアミノを示
し、他の記号は前記と同義である。）により表わされる
化合物と一般式（［［［）％式％（） 〔式中、Ｒ４は前記と同義であり、Ｒ５は水素またはク
ロロフェニル（２−クロロフェニル、４クロロフエニル
、２．５−ジクロロフェニルなど）を示す。〕 により表わされる化合物またはその塩とを縮合剤の存在
下に反応させ、反応後、必要に応じ、Ｒ３および／また
はＲ５で表わされる保護基を除去し、所望により塩とす
る方法。
し、他の記号は前記と同義である。）により表わされる
化合物と一般式（［［［）％式％（） 〔式中、Ｒ４は前記と同義であり、Ｒ５は水素またはク
ロロフェニル（２−クロロフェニル、４クロロフエニル
、２．５−ジクロロフェニルなど）を示す。〕 により表わされる化合物またはその塩とを縮合剤の存在
下に反応させ、反応後、必要に応じ、Ｒ３および／また
はＲ５で表わされる保護基を除去し、所望により塩とす
る方法。
縮合反応は化合物（■）１モルに対し、化合物（■）１
〜２倍モルおよび縮合剤１〜１０倍モルを用いて、反応
に不活性な溶媒中、０〜６０℃の温度下１〜１０時間で
進行する０反応物の溶解性が十分でない場合には６０〜
１００°Ｃで反応させることができる。保８Ｉ基の除去
はアシル基の場合はメタノール／アンモニア、濃アンモ
ニア水などを用いるアルカリ性加水分解などの常法によ
り行なうことができる。
〜２倍モルおよび縮合剤１〜１０倍モルを用いて、反応
に不活性な溶媒中、０〜６０℃の温度下１〜１０時間で
進行する０反応物の溶解性が十分でない場合には６０〜
１００°Ｃで反応させることができる。保８Ｉ基の除去
はアシル基の場合はメタノール／アンモニア、濃アンモ
ニア水などを用いるアルカリ性加水分解などの常法によ
り行なうことができる。
一般式（ＩＩ）の化合物としては特開昭６３−２３０６
９９号、特願昭６３−２１２０６１号に記載された化合
物があげられる。化合物（ＩＩＩ）としては、リン酸メ
チルエステル、リン酸エチルエステル、リン酸プロピル
エステル、リン酸イソプロピルエステル、リン酸ブチル
エステル、リン酸エチルエステル、リン酸ペンチルエス
テル、リン酸へキシルエステル、リン酸へブチルエステ
ル、リン酸オクチルエステル、リン酸ノニルエステル、
リン酸デシルエステル、リン酸ウンデシルエステル、リ
ン酸ドデシルエステル、リン酸トリデシルエステル、リ
ン酸テトラデシルエステル、リン酸ペンタデシルエステ
ル、リン酸ヘキサデシルエステル、リン酸ヘプタデシル
エステル、リン酸オクタデシルエステル（リン酸ステア
リルエステル）、リン酸ノナデシルエステル、リン酸イ
コサニルエステル、およびこれらリン酸モノエステルに
さらに上記のクロロフェニル基を有するもの、あるいは
それらの各種塩類などを例示することができる。
９９号、特願昭６３−２１２０６１号に記載された化合
物があげられる。化合物（ＩＩＩ）としては、リン酸メ
チルエステル、リン酸エチルエステル、リン酸プロピル
エステル、リン酸イソプロピルエステル、リン酸ブチル
エステル、リン酸エチルエステル、リン酸ペンチルエス
テル、リン酸へキシルエステル、リン酸へブチルエステ
ル、リン酸オクチルエステル、リン酸ノニルエステル、
リン酸デシルエステル、リン酸ウンデシルエステル、リ
ン酸ドデシルエステル、リン酸トリデシルエステル、リ
ン酸テトラデシルエステル、リン酸ペンタデシルエステ
ル、リン酸ヘキサデシルエステル、リン酸ヘプタデシル
エステル、リン酸オクタデシルエステル（リン酸ステア
リルエステル）、リン酸ノナデシルエステル、リン酸イ
コサニルエステル、およびこれらリン酸モノエステルに
さらに上記のクロロフェニル基を有するもの、あるいは
それらの各種塩類などを例示することができる。
縮合剤としては、オリゴヌクレオチドなどの縮合に用い
られているものであればいずれのものであってもよい、
たとえば、ベンゼンスルホニルクロリド、２，４．６−
）リメチルベンゼンスルホニルクロリド、２，４．６−
）リイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニ
トロベンゼンスルホニルクロリド、８−キノリンスルホ
ニルクロリドなどのアレーンスルホニルクロリド類、メ
シチレンスルホニルトリアゾリド、メシチレンスルホニ
ルニトロトリアゾリド、２，４．６−ドリイソブロビル
ベンゼンスルホニルトリアゾリド、２．４．６−ドリイ
ソプロビルベンゼンスルホニルニトロトリアゾリドなど
のアレーンスルホニルトリアゾリド類、メシチレンスル
ホニルテトラゾリド、２，４．６−）リイソブロピルベ
ンゼンスルホニルテトラゾリド、２，４．６−ドリイソ
ブロビルベンゼンスルホニルピリジルテトラゾリドなど
のアレーンスルホニルテトラゾリド類、メシチレンスル
ホニルイミダゾリド、２，４．６−ドリイソプロビルベ
ンゼンスルホニルイミダゾリド、２．４．６−）リイソ
プロピルベンゼンスルホニルニトロイミダゾリドなどの
アレーンスルホニルイミダゾリド類などを例示すること
ができる。また、アレーンスルホニルクロリド類を用い
る場合には、該縮合剤と１−メチルイミダゾールもしく
はピリミジン−Ｎ−オキサイド類と組み合わせて用いて
もよい。
られているものであればいずれのものであってもよい、
たとえば、ベンゼンスルホニルクロリド、２，４．６−
）リメチルベンゼンスルホニルクロリド、２，４．６−
）リイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニ
トロベンゼンスルホニルクロリド、８−キノリンスルホ
ニルクロリドなどのアレーンスルホニルクロリド類、メ
シチレンスルホニルトリアゾリド、メシチレンスルホニ
ルニトロトリアゾリド、２，４．６−ドリイソブロビル
ベンゼンスルホニルトリアゾリド、２．４．６−ドリイ
ソプロビルベンゼンスルホニルニトロトリアゾリドなど
のアレーンスルホニルトリアゾリド類、メシチレンスル
ホニルテトラゾリド、２，４．６−）リイソブロピルベ
ンゼンスルホニルテトラゾリド、２，４．６−ドリイソ
ブロビルベンゼンスルホニルピリジルテトラゾリドなど
のアレーンスルホニルテトラゾリド類、メシチレンスル
ホニルイミダゾリド、２，４．６−ドリイソプロビルベ
ンゼンスルホニルイミダゾリド、２．４．６−）リイソ
プロピルベンゼンスルホニルニトロイミダゾリドなどの
アレーンスルホニルイミダゾリド類などを例示すること
ができる。また、アレーンスルホニルクロリド類を用い
る場合には、該縮合剤と１−メチルイミダゾールもしく
はピリミジン−Ｎ−オキサイド類と組み合わせて用いて
もよい。
反応溶媒としては、塩基性溶媒（トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアニリンなど）、
エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
）、ハロゲン化炭化水素類（塩化メチレン、クロロホル
ムなど）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ホルムアミドなど）、ジメチルスルホキ
シド、ジメトキシエタン、酢酸エチルなどの単独または
混合溶媒を例示することができる。
リエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアニリンなど）、
エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
）、ハロゲン化炭化水素類（塩化メチレン、クロロホル
ムなど）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ホルムアミドなど）、ジメチルスルホキ
シド、ジメトキシエタン、酢酸エチルなどの単独または
混合溶媒を例示することができる。
１１友ｌ−ニー最大（ｒＶ）
〔以下余白〕
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式（Ｖ）Ｒ’ −ＯＨ（Ｖ） （式中、Ｒ４は前記と同義である。） により表わされる化合物とを縮合剤の存在下に反応させ
、反応後必要により保護基を除去し、所望により塩とす
る方法。
る化合物と一般式（Ｖ）Ｒ’ −ＯＨ（Ｖ） （式中、Ｒ４は前記と同義である。） により表わされる化合物とを縮合剤の存在下に反応させ
、反応後必要により保護基を除去し、所望により塩とす
る方法。
縮合反応は化合物（■）■七ノνに対し、化合物（Ｖ）
１〜２倍モルおよび縮合剤１−１０倍モルを用い、反応
に不活性な溶媒中、０〜６０゛Ｃの温度下１〜１０時間
で進行する０反応物の溶解性が不十分な場合には６０〜
１００°Ｃで反応させることができる。保護基の除去は
方法１と同様にして行なわれる。
１〜２倍モルおよび縮合剤１−１０倍モルを用い、反応
に不活性な溶媒中、０〜６０゛Ｃの温度下１〜１０時間
で進行する０反応物の溶解性が不十分な場合には６０〜
１００°Ｃで反応させることができる。保護基の除去は
方法１と同様にして行なわれる。
一般式（ＩＶ）の化合物としては特開昭６３−２３０６
９９号および特願昭６３−２１２０６１号に記載されて
いる。また、化合物（Ｖ）としては炭素数１〜２０の直
鎖状または分枝鎖状のアルコールであり、具体的には、
メタノール、エタノール、プロパツール、イソプロピル
アルコール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノー
ル、ヘキサノール、ヘプタツール、オクタツール、ノナ
ノール、デカノール、ウンデカノール、ドデカノール、
トリデカノール、テトラデカノール、ペンタデカノール
、ヘキサデカノール、ヘプタデカノール、オクタデカノ
ール、ノナデカノール、イコサノールなどを例示するこ
とができる。
９９号および特願昭６３−２１２０６１号に記載されて
いる。また、化合物（Ｖ）としては炭素数１〜２０の直
鎖状または分枝鎖状のアルコールであり、具体的には、
メタノール、エタノール、プロパツール、イソプロピル
アルコール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノー
ル、ヘキサノール、ヘプタツール、オクタツール、ノナ
ノール、デカノール、ウンデカノール、ドデカノール、
トリデカノール、テトラデカノール、ペンタデカノール
、ヘキサデカノール、ヘプタデカノール、オクタデカノ
ール、ノナデカノール、イコサノールなどを例示するこ
とができる。
縮合剤、反応溶媒は方法１に記載のものを用いうる。
このようにして得られる本発明化合物は、再結晶、シリ
カゲルなどの吸着クロマトグラフィーイオン交換クロマ
トグラフィーなどの手段によって単離精製することがで
きる。
カゲルなどの吸着クロマトグラフィーイオン交換クロマ
トグラフィーなどの手段によって単離精製することがで
きる。
本発明化合物またはその塩を医薬として用いる場合、を
動量の化合物（１）またはその塩と医薬上許容しうる担
体、賦形剤、希釈剤などと混合して、散剤、顆粒、錠剤
、糖衣錠、カプセル剤、シロツプ剤、坐剤、外用剤、注
射剤、点滴用剤などの形態をとり得るが、経口剤が好ま
しい、投与量は、対象疾患、投与経路、剤型などにより
変動し得るが、一般に経口剤の場合、１日ｌＯ〜４００
■／ｋｇ体重、好ましくは５０〜２００ ｍｇ／ｋｇ体
重であり、注射剤では１日１〜１０■／ｋｇ体重、好ま
しくは１〜５■／ｋｇ４＊重である。投与回数は１日１
〜４回の範囲で適宜選択し得る。
動量の化合物（１）またはその塩と医薬上許容しうる担
体、賦形剤、希釈剤などと混合して、散剤、顆粒、錠剤
、糖衣錠、カプセル剤、シロツプ剤、坐剤、外用剤、注
射剤、点滴用剤などの形態をとり得るが、経口剤が好ま
しい、投与量は、対象疾患、投与経路、剤型などにより
変動し得るが、一般に経口剤の場合、１日ｌＯ〜４００
■／ｋｇ体重、好ましくは５０〜２００ ｍｇ／ｋｇ体
重であり、注射剤では１日１〜１０■／ｋｇ体重、好ま
しくは１〜５■／ｋｇ４＊重である。投与回数は１日１
〜４回の範囲で適宜選択し得る。
〔作用および発明の効果］
本発明の化合物またはその塩は、各種培養腫瘍細胞株に
対し顕著な増殖抑制効果を示し、かつ低毒性であること
から、しかも持続性があり、また、効果の増強がみられ
、制がん剤として有用である。
対し顕著な増殖抑制効果を示し、かつ低毒性であること
から、しかも持続性があり、また、効果の増強がみられ
、制がん剤として有用である。
また、単純ヘルペスウィルス（Ｈ５Ｖ）およびサイトメ
ガロウィルス（ＣＭＶ）に対して抗ウィルス作用を示し
、ウィルス感染症の治療の場でも用いられる。
ガロウィルス（ＣＭＶ）に対して抗ウィルス作用を示し
、ウィルス感染症の治療の場でも用いられる。
実施例
２′−デオキシ−２°−メチリデンシチジン５°−ステ
アリルリン酸エステル １）５°−Ｌ−プチルジフェニルンリルー２゛デオキシ
−２°−メチリデンフチジン ２°−デオキシ−２°−メチリデンシチジンの塩酸塩５
４９■（２ミリモル）をジメチルホルムアミド３ｍｌに
懸濁し、イミダゾール４４９ａｇ（６゜６ミリモル）と
（−ブチルジフェニルシリルクロリド６０５Ｉ１ｇ（２
，２ミリモル）を加えて室温で３時間撹拌した。
アリルリン酸エステル １）５°−Ｌ−プチルジフェニルンリルー２゛デオキシ
−２°−メチリデンフチジン ２°−デオキシ−２°−メチリデンシチジンの塩酸塩５
４９■（２ミリモル）をジメチルホルムアミド３ｍｌに
懸濁し、イミダゾール４４９ａｇ（６゜６ミリモル）と
（−ブチルジフェニルシリルクロリド６０５Ｉ１ｇ（２
，２ミリモル）を加えて室温で３時間撹拌した。
反応後、溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルムと
飽和塩化アンモニウムで分配し、有ａＩＪを減圧上溶媒
を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（？８出溶剤：５％メタノール−クロロホ
ルム）で処理して、５−も−ブチルジフェニルシリル−
２−デオキシ−２′−メチリデンシチジンを８９３ｍｇ
（収率８７％、アワ状）得た。
飽和塩化アンモニウムで分配し、有ａＩＪを減圧上溶媒
を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（？８出溶剤：５％メタノール−クロロホ
ルム）で処理して、５−も−ブチルジフェニルシリル−
２−デオキシ−２′−メチリデンシチジンを８９３ｍｇ
（収率８７％、アワ状）得た。
２）５°−ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｎ４，３゜ジ
アセチル−２°−デオキシ−２゛−メチリデンシチジン ５゛−し−ブチルジフェニルシリル−２°−デオキシ−
２″−メチリデンシチジ７８４３■（１゜６４ミリモル
）をピリジン１０１に溶解させ、無水酢酸１．５ミリを
加えて室温で１時間撹拌した。
アセチル−２°−デオキシ−２゛−メチリデンシチジン ５゛−し−ブチルジフェニルシリル−２°−デオキシ−
２″−メチリデンシチジ７８４３■（１゜６４ミリモル
）をピリジン１０１に溶解させ、無水酢酸１．５ミリを
加えて室温で１時間撹拌した。
反応液に水を加えて反応を停止させた後、溶媒を減圧上
留去して得られた残渣をジエチルエーテル−飽和炭酸水
素ナトリウムの混合溶液で分配し、有機層を減圧上留去
してアワ状粗生成物８７０ｍｇ（収率８９％）を得た。
留去して得られた残渣をジエチルエーテル−飽和炭酸水
素ナトリウムの混合溶液で分配し、有機層を減圧上留去
してアワ状粗生成物８７０ｍｇ（収率８９％）を得た。
このアワ状粗生成物は精製せず次の反応に用いた。
３）Ｎ’、３°−ジアセチル−２°−デオキシ−２′−
メチリデンシチジン ５°−ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｎ４．３ジアセチ
ル−２°−デオキシ−２゛−メチリデンシチジン５４７
■（１，７ミリモル）をテトラヒドロフラン１０−１に
溶解させ、ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（１モル溶
ｆｉ）２ミリを加えて室温で１５分間撹拌した。
メチリデンシチジン ５°−ｔ−ブチルジフェニルシリル−Ｎ４．３ジアセチ
ル−２°−デオキシ−２゛−メチリデンシチジン５４７
■（１，７ミリモル）をテトラヒドロフラン１０−１に
溶解させ、ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（１モル溶
ｆｉ）２ミリを加えて室温で１５分間撹拌した。
酢酸で中和後、溶媒を減圧上留去して得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出溶剤、５％メタノー
ル−クロロホルム）で処理してＮ４３゛−ジアセチル−
２゛−デオキシ−２°−メチリデンシチジンの結晶を４
４７■（収率８２％）得た。融点１７４〜１７５°Ｃ ４）Ｎ’、３“ −ジアセチル−２゛−デオキシ−２゛
−メチリデンシチジンー５−オルトクロロフェニルステ
アリルリン酸トリエステル Ｎ’、３’ −ジアセチル−２°−デオキシ−２゜−メ
チリデンシチジン３２２■（１ミリモル）を塩化メチレ
ン１１１に溶解させ、オルトクロロフェニルステアリル
リン酸６６７■（１，２ミリモル）、１−メチルイミダ
ゾール３３０■（４ミリモル）、およびメシチレンスル
ホニルクロリド４４６ｍｇ（２ミリモル）を加えて室温
で３時間撹拌した。
リカゲルクロマトグラフィー（溶出溶剤、５％メタノー
ル−クロロホルム）で処理してＮ４３゛−ジアセチル−
２゛−デオキシ−２°−メチリデンシチジンの結晶を４
４７■（収率８２％）得た。融点１７４〜１７５°Ｃ ４）Ｎ’、３“ −ジアセチル−２゛−デオキシ−２゛
−メチリデンシチジンー５−オルトクロロフェニルステ
アリルリン酸トリエステル Ｎ’、３’ −ジアセチル−２°−デオキシ−２゜−メ
チリデンシチジン３２２■（１ミリモル）を塩化メチレ
ン１１１に溶解させ、オルトクロロフェニルステアリル
リン酸６６７■（１，２ミリモル）、１−メチルイミダ
ゾール３３０■（４ミリモル）、およびメシチレンスル
ホニルクロリド４４６ｍｇ（２ミリモル）を加えて室温
で３時間撹拌した。
反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。
次に、溶媒を減圧上留去して得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出溶剤５％メタノール−クロロ
ホルム）で処理し、アワ状のＮ４１３゛−ジアセチル−
２゛−デオキシ−２”−メチリデンシチジン−５°−オ
ルトクロロフェニルステアリルリン酸トリエステルを６
６１＋ａｇ（収率８８％）得た。
クロマトグラフィー（溶出溶剤５％メタノール−クロロ
ホルム）で処理し、アワ状のＮ４１３゛−ジアセチル−
２゛−デオキシ−２”−メチリデンシチジン−５°−オ
ルトクロロフェニルステアリルリン酸トリエステルを６
６１＋ａｇ（収率８８％）得た。
５）２゛−デオキシ−２″−メチリデンシチジン−５°
−ステアリルリン酸エステル Ｎ′３゛−ジアセチル−２″−デオキシ−２メチリデン
シチジン−５−オルトクロロフェニルステアリルリン酸
トリエステル６０２ａ＋ｇ（１０，８ミリモル）をジオ
キサン８ｍｌにン審問させ、濃アンモニア水４ｍｌを加
え封管中、５０゛Ｃで４日間撹拌反応させた。
−ステアリルリン酸エステル Ｎ′３゛−ジアセチル−２″−デオキシ−２メチリデン
シチジン−５−オルトクロロフェニルステアリルリン酸
トリエステル６０２ａ＋ｇ（１０，８ミリモル）をジオ
キサン８ｍｌにン審問させ、濃アンモニア水４ｍｌを加
え封管中、５０゛Ｃで４日間撹拌反応させた。
反応後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶剤４０〜５０％メタノール
−クロロホルム）で精製して粉末状の２゛−デオキシ−
２゛−メチリデンシチジン５″−ステアリルリン酸エス
テルを１５１ ｍｇ （収率３３％）得た。
クロマトグラフィー（溶出溶剤４０〜５０％メタノール
−クロロホルム）で精製して粉末状の２゛−デオキシ−
２゛−メチリデンシチジン５″−ステアリルリン酸エス
テルを１５１ ｍｇ （収率３３％）得た。
融点＝２１５〜２２０°Ｃ（分解）
ＵＶ λｍａｘ（水中）：２１３ （ｎｍ）製剤例１
錠剤 ２゛−デオキシ−２゛−メチリデンシチジン５゛−ステ
アリルリン酸エステル １０ｇコーンスターチ
６５ｇカルボキシセルロース
２０ｇポリビニルピロリドン
３ｇステアリン酸カルシウム
２ｇ全 量 １００
ｇ常法により１錠１００ｍｇの錠剤を調製する。錠剤１
錠中、２°−デオキシ−２−メチリデンシチジン−５°
−ステアリルリン酸エステルｌｏｍｇを含有する。
錠剤 ２゛−デオキシ−２゛−メチリデンシチジン５゛−ステ
アリルリン酸エステル １０ｇコーンスターチ
６５ｇカルボキシセルロース
２０ｇポリビニルピロリドン
３ｇステアリン酸カルシウム
２ｇ全 量 １００
ｇ常法により１錠１００ｍｇの錠剤を調製する。錠剤１
錠中、２°−デオキシ−２−メチリデンシチジン−５°
−ステアリルリン酸エステルｌｏｍｇを含有する。
製剤例２ 散剤、カプセル剤
２°−デオキシ−２°−メチリデン−５−フルオロシチ
ジン−５”−ステアリルリン酸エステル０ｇ 結晶セルロース ８０ｇ全
量 １００ｇ両粉末を混
合して散剤とする。また、散剤１００ｍｇを５号のハー
ドカプセルに充填してカプセル剤とする。
ジン−５”−ステアリルリン酸エステル０ｇ 結晶セルロース ８０ｇ全
量 １００ｇ両粉末を混
合して散剤とする。また、散剤１００ｍｇを５号のハー
ドカプセルに充填してカプセル剤とする。
Claims (1)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はアミノまたは水酸基を、Ｒ＾２は水素
、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニルまたはハロアルキルを、Ｒ＾３は水素または保護
基を、Ｒ＾４はアルキルを示す。）により表わされる２
’−デオキシ−２’−メチリデンピリミジンヌクレオチ
ド化合物またはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63310866A JP2665527B2 (ja) | 1988-12-07 | 1988-12-07 | ２’−デオキシ−２’−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63310866A JP2665527B2 (ja) | 1988-12-07 | 1988-12-07 | ２’−デオキシ−２’−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02157292A true JPH02157292A (ja) | 1990-06-18 |
| JP2665527B2 JP2665527B2 (ja) | 1997-10-22 |
Family
ID=18010333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63310866A Expired - Lifetime JP2665527B2 (ja) | 1988-12-07 | 1988-12-07 | ２’−デオキシ−２’−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2665527B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994021659A1 (fr) * | 1993-03-18 | 1994-09-29 | Yamasa Corporation | Nouveau compose de 2'-methylidenenucleotide, procede d'obtention de ce compose et son utilisation pharmaceutique |
| US5627053A (en) * | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
| JP2005247751A (ja) * | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Takemoto Oil & Fat Co Ltd | 有機リン酸エステル無水物の製造方法 |
-
1988
- 1988-12-07 JP JP63310866A patent/JP2665527B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994021659A1 (fr) * | 1993-03-18 | 1994-09-29 | Yamasa Corporation | Nouveau compose de 2'-methylidenenucleotide, procede d'obtention de ce compose et son utilisation pharmaceutique |
| US5696097A (en) * | 1993-03-18 | 1997-12-09 | Yamasa Corporation | Antineoplastic 5'-diacylglycerylphosphatidyl-2-deoxy-2'-methylenylcytidines and method of making |
| US5627053A (en) * | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
| JP2005247751A (ja) * | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Takemoto Oil & Fat Co Ltd | 有機リン酸エステル無水物の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2665527B2 (ja) | 1997-10-22 |
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