JPS63165397A - 抗ウイルス性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はピリミジンヌクレオシド化合物およびこれらの
化合物を医療、特にヘルペスウィルス感染の処置または
予防に使用することに関する。 ＤＮＡウィルスの中で、ヘルペス群は人間における大部
分の一般的ウイルス疾病の病原体である。 この群ハヘルペス　シンプレックス　ウィルス（ｈｅｒ
ｐｅｓ　８１ｍｐｌｅＸ　Ｖｉｒｕ８−　Ｈ８Ｖ　）、
バリセラシースター（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ　ｚｏｓｔｅ
ｒ　ＩＩＩ＝　ＶＺＶ　）、サイトメガロウィルス（ｃ
ｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕａ　Ｗ　ＣＭＶ　）および
ニジスティン−パール　ウィルス（ＢＨｐｓｔｅｉ、ｎ
　−Ｂａｒｒ　ｖｉｒｕｓ　ｗ　ＥＢＶ　）よりなる。 バリセラシースターウィルス（ｖｚｖ　）　ｕ水痘およ
び帯状庖疹の病原であるヘルペスウィルスである。水痘
は、免疫のない宿主で発症する主要な病気であり、幼児
では通常、多房性水庖発疹および発熱上特徴とする中程
度の病気である。帯状庖疹ま一７’Ｃは帯状ヘルペスは
以前にバリセラーシースターウィルスに感染した成人に
生じる回帰形の疾病である。帯状庖疹の臨床的症状の特
徴は七の分布が片側性で、皮膚にある多房性水庖の皮膚
発疹および神経痛にある。炎症の拡がりが麻痺またはけ
いれんを導くことがある。髄膜がおかされると、昏睡が
生じることがある。免疫不全の患者において、ｖｚｖは
１犬であるいは致死的で嘔えある病気を引き起す播種性
を有することがある。ｖＺｖは移植の目的でま友は悪性
腫瘍の処置で免疫抑制剤？投入嘔れた患者に１大に関連
しており、ＡＩＤＳ患者では彼等の損なわれた免疫系の
故に１犬な合併症音引き起させる。 他のヘルペスウィルスと共通して、ＣＭＶによる感染は
ウィルスおよび宿主が終生、寄生すること全意味し、第
１次感染に引続いて、ウィルスは長年の間、影響力を発
揮することができる。臨床的作用は死および肉眼的疾病
（小頭症、先天性巨牌症、黄痕、精神薄弱）から発育不
全、肺に対する罹病性および再感染を経ていづれかの明
白な障害的作用に欠けるものまでの範囲にわたる。ＡＩ
ＤＳ患者におけるＣＭＶ　感染は死亡率の王安原因であ
り、成人人口の８０％に潜伏し文形で存在し、免疫−弱
体化患者で再ひ活性になることができる。 ニブスティン−バールウィルス（ＥＢＶ　）は感染性の
単核細胞促音発病させ、烙らにまた鼻咽頭ガン、免疫芽
細胞性リンパ腫（ｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｉｃｌｙｍｐ
ｈｏｍａ　）　、バーキットリンパ腫および毛髪白変症
の病原体として示唆ちれている。 ヘルペスウィルス感染の処置に係りヌクレオシド同族体
に焦点が当てられている。当初は有用な中間体として注
目され九一つの鶏金物は２′−デオキシ−５−エチニル
ウリジンであり、この化合物の合成はＢａｒｒ等により
開示ちれている（Ｊ。 Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　
ｌ　（１９７３年）、１２６３頁〕。この化合物はたと
えば％ａｌｋｅｒ等により開示され（Ｎｕｃｌｅｌｃ　
Ａｃ１ａ　ｎｅ８．　、　５ｐｅｃ１ａ１ｐｕｂ、ム４
．１９７８年）そして英国特許明細薔第１，６０１，０
２０号に記載ちれているように、ワクシニアおよびヘル
ペスシンプレックスに対して、インビトロで抗ウィルス
活性に係り試験ちれたが、人間の化学療法における使用
についていかなる効果も証明ちれなかった。 °ヨーロッパ特許出願第８６３０５２９７号には２−デ
オキシ−５−エチニルウリジンおよびその医薬として許
容されうる誘導体をサイトメガロウィルス（ＣＭＶ　）
ま几はバリセラシースターウィルス（ＶＺＶ　）により
生じる人間ウィルス感染の処置まｆｃに予防における使
用が開示され、時許晶求されている。 ここに、罵＜べきことにその５位置に不飽和基が存在す
ることを特徴とする成る別の群のピリミジンヌクレオシ
ド化合物が以下に示すように、医療に、物に成る群のウ
ィルス感染の処置に特別の価値を有することが発見され
友。これらの化合物にまた、インビトロにおける細胞培
養毒性実験により証明ちれるように、比較的低レベルの
毒性上回することが見い出され九利点を有する。 以下に記載する成る種の５−置換ヌクレオシド、符に２
−デオキシ−５−エチニルシチジン、ｚ−デオキシ−３
−（１−プロピニル）ウリジン、１−（β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）−５−エテルウラシル、１−（β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシル、１−
（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチニルシトシ
ンｉ　ｖｚｖ、ＣＭＶおよびＥＢＶ　感染の処置におけ
るそれらの使用が従来、下記の文献に１示されている：
　Ｊ、　Ｍｆｌａ。 Ｃｈ”ｍ−（１９８３年）、２６（５）、６６１〜６６
６頁；　Ｊ、　Ｍｅａ、　ｃｈｅｍ、　（１９８５年）
、２６（９）、１２５２〜１２５７　頁；　Ａｎｔｉｍ
ｉＯｒＯｂｉａｌＡｇｅ、ｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
　、　（１９８Ｑ年）、１７（６）、１０３０〜１０６
１頁；　ＮｕＣｌｅｉＣＡｏｉ（Ｌ　Ｓｙｍｐ、　３ｅ
ｒ。 （１９８’１年）、９．１０３〜１０６貞およびＢｉｏ
ｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　（１９３３年〕、３
２（４）、７２６〜７２９頁。 前記で言及し九本発明に係るピリミジンヌクレオシドは
下記の一般式（１）で示すことができる：〔式中Ｘはビ
ニレンまｆｃはエチニレン基を表わし、Ｈｌはオキソま
几はイミノ基を表わし、Ｒ２は水素、Ｃエル２アルキル
基、またはＣ３〜４分校鎖状あるいは環状アルキル基、
友とえはイソプロピルまたにシクロプロピル基上衣わし
　Ｒ３は水素原子またはアシル基、たとえば場合により
を換基として１１固ｉｆｃは２個以上のハロゲン、アル
キル、ヒドロキシまたはアルコキシ基金有していてもよ
い０１〜４アルカノイルまたはベンゾイル基會衣わし、
そしてＲ４は水素原子ま７ｔはヒドロキシ基會表わす。 友だしくａ）　Ｒ”　、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素
原子を衣わす場合に　Ｒ１はメキソ基を懺わすことはな
く、そしてｔｌ））　Ｘかビニレン基ヲ表わし、セして
Ｒ２が水素を表わす場合に　Ｒ３はアシル基を衣わ丁〕
。 Ｒ３がアシル基でない場合に、式Ｔｌ）で示される化合
物はその互変異性体形で存在できることが認められる。 前記ぎりミジンヌクレオシド化合物はまた、この化合物
の医薬的に許容゛されうる誘導体、すなわちいづれかの
医薬的に許容されうる塩、エステルまたはこのようなエ
ステルの塩、あるいは人間対象に投与されると、抗ウイ
ルス活性代謝物質ま几に七の残基を（直接にまたは間接
的に）提供できるその他の化合物音包含する。 これらの仕りミジンヌクレオシド化合物およびそれらの
誘導体を以後、本発明による化合物と称する。 式（１）で示ちれる好ましい化合物は、式（１）におい
て、 （ａ）　　特にＲ２が水素原子まｆｃはメチル基全表わ
丁場合に、Ｘがエチニル基を表わし、 （ｂ）　　Ｒ３が水素原子またはベンゾイル基を懺わし
、そして（ま友は） （Ｃ）　　％にＸがエチニル基を表わし、セしてＲ２が
メチル基を衣わす場合に　Ｒ４が水素原子を衣わす、 相当する化合物である。 下記の新規化合物はこれらの化合物が特に強力な抗ウィ
ルス活性、特にｖｚｖおよび成る種の場合のＣＭＶに対
して強力な抗ウィルス活性を有するという観点から本発
明による好ましい化合物である二ａ）３−Ｎ−ベンゾイ
ル−２′−デオキシ−５−エチニルウリジン ｔ））３−Ｎ−ベンゾイル−２′−デオキシ−５−プロ
ビニルウリジン Ｃ）２′−デオキシ−３−（１−プロピニル）シチジン ｄ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピ
ニルシトシン 符に化合物ｂ）およびＣ）は強力な抗ＶＺＶ活性七示す
好ましい化合物である。 芒らにまた、下記の化合物はこれらの化合物が、丑にＶ
ＺＶおよび成る種の場合に、ＣＭＶおよびＥＢＶに対し
て、特に強力な抗ウィルス活性を有することから本発明
による好ましい化合物である：ｅ）’２’−チオキシー
５−エチニルシチジンｆ）ｚ−デオキシ−３−（１−プ
ロビニルウラシル ｇ）１−（ｕ−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチニ
ルウラシル ｈ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロビ
ニルウラシル リ　１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチニ
ルシトシン 化合物で）およびｇ）はそれらの強力な抗■ｚｖ活性に
よって特に好ましい。 さらに゛また、本発明による新規化合物は次の化合物を
包含する： ｊ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−Ｎ　−
、＜シソイル−５−，９０ビニルウラシルｋ）１−（β
−Ｄ−アラビノフラノシル〕−６−Ｎ−ペンソイル−５
−エチニルウラシル’１）３−Ｎ−ベンゾイル−２−デ
オキシ−５−ビニルウリジン ｍ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６−Ｎ−ベ
ンゾイル−５−ビニルウラシルおよびこのような化合物
の医薬的に計容されうる塩およびエステル、特に化合物
ｅ）のジアセテート、すなわち２′−デオキシ−３’　
、　５’−ジー０−アセテルー５−エチニルシチジン。 これらの前記にあげた化合物は全て、ｖＺｖに対して特
に高い活性を有し、他方、化合物ａ）およびｅ）はＣＭ
Ｖに対して烏い活性全頁し、そして化合物ｇ）はＥＢＶ
に対して特に高い活性を有する。 本発明は嘔らにまた、 ａ）ウィルス感染、特にＶＺＶ、ＣＭＶおよびＥＢＶ感
染から選ばれるヘルペスウィルス感染の処Ｒまたに予防
において使出すΣための本発明による化合物； ｂ）本発明による化合物の有効量で対象を処置すること
を含む、ＶＺＶ、　ＣＭＶおよびＥＢＶ感染から選ばれ
るウィルス感染の処置−！たは予防方法；Ｃ）ｖＺｖＸ
ＣＭｖおよびＥＢＶ感染から選ばれるヘルペスウィルス
感染の処置または予防において使用するための医薬の製
造における本発明による化合物の使用； 全包含する。 本発明により処置できるＣＭＶＸＶＺＶおよびＥＢＶ感
架のようなヘルペスウィルスにより生じる臨床症状の例
は前記した症状を包含する。 本発明による好ましい七ノーおよびジ−エステル化合物
はそのエステル基の非カルボニル部分が型録状または分
枝鎖状アルキル、アルコキシアルキル（たとえはメトキ
シメチル）、カルボキシアルシル（りとえはカルボキシ
エチル）、アラルキル（たとえばベンジル）、アリール
オキシアルキル〔たとえばフェノキシメチル〕、アリー
ル（友、とえは場合により、ハロゲン、０１〜４アルキ
ルま７’Ｃは０１〜４アルコキシにより置換ちれていて
もよいフェニル）であるカルボン酸エステル、アルキル
部分タはアラルキル−スルホニル（たとえばメタンスル
ホニル）のようなスルホン酸エステル、および保護嘔れ
ていてもよく、ま九は保護ちれていなくてもよいモノ−
、ジーまたはトリーホスフェート、アミノ酸エステル並
びに硝酸エステルである。ここであげたエステルに関し
て、別設のことわりがないかぎり、このようなエステル
中に存在するアルキル部分はいずれも、有利には炭素原
子１〜１８個、時に炭素原子１〜４個全含有する。 このようなエステル中に存在するアリール部分はいずれ
も、有利にはフェニル基全有する。前記であげた化合物
にはまたその医薬的に許容式れうる塩が包含ちれる。 治療に都合良く使用できる本発明による塩化合物は生理
学的に計容されうる塩基との塩、友とえば適当な塩基か
ら誘導される塩、たとえばアルカリ金属（たとえばナト
リウム）塩、アルカリ土類金属（文とえはマグネシウム
）塩、アンモニウム塩およびＮｘ４＋（式中ＸはＣエル
４アルキルである）頃を包含する。 本発明は嘔らにま７Ｃ１下記の本発明による新規化合物
、すなわち式（１）　Ｂで示嘔れる化合物を提供する： 式中Ｂで示される化合物： 〔式中又はビニレンまたはエチニレン基を表わし、Ｒ１
はオキソまたはイミノ基を表わし、Ｒ２は水素またはＣ
１〜２アルキル基あるいは０３〜４分枝鎖状ま友は環状
アルキル基、７’Ｃとえはイ、ソプロビルまたはシクロ
ゾロビル基を表わし、Ｒ３に水素原子またはアシル基、
たとえは場合により、念とえば１個または２個以上のハ
ロゲン、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置
換てれていてもよいＣエル４アルカノイルまｆｃはベン
ゾイル基を表わし、セしてＲ４は水素原子ｆたはヒドロ
キシ基を老わす、ただしｔａｌ　Ｒ１がイミノであり　
Ｒ３が水素であり、そしてＲ′が水素ま７ｃにヒドロキ
シである場合ＶＣ、−Ｘ−Ｒ２８−Ｃビニル、エチニル
上１エプロペニル基を衣わ丁ことはなく、そして（ｂ）
　Ｒ”がオキソであり、Ｒ３か水素であり、そしてＲ４
が水素またにヒドロキシである場合に、−Ｘ−Ｐ、２１
’ｉビニル、エチニル、１−７’ロペニル、１−プロピ
ニル、１−ブテニル、１−ブテニルまｍｉ’Ｘ３．３．
３−）ＩＪメチル−１−プロピニル基金表わすことはな
い〕あるいはその医薬市に計容されうる誘導体。 本発明は嘔らにまた、人間の医療に、些゛にウィルス感
染、中でもｖｚｖ、ｃへ■およびＥＢＶのようなヘルペ
スウィルス感染の処置または予防に使用するための式＋
１）Ｂで水堰れる化合ｖＪ會包含する。 本発明による化合物は処置しようとする症状に適応する
いずれかの経路により投与することができ、適当な経路
は経口、直腸、鼻、局ＰＪｒ（口腔内および舌下上官ｔ
ｒ）、腟および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉、
鞘内および硬膜外を含む）経路上包含する。好適な経路
は、友とえは摂取者の症状により変えることができる。 前述の各効用および各活性成分の必狭量の指示は処置し
ようとする症状の重篤度および摂取者の識別金倉む多く
の因子に依存し、最終的には担当医師の裁量にまかせら
れる。しかしながら、一般に、これらの各効用および指
示に係り、適当な有効薬用ｆｆ１Ｕ０．１〜２５０Ｉｎ
９／摂取者の体ｘＰｃ９／日１？１９７体重匈／日であ
る（別設のことわりがないかぎり、活性成分の正負は全
て、親の化合物として計算ちれている；その塩およびエ
ステルの場合は、これらのν値は比例して増加する〕。 ７ｇｒ遣により、望ましい薬用ｉは１日の間の適当な間
隔で、２回、３回、４回または５回以上の分割薬用量投
与により与えることができる。これらの分割薬用量は、
たとえば１投与単位形当り活性成分を１０〜１０００〜
、好ましくは２０〜５００ｍ９、最も好ましくは１００
〜４００〜の量で含有する単位投与形で投与することが
できる。 本発明による化合物は単独で投与することができるが、
これらを医薬組成物として付与すると好ましい。本発明
の組成物は１ねまたは２種以上の組成物用の許容ちれう
る担体および場合により、別種の治療的成分とともに、
前記で定義嘔れてぃ木活性成分の少なくとも１種を含有
する。担体は組成物中の他の成分と適合できそして摂取
者にとって有害でないという観点で「許容烙れうる」も
のでなけれはならない。 組成物は経口、直腸、鼻、局所（口腔内および舌下を含
ｔｒ）、腟または非駐口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉
、細円および硬膜外上台ひ）投与に適するもの？包含す
る。組成物は星位投与形で好ましく付与することができ
、調剤技術でよく知られている方法のいずれかにより調
製できる。このような方法は１′ｊａまたは２種以上の
補助成分を構成する担体と活性成分とを配合する工程を
包含する。一般に、組成物は活性成分上液状担体または
微粉砕した固体担体あるいはその両方と均一にそして緊
密に配合し、次いで必要に応じて、生成物を成形する乙
とにより調製する。 経口投与に通する本発明による組成物はそれぞれ予め定
められｆｃ鉦の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤
または錠剤のような分離した単位体として、粉末または
顆粒として、水性液体ま九は弗素性液体中の溶液または
懸濁液として、あるいは水中油型液体エマルジョンまｆ
ｃは油中水屋液体エマルジョンとして提供することがで
きる。活性成分はまた、丸剤、砥削またはペーストとし
て与えることもできる。 錠剤は場合により１ａまｆｃは２種以上の補助成分とと
もに圧縮または成型により作ることができる。圧縮錠剤
は粉末まｆｃは顆粒のような自由流動形の活性成分を、
場合により結合剤（たとえばポビドン、ゼラテン、ヒド
ロキシプロぎルメチルセルロース）、滑剤、不活性稀釈
剤、保存剤、崩解剤（７’（とえはナトリウムデンプン
グリコレート、又又結合嘔れ７’Ｃポビドン、交叉結合
されたす）　ＩＪウムカルざキシメチルセルロース〕、
表面活性剤もしくは分散剤と混合して、適当な機械で圧
縮することにより調製することができる。成型錠剤は不
活性液体稀釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合、物を適
当な機械で成型することにより調製できる。 錠剤は場合により被覆するかまたは刻目會入れることが
でき、たとえば所望の放出様相が得られるように割合ケ
変えて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース全使用し
て、七の中に含まれている活性成分のゆつくりし几また
はコントロール逼れた放出が得られるように組成するこ
ともできる。 眼またはその他の外部組織、たとえは口腔および皮膚の
感染には、組成物を好ましくは局所用軟膏ま友はクリー
ムとして施用する、これらの組成物は活性取分に、　７
ｔ−とえは０．０７５〜２０％（ｌ量／重量〕、好まし
くは０．２〜１５俤（重量／亘１ｉｔ）、最も好ましく
は０．５〜１０チ（１董／１量）の量で含有する。組成
物が軟膏である場合に、活性成分はパラフィン系または
水混和性軟膏基材とともに使用できる。別法として、活
性成分は水中油型クリーム基材上用いてクリームに組成
することもできる。 所望により、クリーム基材の水性相は、たとえば多価ア
ルコール、丁なわちプロピレングリコール、−１ｐンー
１．３−１’オール、マンニトール、ソルビトール、グ
リセロールおよびポリエチレングリコールならびにその
混合物のような２個ｇｆ（は３個以上のヒドロキシ基を
有するアルコール會少なくとも６０％（Ｎ量／Ｔｊｉ＊
　）の量で含有することができる。局所用ｍ酸物は望ま
しくは、活性取分の皮膚または七の他の患部への吸収ま
たは浸透を増強する化合物を含有することができる。こ
のような皮膚浸透増強剤の例はジメチルスルホキシドお
よび関連類似化合物を包含する。 本発明のエマルジョンの油性相は既知成分から既知の方
法で構成させることができる。この相は単に、乳化剤（
別名工マルジエント）ｔ−含むことができるが、望まし
くは、少なくとも１槙の乳化剤と脂肪ま九は油、あるい
は脂肪と油との両方との混合物全含有する。好ましくは
、親水性乳化剤を安定化剤として作用する親油性乳化剤
とともに含有嘔セる。油と脂肪との両方全含有嘔セるこ
とも好ましい。乳化剤は安定化剤とともに、まタニ安定
化剤の非存在下に、いわゆる乳化性ワックスを生成し、
０のワックスは油および（または）脂肪と一緒になって
、いわゆる乳化性軟膏基材を生成する。この乳化性軟膏
基材はクリーム組成物の油性分散相上形成する。本発明
の組成物に使用するのに適する乳化剤およびエマルジョ
ン安定化剤はＴｗｅｅｎ　６［１，５ｐａｎ　ｓ　ｏ、
セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グ
リセリルモノ−ステアレートｂよびラウリル硫酸ナトリ
ウムを包含する。 この組成物に適する油または脂肪の選択は所望の化粧品
的性質が得られるようにする。これに本発明の活性化合
物がエマルジョン医薬組成物に好んで使用される油の大
部分中で非常に低い溶解度を有するためである。従って
、クリームは管またにその他の容器からの漏れ？避ける
ために適当な粘稠性で有する油じみてなく、しみをつけ
ない、洗い流すことができる製品であるべきである。直
釦状または分枝細状の一塩基性あるいは二塩基性アルキ
ルエステル、たとえはジーインアジｔン醒エステル、イ
ソセチルステアリン酸エステル、ヤシ油脂肪酸のプロピ
レングリコールジエステル、ミリスナン酸イソプロピル
エステル、オレイン酸デシルエステル、パルミナン酸イ
ソプロピルエステル、パルミナン酸２−エチルヘキシル
マタハ（：ｒｏｄａｍｏｌ　ＣＡＰとして知られている
分枝鎖状エステルの配合物が使用でき、後にあげた方の
６ｍのエステルが好適である。これらは単独で、まｆｃ
は要求される物性に応じて組合せて使用することができ
る。別法として、白色軟質パラフィンおよび（または〕
液状パラフィンあるいは他の鉱油のような高沸点脂質を
使用することもできる。 眼に局所施用するのに適する１ｇ物は活性成分が適当な
担体、特に活性成分のための水性溶剤甲に溶解または懸
濁逼れている点眼剤を包含する。 このような組成物において、活性成分は好ましくは０６
５〜２０φ（Ｍ量／ｌ量）、有利には０．５〜１０％（
Ｎ量／１量）、特に約１．５係（嵐量／筆量）の濃度で
存在芒セる。 口に局所投与するのに過する組成ｖＩＪは風味を何けた
基材、通常、ショ糖およびアラビアゴム−ｉ：たはトラ
ガカントゴム中に活性成分を含有する甘味入り錠剤、ゼ
ラテンとグリセリン−！：たはショ糖とアラビアゴムの
ような不活性基材中に活性成分ケ含有するトローチ剤お
よび適当な液状担体中に活性成分を含有する口腔洗浄剤
？包含する。 直腸投与用組成物は、たとえはカカオ脂筐たはサリチレ
ート上台む適当な基材を用いて生薬として提供すること
ができる。 担体が固体である鼻投与に適する組成物は、たとえば２
０〜５０口ミクロンの粒子サイズ？有する粗い粉末？包
含し、この組成物は息を吸い込む方法で、すなわち、粉
末の容器を鼻に近づけ、容器から鼻通路を経て迅速に吸
入することにより投与される。担体が液状である適当な
組成物は、たとえば鼻スプレィま７’Ｃは点鼻剤として
投与され、活性成分の水性まｆＣは油性溶液を包含する
。 膣投与に適する組成物は活性成分に加えて、適当である
ことが当技術で知られているような担体？含有するペッ
サリー、タンポン、クリーム、デル、ペースト、フオー
ムまたはスプレィ組成物として提供することができる。 非経口投与に適する組成物は酸化防止剤、緩衝剤、静菌
剤および組成物全意図する摂取者の血液と等張にする溶
質？含有していてもよい水性および非水性無菌注射溶液
、および懸濁化剤および増粘剤を含有していてもよい水
性および非水性無菌懸濁液ケ包含する。これらの組成物
は、たとえば密制したアンプルおよびバイアルのような
年次投与容器または多回投与容器中に入れて提供するこ
とができ、また使用の直前に注射用水のような無菌液体
担体を加える心安があるだけである凍結乾燥（真空凍結
乾燥）した状態で績蔵することができる。すぐに使用で
きる注射溶液および懸濁液は前述の種類の無菌粉末、顆
粒および錠剤から調裏することができる。 好適な単位投与組成物は前記したように、活性成分そ一
日薬用蓋ま文は単位−日付割薬用量、あるいは適当なそ
の一部分の量で含有する組成ｖＩＪである。 本発明による組成物は前記で特にあげた成分に加えて、
当該組成物の種類に関連して当技術で慣用のその他の助
剤を含有でき、たとえばらユロ投与に適する組成物が風
味性与剤全含有できることに理解ちれるべきである。 本発明による化合物は同一またに類似化合物の製造に係
り、当技術で既知の方法のいずれかにより製造すること
ができ、たとえは英国特許明細舎弟１．６０１．０２０
号−！たはＲｏｂｉｎｓ　Ｍ、　Ｊ、　　およびＢａｒ
ｒ　Ｐ、　Ｊ、によるＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　（
１９８３年）、４８．１８５４〜１８６２頁、さらにま
ｔ以下に示す例に記載嘔れそいる方ｆｆ１ｋ参照するこ
とができる。 本発明は−１：′ｆｃ、本発明による化合物の製造方法
全提供し、この方法は： Ａ０式 （式中Ｒ２は前記定義のとおりであり、Ｘはエチニレン
基であり、Ｒａは保護されているヒドロキシ基または保
ｊちれているアミノ丞であり、七して）７１はヒドロキ
シ保護基を弄わ丁）で示される化合物を式 （式中Ｙにハロゲン原子を表わし　ｙ、２およびＭ３は
それぞれヒドロキシ保護基を衣わし、セしてＲ：は水氷
プたは保護てれているヒドロキシ基？衣わ丁） で示てれる化合物と組合名セ、あるいは３０式 （式中Ｒ１、）１２、Ｍ３およびＲ：は前記定義のとお
りであり、七して２は脱離性基である）で示ちれる化合
物音、式ｌにおいて、Ｘがエチニレン基であり七してＲ
３が水素である相当する化合物の生成に装する式−Ｘ−
Ｒ２（式中Ｘはエチニレン基であり、七してＲ２に釉記
定義のとおりである〕の基金提供できる化合物と反応嘔
セ、あるいＣ０式 （式中Ｑに適当な脱離性基であり、セしてＸ１Ｒ２、）
、ｉｌ、Ｍ２およびＲ′は前記定義のとおりである） で水石れる化合ｖｌＪ’ｒ：、その中に存在する基。七
アミノ基で置換する役目を果九丁反応剤と反応させて、
式ｌにおいて、Ｘがエチニレン基であり、ソしてＲ３が
水素である相当する化合物を生成ちセ、セして 場合により、引続いてまｆｃは同時的に下記の工程　： （１）　　いずれかの残留する保護基を分離する工程、
（１１）生成する化合物が式ｔｌ）で示ちれる化合物で
ある場合に、この化合物をその医薬的に許容δれうる誘
導体に変換し、あるいに生成する化合物が医薬的に許容
芒れうる誘導体である場合に、この誘導体を異なる医薬
的に許容δれうる誘導体＝！友は式ｆｌ）で水石れる化
合物に変換する工程、のどちらかまたは両方を、いずれ
か所望の順序で行なうこと全含む方法である。 方法Ａ）に関して、原料化合物にアシル基、たとえばｐ
−トルオイルのようなアルカノイル’ｌｔはアロイル基
、あるいはトリメチルシリル基のようなトリアルキルシ
リル基のような旧用の保ｍ＝で保護することができ、Ｍ
ｌおよびＲａ保護基は一般に、シリル保護基である。糖
残基〔式ＩＪＩＩＩ　］のハロゲン基Ｙは好ましくは塩
素であり、この反応はルイス酸触媒、たとえば塩化第二
スズの存仕下に、１．２−ジクロロエタンのような適当
な溶媒中で行なう。メタ、ノール中でナトリウムメトキ
シドのようなアルコール系塩基で処理することにより、
親の化合物？アノマー分離後に、得ることができる。こ
の方法はまた、Ｂａｒｒ等によりＪ、　Ｃｈ１３ｍ。 Ｂｏａ、　、　ｐｅｒｋｉｎ　’ｐｒａｎｓ　ｌ　（１
９７８年Ｌ１２６３頁以降に記載嘔れている。 保護基は引続いて、酸または塩基加水分解により除去す
ることができる。アシル基は有利には、塩基１ｕ水分解
により分離し、セしてシリル基は酸加水分解により分離
する。 方法Ｂ）に関して、この方法はＨｏｂｉｎｓ　Ｍ、　Ｊ
、およびＢａｒｒ　Ｐ、　Ｊ、によりＪ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、　（１９８３手）、４８．１８５４頁以降に
例示でれている。 適当に保護ちれている形、たとえは前記にあげ几保護基
で保護てれている２′−デオキシ−５−ヨードウリジン
のような５−ハロゲン化ヌクレオシド會、たとえはパラ
ジウム触媒を用いて、トリエチルアミンのような有機塩
基および＠（１）塩のようなもう一種の金属触媒の存在
下に、５０℃のような高められた一度でトリメチルシリ
ルアセチレンのような過当な保護されているアセチレン
と接触カプリング反応チセ、保護嘔れているアセチレン
系ヌクレオシドを生成させることができる。好適ナパラ
ジウム触媒はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ムジクロライドであり、そして好適な銅触媒はヨー化第
−銅である。親の化合物は、友とえはメタノール中のナ
トリウムメトキシドのようなアルコール系塩基で処理す
ることにより、保護基全分離することにより容易に得る
ことができる。 方法Ｃ）では、脱離性基Ｑは有利には、適当な複索環状
基、好ましくは１　、２　、４−　）　ＩＪアゾール−
１−イル基または塩素基のようなハロであり、このよう
な基Ｑの分離は適当には、弐■）でポケれる化合物をア
ンモニアで処理することにより行なわれる。 式（■で示される化合物は、たとえば相当づ−る４−オ
キソ化合物を好ましくは４−クロロフェニルホスホジク
ロリゾートのような縮合剤の存在下に、友とえは有利に
はピリジンのような塩基溶媒中で１．２．４−１１７ゾ
ールで処理するか、または４−オキソ化合’ｍｌジメチ
ルホルムアミド中で塩化チオニルで処理することにより
、脱離性基Ｑｋ導入する作用上する過当な官能性化剤で
処理することにより製造することができる。 前記の原料化合物は、たとえばＮｕｃｌｅｉｃ　Ａａｉ
ｄ（：ｈｅｍｉｓｔｒｙ　；　Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　Ｎ（
ｆｆ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｐｒｏｃｅｃＬｕｒｅｓ。 Ｍｅｔｈｏａｓ　ａｎｄ　’１’ｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　
、　　Ｌ、　Ｂ、　’ｒｏｗｎｓｅｎａおよびＲ６３，
’１’１ｐｓｏｎ　編集、Ｗｌｌｅｙ　工ｎｔｅｒａｃ
ｉｅｎｃｅ出＋ｉａ　（１９７８年〕およびＮｕｃｌｅ
ｏｓｌｓ　Ａｎａｌｏｇｕｅｓ　：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　、　　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎａ　）Ａｅｄｉｃａｌ　
ＡｐｐｌｉＣａｔｉＯｎｅ。 Ｒ，Ｔ−Ｗａｌｋｅｒ　、　Ｅ　ａｅ　（：１ｅｒｃｑ
およびＦ、Ｅｃｋｓｔｅｉｎ論集、ＮＡＴＯＡｄｖａｎ
ｃｅｄ−３ｔｕｃｌｙ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　。 Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　　出版（１９７９年）に記
ｔｌれているような当技術で知られている技法を用いて
、既知化合物から慣用の方法で製造することができる。 この原料化合物の製造方法の例に下記に示されている。 方法人）において、式（Ｉｔ）において　Ｂ２が水素で
め９、セしてＸがエナニレンである相当する化合物は、
タトえば５−アセチルウラシルを塩基の存在下に、ホス
ホリルクロライドのような適当なハロゲン化剤ケ用いて
ハロゲン化して、式（２）（式中Ｙはハロゲンである〕 で示される化合物全生成烙セることによ！ｌｌ製造する
ことができる。式（至）で示される化合物は次いで、水
性水酸化カリウムのような無機塩基で処理し、次いで保
護して、式（…）でポケれる化合物を生成嘔せることが
できる。 方法Ｂ）において、式（ＩＶ）において、特にＺかヨー
索のようなハロゲン原子上表わし、セしてＲ４が保護さ
れているヒドロキシ基を表わす相当する化合物は、九と
えば３ｃｈ１ｎａｚ１等によりＪ、Ｍｅａ。 （Ｈｈｅｍ、　ｉ　９７９年、２２（２０）、１２７３
頁に記載された方法と同様の方法により、製造すること
ができる。 式（１１において、Ｘがビニレン基音にわ丁相当する化
合物は、たとえばキノリンで触媒力力弓４ｆｔ、じられ
ているリン久−（ＬｉｎｅＬｅｒ　）触媒の：うな過当
な触媒？使用し、九とえはメタノールまｆｃはエタノー
ルのようなアルコール系溶媒中でＸがエナニレン基に＆
わ丁相当する化合物から製造することができる。これら
のビニレン化合物全製造する几めの他の方法ば、たとえ
ばＳ、　Ｇ、　Ｒａｈｉｍ等によりＮｕＣｌｅｉＣＡｃ
１ｄｓ　ｐ、ｅｓｅａｒｃｈ　、　１９８２．１０（１
７）、５２８５頁に記載嘔れている。 式（１）において、Ｒ３がアシル基を衣わす相当する化
合物は、たとえば七の糖残基に存在するヒドロキシ基金
またとえばトリアルキルシリル基全使用して、選択的に
保護し、引続いてこの保護された化合物ｋＸたとえば適
当な酸クロライドまたは酸無水’＋ＷＪ　ｋ用いて、有
利には反応用の溶媒どしても作用できるピリジンまたは
トリエチルアミンのような塩基の存在において、アシル
化することにより、Ｒ３が水素原子を表わす化合物から
製造することができる。生成する式（１）で示されるア
シル化合物に、次いでたとえば酢酸のような酸で処理す
ることにより、たとえばそのトリアルキルシリル基音分
離することによる脱保護塞化することができる。 本発明によるエステル化合物は慣用の方法で、たとえば
式（１）で水爆れる親の化合物またはそのエステル（こ
れらに場合により保護されていてもよい）を適当なエス
テル化剤またはエステル交換剤でそれぞれ処理すること
により、たとえば２’−デオキシ−５−ニチニルウリジ
ン全適当な酸ハライド（ｆ？−とえはクロライド）また
は酸燕水物で、好ましくはピリジンのような溶媒として
も使用できる塩基の存在下に処理することにより製造す
ることができ、その後、いずれかの残留する保護基金分
離する。 本発明による塩化合物にまた、慣用の方法で、たとえは
親の化合物を適当な塩基と反応さセて相当する塩基塩全
生成させることにより製造することができる。本発明に
よる七の他の誘導体；グま友、慣用の方法で製造するこ
とができる。 次例は本発明を例示するものである。 例　　１ ａ）２′−デオキシ−３’、５’−ジー０−ｐ−トルオ
イル−３−Ｚロピニルウリシン ３’、５’−ジー０−ｐ−トルオイル−２′−デオキシ
−５−ヨードウリシン（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、、
１９８２年、６０．５５４貞）　（１，１１ｇ、２．０
ミリモル）、ヨー化ｉ−ｍ　３０　Ｔｎ９、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド６
０グおよび無水トリエチルアミン８０−を乾燥Ｎ２　Ｍ
−囲気下に攪拌し、そして混合物にプロピンガスを１５
分間、吹き込むっ混合物を次いで攪拌し、５０℃で６．
０時間加熱する。冷却後に、白色固体を濾別し、ジクロ
ロメタン中に取シ入れる。溶液を２％ジナトリウムエチ
レンジアミンテトラ酢ｆｆ２　Ｘ　５　［］ｍＪで洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、次いで蒸発させる。 残留物をジクロロメタン／エタノール（１：２）から再
結晶さぞ、標題の化合物０．６３　ｇ（６３％）と白色
結晶として得る、融点：２６８〜２４１°αｂ）　　２
’−デオキシ−５−プロピニルウリジン手水和物 メタノール９０．２Ｍナトリウムメトキシド１８Ｍ（こ
れはナトリウムおよびメタノールから新しく製造する）
中の工程ａ）の生成物（０，６ｇ、１．２ミリモル）の
溶液を室温で２．０時間攪拌する。溶液をＤｏｗｅｘ　
５０　（Ｈ）イオン交換樹脂を少しづつ添加することに
よＪｐｌ−１４〜５に酸性化する。樹脂を濾別し、メタ
ノールで洗浄する。濾液を蒸発させ、残留物を水とエー
テルとに分配する。水性層とエーテルで洗浄し、次いで
蒸発させる。残留物をエタノールとす勺まぜ、生成する
固形物を濾別し、エーテルで洗浄して、標題の化合物０
．１８　ｇ（５５％）を得る、融点＝１９４〜１９６℃
。 ＣＨＮ計算値：　ｃ　５２．３６　；　Ｈ５，４９；　
Ｎ　１０．２３％実測値：　ｃ　５２．３５　；　Ｈ５
，１３；　Ｎ　１１１．２３％例　　２ ２′−デオキシ−３’、５’−シーＯ−アセチルー５−
エチニルシチジン ａ）３’、５’−シーＯ−アセチル−２′−デオキシー
５−エチニルウリジン ５−エチニル−２′−デオキシウリジン（Ｊ　、Ｍｅｄ
。 Ｃｈｅｍ、、　２６　（５）、６６１〜６６６頁（１９
８３年））（１，２６１，５，０ミリモル）、無水ビリ
ジ／１０ｕおよび無水酢酸１．２２　ｇ（１２，０ミリ
モル）と−緒に、室温で２０時間攪拌する。生成する清
明な溶液を蒸発させ、得られたシロップ状残留物とエタ
ノールと一緒に共沈殿させ、白色固形物を得る。エタノ
ールから再結晶させ、標題の化合物Ｌ４９ｇ（９２％）
を白色結晶として得る、融点：１５２〜１５４℃。 ｂ）１−（２’−デオキシ−３’、５’−ジーＯ−アセ
チに一β−Ｄ−！Ｊボフラノシル）−５−エチニル−４
−（ｌ、２．４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン
−２（ｌＨ）−オン 工程ａ）の生成物（６０４〜、１ミリモル）、１．２．
４−トリアゾール２０７ｍ９（６ミリモル）、無水ピリ
ジン３．０ｖＬｌおよびｐ−クロロフェニルホスホジク
ロリゾート３５２１１１９（１，５ミリモル）を−緒に
室温で７日間攪拌する。生成する暗色溶液を蒸発させ、
残留する横色油秋物をジクロロメタン中に取ｐ入れる。 溶液を水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、次い
で蒸発させ、標題の化合物３８０ダ（９８％）を淡黄色
泡状物として得る。 生成物はこの＃ｉ製の形で次の合成工程で使用する。 ｃ）２′−デオキシ−６’、５’−ジー０−アセチル−
５−エチニルシチジン塩酸塩手水和物 ジオキサン／８８０アンモニア（３：１）１０ｒｎｌ中
の工程ｂ）の生成物（３８１］Ｔｎ９．０．９８ミリモ
ル）の溶液と室温で２．０時間攪拌し、次いで蒸発させ
て、ガム状残留物？得る。残留物を熱いエタノール中に
塩９入れ、２−プロパツール中の塩化水素飽和溶液で酸
性にする。冷却させ、白色結晶塩酸塩を濾別し、エタノ
ールで、次いでエーテルで洗浄し、五酸化リン上で減圧
にふ・いて乾燥さＣＨＮ計算値：　Ｃ４７，３１；　Ｈ
５，０３；　Ｎ　１１．０３％実測値：　ｃ　４７．５
０　；　Ｈ４，７９；　Ｎ　１１．０４％例　　６ ２′−デオキシ−５−エチニルシチジンジオキサン／８
８０アンモニア／水（３：２：１　）　３．０ゴ中の例
２（りの化合物（２５０Ｉｎ９．０．６６　ミ’Ｊモル
）の溶液を室温で２４時間攪拌する。８８０アンモニア
１．０コをさらに加え、次いでさらに４．０時間攪拌を
続ける。溶液を蒸発させ、残留物紫エタノールと共沈殿
させる。残留物をエタノールとナシまぜ、生成する固形
物と濾別し、＝−チルで洗浄し、標題の化合物１２０叩
（７２％）を得る、融点：１６２〜１６５℃。エタノー
ルから再結晶させ、分析的に純粋な試料を得る、融点：
１９０〜１９６℃。 ＣＨＮ計算値：　Ｃ’　５２．５８　；　Ｈ５，２２；
　Ｎ　１６．７３％実測値：　Ｃ５２，８０；　Ｈ５，
２０；　Ｎ　１６．３８％例　　４ ６−Ｈ−ベンゾイル−２′−デオキシ−５−エチニルウ
リジン 無水アセトニトリル（８ｒＩＬｌ）およびクロロトリメ
チルシラ／（０，５ｒｒＬｌ）中の２′−デオキシ−５
−エチニルウリジン［Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　
２６　（５）、６６１〜６６６貞（１９８３年）　〕（
０，３９，１，１９ミリモル）の攪拌された懸濁液に、
水冷却しながら、トリエチルアミン（０，８５ｄ、６．
１ミリモル）と加え、全体を室温で２時間攪拌する。 ベンゾイルクロライド（０，１８Ｍ、１．５４ミリモル
つを次いで加え、混合物をさらに１．５時間攪拌し、久
いてｄ１遇する。濾液を接縮し、残留物をエタノール（
Ｉ　ＣＨＩ／）に溶解し、次いで氷酢酸（０，４、Ｆ）
ｔ−加える。０．５時間攪拌した後に、溶媒を蒸発させ
、残留物をシリカゾル上で溶出液としてメチレンクロラ
イド／メタノール（１９：１）’＆用いるカラムクロマ
トグラフィによシ精製し、標題の化合物０．２　ｇ（収
率４７％〕を得る、融点＝１５６〜１５７℃。 ＣＨＮ計算値：　Ｃ６０，７０；　Ｈ４，４９；　Ｎ　
７．８６％実測値：　Ｃ６０，４４；　Ｈ４，６５６；
　Ｎ　７．６９％例　　５ １−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチニルウ
ラシル ａ）０２，２′−アンヒドロウリジン ウリジン（１０ｇ、０．０４モル）を温い、無水ジメチ
ルホルムアミド２０Ｍに溶解し、次いで炭酸ジフェニル
１１．４ｇ（０，０６モル）およヒ重炭酸ナトリウム０
．２ｇを加える。溶液を攪拌し、次いで二酸化炭素の蒸
発が止むまで（約３０分）、１５０’Ｃで加熱する。冷
却し−ｆｃ後に、浴液をエーテル２００ｍ１ｌ：Ｐに迅
速に攪拌しながら注ぎ入れる。 −主成する固形物を濾別し、エーテルで洗浄し、メタノ
ールからｐ＋結晶させ、標題の化合物７．２ｇ（８０％
）を白色結晶として得る、融点＝２６５〜２４０℃。 ｂ）１−（β−Ｄ−７）ビノフ２ノシル）ウラシル 工程ａ）の生成物（７，０ｇ、０．０３モル）をエタノ
ール／水（１：　１　）５８５１＋ｕＫ−溶解し、１Ｍ
７に酸化ナトリウム４１−を加える。室温で２．０時間
攪拌した後に、浴液をＤｏｗｅｘ　５０　（Ｈ）イオン
交換樹脂を少しづつ加えることによシ、−４〜５に酸性
化する。樹脂を濾別し、エタノール／水（１：１）１０
Ｑｄで洗浄する。濾液を蒸発乾燥δせ、残留物をエタノ
ールから専結晶させて、標題の化合物５．５１　ｇ（７
５％）を白色結晶として得る、融点＝２２０〜２２６°
Ｃ０ ｃ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨード
ウラシル 工程ｂ）の生成物（３，０，９，１２，３ミリモル）、
ヨー素６．Ｏｇ、クロロホルム１５ｔｙｔｌおよび１Ｍ
硝酸６０ｖＬｌを激しく攪拌し、−緒に２時間還流させ
る。冷却後に、分離した結晶固形物を濾殉し、エーテル
で充分に洗浄して、過剰のヨー素を除去する。固形物を
水から再結晶させ、標題の化合物２．５５．ｌｉ’（５
６％）を白色結晶として得る、融点：１９１°〜１９６
°Ｃ（分解）。 ｄ）　　　　５　　−　　ヨ　−　ド　−１−（２’、
　　　５’、　　　５’−ト　　リ　　−〇　　−ｐ−
トルオイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル ジクロロメタン５．０Ｍ中のｐ−トルオイルクロライド
（２，７６ｇ、１７．８５ミリモル）のｈｖ液を０℃で
攪拌しながら乾Ｎ　Ｎ２　’Ｘ囲気下に、無水ビリシン
２〇−中の工程Ｃ）の生成物２．ＯＦ　（５，４ミリモ
ル）に滴下して加える。溶液を室温で５．０時間攪拌し
、久いて蒸発乾燥させる。残留物をメタノールとナシま
ぜ、生成された白色固形物を濾別し、エーテルで洗浄し
て、標題の化合物２．６１ｇ（６７％）を得る、融点＝
２１４°〜２１６℃。 ｅ）５−）リメチルシリルエチニル−１−（２’。 ３’、５’−トリー〇−ｐ−）ルオイルーβ−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）ウラシル 工程ｄ）の生成物（１，４５ｇ、２ミリモル）、ヨー化
第−ｍ３ｏ〜、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（Ｉ）クロライド６０■、無水トリエチルアミン８
０−およびトリメチルシリルアセチレン０．６　、ｌｉ
’　Ｃ，６ミリモル）を５０℃で乾燥Ｎ２雰囲気下に６
．０時間攪拌する。冷却した懸濁液を蒸発乾燥させ、暗
色残留物をジクロロメタン中に増シ入れる。溶液を２％
水性ジナトリウムエチレンシアミンテトラ酢酸２ｘ５Ｑ
ｍｌおよび水５０−で順次洗浄する。溶液を乾燥させ（
ＭｇＳＯ３）、次いで蒸発させ、残留物をエタノールか
ら再結晶させる。標題の化合物が白色結晶として得られ
る、１．０３ｇ（８２％）、融点：１９７〜１９９℃。 ｆ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチニ
ルウラシル メタノール９０．２Ｍナトリウムメトキシド６０μ（こ
ｎはナトリウムおよびメタノールから新しく製造する）
中の工ｊｒＭｅ）の生成物（１，Ｏｇ、１．５９ミリモ
ル）の溶液を室温で６．０時間攪拌し、次いでＤｏｗｅ
ｘ　５０　（Ｈ）イオン交換樹脂を少しづつ加えること
によシＰＨ４〜５に酸性化する。樹脂を濾別し、メタノ
ールで↓く洗浄する。１液を蒸発乾燥させ、残留物を水
とエーテルとに分配する。水性ノーをエーテルで洗浄し
、次いで蒸発乾燥させる。 残留物をエタノール２部と共蒸発させ、次いでエタノー
ルとすジまぜる。生成する固形物を濾別し、エーテルで
洗浄し、標題の化合物を０．３０　ｇ（７０チ）を得る
、２００　’Ｃ以上で分解。 ＣＨＮ計算値：　Ｃ４９，２５；　Ｈ４，５１；　Ｎ　
１０．４５％実測値：　Ｃ４９，４０；　Ｈ４，７１；
　Ｎ　１０．２９％例　　６ ５−エチニル−１−（２’、　６’、　５’−）リー〇
−アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル 例５（ｆ）の生成物（０，３５，９，１，６ミリモル〕
、無水ビリシン２．０Ｍおよび無水酢酸（０，４８ｇ、
４．７ミリモル）を−緒に室温で１６．０時間攪拌する
。生成する清明な溶液を蒸発乾燥させ、残留物をエタノ
ールと共蒸発させる。エタノールから再結晶させ、標題
の化合物０．４．！ｉ’（８９％）を淡黄色立方体状結
晶として得る、融点：１７４〜１７６°Ｑ。 ＣＨＮ　ｒｒｆＸ値：　ｃ　５１．７８　；　Ｈ４，６
０；　Ｎ　７．１０　％実測値：　ｃ　５２．０６　；
　Ｈ４，４３；　Ｎ　７．０５％例　７ ２′−デオキシ−５−プロピニルシチジンａ）２′−デ
オキシ−５’、５’−ジーＯ−アセチルー５−プロピニ
ルウリジン 無水酢酸０．８コを無水ピリジン１０ゴ中の例１（ｂ）
からの２′−デオキシ−５−、Ｏロピニルウリジン（Ｉ
Ｌ３．フロミリモル）の溶液に加える。混合物を室温で
１６時間攪拌し、次いで蒸発乾燥させ、泡状固形物を得
るつエタノールから再結晶させ、標題の化合物０．９８
ｇ（７，５％）を得る、融点：１４８〜１４９’Ｃ。 ＣＨＮごｔＸ＋直：　　Ｃ５４，８６；　　Ｈ５，１４
３；　　？Ｊ　８．００　％実６４１１値：　Ｃ５４，
８２；　Ｈ５，１１４；　Ｎ　７．８０５％ｂ）１−（
２−デオキシ−６，５−ジーＯ−アセチルー！−〇−リ
ボフラノシル）　−５−，２’ロビニル−４−（ｌ、２
．４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−２（ｌＨ
）−オン ｐ−／ロロフェニルホスホシクロ！Ｊデー１（０，７５
ｇ、６．１０ミリモル）？無水ピリジン２０！ＩＬｌ中
の１．２．４−トリアゾール０．４５　ｇ（６，５ミリ
モル〕および工程ａ）の生成物（１７ｇ１２ミリモル）
の溶液に加える。浴液を乾深Ｎ２雰囲気下に室温で２日
間攪拌し、次いで蒸発乾燥させる。生成する油状物をシ
リカケ８ルカラム上で酢酸エチルによシ溶出し、原料化
合物０．６６２および標題の化合物０．２　ｇ（原料化
合物０．４ｙＫもとづき４４％）を得る。生成＊は室温
でさらに放置すると分解する。これはさらに精製するこ
となく、次の工程を行なう。 ｃ）２′−デオキシ−５−プロビニルシチジン工程’ｏ
）の粗生成物（０，２＆　、　０．５ミリモル）をジオ
キチン／　８８０　ＮＨ３／Ｈ□○（３：２：１）５ｍ
Ｋ溶解し、混合物を室温で１６時間放置する。 次いで、蒸発乾燥させ、残留物を次いでエタノールと共
蒸発させる。生成する白色固形物をエタノールから８結
晶させ、純粋な生成物０．０４　ｇ（３０％）を得る。 生成物は１９５〜２００℃で分解する。 ＣＨＮ計算値：　Ｃ５４，３４；　Ｈ５，６０；　Ｎ　
１５．８５％実測値：　ｃ　５４．１９　；　Ｈ５，５
５０；　Ｎ　１５．３３％例　　８ １−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−、Ｏａ）　
　　　　５　　−　　ヨ　−　　ド　−１−（２，３，
５−ト　　リ　　−〇　　−アセチル−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）ウラシル 無水酢酸（１，０４ｍ、１１ミリモル）を無水ピ！７ジ
ン１０１ｍ中の例５

【、ｃ）カラノ１−　（１−Ｄ　−
アラビノフラノシル）−５−ヨードウラシル１ｇ（２，
７ミリモル）の溶液に加える。。室温で６時間攪拌した
後に、溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と数回、
共蒸発させる。残留物をエタノールとすジまぜ、固形物
を濾別し、乾燥させ、標題の化合物１．２５ｇ（９３％
）を得る、融点：１７５〜１７９℃。 ｂ）　　５−プロピニル−１−（２，３，５−トリー〇
−アセチルーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル 無水トリエチルアミン９５１中の工程ａ）の生成物（１
，１６ｇ、２．６ミリモル）、ヨー化第−銅６５ｍ９お
ヨヒヒス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（…）
クロライド３５ηの懸濁液を乾燥ｂＴ２雰囲気下に１５
分間攪拌する。混合物にプロピンガスを１５分間吹き込
み、混合物をｔｓ２ｇ囲気下で５０℃において１時間攪
拌する。浴液を蓼過し、＃！液を蒸発乾燥させる。′Ａ
留物をＣＨ２Ｃｌ２　　（３０ｍｌ　）中ＫＪＩＩ）入
れ、２％水性シナトリウムエチレンジアミンテトラ酢酸
Ｍ液２　Ｘ　２５ｄおよび水５［］ｄで洗浄する。有機
磐液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４久蒸発させ、次いで残留
物をエタノールから再結晶させ、標題の化合物０．３８
．９　（４０％）を得る、融点＝１５０〜１５７℃。 ＣＨＮ計算値：　Ｃ５２，９４；　Ｈ４，９０２；　Ｎ
　６．８６３％実測値：　Ｃ５２，８６；　Ｈ４，８２
７；　Ｎ　６．７８４％Ｃ）５−７’ロピニル−１−（
２ｌ３＋５−）ＩＪ−０−アセチル−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−４−（１，２，４−）リアゾール−１−
イル）ピリミジン−２（ｌＨ）−オン ｐ−１０ロフエニルホスホシクロリデー）　（１０，５
−）を無水ピリジン１０Ｍ中の工程ｂ）の生成物（０，
５ｇ、１．２ミリモル）および１，２．４−トリアゾー
ル０６４ｇの溶液に加える。溶液を室温で乾燥窒素雰囲
気下に６日間攪拌し、次いで蒸発乾燥させる。残留物を
ジクロロメタン（３０ｒＩＬｔ）と水（３０１ｄ）とに
分配する。有機ノーを水２５ｍで洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ２Ｓ０４）　、次いで蒸発させ、得られた粗生成物０
．６５　ｇを次の合成工程で使用する。 ｄ）１．−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロ
ビニルシトシン 工程Ｃ）の粗生成物（０，６５５’、　　１．３９　ミ
　リモルノをジ万キサン／　８８０　ＮＨ３／　Ｈ２Ｏ
（３：　２　：　１　）３０１１ｕに溶解し、溶成と室
温で一夜にわたシ装置する。溶液を蒸発乾燥させ、得ら
れた黄色油状物をエタノールとす夛まぜ、純粋な生成物
（０，２２ｇジを得る、融点：２４１〜２４６°Ｃ（分
解）。 ＣＮＨＣｌ２Ｈ１５Ｎ３０５・０．７　Ｈ２Ｏについて
、計算値：　Ｃ４９，０５；　Ｈ５，５８６；　Ｎ　１
４．６０％実測値：　ｃ　４９．２８　；　Ｈ５，３２
；　Ｎ　１５．９５％例　　９ ３−Ｎ−ベンゾイル−２′−デオキシ−５−プロ無水ア
セトニトリル１０ｄ中の例１（ｂ）からの２′−デオキ
シ−５−プロピニルウリジン（０，４ｇ、１．５ミリモ
ル）およびトリメチルシリルクロライド０．５４　ｇ（
４，９７ミ！７モル）の攪拌した懸濁液に０℃で加える
。混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いでベンゾイル
クロライド肌３−を加え、さらに５時間攪拌を続ける。 固形物を濾別し、濾液を蒸発乾燥させ、残留物をエタノ
ール中に取ル入れ、＃酸０．４ｙを加え、混合物を室温
で［１，５時間攪拌する。混合物を蒸発乾燥させ、残留
物をシリカゲルカラムでＣＨ２Ｃ）２　／　ＭｅＯＨ（
９：　１　）を用いて溶出する。水性エタノールから数
回再結晶させ、生成物０．１１’（２５％）を得る、融
点：１６７〜１４０’Ｃ０ＣＨＮ　Ｃｚ、ＨコｅＮ２０
６・０．２　Ｈ２ＯＫついて、＃ｆ算値：　Ｃ６０，９
６；　Ｈ４，９２０；　Ｎ　７．４８９％実測値：　Ｃ
６０，６９；　Ｈ４，６８１；　Ｎ　７．４７８％例１
０ １−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プ例８　（
ｂ）からの５−プロピニル−１−（２，３゜５−トリー
〇−アセチルーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル
（０，６ｇ、０．７３ミリモル）をジオキサン／８８ｏ
アンモニア／水（３：２：１）２０Ｍに溶解し、次いで
室温で１８時間放置する。 溶媒を蒸発させ、次いでエタノールと共蒸発させ、Ｍ俊
に、残留物をエタノールから再結晶させ、標題の化合物
０．１７　、Ｆ　（８２％）を得る、融点：２２５〜２
２７°Ｃ０ ＣＨＮ　＃′ｆ算値：　Ｃ５１，０６；　Ｈ４，９６４
；　Ｎ　９．９３％実測値：　ｃ　５０．８　　；　Ｈ
５，０５５；　Ｎ　９．８　　％例１１ １−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−工ａ）　　
５−エチニル−１−（２，３，５−トリー〇−アセチル
ーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）−４−（１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ピリミジン−２（ｌＨ）−オ
ン 例６からの５−エチニル−１−（２’、　３’、　５’
−トリー０−アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
ウラシル（０，６ｇ、１．５ミリモル〕、１，２゜４−
トリアゾール（［１，５３ｇ、４．８ミリモル）および
ｐ−クロロフェニルホスホジクロリゾート（０，８ｍ、
４．８ミリモル）を無水ピリジン（２０ｍｌり中で一緒
に７２時間攪拌する。生成する暗色ｍ液を蒸発乾燥させ
、残留物をシリカ上で溶出液として酢酸エチル／ヘキサ
ン（９：ｌ）を用いるカラムクロマトグラフィによシ桔
製し、得られた明白に不安定な生成物（０，４４１）を
その粗製の形で次の合成工程で使用する。 ｂ）１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチニ
ルシトシン ジオキサン／８８０アンモニア／水（３：２ニア）中の
工ａａ）の生成物（ｌ］、４４　、Ｆ、　　０．９ミリ
モル）の溶液を室温で４８時間攪拌し、次いで蒸発させ
、得られた油状物をシリカ上で溶出液としてメタノール
／メチレンクロライド（に４）ｔ−用いるカラムクロマ
ドグ２フイＫ　！　Ｄ　精製する。 生成物の留分を集め、蒸発させ、得られた固形物をエタ
ノールから再結晶させ、標題の化合物（０，０３ｇ）を
得る、２２３℃で分解。 ＣＨＮ　：　ＣコｘＨ】３Ｎ３０５・０．３　Ｈ２０に
ついて計算値：　Ｃ４Ｂ、４６；Ｈ４，９９３；Ｎ１５
．４２％実測値：　Ｃ４８，２２；Ｈ４，８８９；Ｈ１
４，９９％例１２ ２′−デオキシ−５−エチニル−５−Ｎ−（ｐ−トルオ
イル〕ウリジン 無水アセトニトリル（７５ｍ／）およびクロロトリメチ
ルシラン（０，７Ｍ、５．６．′リモル）中の２′−デ
オキシ−５−エチニルウリジン（Ｊ、　Ｍｅｄ。 Ｃｈｅｍ、　、２６　（５）、６６１〜．６６６頁（１
９８３年））（０，４ｇ、１．６ミリモル）の攪拌し几
溶液に水冷却しながら、トリエチルアミン（１，１３ｍ
。 ８．１　ミリモル）と加え、室温で２６５時間攪拌を伏
ける。トルオイルクロライド（０，３ｍｌ、　　２．ｉ
ミリモル）を次いで加え、さらに７時間攪拌した後に、
混合物を確過し、ｄＭ液を蒸発乾燥させ、残留物をエタ
ノール（２０Ｍ）中に溶解する。水酢ばを次いで加え、
室温で０．５時間攪拌した後忙、溶謀を蒸発させ、残留
する酢酸をエタノールと共蒸発させる。生成物を）！ｊ
１層シリカクロマトグラフィによジメタツール／メチレ
ンクロライド（１：２４）で溶出して精表し、次いでメ
タノールから再結晶させ、標題の化合物（０，０３ｇ）
を得る、融点：１７６〜１７９°Ｃ０ ＣＨＮ’　Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２０６・０．２　ＥｔＯＨＫ
ついて計算値：　Ｃ’６１．３７；Ｈ５，０８；酊７．
６６％実測１直：　Ｃ６Ｄ、９２；Ｈ４，８７；Ｎ７．
４０％次例は活性成分が式（１）で示される化合物であ
る本発明による医薬組成物を例示するものである。 肉入 錠剤： 活性成分　　　　　　　　　　　１００雫乳糖　　　　
　　　　　　　　　２００グデンプン　　　　　　　　
　　　　　　５０Ｔｎ９ポリビニルピロリドン　　　　
　　　　　　５ヤステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　４ｍ９５９Ｔｎ９ 上記成分を湿式顆粒化し、引続いて圧縮することによシ
錠剤を調製する。 例　　Ｂ 眼用溶液： 活性成分　　　　　　　　　　　　０．５塩化ナトリウ
ム・分析縁品質　　　　　　　０．９ｇチオメルサル　
　　　　　　　　ｏ、ｏ　ｏ　ｉソ（Ｔｈｊ　ｏｍｅｒ
ｓａｌ　） 精製水　　　　　　　　　　　　　全量を１００ｍ／に
する量…　　　　　　　　　　　　　　　７．５に調整
例　　Ｃ 制剤組成物 成分をポビドンの溶液で湿式顆粒化し、引続いてステア
リン酸マグネシウムを加え、次いで圧縮することによシ
下記の組成物ＡおよびＢをＶ＠製する。 組成物人 （ａ）　　活性成分　　　　　　　　　２５０　　２５
０（ｂ）　　乳糖、局方Ｍ　（Ｂ、Ｐ）　　　　　２１
０　　　２６（ｃ）　　ポビドン、Ｂ、Ｐ、　　　　　
　　　１５　　　　９（ｅ）　　ステアリン酸マグネシ
ウム　　５６組成物Ｂ ｒｎ９／錠剤　ｍり７錠剤 （ａ）　　活性成分　　　　　　　　　２５０　　２５
０（ｂ）乳糖　　　　　１５〇− （ｄ）　　ポビドン、Ｂ、Ｐ、　　　　　　　　１５　
　　　９組成ｖｌＪＣ グツ錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　１００″Ａ糖　　　
　　　　　　　　　　２００デンプン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５０ポビドン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　　４下記の組成物りおよ
びＥは混合した成分の直接圧縮により調製する。組成物
Ｅで使用される乳糖は直接圧縮タイプのものである。 、組成物Ｄ Ｉｎ９７錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　２５０前ゼラチン化
されたデンプンＮＦ１５　　　　１５０組成物Ｅ Ｔｎ９／錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　２５０乳５１５０ アビセル　　　　　　　　　　　　　１００組成ＷＦ’
（制御放出性組成物） この組成？！７は下記の成分をポビドンの溶液で湿式銅
粒化し、欠いてステアリン酸マグネシウムを加え、次Ｋ
ＩＩＥ縮することによ勺調製する。 ダ／錠剤 （ａ）　　活性成分　　　　　　　　　　　　５００Ｐ
ｒｅｍｊｕｍノ （ｃ）　　乳糖、Ｂ、Ｐ、　　　　　　　　　　　　　
５３（ｃ］）　　ポビドンＥ、Ｐ、０．　　　　　　　
　　　　２８（ｅ）　　ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　フ薬物放出は約６〜８時間の期間にわ′ｆｃ９
行われ１２時間後に終了する。 例　　Ｄ カプセル製剤 製剤Ａ 上記例Ｃの組成物りの成分を混合し、２部式硬買ゼラチ
ンカプセル中に充填することによシカプセル製剤を調製
する、製剤Ｂ（下記）は同様の方法で調製する。 製剤Ｂ （ａ）　　活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０
（ｂ）　　乳糖、Ｂ、　Ｐ、　　　　　　　　　　　　
　１４３（Ｃ）　　ナトリウムデンプングリコレート２
５（ｄ）　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　２製剤Ｃ （ａ）　　活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０
（ｂ）　　マクロゴール４０００　Ｂ　Ｐ　　　　　　
　６５０（Ｍａｃｒｏｇｏｌ） このカプセル剤はマクロが−□４０００ＢＰを溶融し、
この浴融物中に活性成分を分散させ、溶融物を２部式硬
質ゼラチンカプセル中に充填することにより調製する。 製剤Ｄ ｒｎ９／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０レシチン　
　　　　　　　　　　　　１００アラキス油　　　　　
　　　　　　１００このカプセル剤は活性成分をレシチ
ンおよびアラキス油中に分散し、分散物を軟質弾性ゼラ
チンカプセル中に充填することによシ調製する。 製剤Ｅ（制御放出性カプセル） 下記の制御放出性カプセル製剤は成分ａＸ　ｂおよびＣ
を押出機を用いて押出し、引続いて押出し物を小球状釦
し、次いで乾燥させることによシ調製する。乾燥させ之
ベレットを次いで、放出？ｆｆ１ｊ　ｎ性膜（ｄ）で被
潰し、次いで２部式硬質セ゛ラチンカプセル中に充填す
る。 ｔｎ９／カプセル （ａＪ　　活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０
（ｂ）　　鎖結晶セルロース　　　　　　　　　　１２
５（０ン　　乳＆　　Ｅ、Ｐ　・　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１２５（ｄ）　　エチルセルロ
ース　　　　　　　　　　１３列　　Ｅ 注射用ｒｔｋＬ成物 活性成分　　　　　　　　　　　　０．２００　ｇ活性
成分をリン酸塩緩衝液の大部分に溶解しく６５〜４０６
Ｃ）、次いで指定量にし、殺菌用微孔フィルターに通し
て、無菌１０１１ｕコハク色ガラスバイアル（タイプ１
）中に濾過し、次いで無菌ノ栓で封をし、次にオーバー
シールスル。 例　　Ｆ 活性成分　　　　　　　　　　　　。、２０　ｇベンジ
ルアルコール　　　　　　０．１０９注射用水　　　　
　　　　　全量を６．００罰にする酸活性成分をグリコ
フロールに溶解する。ベンジルアルコールを次いで加え
、溶解し、次いで水を６Ｍまで加える。混合物を次いで
、殺菌微孔フィルターに通して濾過し、無菌の３Ｍガラ
スバイアル（タイツ１）に入れ、シールする。 例　　Ｇ シロップ懸濁液 活性成分　　　　　　　　　　　０．２５００　ｇソル
ビトール溶液　　　　　　　　１．５０００，９グリセ
ロール　　　　　　　　　２．００００　ｇ分散性セル
ロース　　　　　　　　０．０７５０　ｇ安息香酸ナト
リウム　　　　　　０．ＣＪＯ５０ｇｎＩ製水　　　　
　　　　　　　全量を５，００００ｒＩＬｌにする量安
息香酸ナトリウムを稍裂水の一部分に溶解し、次いでソ
ルビトール溶液を加える。活性成分？加え、分散させる
。グリセロール中に増粘剤（分散性セルロース）を分散
させる。これら２ｍの分散液を混合し、！！ｌ！製氷で
指定量にする。さらに必要に応じて、この懸濁液を付加
的に勇断処理することによ）粘度を増大させる。 例　Ｈ 生薬 ｍ９／坐薬 活性成分（６５μｍ）’　　　　　　　２５（］養活性
成分はその粒子の少なくとも９０％が６３μｍ径ま７（
はそれ以下である粉末として使用する。 Ｗｊｔｅｐｓｏｌ　Ｈ１５の５分の１をスチーム−ジャ
ケット付きパン中で最高４５℃において溶融する。 活性成分を２００μｎｉｌに通し、カッティングヘッド
を備えたシルバーリン（５ｊｌｖｅｒｓｏｎ　）を用い
て、混合しながら、浴融した基材に加え、なめらかな分
散物を得る。混合物を４５℃に保持しながら、残シのＷ
ｊｔｅｐｓｏＬ　Ｈｉ　５を懸濁物に加え、攪拌して、
均買混合を確実にする。懸濁物全体を２５０μｍステン
レス鋼袈スクジーンに通し、連続的に攪拌しながら、４
０℃まで冷却させる。 ６８°Ｃ〜４０°Ｃの温度で、混合物２．０２　ｇ全適
当なプラスチック製型中に充填する。生薬を室兜まで冷
却させる。 例　　Ｉ ペツサリイ　　　　　　　　　　　　　　ｍ９７ペツサ
リイ活性成分（６３μｍ　）　　　　　　　　２５０無
水デキストロース　　　　　　　　６８０ジヤガイモデ
ンゾン　　　　　　　　６６６ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　　７１ρＯａ 上″記成分を直接に混合し、生成する混合物を直接圧縮
することによ多ペツサリイを調製する。 抗ウィルスおよび毒性試験 多数の凹部を有するトレー中のＭＲＣ５細ｉ１’ａ（人
間胎児肺）ま之はＤｅｔｒｃｊ　ｔ　５３２細胞（人間
包皮繊維芽細胞）のどちらかの単層で、人間サイトメガ
ロウィルス（ＨＣ’ＭＶ）を試験する。被験化合物の活
性はプラーク減少評価法〈よシ決定する。この方法では
、細胞単層をＨＣＭＶの懸濁液で感染させ、次いでデル
の形の栄！Ｉ寒天を重層して、ウィルスが培地全体に広
がらないようにする。既知モル濃度の濃度範囲の化合物
を栄：Ｘ！寒天の上に導入する。 各濃度におけるプラークの数を対照のパーセンテージと
して表わし、投与応答曲線を作成する。この油側から５
０％抑止濃度（ＩＣｓｏ）を推定する。 ＨＣＭＶと同様の方法で、友だし寒天重層は省略して、
バリセラシースターウィルス（ｖｚａ）ヲＭＲＣ５細胞
で試験する。 試験はウィルス産生細胞（Ｐ３ＨＲ−１）を薬物に１４
日間さらし、その後細胞１個出シのＥＢＶ　ｒツム複製
をＥＢＶ％異性ｃ−ＲＮＡ　−ＤＮＡバイブリド形成法
によシ測定する。ニスティン−バールウィルスはｔＪａ
ｔｕｒｅ　：　Ｎｅｗ　ＢｊｏＬｏｇｙ　、　　２３３
巻、１０６〜ＩＣＩ４頁（１９７１年）に記載されてい
るＮｏｎｏｙａｍａ　＆　Ｐａｇａｎｏの方法によシ試
験する。下記の結果に示されているｒ　Ｃ５ｏ値はＥＢ
Ｖデノム数１細胞を５０チまで抑止するに要する濃度で
ある。 細胞毎性は細胞成育阻害試験法によシ試験する。 ９６個の凹部を有する倣分析用皿上に成育させたベロ（
ｖｅｒｏ）細胞の準融合培養物を異なる濃度の薬物にさ
らし、細胞生育可能性をテトラゾリウム染料（ＭＴＴ）
の吸収を用いて反復培地上で毎日測定する。９６時間の
時点で、細胞生育可能性を５０％阻害するに要する濃度
をＣＣＩＤ、、ｏの用語で表わす。 これらの結果を次表に示す。 表

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）ＣＭＶ、ＶＺＶまたはＥＢＶ感染の処置または予
   防に使用するための式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘはビニレン基またはエチニレン基を表わし、Ｒ
   ＾１はオキソ基またはイミノ基を表わし、Ｒ＾２は水素
   、Ｃ＿１＿〜＿２アルキル基またはＣ＿３＿〜＿４分枝
   鎖状または環状アルキル基、たとえばイソプロピルまた
   はシクロプロピルを表わし、Ｒ＾３は水素原子またはア
   シル基、たとえば場合により置換基として１個または２
   個以上のハロゲン、アルキル、ヒドロキシまたはアルコ
   キシ基を有していてもよいＣ＿１＿〜＿４アルカノイル
   またはベンゾイル基を表わし、そしてＲ＾４は水素原子
   またはヒドロキシ基を表わす、ただし（ａ）Ｘがエチニ
   ル基であり、そしてＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４がそれ
   ぞれ水素原子を表わす場合に、Ｒ＾１はオキソ基を表わ
   すことはなく、そして（ｂ）Ｘがビニレン基でありそし
   てＲ＾２が水素を表わす場合に、Ｒ＾３はアシル基を表
   わす〕 で示される化合物あるいはその医薬的に許容されうる誘
   導体。
2. （２）Ｒ＾１がオキソ基を表わし、Ｘがエチニレン基を
   表わし、そしてＲ＾２が水素原子またはメチル基を表わ
   す特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. （３）ＶＺＶ、ＣＭＶおよびＥＢＶ感染の処置または予
   防に使用するための下記の化合物： ２’−デオキシ−５−（１−プロピニル）ウリジン、お
   よび １−（Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチニルウ
   ラシル あるいはその医薬的に許容されうる誘導体から選ばれる
   特許請求の範囲第１項または第２項のいずれか一項に記
   載の化合物。
4. （４）式（ I ）Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘはビニレン基またはエチニレン基を表わし、Ｒ
   ＾１はオキソ基またはイミノ基を表わし、Ｒ＾２は水素
   、Ｃ＿１＿〜＿２アルキル基あるいはＣ＿３＿〜＿４分
   枝鎖状または環状アルキル基、たとえばイソプロピルま
   たはシクロプロピル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子また
   はアシル基、たとえば場合により置換基として、たとえ
   ば１個または２個以上のハロゲン、アルキル、ヒドロキ
   シまたはアルコキシ基を有していてもよいＣ＿１＿〜＿
   ４アルカノイルまたはベンゾイル基を表わし、そしてＲ
   ＾４は水素原子またはヒドロキシ基を表わす、ただし（
   ａ）Ｒ＾１がイミノ基であり、Ｒ＾３が水素であり、そ
   してＲ＾４が水素またはヒドロキシである場合に、−Ｘ
   −Ｒ＾２はビニル、エチニルまたはプロペニル基を表わ
   すことはなく、（ｂ）Ｒ＾１がオキソであり、Ｒ＾３が
   水素であり、そしてＲ＾４が水素またはヒドロキシであ
   る場合に、−Ｘ−Ｒ＾２はビニル、エチニル、１−プロ
   ペニル、１−プロピニル、１−ブテニル、１−ブチニル
   または３，３，３−トリメチル−１−プロピニル基を表
   わすことはない〕 で示される化合物あるいはその医薬的に許容されうる誘
   導体。
5. （５）Ｘがエチニレンであり、Ｒ＾２がメチル基であり
   、そしてＲ＾４が水素である、特許請求の範囲第４項に
   記載の化合物。
6. （６）３−Ｎ−ベンゾイル−２’−デオキシ−５−プロ
   ピニルウリジンまたはその医薬的に許容されうる誘導体
   である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
7. （７）２’−デオキシ−５−（１−プロピニル）シチジ
   ンまたはその医薬的に許容されうる誘導体である、特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。
8. （８）人間治療または動物治療に使用するための、式（
   I ）Ｂまたはその医薬的に許容されうる誘導体である
   、特許請求の範囲第４項に記載の化合物。
9. （９）式（ I ）Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘはビニレンまたはエチニレン基を表わし、Ｒ＾
   １はオキソまたはイミノ基を表わし、Ｒ＾２は水素、Ｃ
   ＿１＿〜＿２アルキル基またはＣ＿３＿〜＿４分枝鎖状
   または環状アルキル基、たとえばイソプロピルまたはシ
   クロプロピルを表わし、Ｒ＾３は水素原子またはアシル
   基、たとえば置換基として、場合により１個または２個
   以上のハロゲン、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキ
   シ基を有していてもよいＣ＿１＿〜＿４アルカノイルま
   たはベンゾイル基を表わし、そしてＲ＾４は水素原子ま
   たはヒドロキシ基を表わす、ただし（ａ）Ｒ＾１がイミ
   ノであり、Ｒ＾３が水素であり、そしてＲ＾４が水素ま
   たはヒドロキシである場合に、−Ｘ−Ｒ＾２はビニル、
   エチニルまたはプロペニル基を表わすことはなく、（ｂ
   ）Ｒ＾１がオキソであり、Ｒ＾３が水素であり、そして
   Ｒ＾４が水素またはヒドロキシである場合に、−Ｘ−Ｒ
   ＾２はビニル、エチニル、１−プロペニル、１−プルピ
   ニル、１−ブテニル、１−ブチニルまたは３，３，３−
   トリメチル−１−プロピニル基を表わすことはない〕 で示される化合物およびその医薬的に許容されうる誘導
   体の製造方法であって、 Ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾２は前記定義のとおりであり、Ｘはエチニレ
   ン基を表わし、Ｒ＾１＿ａは保護されているヒドロキシ
   またはアミノ基を表わし、そしてＭ＾１はヒドロキシ保
   護基を表わす） で示される化合物を（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｙはハロゲン原子を表わし、Ｍ＾２およびＭ＾３
   はそれぞれヒドロキシ保護基を表わし、そしてＲ＾４＿
   ａは水素または保護されているヒドロキシ基を表わす） で示される化合物と縮合させ、あるいは Ｂ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾１、Ｍ＾２、Ｍ＾３およびＲ＾４＿ａは前記
   定義のとおりであり、そしてＺは脱離性基である） で示される化合物を式−Ｘ−Ｒ＾２（式中Ｘはエチニレ
   ンであり、そしてＲ＾２は前記定義のとおりである）で
   示される必須の基を提供できる化合物と反応させて、式
   （ I ）において、ＸがエチニレンでありそしてＲ＾３
   が水素である相当する化合物を生成させ、あるいは Ｃ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｑは適当な脱離性基であり、そしてＸ、Ｒ＾２、
   Ｍ＾１、Ｍ＾２およびＲ＾４＿ａは前記定義のとおりで
   ある） で示される化合物をその分子中に存在する基Ｑをアミノ
   基で置換する役目を果たす反応剤と反応させて、Ｘがエ
   チニレンでありそしてＲ＾３が水素である相当する化合
   物を生成させ、そして必要に応じて、次の工程： ｉ）いずれかの残留する保護基を分離する工程ｉｉ）生
   成する化合物が式（ I ）Ｂで示される化合物である場
   合に、この化合物をその医薬的に許容されうる誘導体に
   変換するか、あるいは生成する化合物が医薬的に許容さ
   れうる誘導体である場合に、この誘導体を別種の医薬的
   に許容されうる誘導体または式（ I ）Ｂで示される化
   合物に変換する工程、を引続いてまたは同時的に、いず
   れか所望の順序で両方の工程をまたはどちらかの工程を
   行なう、ことを特徴とする製造方法。
10. （１０）活性成分として、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘはビニレン基またはエチニレン基を表わし、Ｒ
    ＾１はオキソ基またはイミノ基を表わし、Ｒ＾２は水素
    原子、Ｃ＿１＿〜＿２アルキル基またはＣ＿３＿〜＿４
    分枝鎖状または環状アルキル基、たとえばイソプロピル
    またはシクロプロピルを表わし、Ｒ＾３は水素原子また
    はアシル基、たとえば場合により、置換基として、１個
    または２個以上のハロゲン、アルキル、ヒドロキシまた
    はアルコキシ基を有していてもよいＣ＿１＿〜＿４アル
    カノイルまたはベンゾイル基を表わし、そしてＲ＾４は
    水素原子またはヒドロキシ基を表わす、ただし（ａ）Ｘ
    がエチニル基であり、そしてＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾
    ４がそれぞれ水素原子を表わす場合に、Ｒ＾１はオキソ
    基を表わすことはなく、そして（ｂ）Ｘがビニレン基で
    あり、そしてＲ＾２が水素を表わす場合に、Ｒ＾３はア
    シル基を表わす〕で示される化合物またはその医薬的に
    許容されうる誘導体を製薬上で許容されうる担体ととも
    に含有する医薬組成物。