JPH0314823B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は一般式 （式中、R₁はアミノ又は保護されたアミノを
意味する） で示されるチアゾール酢酸誘導体（シン異性体）
およびセフアロスポリン化合物のアミノ基のアシ
ル化反応に使用しうる、そのカルボキシ基におけ
る反応性誘導体並びにそれらの塩類に関するもの
である。 この発明の目的化合物〈〉は新規であり下記
図式で示す方法によて製造することができる。 （式中、R^1aは保護されたアミノ、Ｚは保護さ
れたカルボキシ、ＸおよびＹはハロゲンをそれぞ
れ意味する） 得られた化合物〈ａ〉および〈ｂ〉は、常
法により、セフアロスポリン化合物のアミノ基の
アシル化反応に使用しうる、そのカルボキシ基に
おける反応性誘導体に導くことができる。 式〈〉、〈ａ〉および〈ｂ〉で示される目
的化合物については、それらのチアゾール基に基
づく互変異性体を含むものと理解されるべきであ
る。即ち目的化合物において 式

【式】（式中、R¹は前と同じ意 味）はその互変性構造である

【式】（式中、R^1bはイミノ又は 保護されたイミノ）で示される。即ち上記の各基
〈Ａ〉および〈Ｂ〉は、下記平衡式によつて示さ
れるいわゆる互変異性の関係にある。 （式中R¹およびR^1bは前と同じ意味） 上記したような２−アミノチアゾール化合物と
２−イミノチアゾリン化合物との間の互変異性は
文献上広く知られており、上記異性体が平衡関係
にあること、交互に容易に変換し得ることは当業
者にとつて自明のことである。従つてそれらは化
合物自身として同一のカテゴリーに属するものと
認識されるべきである。従つてまた原料化合物及
び目的化合物のいずれにおいても、これら互変異
性体は明らかに本発明の範囲に含まれる。本明細
書及び実施例中の説明では、この様な互変異性体
を含む原料化合物及び目的化合物は、便宜上これ
らのうちの一方の表現、即ち

【式】 〈Ａ〉をもつて表わす。 目的化合物〈〉の好適な塩類としては、酸付
加塩、例えば有機酸塩（例えば酢酸塩、マイレン
酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩等）或は無機酸塩（例えば塩酸
塩、臭酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）；金属塩（例え
ばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等）；アンモニウム塩；有機アミン
塩（例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩等）等が挙げられる。 本明細書の前・後記の説明において、本発明の
範囲内に含められる各種の基の例示については以
下の如く説明される。 「低級」の用語は、他に特別の定義をしない限
り１〜６個の炭素数を有するものを意味する。 好適な保護されたアミノ基の例としては、アシ
ルアミノ、又はアシル以外の常用保護基例えばア
リール（低級）アルキル（例えばベンジル，トリ
チル等）等で置換されたアミノを含む。 好適な保護されたイミノとしては、アシルイミ
ノ、又はアシル以外の常用保護基、例えばアリー
ル（低級）アルキル（例えばベンジル，トリチル
等）等で置換されたイミノを含む。 「アシルアミノ」及び「アシルイミノ」の各用
語における好適なアシル部分としては、カルバモ
イル、脂肪族アシル、芳香族或は複素環式基を含
むアシルを含む。上記アシルの好適な例として
は、低級アルカノイル（例えばホルミル，アセチ
ル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バ
レリル，イソバレリル，オキザリル，サクシニ
ル，ピバロイル等）、好ましくは炭素数１〜４、
より好ましくは炭素数１〜２のもの；炭素数２〜
７個の低級アルコキシカルボニル（例えばメトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシ
カルボニル，１−シクロプロピルエトキシカルボ
ニル，イソプロキシカルボニル，プトキシカルボ
ニル，第３級ブトキシカルボニル，ペンチルオキ
シカルボニル，第３級ベンチルオキシカルボニ
ル，ヘキシルオキシカルボニル等）；低級アルカ
ンスルホニル（例えばメシル，エタンスルホニ
ル，プロパンスルホニル，イソプロパンスルホニ
ル，ブタンスルホニル等）；アレーンスルホニル
（例えばベンゼンスルホニル，トシル等）；アロイ
ル（例えばベンゾイル，トルオイル，ナフトイ
ル，フタロイル，インダンカルボニル等）；アリ
ール（低級）アルカノイル（例えばフエニルアセ
チル，フエニルプロピオニル等）；アリール（低
級）アルコキシカルボニル（例えばベンジルオキ
シカルボニル，フエネチルオキシカルボニル
等）；等が例示される。 上記アシル部分は１〜３個の適当な置換分、例
えばハロゲン（例えば塩素、臭素、沃素或は弗
素）、ヒドロキシ，シアノ，ニトロ，低級アルコ
キシ（例えばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，
イソプロポキシ等）、低級アルキル（例えばメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル
等）、低級アルケニル（例えばビニル，アリル
等）、アリール（例えばフエニル，トリル等）等
を有していてもよい。 アシルアミノの好適な例としては、低級アルカ
ノイルアミノ或いはハロ（低級）アルカノイルア
ミノ［より好ましくはトリハロ（低級）アルカノ
イルアミノ］が挙げられる。 セフアロスポリン化合物のアミノ基のアシル化
反応に使用しうる、化合物〈〉のカルボキシ基
における反応性誘導体の好適例としては、酸ハラ
イド、酸無水物、活性アミド、活性エステルが含
まれ、例えば酸クロリド；酸アジド；置換燐酸
（例えばジアルキル燐酸、フエニル燐酸、ジフエ
ニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等）、
ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、ア
ルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（例えばピバル
酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、トリ
クロル酢酸等）、芳香族カルボン酸（例えば安息
香酸等）等の酸との混合酸無水物；対称型酸無水
物；イミダゾール、４−置換イミダゾール，ジメ
チルピラゾール，トリアゾール或はテトラゾール
等との活性アミド；又は活性エステル（例えばシ
アノメチルエステル，メトキシメチルエステル，
ジメチルイミノメチル［〈CH〉₃N⁺ ₂＝CH−］エス
テル，ビニルエステル，プロパルギルエステル，
Ｐ−ニトロフエニルエステル，２，４−ジニトロ
フエニルエステル，トリクロロフエニルエステ
ル，ペンタクロロフエニルエステル，メシルフエ
ニルエステル，フエニルアゾフエニルエステル，
フエニルチオエステル，Ｐ−ニトロフエニルチオ
エステル，Ｐ−クレジルチオエステル，カルボキ
シメチルチオエステル，ピラニルエステル，ピリ
ジルエステル，ピペリジルエステル，８−キノリ
ルチオエステル等）若しくはＮ−ヒドロキシ化合
物（例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミ
ン，４−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン，Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド，１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H
−ベンゾトリアゾール等）とのエステルが例示さ
れる。 好適な保護されたカルボキシとは、エステル化
されたカルボキシを含み、ここでエステル部分と
しては、低級アルキルエステル（例えばメチルエ
ステル，エチルエステル，プロピルエステル，イ
ソプロピルエステル，ブチルエステル，イソブチ
ルエステル，第３級ブチルエステル，ペンチルエ
ステル，第３級ペンチルエステル，ヘキシルエス
テル，１−シクロプロピルエチルエステル等）、
ここで低級アルキル部分は１〜４個の炭素を有す
るものが好ましい；低級アルケニルエステル（例
えばビニルエステル，アリルエステル等）；低級
アルキニルエステル（例えばエチニルエステル，
プロピニルエステル等）；モノ（又はジ又はトリ）
ハロ（低級）アルキルエステル（例えば２−ヨー
ドエチルエステル，２，２，２−トリクロロエチ
ルエステル等）；低級アルカノイルオキシ（低級）
アルキルエステル（例えばアセトキシメチルエス
テル，プロピオニルオキシメチルエステル，ブチ
リルオキシメチルエステル，バレリルオキシメチ
ルエステル，ピバロイルオキシメチルエステル，
ヘキサノイルオキシメチルエステル，２−アセト
キシエチルエステル，２−プロピオニルオキシエ
チルエステル等）；低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル（例えばメシルメチルエス
テル，２−メシルエチルエステル等）；アリール
（低級）アルキルエステル［例えばフエニル（低
級）アルキルエステルで、これらは１又はそれ以
上の適当な置換分を有していてもよい（例えばベ
ンジルエステル，４−メトキシベンジルエステ
ル，４−ニトロベンジルエステル，フエネチルエ
ステル，トリチルエステル，ジフエニルメチルエ
ステル，ビス（メトキシフエニル）メチルエステ
ル，３，４−ジメトキシベンジルエステル，４−
ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエ
ステル）］；１又はそれ以上の適当な置換分を有し
ていてもよいアリールエステル（例えばフエニル
エステル，トリルエステル，第３級ブチルフエニ
ルエステル，キシリルエステル，メシチルエステ
ル，クメニルエステル等）等が例示される。保護
されたカルボキシの好適な例としては、炭素数２
〜７個の低級アルコキシカルボニル（例えばメト
キシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキ
シカルボニル，ブトキシカルボニル，第３級ブト
キシカルボニル，第３級ペンチルオキシカルボニ
ル，ヘキシルオキシカルボニル等）、好ましくは
炭素数２〜５個のものが挙げられる。 好ましいハロゲンは塩素、臭素、弗素及び沃素
である。 上記で説明し且つ例示した目的化合物における
R¹の好適例のうち、特に好ましいのはアミノ又
はアシルアミノ［より好ましいのは低級アルカノ
イルアミノ又はハロ（低級）アルカノイルアミノ
（一層好ましいのはトリハロ（低級）アルカノイ
ルアミノ）］である。 この発明の目的化合物の製造方法は以下詳述す
る通りである。 製造法 １ 工程 １ 化合物〈〉は化合物〈〉に化合物〈〉を
反応させることにより製造することができる。 反応は通常炭酸カリウム等の塩素の存在下、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等の
溶媒中、室温で行なわれる。 工程 ２ 化合物〈〉は化合物〈〉をハロゲン化反応
に付すことにより製造することができる。 好適なハロゲン化剤としては塩化スルフリル等
が挙げられる。 反応は、通常、酢酸等の溶媒中、室温ないし加
温下で行なわれる。 工程 ３ 化合物〈〉は化合物〈〉にチオ尿素を反応
させることにより製造することができる。 この反応は、好ましくは、酢酸ナトリウム等の
塩基の存在下、通常、水、アルコール（メタノー
ル，エタノール等）、テトラヒドロフラン等の溶
媒中又はそれらの混合溶媒中、室温ないし加温下
で行なわれる。 工程 ４ 目的化合物〈ａ〉は化合物〈〉をカルボキ
シ保護基の脱離反応に付すことにより製造するこ
とができる。 この反応におけるカルボキシ保護基の脱離反応
としては通常の加水分解反応を利用することがで
きる。 この反応は、通常、水酸化ナトリウム等の塩基
の存在下、水、アルコール（メタノール，エタノ
ール等）、テトラヒドロフラン等の溶媒中又はそ
れらの混合溶媒中、室温で行なわれる。 製造法 ２ 目的化合物〈ｂ〉は、化合物〈ａ〉にアミ
ノ保護化剤を反応させることにより製造すること
ができる。 この反応で用いられるアミノ保護化剤は、アミ
ノ保護基を導入する際に慣用されている試薬であ
り、好ましくは、酸無水物（例えば２，２，２−
トリフルオロ酢酸無水物、蟻酸酢酸混合酸無水物
等）等が挙げられる。 反応は、好ましくは、ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド等のアミノ活性化剤の存在下、
通状、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、室温で行な
われる。 この発明の目的化合物（Ｉ）は、抗菌性物質と
して有用な一般式 （式中、R¹は前と同じ意味、R²はカルボキシ
又は保護されたカルボキシ、R³は低級アルケニ
ルを有するテトラゾリルをそれぞれ意味する）で
示されるセファロ化合物またはその塩類を合成す
るための中間体として有用である。 このセファロ化合物（Ｃ）は以下の方法によつ
て製造される。 （式中、R¹、R²、およびR³は夫々前と同じ意
味である） 化合物（Ｃ）またはその塩類は、化合物（）
もしくはそのアミノ基における反応性誘導体又は
それらの塩類に、化合物（Ｉ）もしくはそのカル
ボキシ基における反応性誘導体又はそれらの塩類
を作用させることによつて製造することができ
る。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
には、化合物（）にアセト酢酸等のカルボニル
化合物を反応させて得られるシッフ塩基型のイミ
ノ若しくはその互変異性体であるエナミン型化合
物；化合物（）にトリメチルシリルアセトアミ
ド、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド等の
シリル化合物を反応させることによつて得られる
シリル化合物；化合物（）と３塩化燐やホスゲ
ン等との反応によつて得られる誘導体等が含まれ
る。 化合物（Ｉ）のカルボキシ基における反応性誘
導体の好適な例としては、前述の「セファロスポ
リン化合物のアミノ基のアシル化反応に使用しう
る、化合物（Ｉ）のカルボキシ基における反応性
誘導体」の例示を参照することができる。 化合物（）の好適な塩類としては、酸付加
塩、例えば有機酸塩（例えば酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩等）或は無機酸塩（例えば塩酸塩、
臭酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）；金属性（例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩等）；アンモニウム塩；有機アミン塩
（例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩等）等が挙げられる。 化合物（Ｃ）の塩類としては常用の非毒性塩が
あり、金属塩〔例えばアルカリ金属塩（例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属
塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）〕、
アンモニウム塩等の無機塩、有機アミン塩（例え
ばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン塩
等）、有機酸塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）等の有機塩、
無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等）、アミノ酸（例えばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩等が例
示される。 反応は常用溶媒、例えば水、アセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン或は反応の進行に悪影響を与えない他の有機溶
媒等の存在下に行なうのが一般的であり、これら
は混合して用いることもできる。 化合物（Ｉ）を遊離酸又はその塩類の形で反応
させるときは、この反応は一般的な縮合剤、例え
ばＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド；
Ｎ−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチルカ
ルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−
ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド；Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，
N′−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチ
ル−N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド；Ｎ，Ｎ−カルボニルビス−（メチルイ
ミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−ア
ルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキル亜
燐酸；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；
オキシ塩化燐；３塩化燐；塩化チオニル；塩化オ
キサリル；トリフェニルホスフィン；２−エチル
−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩；２
−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソキサ
ゾリウム水酸化物分子内塩；１−（ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベ
ンゾトリアゾール；ジメチルホルムアミドと塩化
チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐との反応によ
つて得られるいわゆるビルスマイヤー試薬；等の
存在下に行なうのが好ましい。 又反応は、有機又は無機塩基例えば炭酸水素ア
ルカリ金属、トリ（低級）アルキルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ
−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等の存在下
に行なうこともできる。反応温度は制限されず、
通常は冷却ないし室温下に進行する。 この反応では、好ましくは化合物（）に対し
て、化合物（Ｉ）のシン異性体を、例えば上記ビ
ルスマイヤー試薬の存在下に中性付近で反応させ
ることによつて、化合物（Ｃ）の対応するシン異
性体を製造することができる。 化合物（Ｃ）中、R¹が保護されたアミノの場
合には、常法によりそのアミノ保護基を脱離する
ことができる。 以下、実示例によりこの発明を説明する。 実施例 １ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸エチ
ル（シン異性体）（50ｇ）および炭酸カリウム
（65.8ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（150ml）懸濁液に、氷冷下攬拌しながらシクロ
ペンチルブロミド（47.4ｇ）を２〜３分間かけ
て滴下する。室温で２時間40分攬拌した後、反
応混合物を塩化メチレン（300ml）および水
（600ml）の混合物中に注ぐ。有機層を分取し、
水層を更に塩化メチレン（200ml）で２回抽出
して、有機層をすべて合わせる。食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去
して、２−シクロペンチルオキシイミノ−３−
オキソ酪酸エチル（シン異性体）（68.7ｇ）の
油状物を得る。 I.R（液膜）：1740，1670，1495，1430cm^-1 N.M.R.（CC1₄，δ）：1.32（3H，ｔ，Ｊ＝＝７
Hz），1.4−2.2（8H，ｍ），2.33（3H，ｓ），
4.27（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.87（1H，ｍ） (2) ２−シクロペンチルオキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸エチル（シン異性体）（89ｇ）の酢酸
（89ml）溶液に、氷冷下、塩化スルフリル
（26.5ml）を10分間かけて滴下する。30〜35℃
で６時間50分撹拌した後、反応混合物に氷冷下
水（30ml）を加える。得られた混合物を水
（500ml）に注ぎ、塩化メチレン（300ml×１回、
100ml×１回）で抽出する。抽出液を食塩水、
希炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶
煤を留去して、２−シクロペンチルオキシイミ
ノ−３−オキソ−４−クロロ酪酸エチル（シン
異性体）（69ｇ）の油状物を得る。 I.R（液膜）：1750，1735，1465，1435，cm^-1 N.M.R.（CCI₄，δ）：1.33（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.3−2.4（8H，ｍ）4.28（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），4.46（2H，ｓ），4.86（1H，ｍ） (3) ２−シクロペンチルオキシイミノ−３−オキ
ソ−４−クロロ酪酸エチル（シン異性体）
（69.0ｇ）、チオ尿素（20.1ｇ）、酢酸ナトリウ
ム三水和物（35.9ｇ）、エタノール（172ml）お
よび水（172ml）の混合物を室温で１時間10分
撹拌する。エタノールを減圧留去し、析出した
結晶を濾取する。濾取した結晶を水次いでジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて、２
−シクロペンチルオキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（シン
異性体）（37.5ｇ）を得る mp.134〜136℃ I.R.（ヌジョール）：3490，3450，3250，3120，
1735，1540，1460cm^-1 N.M.R.（DMSO−d₆，δ）：1.25（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.62（8H，ブロードｓ），4.27（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），4.70（1H，ｍ），6.85（1H，
ｓ），7.20（2H，ｓ） (4) ２−シクロペンチルオキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル
（シン異性体）（37.4ｇ）、2N水酸化ナトリウム
水溶液（132ml）、メタノール（132ml）および
テトラヒドロフラン（100ml）の混合物を35℃
で6.5時間撹拌する。反応混合物を10％塩酸で
中和し、メタノールを減圧留去した後、水を加
えて不溶物を濾去する。濾液を氷冷下、５％塩
酸でpH3.0に調整し、30分間撹伴する。生成し
た沈殿物濾取し、残渣を水洗し、乾燥させて、
２−シクロペンチルオキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性
体）（29.0ｇ）を得る。 mp. 186℃（分解） I.R.（ヌジヨール）：3330，3120，1635，1450cm
^-1 NMR（DMSO−d₆）：1.1−2.2（8H，ｍ），4.68
（1H，ｍ），6.81（1H，ｓ），7.18（2H，ブロ
ードｓ） (5) ２−シクロペンチルオキシイミノ（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）
（8.5g）の乾燥酢酸エチル（85.0ml）溶液に、
10℃でビス（トリメチルシリル）アセトアミド
（13.5g）を加え、20分間撹伴する。混合物を−
10℃に冷却し、２，２，２−トリフルオロ酢酸
無水物（22.0g）を20分間かけて滴下した後−
５〜０℃で２時間撹伴する。反応混合物を−10
℃に冷却し、水（50ml）および酢酸エチル
（100ml）を加える。生成した結晶を濾取し、乾
燥させて、２−シクロペンチルオキシイミノ−
２−［２−（２，２，２，−トリフルオロアセト
アミド）チアゾール−４−イル］酢酸（シン異
性体）（1.12g）を得る。 I.R.（ヌジヨ−ル）：3200，3130，1720，1590，
1580cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.34−2.22（8H，
ｍ），4.81（1H，ｍ），7.71（1H，ｓ） 濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH1.5
に調整した後、分取した有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を留
去し、残渣をジイソプロピルエ−テルおよびｎ−
ヘキサンから結晶化させて、同化合物（9.35g）
を更に得る。 参考例 １ 乾燥ジメチルホルムアミド（2.6g）、オキシ塩
化燐（5.4g）及び乾燥酢酸エチル（10.4ml）から
常法によりビルスマイヤ−試薬を調整し、これに
乾燥酢酸エチル（100ml）を加え、更に０℃で２
−シクロペンチルオキシイミノ−２−［２−（２，
２，２，−トリフルオロアセトアミド）チアゾー
ル−４−イル］酢酸（シン異性体）（10.4g）を加
えた。この混合物を同温度で30分間撹伴した。得
られた生成混合物を、７−アミノ−３（１−アリ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（9.6g）とトリ
メチルシリルアセトアミド（24.8gの乾燥した酢
酸エチル（192ml）溶液に撹伴下−10℃で添加し、
同温度で30分間撹伴した。反応混合物に水を加
え、酢酸エチル層を分離し炭酸水素ナトリウム水
溶液（PH7.5）で抽出した。水層を２倍量の酢酸
エチルで洗浄し、酢酸エチル及びテトラドロフラ
ンを添加したあと後10％の塩酸でPH2.0に調整し
た。油層を分離した後水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥して活性炭で処理し、蒸発乾固した。残留
物をジエチルエーテル中で粉末化し、粉末を濾取
しジエチルエーテルで洗浄して、７−［２−シク
ロペンチルオキシイミノ−２−｛２−（２，２，２
−トリフルオロアセトアミド）チアゾール−４−
イル｝アセドアミド］−３−（１−アリル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）（18.18g）
を得た。 N.M.R.（DMSO−d₆，δ）：1.28−2.26（8H，
ｍ），3.73（2H，ｍ），4.39（2H，ABq，Ｊ＝
14Hz），4.77（1H，ｍ），4.88−5.47（5H.m），
5.70−6.52（2H，ｍ），7.50（1H，ｓ），9.67
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 参考例 ２ ７−［２−シクロペンチルオキシイミノ−２−
｛２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）
チアゾール−４−イル｝アセドアミド］−３−（１
−アリル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体（18.0g）とテトラヒドロフラン（36ml）を、
酢酸ナトリウム３水和物（35.6g）の水（360ml）
溶液に加え、室温で18時間撹伴した後、反応混合
物からテトラヒドロフランを留去した。残留液を
15％の塩酸でPH3.0に調整し、生成した沈殿を水
洗後乾燥して、粗製の７−［２−シクロペンチル
オキシイミノ−２（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−（１−アリル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（20g）を得た。この粗製物を酸化アルミニウム
（60ml）のカラムクロマトラフイーで、３〜５％
酢酸ナトリウム水溶液を溶出液として精製し、純
粋な目的物質（8.31g）を得た。mp.140〜145℃
（分解）。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1770，1660，1620cm
^-1 N.M.R.（DMSO−d₆，δ）：1.16−2.26（8H，
ｍ），3.73，（2H，ｍ），4.41（2H，ABq，Ｊ
＝14Hz），4.68（1H，ｍ）4.89−5.52（5H，
ｍ），5.62−6.43（2H，ｍ），6.73（1H，ｓ），
9.51（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹はアミノ又は保護されたアミノを
   意味する） で示されるチアゾール酢酸誘導体（シン異性体）
   およびセフアロスポリン化合物のアミノ基のアシ
   ル化反応に使用しうる、そのカルボキシ基におけ
   る反応性誘導体並びにそれらの塩類。 ２ ２−シクロペンチルオキシイミノ−２−（２
   −アミノチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性
   体）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R¹がアシルアミノである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ４ R¹が低級アルカノイルアミノまたはハロ
   （低級）アルカノイルアミノである特許請求の範
   囲第３項記載の化合物。 ５ ２−シクロペンチルオキシイミノ−２−［２
   −（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）チ
   アゾール−４−イル］酢酸（シン異性体）である
   特許請求の範囲第４項記載の化合物。