JPH0364503B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は新規なβ−ラクタム系抗菌剤及びその
医薬として許容される塩及びエステル類に関す
る。さらに詳細には、本発明は抗菌活性を有する
新規なセフアロスポリン系化合物及びその医薬と
して許容される塩及びエステル並びにその製造法
に関する。 従来の技術及び問題点 本発明化合物の近縁のβ−ラクタム系化合物と
しては、たとえば、特開昭55−124790号公報、特
開昭56−122383号公報及び特開昭59−76088号公
報に記載されるごとき化合物が知られている。こ
れらの化合物も本発明化合物と同様にβ−置換ビ
ニル側鎖を有するが、本発明化合物は、これら既
知の類縁化合物とβ−置換ビニル側鎖上の置換基
の種類が相違する新規セフアロスポリンである。
セフアロスポリン系抗性物質はグラム陽性菌、グ
ラム陰性菌に対して広い抗菌活性を示し、すでに
種々の半合成セフアロスポリン系化合物が市販さ
れ、各種感染性疾病の治療剤として臨床的に用い
られている。しかしながら、これらの化合物の中
で緑膿菌や変形菌に対して抗菌活性を示す治療剤
は数少ない。またこれらの化合物は耐性菌により
産生されるβ−ラクタマーゼに対して不安定であ
り、現在臨床上問題とされている耐性菌に対する
抗菌活性が低い等の欠点がある（W.E、Wick
“Cephalosporins and Penicillins、Chemistry
and Biology”、E.H.Flynn編、Academic
Press、New York、N.Y.、1972、第11章）。 問題を解決するための手段、作用及び効果 本発明者らは後記一般式（）で示される新規
セフアロスポリン系化合物を合成し、それらがき
わめて広範囲の抗菌スペクトルを有し、グラム陽
性菌のみならず、グラム陰性菌及びさらに耐性菌
に対しても強い抗菌活性を示すことを見い出して
本発明を完成した。 したがつて本発明は、次式（） 〔式中、R¹はアミノ基又は保護されたアミノ基
であり；R²は低級アルキル基、カルボキシメチ
ル基又は保護されたカルボキシメチル基を；R³
は水素原子、塩生成カチオン又はカルボキシル基
保護基を；そしてＡはフエニル基、低級アルキル
−フエニル基、低級アルコキシ−フエニル基又は
ハロ−フエニル基、あるいはフリル基、ニトロ−
フリル基又はハロ−フリル基、あるいはチアゾリ
ル基、低級アルキル−チアゾリル基又はハロ−チ
アゾリル基、もしくはチオゾリル基環上の３位以
外の位置に低級アルキル基の１個を置換基として
有することができて且つチアゾリオ基中の３位の
第４級窒素原子に配位する陰イオン性のカウンタ
−イオンを有する３−低級アルキル−チアゾリオ
基を表わす〕で表わされる新規セヒアロスポリン
系化合物（シン異性体）及びその医薬として許容
される塩及びエステルを提供するものである。 本発明化合物には置換ビニル基の置換基の位置
に依存する(E)及び（Ｚ）の異性体があり、本発明
は(E)異性体（あるいはトランス異性体ともいう）
又は（Ｚ）異性体（あるいはシス異性体ともい
う）又はそれらの混合物を包含する。上記及び下
記の説明において種々の定義に含まれる適当な例
について詳細に説明するとつぎのとおりである。 「低級」なる語は特にことわらない限り炭素原
子１〜６個を意味するものとする。アミノ基の保
護基とは第３級ブトキシカルボニル基のごときア
ルコキシカルボニル基又はホルミル、クロロアセ
チルのごときアシル基もしくはトリチル基など、
酸加水分解等により容易に脱離できる通常のアミ
ノ保護基である。R³が塩生成カチオンである場
合、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩等のカチオンが挙げられる。またR³
がカルボキシル保護基である場合、かゝる保護基
としてはアリール基、低級アルキル基、低級アル
コキシメチル基、低級アルキルチオメチル基、低
級アルカノイルオキシメチル基等、通常セフアロ
スポリンに用いられる保護基が挙げられる。さら
に生体内で加水分解し、除去し得る代謝上不安定
な保護基も含まれ、このような保護基の例として
は低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基、
低級アルキルカルボニルオキシアルキル基及び置
換基を有していてもよい（２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル基などが挙げら
れる。 基Ａの例としては、フエニル基又は低級アルキ
ル置換フエニル基（たとえばｐ−トリル）、ハロ
ゲン化フエニル基（たとえばｏ−フルオロフエニ
ル）、低級アルコキシフエニル基（たとえばｐ−
アニシル）等が挙げられる。また基Ａの別の例と
しては、２−フリル、３−フリル、５−ニトロ−
２−フリル基等が挙げられる。セフエム環の３位
ビニル基のβ位に基Ａとして結合しているチアゾ
リル基はそのチアゾール環上に全く置換基をもた
ないチアゾール−２−イル基、チアゾール−４−
イル基又はチアゾール−５−イル基である場合が
あり、あるいは４−メチル−チアゾール−５−イ
ル基である場合があり、あるいは２−低級アルキ
ルチアゾール−５−イル基例えば２−メチルチア
ゾール−５−イル基、４−ハロチアゾール−５−
イル基あるいは２，４−ジハロチアゾール−５−
イル基である場合がある。 さらに、基Ａが低級アルキル基を置換基として
有することができる３−低級アルキル−チアゾリ
オ基である場合の例としては３，４−ジメチル−
５−チアゾリオ基等が挙げられる。 なお、式（）の本発明化合物について、シン
異性体とは、本化合物の７位アシル基中の基

【式】が２重結合を含み、これに 対して基−OR²が配位する方向の違いに基づいて
幾何異性体（シン異性体及びアンチ異性体）が存
在することに由るシン異性体を指す。 本発明の化合物はつぎの方法によつて製造し得
る。 方法１ 次式（） 〔式中、R³及びＡは前記と同意義である〕で示
される化合物もしくはそのアミノ基における反応
性誘導体又はそれらの塩に、 次式（） 〔式中、R¹及びR²は前記と同意義である〕で示
される化合物もしくはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体又はそれらの塩を反応せしめるこ
とによつて製造できる。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
の適当な例としては、化合物（）とアルデヒ
ド、ケトンなどのようなカルボニル化合物との反
応によつて生成したシツフ塩基型のイミノ又はそ
の互変異性であるエナミン型異性体；化合物
（）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド
などのようなシリル化合物との反応によつて得ら
れたシリル誘導体；化合物（）と三塩化リン又
はホスゲンとの反応によつて生成した誘導体など
が挙げられる。 化合物（）および（）の適当な塩として
は、有機酸との塩（たとえば酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩など）又は無機酸との塩（たとえば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）
のような酸付加塩；アルカリ金属塩又はアルカリ
土類金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など）のよう
な金属塩；アンモニウム塩；有機アミン塩（たと
えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩など）などが挙げられる。 化合物（）のカルボキシル基における反応性
誘導体の適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸
アジド、酸無水物、活性アミド、活性エステルな
どが挙げられ、さらに詳細には、酸塩化物、酸臭
化物；置換リン酸（たとえばジアルキルリン酸、
フエニルリン酸、ジフエニルリン酸、ジベンジル
リン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジアルキル亜
リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭酸アルキル
（たとえば炭酸メチル、炭酸エチルなど）、脂肪族
カルボン酸（たとえばピバリン酸、吉草酸、イソ
吉草酸、２−エチル酢酸、トリクロロ酢酸など）
又は芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）
のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾール又はテトラゾールとの活
性アミド；又は活性エステル（たとえばシアノメ
チルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチ
ルイミノメチル〔（CH₃）₂Ｎ＋＝CH−〕エステル、
ビニルエステル、ピロパルギルエステル、ｐ−ニ
トロフエニルエステル、２，４−ジニトロフエニ
ルエステル、トリクロロフエニルエステル、ペン
タクロロフエニルエステル、メシルフエニルエス
テル、フエニルアゾフエニルエステル、フエニル
チオエステル、ｐ−ニトロフエニルチオエステ
ル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチ
ルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエ
ステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオ
エステルなど）、もしくはＮ−ヒドロキシ化合物
（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミ
ン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H
−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルなどが
挙げられる。 これら式（）の化合物の反応性誘導体は使用
すべき反応剤化合物（）の種類によつて適宜選
択される。 この化合物（）と（）との反応は、通常、
水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ピリジンのような慣用溶媒又はこ
の反応に悪影響を与えない他の有機溶媒中で行わ
れる。これらの溶媒は水と混合して使用してもよ
い。 この反応において、化合物（）を遊離酸の形
又は塩の形で使用する場合、縮合剤の存在下に反
応を行うのが望ましく、このような縮合剤として
は、たとえばＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−N′−モルホリ
ノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−
N′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カル
ボジイミド；Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミ
ド；Ｎ，N′−ジイソプロピルカルボジイミド；
Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ−カルボニルビス
（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフエニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチ
レン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜
リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；ポリリ
ン酸イソプロピル；オキシ塩化リン；三塩化リ
ン；塩化チオニル；塩化オキザリル；トリフエニ
ルホスフイン；２−エチル−７−ヒドロキシベン
ズイソキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−
スルホフエニル）イソキサゾリウムヒドロキシド
分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾー
ル；ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホス
ゲン、オキシ塩化リンなどとの反応によつて得ら
れるいわゆるヴイルスマイヤー試薬などが挙げら
れる。 この反応は、また無機塩基又は有機塩基の存在
下に行つてもよく、このような塩基の例として
は、炭酸水素アルカリ金属（たとえば炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸アルカ
リ金属（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
など）、炭酸アルカリ土類金属（たとえば炭酸カ
ルシウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン
（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン
など）、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン
などが挙げられる。 反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却
下ないし加温下に行われる。 なお、以上の反応で得られた本発明の化合物
（）において、必要であれば、常法に従い、カ
ルボキシル保護基及び／又はアミノ保護基の除
去、あるいはカルボキシル基の代謝上不安定な無
毒性エステル基への変換を行つてもよい。カルボ
キシル保護基及び／又はアミノ保護基の除去の方
法は脱離される保護基の種類により適宜選択され
る。アミノ保護基の脱離反応には加水分解、還元
及び保護基がアシル基である化合物に対してはイ
ミノハロゲン化剤、次いでイミノエーテル化剤を
作用させた後、必要に応じて加水分解する方法等
の慣用される任意の方法を適用できる。酸を用い
た加水分解の方法は一般的な方法の一つであり、
たとえばアルコキシカルボニル基、ホルミル基、
トリチル基等の基の脱離に適用される。また使用
される酸としては、ギ酸、トリフルオル酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、塩酸等を有機および無機
の酸、好ましくは後処理容易なギ酸、トリフルオ
ル酢酸、塩酸等がアミノ保護基の種類に応じて適
宜選択される。反応は無溶媒下又は水、親水性有
機溶媒もしくはそれらの混合溶媒の存在下のいず
れでも行うことができる。またトリフルオル酢酸
を用いる場合はアニソールの存在下に反応を行つ
てもよい。カルボキシル保護基の脱離反応には加
水分解、還元等慣用される任意の方法を適用でき
る。酸を用いた加水分解は一般的方法の一つであ
り、たとえばシリル基、ジフエニルメチル基等の
基の脱離に適用される。又代謝上不安定なエステ
ル化の方法はそれ自体公知の慣用される方法、た
とえばカルボン酸の金属塩とピバロイルオキシメ
チルハライド等の相当するアルミルハライド等を
溶媒中で反応させる方法である。 方法２ 置換基Ａが３−低級アルキルチアゾリオ基であ
る本発明の化合物（−ａ）は、上述した方法１
によつても製造できるが、次に述べる方法によつ
ても製造することができる。すなわち化合物（
−ａ）は、次式（−ｂ）（式中、R¹、R²及びR³
は前記と同意義であり、R⁴は低級アルキル基を
示す）に一般式RXで示される低級アルキル化剤
（Ｒは低級アルキル基）を反応させることにより
製造できる。 このアルキル化反応に使用される低級アルキル
化剤は常用のアルキル化剤であつてもよく、その
ようなアルキル化剤として、モノ（またはジ）低
級アルキル硫酸塩（たとえば硫酸ジメチル等）、
低級アルキル低級アルカンスルホン酸塩（たとえ
ばメチルメタンスルホン酸塩等）、ハロ（低級）
アルカン（たとえばブロモメタン、ヨードメタ
ン、ヨードエタン等）、等が挙げられる。 酸の低級アルキルエステルが低級アルキル化剤
として使用される場合は、反応は通常ベンゼン、
トルエン、ジクロルエタン、ジクロルメタン、ク
ロロホルム、水、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、エタノール、エーテル、ジメチルホルムアミ
ド等の溶媒もしくは反応に悪影響を与えない他の
溶媒中で行われる。 この反応は好ましくは前記の無機塩基または有
機塩基等の塩基の存在下で行われる。 反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下
ないしは溶媒の沸点付近まで加熱して行われる。 得られた化合物（−ａ）において、必要であ
れば、前述した方法を用いてカルボキシル保護基
及び／又はアミノ保護基の除去あるいはカルボキ
シル基の代謝上不安定な無毒性エステル基への変
換を行つてもよい。 目的化合物（）の医薬として許容される塩の
適当な例は通常の非毒性の塩であり、そのような
塩としてはアルカリ金属塩（たとえばナトリウム
塩、カリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩
（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）
のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との
塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジ
アミン塩など）、有機酸との塩（たとえば酢酸塩、
トリフルオル酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ
酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸との
塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩など）又はアミン酸との塩（たとえばアル
ギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩な
ど）などが含まれる。 本発明の化合物はいずれも新規化合物であり、
そのうちいくつかの化合物の最小発育阻止濃度は
第１表に示したとおりである（寒天希釈法によつ
て測定した）。この結果、試験した化合物はいず
れも広範囲かつ強力な抗菌活性を有しており、本
発明の化合物は医薬として有用である。

【表】

【表】

【表】 本発明の目的化合物（）又はその医薬として
許容される塩又はエステルを治療の目的で投与す
るにあたつては、上記化合物を有効成分として含
有し、経口投与、非経口投与又は外用に適した有
機又は無機、固体又は液体の賦形剤などの医薬と
して許容される担体と混合した慣用の製剤の形で
投与できる。このような製剤としては、カプセ
ル、錠剤、糖衣錠、軟膏、坐剤、溶液、懸濁液、
乳剤などが挙げられる。 さらに必要により前記製剤に補助剤、安定剤、
湿潤剤又は乳化剤、緩衝液その他の通常使用され
る添加剤を含有させることができる。 実施例 つぎに本発明化合物の製造を実施例により説明
する。また原料化合物の製造を参考例として示
す。 参考例 １ (1) ベンズヒドリル ７−（フエノキシアセトア
ミド）−３−（トリフエニルホスホランジイルメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（1.55ｇ）と４−メチルチアゾール−５−カー
ボアルデヒド（0.305ｇ）の塩化メチレン（20
ml）溶液に、室温にて飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（20ml）を加えて、同温にて17時間撹拌
する。反応液を静置分液し、水層を塩化メチレ
ン（20ml）で洗浄し、洗液を先に分液した有機
層に合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。減圧下で濃縮後、和光ゲルＣ−300（40ｇ）
を用いたフラツシユカラムクロマトグラフイー
（溶出液＝ベンゼン：酢酸エチル＝５：１）に
て分離精製してベンズヒドリル ７−（フエノ
キシアセトアミド）−３−〔２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート0.741ｇを得た。 NMR δ値（CDCl₃）；2.34（3H、ｓ）、3.24
（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.48（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、4.55（2H、ｓ）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.95（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.25
（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.49（1H、ｄ、Ｊ＝12
Hz）、6.8〜7.5（16H、ｍ）、8.56（1H、ｓ）。 (2) ベンズヒドリル ７−（フエノキシアセトア
ミド）−３−〔２−（４−メチルチアゾール−５
−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート0.725ｇのアニソール（２ml）溶液
に、水冷下トリフルオロ酢酸（７ml）を加え、
同温度にて１時間撹拌する。反応液を減圧下で
濃縮後、イソプロピルエーテルを加え固体と
し、粉砕後、イソプロピルエーテルにて洗浄
後、固形物を取し、減圧乾燥して７−（フエ
ノキシアセトアミド）−３−〔２−（４−メチル
チアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸0.512ｇを得た。 NMR δ値（CDCl₃）；2.38（3H、ｓ）、3.19
（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.46（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、4.55（2H、ｓ）、5.09（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.91（1H、dd、Ｊ＝５Hz）、6.44（1H、ｄ、
Ｊ＝12Hz）、6.57（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.8〜
7.6（6H、ｍ）、8.79（1H、ｓ）。 (3) ７−（フエノキシアセトアミド）−３−〔２−
（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル〕−
３−セフエム−４−カルボン酸（0.490ｇ）の
酢酸エチル（５ml）溶液に、室温にて２−エチ
ルヘキサン酸ナトリウム（0.300ｇ）を加え、
30分間撹拌し、生じた沈殿を取し、酢酸エチ
ル：イソプロピルエーテルの１：１混合物にて
洗浄する。得られたナトリウム塩を氷冷下ジメ
チルホルムアミド（５ml）に溶解する。これに
予めピバリン酸クロルメチル（0.450ｇ）とヨ
ウ化ナトリウム（0.450ｇ）とから調製したピ
バリン酸ヨードメチルのジメチルホルムアミド
（３ml）溶液を加え、同温度で１時間撹拌する。
反応液に酢酸エチル（50ml）を加え、氷水（30
ml）で３回洗浄する。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を和光ゲ
ルＣ−300（20ｇ）を用いたフラツシユカラムク
ロマトグラフイー（溶出液：ベンゼン：酢酸エ
チル＝５：１）にて精製してピバロイルオキシ
メチル ７−（フエノキシアセトアミド）−３−
〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
0.405ｇを得た。 NMR δ値（CDCl₃）；1.15（9H、ｓ）、2.45
（3H、ｓ）、3.17（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.50
（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.57（2H、ｓ）、5.12
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.77（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.84（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.95（1H、dd、
Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.35（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、
6.64（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.8〜7.5（6H、ｍ）、
8.62（1H、ｓ）。 (4) ピバロイルオキシメチル ７−（フエノキシ
アセトアミド）−３−〔２−（４−メチルチアゾ
ール−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート0.303ｇの塩化メチレン
（３ml）溶液を、−30℃にて、五塩化リン0.331
ｇとピリジン0.43ｇとの塩化メチレン溶液（10
ml）に加える。反応液を氷冷下で３時間撹拌
後、−30℃に冷却したメタノール（20ml）中に
加え、室温にて30分撹拌する。次いで氷冷下の
飽和食塩水（50ml）及び塩化メチレン（50ml）
中に加え、同温度にて１時間撹拌する。有機層
を分離し、水層を塩化メチレン（20ml）で抽出
して有機層に合せる。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥後、減圧下に５mlまで濃縮する。塩
化メチレン50mlを加え、再び５mlまで濃縮す
る。ピバロイルオキシメチル７−アミノ−３−
〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレートを
塩化メチレン溶液として得た。 実施例 １ 参考例１で得られたピバロイルオキシメチル
７−アミノ−３−〔２−（４−メチルチアゾール−
５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（0.229ｇ）の塩化メチレン溶液（５
ml）に２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）
0.235ｇ及び塩化メチレン５mlを加える。−20℃に
てピリジン0.17mlを加え、次いでオキシ塩化リン
0.07mlを滴下する。反応液を０℃にて10分撹拌
後、氷水（50ml）及び酢酸エチル（50ml）中に加
え撹拌後、有機層を分離する。有機層を氷水及び
氷冷の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄す
る。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃
縮し、和光ゲルＣ−300（20ｇ）を用いたフラツシ
ユカラムクロマトグラフイー（溶出液：ベンゼ
ン：酢酸エチル＝５：１）により単離精製してピ
バロイルオキシメチル ７−〔２−メトキシイミ
ノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−〔２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）0.184ｇを
得た。 NMR δ値（CDCl₃）；1.13（9H、ｓ）、2.43
（3H、ｓ）、3.26（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.57（1H、
ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.04（3H、ｓ）、5.13（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.76（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.82（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.95（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９
Hz）、6.34（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.64（1H、ｄ、
Ｊ＝12Hz）、6.70（1H、ｓ）、6.90（1H、ｄ、Ｊ＝
９Hz）、7.00（1H、broad ｓ）、7.1〜7.5（25H、
ｍ）、8.59（1H、ｓ）。 実施例 ２ ピバロイルオキシメチル ７−〔２−メトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（４−メチ
ルチアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）0.160
ｇのアニソール（0.5ml）溶液に、氷冷下トリフ
ルオロ酢酸（1.5ml）を加え、同温度にて30分間
撹拌する。反応液にイソプロピルエーテル（30
ml）を加え、析出した粉末を取し、イソプロピ
ルエーテルにて洗浄する。酢酸エチル（20ml）に
溶解し、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（10ml）にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥後、減圧下に濃縮し、ピバロイルオ
キシメチル ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
ビニル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）0.083ｇを得た。 NMR δ値（CDCl₃）；1.14（9H、ｓ）、2.44
（3H、ｓ）、3.30（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.47（1H、
ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.04（3H、ｓ）、5.17（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.27（2H、ｂ）、5.77（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、5.82（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.03（1H、dd
Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.35（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、
6.64（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.88（1H、ｓ）、7.35
（1H、ｄ、Ｊ＝9H）、8.59（1H、ｓ）。 実施例 ３ ベンズヒドリル ７−アミノ−３−〔２−（４−
メチルチアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（0.223ｇ）と２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸（0.252ｇ）より、実施
例１と同様にして、ベンズヒドリル ７−〔２−
メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−
（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル〕−３
−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）0.215ｇを得た。 NMR δ値（CDCl₃）；2.35（3H、ｓ）、3.25
（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.45（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、4.05（3H、ｓ）、5.14（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.98（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.27（1H、ｄ、
Ｊ＝12Hz）、6.45（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.72（1H、
ｓ）、6.88（1H、ｓ）、6.99（1H、broad ｓ）、7.10
〜7.5（26H、ｍ）、8.54（1H、ｓ）。 実施例 ４〜８ 下記化合物を実施例１と同様の方法によつて製
造した。 実施例 ４ ベンズヒドリル ７−〔２−メトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−（２−フエニルビニル）−３
−セフエム−４−カリボキシレート（シン異性
体）。収率68％； NMR δ値（CDCl₃）；3.25（2H、broad ｓ）、
4.04（3H、ｓ）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.91
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.48（1H、ｄ、Ｊ＝12
Hz）、6.60（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.74（1H、ｓ）、
6.95（1H、ｓ）、7.0〜7.5（32H、ｍ）。 実施例 ５ ベンズヒドリル ７−〔２−メトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔２−（２−フリル）ビニル〕
−３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異
性体）。収率62％； NMR δ値（CDCl₃）；3.50（2H、broad ｓ）、
4.07（3H、ｓ）、5.11（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.91
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.1〜6.4（4H、ｍ）、
6.76（1H、ｓ）、6.88（1H、ｓ）、7.00（1H、broad
ｓ）、7.1〜7.6（27H、ｍ）。 実施例 ６ ベンズヒドリル ７−〔２−メトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔２−（５−ニトロ−２−フ
リル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）。収率75％； NMR δ値（CDCl₃）；3.40（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）3.63（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.10（3H、ｓ）、
5.32（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.05（1H、dd、Ｊ＝５
Hz、９Hz）、6.19（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.31（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.53（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.78
（1H、ｓ）、6.86（1H、ｓ）、7.00（1H、broad
ｓ）、7.13（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、7.15〜7.5（26H、
ｍ）。 実施例 ７ ベンズヒドリル ７−〔２−メトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔２−（２−フルオロフエニ
ル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）。収率71％； NMR δ値（CDCl₃）；3.23（2H、broad ｓ）、
4.02（3H、ｓ）、5.03（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.91
（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.57（1H、ｄ、Ｊ
＝12Hz）、6.63（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.72（1H、
ｓ）、6.93（1H、ｓ）、6.95〜7.5（31H、ｍ）。 実施例 ８ ベンズヒドリル ７−〔２−ｔ−ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート（シ
ン異性体）。収率81％； NMR δ値（CDCl₃）；1.43（9H、ｓ）、2.36
（3H、ｓ）、3.25（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.55（1H、
ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.75（2H、ｓ）、5.14（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.94（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、
6.27（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.45（1H、ｄ、Ｊ＝12
Hz）、6.80（1H、ｓ）、6.86（1H、ｓ）、6.99（1H、
broad ｓ）、7.1〜7.5（25H、ｍ）、8.53（1H、ｓ）、
8.56（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）。 実施例 ９ ベンズヒドリル ７−〔２−メトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔２−（４−メチルアゾール
−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート0.164mgのベンゼン（５ml）溶液に、
室温にてヨウ化メチル１mlを加え、７日間撹拌す
る。生じた沈殿を取し、ベンゼンにて洗浄し、
減圧下乾燥してベンズヒドリル ７−〔２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（３，
４−ジメチル−５−チアゾリオ）ビニル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート・ヨージド（シ
ン異性体）0.122mgを得た。 NMR δ値（CDCl₃）；2.30（3H、ｓ）、3.32
（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.65（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、4.02（3H、ｓ）、4.06（3H、ｓ）、5.42（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.92（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９
Hz）、6.29（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.56（1H、ｄ、
Ｊ＝12Hz）、6.64（1H、ｓ）、6.89（1H、ｓ）、7.0
〜7.5（27H、ｍ）、10.19（1H、ｓ）。 実施例 10 ベンズヒドリル ７−〔２−メトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔２−（４−メチルアゾール
−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート0.11ｇのアニソール0.33ml溶液に、
氷冷下トリフルオロ酢酸1.1mlを加え、同温度に
て１時間撹拌する。反応液にイソプロピルエーテ
ル30mlを加え、生じた沈殿を取し、イソプロピ
ルエーテルにて洗浄する。減圧下乾燥し、７−
〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（４−
メチルチアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）0.067ｇを得た。 NMR δ値（CD₃SOCD₃）；2.44（3H、ｓ）、
3.39（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.46（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.84（3H、ｓ）、5.22（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.80（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.36（1H、ｄ、
Ｊ＝12Hz）、6.67（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.76（1H、
ｓ）、8.90（1H、ｓ）、9.63（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）。 実施例 11〜16 下記化合物を実施例10と同様の方法によつて製
造した。 ただし、ナトリウム塩とあるものは（実施例
12、実施例13）得られたトリフルオロ酢酸塩を２
当量の炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解後、ダイ
ヤイオンHP20レジン（100倍容）にて精製し、
凍結乾燥したものである。（レジン溶出液：水、
20％アセトン水） 実施例 11 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（２−
フエニルビニル）−３−セフエム−４−カルボン
酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）。収率79
％； NMR δ値（CD₃SOCD₃）；3.17（1H、ｄ、Ｊ
＝18Hz）、3.42（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.82（3H、
ｓ）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.76（1H、dd、
Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.52（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、
6.58（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.73（1H、ｓ）、7.1−
7.5（5H、ｓ）、9.57（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）。 実施例 12 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−
（２−フリル）ビニル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸・ナトリウム塩（シン異性体）。収率13
％； NMR δ値（D₂O）；3.51（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.72（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.03（3H、ｓ）、
5.39（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.86（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、6.22（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.44（1H、ｄ、
Ｊ＝12Hz）、6.4−6.6（2H、ｍ）、7.07（1H、ｓ）、
7.54（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）。 実施例 13 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−
（５−ニトロ−２−フリル）ビニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸・ナトリウム塩（シン異性
体）。収率53％； NMR δ値（D₂O）；3.75（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.82（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.03（3H、ｓ）、
5.34（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.88（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz、）、6.76（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.79（1H、ｄ、
Ｊ＝４Hz）、7.05（1H、ｓ）、7.46（1H、ｄ、Ｊ＝
15Hz）、7.60（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）。 実施例 14 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−
（２−フルオロフエニル）ビニル〕−３−セフエム
−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸（シン異性
体）。収率84％； NMR δ値（CD₃SOCD₃）；3.12（1H、ｄ、Ｊ
＝18Hz）、3.33（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.77（3H、
ｓ）、5.07（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.65（1H、dd、
Ｊ＝５Hz、９Hz、）、6.47（2H、ｓ）、6.63（1H、
ｓ）、6.9−7.5（4H、ｍ）、9.42（1H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）。 実施例 15 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−
（３，４−ジメチル−５−チアゾリオ）ビニル〕−
３−セフエム−４−カルボン酸・ジトリフルオロ
酢酸塩（シン異性体）。収率73％； NMR δ値（CD₃SOCD₃）；2.42（3H、ｓ）、
3.37（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.52（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.82（3H、ｓ）、4.04（3H、ｓ）、5.24（ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.80（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz、）、
6.72（3H、ｓ）、9.56（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、10.25
（1H、ｓ） 実施例 16 ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−〔２−（４−メチルチアソール−５−イル）
ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン酸・トリ
フルオロ酢酸塩（シン異性体）。収率58％； NMR δ値（CD₃SOCD₃）；2.37（3H、ｓ）、
3.36（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.51（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、4.62（2H、ｓ）、5.27（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.87（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz、）、6.37（1H、ｄ、
Ｊ＝12Hz）、6.83（1H、ｓ）、8.93（1H、ｓ）、9.62
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）。 参考例 ２ ｐ−メトキシベンジル ７−アミノ−３−〔２
−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル〕
−３−セフエム−４−カルボキシレート（トラ
ンス異性体）の製造 (1) ｐ−メトキシベンジル ７−フエニルアセト
アミド−３−クロロメチル−３−セフエム−４
−カルボキシレート（10.00ｇ、20.53ミリモ
ル）とトリフエニルホスフイン（5.65ｇ、21.5
ミリモル）のアセトン（200ml）溶液に室温下、
ヨウ化ナトリウム（3.23ｇ、21.5ミリモル）を
加える。反応液を２時間撹拌した後、減圧下濃
縮乾固する。これに塩化メチレン100ml、４−
メチルチアゾール−５−イル−カルボアルデヒ
ド（26.07ｇ、205ミリモル）及び飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液100mlを順次加えて室温で16
時間撹拌する。分液後、有機層を10％亜硫酸水
素ナトリウム水溶液250ml、次いで飽和食塩水
250mlで洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮する。これにメタノール200ml
を加え生じた沈殿を取、洗浄後、減圧下乾燥
する。ｐ−メトキシベンジル ７−フエニルア
セトアミド−３−〔２−（４−メチルチアゾール
−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（トランス異性体）の1.20ｇが
淡黄色粉末として得られる。収率10％：NMR
δ値（CDCl₃）；2.40（3H、ｓ）、3.60（2H、
broad ｓ）、3.62（2H、ｓ）、3.78（3H、ｓ）、
4.93（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.20（2H、ｓ）、
5.79（dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.6−6.9（4H、
ｍ）、7.0−7.4（8H、ｍ）、8.51（1H、ｓ）。 (2) ｐ−メトキシベンジル ７−フエニルアセト
アミド−３−〔２−（４−メチルチアゾール−５
−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（トランス異性体）（0.720ｇ、3.28
ミリモル）の塩化メチレン溶液３mlを−30℃に
て、五塩化リン（0.800ｇ、8.84ミリモル）と
ピリジン（1.04ml、12.8ミリモル）の塩化メチ
レン溶液20mlに加える。反応液を氷冷下で３時
間撹拌後、−30℃に冷却したメタノール20ml中
に加え、室温にて１時間撹拌する。次いで氷冷
下、飽和食塩水20ml及び塩化メチレン20ml中に
加え１時間撹拌する。分液後、水層を塩化メチ
レン20mlで抽出し有機層に合わせる。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮後
に和光ゲルＣ−300（20ｇ）を容いたフラツシユ
カラムクロマトグラフイー（溶出液：ベンゼ
ン：酢酸エチル＝３：１）により単離精製する
と標題化合物（0.443ｇ、78％）が得られる。 NMR δ値（CDCl₃）；1.83（1H、broad
ｓ）、2.46（1H、ｓ）、3.63（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.71（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.77（3H、
ｓ）、4.72（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.94（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.23（2H、ｓ）、6.85（1H、ｄ、Ｊ
＝16Hz）、6.8−6.9（2H、ｍ）、7.22（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz）、7.3−7.4（2H、ｍ）、8.52（1H、
ｓ）。 実施例 17 ｐ−メトキシベンジル ７−〔２−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（４−メ
チルチアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（シン異性体、
トランス異性体）の製造 参考例２で示した方法により製造したｐ−メト
キシベンジル ７−アミノ−３−〔２−（４−メチ
ルチアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（トランス異性体）と
２−（トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）とより、実
施例１と同様の方法により標題化合物が得られ
た。収率：72％ NMR δ値（CDCl₃）；2.42（3H、ｓ）、3.57
（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.67（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.73（3H、ｓ）、4.02（3H、ｓ）、5.01（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.17（2H、ｓ）、5.84（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.63（1H、ｓ）、6.83（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz）、6.8−7.5（20H、ｍ）、8.49（1H、ｓ）。 実施例 18 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２
−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル〕
−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム
（シン異性体、トランス異性体）の製造 ｐ−メトキシベンジル ７−〔２−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（４−メチル
チアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（シン異性体、トランス
異性体）より実施例10と同様の方法で標題化合物
（カルボン酸）のトリフルオロ酢酸塩を得る。こ
れを炭酸水素ナトリウムで中和した後、非イオン
性吸着樹脂ダイヤイオンHP20レジン（100倍容）
にてクロマトグラフイー的に単離精製（溶出液：
水、20％アセトン水）し溶出液を凍結乾燥する。
標題化合物が収率82％で得られた。 NMR δ値（D₂）；2.50（3H、ｓ）、3.86（2H、
broad ｓ）4.06（3H、ｓ）、5.34（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.87（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.97（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz）、7.06（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.08（1H、
ｓ）、8.77（1H、ｓ）。 実施例 19 ピバロイルオキシメチル ７−〔２−メトキシ
イミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−〔２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（シン異性体、トラン
ス異性体）の製造 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−
（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル〕−３
−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異
性体、トランス異性体）（0.030ｇ、0.06ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド（３ml）溶液に、氷
冷下ピバリン酸ヨードメチル〔ピバリン酸クロロ
メチル（0.090ｇ、0.60ミリモル）とヨウ化ナト
リウム（0.090ｇ、0.60ミリモル）をアセトン中
で反応させ得たもの〕のジメチルホルムアミド
（１ml）溶液を加え10分間撹拌する。反応液に氷
水（20ml）と酢酸エチル（20ml）を加えよく撹拌
した後分液する。有機層を水（10ml、２回）及び
飽和食塩水（10ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下濃縮後に和光ゲルＣ−
300（５ｇ）を用いたフラツシユカラムクロマトグ
ラフイー（溶出液：酢酸エチル）により単離精製
すると標題化合物（0.025ｇ、67％）が得られる。 NMR δ値（CDCl₃）；1.21（9H、ｓ）、4.48
（3H、ｓ）、3.68（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.78（1H、
ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.04（3H、ｓ）、5.12（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.89（2H、ｓ）、5.97（1H、dd、Ｊ＝
５Hz、９Hz）、6.86（1H、ｓ）、6.98（1H、ｄ、Ｊ
＝16Hz）、7.33（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.52（1H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.57（1H、ｓ）。 参考例 ３ ４−クロロ−チアゾール−５−イルカルボアル
デヒドの製造 ジメチルホルムアミド（73.1ｇ）に氷冷下オキ
シ塩化リン（122.7ｇ）を滴下する。滴下後30分
撹拌してから、チアゾリン−２，４−ジオン
（23.4ｇ）を加える３時間100℃にて加熱する。反
応液を室温まで冷却後に氷（200ｇ）に注ぐ。酢
酸ナトリウムを加え中和した後、塩化メチレン
（200ml、４回）にて抽出する。塩化メチレン溶液
を小量の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮し
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液：
ベンゼン：酢酸エチル＝10：１）にて分離精製す
る。標題の化合物（1.10ｇ）が淡黄色結晶として
得られた。 NMR δ値（CDCl₃）；8.93（1H、ｄ、Ｊ＝１
Hz）、10.03（1H、ｄ、Ｊ＝１Hz） MS ｍ／e148（M⁺＋１）。 参考例 ４ ２，４−ジクロロ−チアゾール−５−イルカル
ボアルデヒドの製造 ジメチルホルムアミド（73.1ｇ）のジクロルエ
タン（200ml）溶液に氷冷下オキシ塩化リン
（122.7ｇ）を滴下する。滴下後30分撹拌してか
ら、チアゾリン−２，４−ジオン（23.4ｇ）を加
え１時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後
に氷（200ｇ）に注ぐ。酢酸ナトリウムを加え中
和した後、塩化メチレン（200ml、３回）にて抽
出する。塩化メチレン溶液を小量の飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下濃縮しシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル
＝10：１）にて分離精製する。４−クロロ−チア
ゾール−５−イルカルボアルデヒド（0.34ｇ）及
び標題の化合物（2.05ｇ）が淡黄色結晶として得
られた。 NMR、δ値（CDCl₃）：9.90（1H、ｓ） MS、（ｍ／ｅ）：182（M⁺＋１）。 参考例 ５ ｐ−メトキシベンジル ７−フエニルアセトア
ミド−３−〔２−（４−クロロチアゾール−５−
イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（シス異性体）の製造 ｐ−メトキシベンジル ７−フエニルアセトア
ミド−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（3.265ｇ、6.71ミリモル）とト
リフエニルホスフイン（1.859ｇ、7.05ミリモル）
のジメチルホルムアミド（20ml）溶液に室温にて
ヨウ化ナトリウム（1.056ｇ、7.05ミリモル）を
加え２時間撹拌する。反応液を減圧下に濃縮乾固
し次に塩化メチレン（10ml）を加える。この溶液
に参考例３で得た４−クロロ−チアゾール−５−
イルカルボアルデヒド（1.100ｇ）を加え、次い
で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を加え
る。室温で６時間撹拌後に分液し、水層は塩化メ
チレン（10ml）にて抽出する。抽出液を有機層と
併せ無水硫酸マグネシウムで乾燥後に減圧下濃縮
し、和光ゲルＣ−300（60ｇ）を用いたフラツシユ
カラムクロマトグラフイー（溶出液：ベンゼン：
酢酸エチル＝５：１）により単離精製する。標題
化合物（2.891ｇ、74％）が得られる。 NMR δ値（CDCl₃）：3.15（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.42（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.61（2H、ｓ）、
3.74（3H、ｓ）、5.00（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.06
（2H、ｓ）、5.84（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、９Hz）、
6.14（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、6.27（1H、ｄ、Ｊ＝12
Hz）、6.56（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.7−6.75（2H、
ｍ）、7.05−7.4（7H、ｍ）、8.50（1H、ｓ）。 参考例 ６ ｐ−メトキシベンジル ７−アミノ−３−〔２
−（４−クロロチアゾール−５−イル）ビニル〕
−３−セフエム−４−カルボキシレート（シス
異性体）の製造 参考例５で得たｐ−メトキシベンジル ７−フ
エニルアセトアミド−３−〔２−（４−クロロチア
ゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート（シス異性体）（2.452ｇ
4.21ミリモル）の塩化メチレン溶液（10ml）を−
30℃にて、五塩化リン（2.630ｇ 12.63ミリモ
ル）とピリジン（3.4ml、42ミリモル）の塩化メ
チレン溶液（40ml）に加える。反応液を氷冷下で
３時間撹拌後、−30℃に冷却したメタノール（40
ml）中に加え、室温にて１時間撹拌する。次いで
氷冷下、飽和食塩水（100ml）及び塩化メチレン
（100ml）中に加え１時間撹拌する。分液後、水層
を塩化メチレン（50ml）で抽出し抽出液を有機層
に合わせる。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下濃縮後に和光ゲルＣ−300（40ｇ）
を用いたフラツシユカラムクロマトグラフイー
（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル＝３：１）によ
り単離精製する。標題化合物（1.543ｇ 79％）
が得られる。 NMR δ値（CDCl₃）：175（2H、broad ｓ）、
3.20（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.44（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.75（3H、ｓ）、4.77（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
4.97（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.08（2H、ｓ）、6.31
（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.53（1H、ｄ、Ｊ＝12
Hz）、6.7−6.85（2H、ｍ）、7.1−7.25（2H、ｍ）、
8.50（1H、ｓ）。 参考例 ７ ｐ−メトキシベンジル ７−フエニルアセトア
ミド−３−〔２−（２，４−ジクロロチアゾール
−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（シス異性体）の製造。 ｐ−メトキシベンジル ７−フエニルアセトア
ミド−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート及び参考例４で得た２，４−ジク
ロロ−５−チアゾールカルボキシアルデヒドよ
り、参考例５と同様にして標題化合物（78％）を
得た。 NMR δ値（CDCl₃）：3.19（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、340（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、5.01（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.09（2H、ｓ）、5.88（1H、dd、Ｊ＝
５Hz、９Hz）、6.10（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、6.22
（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.46（1H、ｄ、Ｊ＝12
Hz）、7.7−7.85（2H、ｍ）、7.1−7.45（7H、ｍ）。 参考例 ８ ｐ−メトキシベンジル ７−アミノ−３−〔２
−（２，４−ジクロロチアゾール−５−イル）
ビニル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（シス異性体）の製造 ｐ−メトキシベンジル ７−フエニルアセトア
ミド−３−〔２−（２，４−ジクロロチアゾール−
５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シス異性体）より参考例６と同様に
して標題化合物（73％）を得た。 NMR δ値（CDCl₃）：1.80（2H、broad ｓ）、
3.20（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.42（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.75（3H、ｓ）、4.79（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
4.98（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.10（2H、ｓ）、6.26
（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.44（1H、ｄ、Ｊ＝12
Hz）、7.7−7.85（2H、ｍ）、7.1−7.4（7H、ｍ）。 実施例 20 ｐ−メトキシベンジル ７−〔２−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（４−ク
ロロチアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（シン異性体、
シス異性体）の製造 ｐ−メトキシベンジル ７−アミノ−３−〔２
−（４−クロロチアゾール−５−イル）ビニル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（シス異性
体）（1.205ｇ、2.60ミリモル）と２−（２−トリ
チルアミノチアゾール）−２−メトキシイミノ酢
酸（シン異性体）（1.153ｇ、2.60ミリモル）の塩
化メチレン溶液（30ml）に、−20℃にてピリジン
（0.84ml、10.4ミリモル）及びオキシ塩化リン
（0.33ml、3.64ミリモル）を順次加える。反応液
を０℃にて20分間撹拌後、氷水（100ml）及び酢
酸エチル（100ml）中に加え、撹拌後に有機層を
分離する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下濃縮後に和光ゲルＣ−300（50ｇ）を用
いたフラツシユカラムクロマトグラフイー（溶出
液：ベンゼン：酢酸エチル＝５：１）により単離
精製する。標題化合物（1.665ｇ、72％）が得ら
れる。 NMR δ値（CDCl₃）：3.20（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.44（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.76（3H、ｓ）、
4.03（3H、ｓ）、50.7（2H、ｓ）、5.08（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.94（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.33
（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.59（1H、ｄ、Ｊ＝12
Hz）、6.7−7.4（22H、ｍ）、8.50（1H、ｓ）。 実施例 21 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２
−（４−クロロチアゾール−５−イル）ビニル〕
−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム
（シン異性体、シス異性体）の製造。 ｐ−メトキシベンジル ７−〔２−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（４−クロロ
チアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（シン異性体、シス異性
体）（0.856ｇ、0.962ミリモル）のアニソール
（２ml）溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸（８ml）
を滴下する。氷冷にて１時間撹拌する、イソプロ
ピルエーテル（50ml）を加える。生じた沈殿を
取してイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下乾
燥する。標題化合物（カルボン酸）がトリフルオ
ロ酢酸塩として得られる（0.586ｇ）。これに水
（３ml）と炭酸水素ナトリウム（0.242ｇ）を加え
溶かしダイヤイオンHP−20レジン（三菱化成）
のカラムによりクロマトグラフイーで単離精製す
る（溶出液：水、次いで30％アセトン水）。目的
物を含む分画を減圧下濃縮後に凍結乾燥する。標
題化合物（0.433ｇ、82％）が得られる。 NMR δ値（D₂O）：3.43（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.70（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.03（3H、ｓ）、
5.42（1H.d，Ｊ＝５Hz）、5.90（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、6.48（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.71（1H、ｄ、
Ｊ＝12Hz）、7.06（1H、ｓ）、8.87（1H、ｓ）。 実施例 22 ピバロイルオキシメチル ７−〔２−メトキシ
イミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−〔２−（４−クロロチ
アゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（シン異性体、シス異
性体）の製造 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−
（４−クロロチアゾール−５−イル）ビニル〕−３
−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異
性体、シス異性体）（0.104ｇ、0.188ミリモル）
のジメチルホルムアミド（３ml）溶液に、氷冷下
ピバリン酸ヨードメチル〔ピバリン酸クロロメチ
ル（0.141ｇ、0.94ミリモル）とヨウ化ナトリウ
ム（0.282ｇ、1.88ミリモル）をアセトン中で反
応させ得たもの〕のジメチルホルムアミド（１
ml）溶液を加え10分間撹拌する。反応液に氷水
（20ml）と酢酸エチル（20ml）を加えよく撹拌し
た後分液する。有機層を水（10ml、２回）及び飽
和食塩水（10ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下濃縮後に和光ゲルＣ−300
（10ｇ）を用いたフラツシユカラムクロマトグラ
フイー（溶出液：酢酸エチル）により単離精製す
る。標題化合物（0.940ｇ、78％）が得られる。 NMR δ値（CDCl₃）：1.13（9H、ｓ）、3.30
（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.51（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、5.17（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.43（2H、broad
ｓ）、5.75（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.80（1H、ｄ、
Ｊ＝６Hz）、6.06（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、
6.40（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.66（1H、ｄ、Ｊ＝12
Hz）、6.78（1H、ｓ）、7.65（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
8.54（1H、ｓ）。 実施例 23−28 下記化合物を実施例20と同様の方法によつて製
造した。 実施例 23 ジフエニルメチル ７−〔２−メトキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−〔２−（チアゾール
−２−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体、トランス異性
体）の製造 収率 72％ NMR δ値（CDCl₃）：3.45（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.67（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.04（3H、ｓ）、
5.16（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.97（1H、dd、Ｊ＝５
Hz、９Hz）、6.58（1H、ｓ）、6.73（1H、ｓ）、6.85
（1H、ｓ）、6.9−7.5（29H、ｍ）、7.74（1H、ｄ、
Ｊ＝３Hz）。 実施例 24 ジフエニルメチル ７−〔２−メトキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−〔２−（２−メチル
チアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体、トラ
ンス異性体）の製造 収率 68％ NMR δ値（CDCl₃）：2.63（3H、ｓ）、3.56
（2H、broad ｓ）、4.04（3H、ｓ）、5.06（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.88（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、
6.73（1H、ｓ）、6.82（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.98
（1H、ｓ）、7.0−7.5（H29、ｍ）。 実施例 25 ジフエニルメチル ７−〔２−メトキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−〔２−（２−メチル
チアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体、シス
異性体）の製造 収率 76％ NMR δ値（CDCl₃）：2.60（3H、ｓ）、3.27
（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.48（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、4.04（3H、ｓ）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.97（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.13（1H、ｄ、
Ｊ＝12Hz）、6.41（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.71（1H、
ｓ）、6.85（1H、ｓ）、6.9−7.5（28H、ｍ）。 実施例 26 ｐ−メトキシベンジル ７−〔２−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（チアゾ
ール−４−イル）ビニル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート（シン異性体、シス異性
体）の製造 収率 75％ NMR δ値（CDCl₃）：3.40（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.62（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.77（3H、ｓ）、
4.04（3H、ｓ）、5.10（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.11
（2H、ｓ）、5.89（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、
6.53（2H、ｓ）、6.7−7.5（23H、ｍ）、8.66（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）。 実施例 27 ジフエニルメチル ７−〔２−メトキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−〔２−（チアゾール
−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体、シス異性体）の
製造 収率 69％ NMR δ値（CDCl₃）：3.27（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.46（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.04（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.96（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、
6.23（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.50（1H、ｄ、Ｊ＝12
Hz）、6.71（1H、ｓ）、6.83（1H、ｓ）、6.9−7.5
（27H、ｍ）、7.61（1H、ｓ）、8.57（1H、ｓ）。 実施例 28 ｐ−メトキシベンジル ７−〔２−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（２，４
−ジクロロチアゾール−５−イル）ビニル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異
性体、シス異性体）の製造 収率 81％ NMR δ値（CDCl₃）：3.21（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.42（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.76（3H、ｓ）、
4.04（3H、ｓ）、5.09（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.11
（2H、ｓ）、5.95（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、
6.25（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.47（1H、ｄ、Ｊ＝12
Hz）、6.7−7.4（22H、ｍ）。 実施例 29−34 下記化合物（ナトリウム塩又はトリフルオロ酢
酸塩）を実施例21と同様の方法によつて製造し
た。 実施例 29 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２
−（チアゾール−２−イル）ビニル〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性
体、トランス異性体）の製造 収率 82％ NMR δ値（D₂O）：3.82（2H、broad ｓ）、
4.02（3H、ｓ）、5.32（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.85
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.99（1H、ｄ、Ｊ＝16
Hz）、7.03（1H、ｓ）、7.46（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、
7.49（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、7.76（1H、ｄ、Ｊ＝３
Hz）。 実施例 30 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２
−（メチルチアゾール−５−イル）ビニル〕−３
−セフエム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸
塩（シン異性体、トランス異性体）の製造 収率 88％ NMR δ値（CD₃SOCD₃）：2.62（3H、ｓ）、
3.75（2H、broad、ｓ）、3.83（3H、ｓ）、5.18
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.75（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、
９Hz）、6.75（1H、ｓ）、7.13（2H、ｓ）、7.60（1H、
ｓ）、9.58（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）。 実施例 31 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２
−（２−メチルチアゾール−５−イル）ビニル〕
−３−セフエム−４−カルボン酸トリフルオロ
酢酸塩（シン異性体、シス異性体）の製造 収率 78％ NMR δ値（CD₃SOCD₃）：2.59（3H、ｓ）、
3.41（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.53（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.84（3H、ｓ）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.82（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、Ｊ＝９Hz）、6.22（1H、
ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.63（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.73
（1H、ｓ）、7.57（1H、ｓ）、9.60（1H、ｄ、Ｊ＝
９Hz）。 実施例 32 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２
−（チアゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性
体、シス異性体）の製造 収率 74％ NMR δ値（D₂O）：3.45（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.58（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.03（3H、ｓ）、
5.33（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.84（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、6.56（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.71（1H、ｄ、
Ｊ＝12Hz）、7.06（1H、ｓ）、7.51（1H、ｄ、Ｊ＝
２Hz）、8.99（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）。 実施例 33 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２
−（チアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性
体、シス異性体）の製造 収率 78％ NMR δ値（D₂O）：3.48（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.70（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.05（1H、ｓ）、
5.45（1H、ｄ、2J＝５Hz）、5.90（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、6.39（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.81（1H、ｄ、
Ｊ＝12Hz）、7.08（1H、ｓ）、7.86（1H、ｓ）、8.90
（1H、ｓ）。 実施例 34 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２
−（２，４−ジクロロチアゾール−５−イル）
ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ナト
リウム（シン異性体、シス異性体）の製造 収率 78％ NMR δ値（D₂O）：3.46（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.67（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.04（3H、ｓ）、
5.43（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.91（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、6.45（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.64（1H、ｄ、
Ｊ＝12Hz）、7.08（1H、ｓ）。 実施例 35−39 下記化合物を実施例22と同様の方法によつて製
造した。 実施例 35 （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル ７−〔２−メトキシ
イミノ−２−（２−アミノチアゾールー−４−
イル）アセトアミド〕−３−〔２−（２−メチル
チアゾール−５−イル〕ビニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体、トラ
ンス異性体）の製造 収率 62％ NMR δ値（CDCl₃）：2.21（3H、ｓ）、2.69
（3H、ｓ）、3.65（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.75（1H、
ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.04（3H、ｓ）、4.93（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.14（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz）、5.4（2H、broad）、5.99（1H、
dd、Ｊ＝５Hz、Ｊ＝９Hz）、6.81（1H、ｓ）、6.92
（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.24（1H、ｄ、Ｊ＝16
Hz）、7.53（1H、ｓ）、7.64（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）。 実施例 36 （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル ７−〔２−メトキシ
イミノ−２−（２−アミノチアゾールー−４−
イル）アセトアミド〕−３−〔２−（２−メチル
チアゾール−５−イル〕ビニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体、シス
異性体）の製造 収率 69％ NMR δ値（CDCl₃）：2.08（3H、ｓ）、2.64
（3H、ｓ）、3.45（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.54（1H、
ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.04（3H、ｓ）、4.80（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz）、4.99（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、5.22（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.4（2H、broad）、6.10（ｄ、ｄ、
Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.17（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、
6.60（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.78（1H、ｓ）、7.46
（1H、ｓ）、7.72（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）。 実施例 37 ピバロイルオキシメチル ７−〔２−メトキシ
イミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−〔２−（チアゾール−
４−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（シン異性体、シス異性体）の製
造 収率 72％ NMR δ値（CDCl₃）：1.16（9H、ｓ）、3.48
（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.68（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、4.04（3H、ｓ）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.75（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.86（1H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、5.94（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.51（1H、
ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.58（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.88
（1H、ｓ）、7.19（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、8.66（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）。 実施例 38 ピバロイルオキシメチル ７−〔２−メトキシ
イミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−〔２−（チアゾール−
５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（シン異性体、シス異性体）の製
造 収率 76％ NMR δ値（CDCl₃）：1.13（9H、ｓ）、3.32
（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.50（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、4.04（3H、ｓ）、5.19（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.74（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.81（1H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、6.02（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.35（1H、
ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.68（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.88
（1H、ｓ）、7.41（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.75（1H、
ｓ）、8.66（1H、ｓ）。 実施例 39 ピバロイルオキシメチル ７−〔２−メトキシ
イミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−〔２−（２，４−ジク
ロロチアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（シン異性体、
シス異性体）の製造 収率 71％ NMR δ値（CDCl₃）：1.16（9H、ｓ）、3.30
（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.52（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、4.05（3H、ｓ）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
5.78（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.81（1H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、6.05（1H、dd、Ｊ＝５Hz、９Hz）、6.38（1H、
ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.58（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.91
（1H、ｓ）。 実施例 40 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２
−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル〕
−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩
（シン異性体、シス異性体） 実施例10と同様の方法で得た７−〔２−メトキ
シイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−〔２−（４−メチルチア
ゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４
−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体、
シス異性体）（1074ｇ）に炭酸水素ナトリウム
（0.35ｇ）の水溶液（５ml）を加え溶解させ、ダ
イヤイオンHP20レジン（50ml）のカラムにチヤ
ージする。水（100ml）にて洗浄後、30％メタノ
ール水溶液にて溶離する。目的物を含む分画を減
圧下濃縮後、凍結乾燥する。７−〔２−メトキシ
イミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔２−（４−メチルチアゾー
ル−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩（シン異性体、シス異性
体）の0.623ｇが得られる。 NMR δ値（D₂O）：2.52（3H、ｓ）、3.48（1H、
ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.6（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.12
（3H、ｓ）、5.46（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.94（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.45（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.76
（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、7.13（1H、ｓ）、8.78（1H、
ｓ）。 NMR δ値（DMSO ｄ−６）：2.30（3H、ｓ）、
3.02（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.26（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.81（3H、ｓ）、5.07（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、
5.61（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.33（1H、ｄ、
Ｊ＝12Hz）、5.67（1H、ｓ）、5.69（1H、ｄ、Ｊ＝
12Hz）、7.25（2H、broad ｓ）、8.84（1H、ｓ）、
9.53（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 41 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２
−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル〕
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体、シス異性体） 実施例40と同様の方法で得た７−〔２−メトキ
シイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−〔２−（４−メチルチア
ゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウム塩（シン異性体、シス異
性体）（0.425ｇ）を氷冷にて水（10ml）にとか
す。1N塩酸を滴下し、PH3.5に調整する。生じた
沈殿をろ取し、減圧下乾燥する。７−〔２−メト
キシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−〔２−（４−メチルチ
アゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体、シス異性体）の
0.358ｇが得られる。 NMR δ値（DMSO ｄ−６）：2.35（3H、ｓ）、
3.35（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、3.45（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）、3.82（3H、ｓ）、5.22（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.80（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.34（1H、ｄ、
Ｊ＝12Hz）、6.65（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz）、6.70（1H、
ｓ）、7.14（3H、broad ｓ）、8.96（1H、ｓ）、9.58
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） 〔式中、R¹はアミノ基又は保護されたアミノ基
   であり；R²は低級アルキル基、カルボキシメチ
   ル基又は保護されたカルボキシメチル基であり；
   R²は水素原子、塩生成カチオン又はカルボキシ
   ル基保護基であり、；そしてＡはフエニル基、低
   級アルキル−フエニル基、低級アルコキシ−フエ
   ニル基又はハロ−フエニル基、あるいはフリル
   基、ニトロ−フリル基、又はハロ−フリル基、あ
   るいはチアゾリル基、低級アルキル−チアゾリル
   基又はハロ−チアゾリル基、若しくはチオゾリル
   環上の３位以外の位置に低級アルキル基の１個を
   置換基として有することができて且つチアゾリオ
   基中の３位の第４級窒素原子に配位する陰イオン
   性のカウンターイオンを有する３−低級アルキル
   −チアゾリオ基を表わす〕で示されるセフエム化
   合物（シン異性体）又はその塩又はそのエステ
   ル。 ２ Ａがフエニル基、オルソーフルオロ−フエニ
   ル基、５−ニトロ−２−フエニル基、２−フリル
   基、４−メチルチアゾール−５−イル基又は３，
   ４−ジメチル−５−チアゾリオ基であり、R²が
   メチル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３ Ａが４−メチルチアゾール−５−イル基であ
   り、R²がカルボキシメチル基である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
   チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２
   −（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル〕−
   ３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、シ
   ス異性体）またはそのナトリウム塩またはトリフ
   ルオロ酢酸塩である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ５ ピバロイルオキシメチル７−〔２−メトキシ
   イミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   アセトアミド〕−３−〔２−（４−メチルチアゾー
   ル−５−イル）ビニル〕−３−セフエム−４−カ
   ルボキシレート（シン異性体、シス異性体）であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。